JPH03232853A - チオカルバモイルスルホキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野、） 本発明は、抗高血圧作用を有する新規なチオカルバモイ
ルスルホキシド誘導体に関するものである。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）従来、
抗高血圧作用を有する化合物として種々のものが提案さ
れている。例えば、ピリジンやキノリン等の複素環基を
有するチオホルムアミド誘導体が高血圧自然発症ラッ）
　（ＳＨＲ）の動脈の圧力を低下し得ることが知られて
いる（特開昭５７−４２６８７号、同５８−３８２８１
号、同５９−７１８８号及び同５９−２３２２８１号各
公報）。

しかしながら、抗高血圧剤として実用に供し得２− る化合物は必ずしも十分とは云えず、更に有効な活性を
有する抗高血圧剤の開発が望まれている。

（課題を解決するための手段） そこで、本発明者らは、良好な抗高血圧作用を有する新
規な化合物を提供すべく鋭意検討した結果、スルホキシ
ドのα位に特定のアリール基等が置換したチオカルバモ
イルスルホキシド誘導体により所期の目的が達成される
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１
は水素原子または０１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ
２は水素原子、０１〜Ｃ６のアルキル基、ハロゲン原子
、Ｃ□〜Ｃ６のアルコキシ基、カルボキシル基、０２〜
Ｃ７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ□
〜Ｃ６のアルキルアミノカルボニル基、０２〜Ｃ６のジ
アルキルアミノカルボニル３− 基、グアニジノカルボニル基、シアン基、アミノ基、ア
シルアミノ基、ニトロ基、スルホ基、スルファモイル基
またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ３及びＲ４は
それぞれ独立して水素原子、０１〜Ｃ６のアルキル基、
０３〜Ｃ６のシクロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−
Ａｒ　（Ａｒは置換基を有していても良いアリール基、
窒素原子を１〜２個含む５及至６員環の芳香族複素環ま
たは窒素原子を１〜４個含む縮合芳香族複素環を表わし
、ｎは０〜６の整数を表わす。）を表わす。但し、Ｒ４
は水素原子を表わさない。）で示されるチオカルバモイ
ルスルホキシド誘導体に存する。

以下本発明を説明するに、本発明のチオカルバモイルス
ルホキシド誘導体は前記一般式（Ｉ）で表わされる。

式中、Ｒ１は、水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ
−ヘキシル基等のＣ□〜Ｃ６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基を表わし、Ｒ２は、水素原子；メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ　−４ ブチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分
枝鎖アルキル基；塩素原子、弗素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等の００〜Ｃ６のアルコキシ基；カルボキシ
ル基：メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の全
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基；カルバモイル
基；メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニ
ル基等の０１〜Ｃ６のアルキルアミノカルボニル基；ジ
メチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノ基等の０２
〜Ｃ６のジアルキルアミノカルボニル基；グアニジノカ
ルボニル基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；ホルミル
アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、
ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ベンゾイル
アミノ基等のアシルアミノ基；スルホ基：スルファモイ
ル基；またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ３及び
Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子；メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基
、１ｓｏ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基５− 等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基；シクロ
ヘキシル基、シクロペンチル基等の０３〜Ｃ６のシクロ
アルキル基または−（ＣＨ２）ｎ　−Ａｒを表わし、Ａ
ｒは、置換基を有していても良いフェニル基、ナフチル
基等のアリール基；ピロリル基、イミダゾリル基、ピラ
ゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基等の窒素原子を１〜２個含む５及至６
員環の芳香族複素環またはインドリル基、プリニル基、
キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キノキ
サリニル基、キナゾリニル基、プテリジニル基等の窒素
原子を１〜４個含む縮合芳香族複素環を表わし、ｎは０
から６の整数を表わす。但し、Ｒ４は水素原子を表わさ
ない。Ａｒにおける置換基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基；塩素原子、弗素原子、臭素原子等のハロゲン
原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基等のＣ□〜Ｃ６のアルコキシ基；カルボキシル基；
メトキシカルボニル基、エトキシカ＝６− ルポニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基等の全炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；メチルアミノカルボニル基、エチルア
ミノカルボニル基等の００〜Ｃ６のアルキルアミノカル
ボニル基・ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノ基等の０２〜Ｃ６のジアルキルアミノカルボニル基；
グアニジノカルボニル基ニジアノ基ニアミノ基；アシル
アミノ基；ニトロ基；スルホ基；スルファモイル基：ま
たはトリフルオロメチル基等が挙げられる。

かかる発明化合物の具体例としては、例えば、下記衣１
に示す様な化合物が挙げられる。

７− 表１ 一９＝ １０− １３− −１７− −１８− −１９− −２０− 次に本発明の化合物の製造方法について説明する。

本発明の化合物は例えば次のような経路で製造すること
ができる。

（ＩＩＩ） ２１ （■）　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）（上
記式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は既に定義した通
りであり、Ｘおよび２はハロゲン原子、−〇５Ｏ２ＣＨ
３、−〇５Ｏ２−＠；ｒ−ＣＨ３等の脱離基を表わす。

）即ち、チオ尿素と上記式（ＩＩ　）で示される化合物
をメタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の極性溶媒中、０〜１００°Ｃで数分から数時間
反応させることにより、上記式（ＩＩＩ　）で示される
イソチオ尿素化合物が得られる。

このイソチオ尿素化合物（ＩＩＩ）を水酸化ナトリウム
あるいは水酸化カリウム等の水溶液中、室温〜１００°
Ｃで数分から数時間反応させることにより、上記式（Ｉ
Ｖ）で示されるチオール誘導体が得られる。

チオール誘導体（ＩＶ）は精製単離しても良いし、ある
いは単離することなく次の反応に供しても良い。

２２− 上記反応で得られたチオール誘導体（ＩＶ）と次式Ｒ４
−Ｚで表わされる化合物（Ｒ４及び２は既に定義した通
りである）を水、メタノール、エタノール、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはそれらの混合溶媒中
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下
、０〜１００°Ｃで数分間から十数時間反応させること
により、上記式（Ｖ）で示されるスルフィド化合物が得
られる。

上記反応で得られたスルフィド化合物（Ｖ）に過酸化水
素、過酢酸、過安息香酸、メタ−クロロ過安息香酸、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド等の酸化剤を水、メタノール、エタノール、酢酸等
の極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒または塩化メチレ
ン、クロロポルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒中、
０°Ｃ〜室温で数分間から十数時間反応させることによ
り、上記式（ＶＩ）で示されるスルホキシド化合物が得
られる。

このとき、特に上記スルフィド化合物（Ｖ）にメタ−ク
ロロ過安息香酸を塩化メチレン中、水冷下で数１０分反
応させるのが好ましい。

上記反応で得られたスルホキシド化合物（Ｖｌ）と二硫
化炭素をテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の極性溶媒中、０〜５０°Ｃで数分間から数時
間反応させた後、得られた反応溶液にヨウ化メチルを加
え、０〜５０°Ｃで数分間から数時間反応させることに
より、上記式（■）で示されるジチオエステルが得られ
る。

上記反応で得られたジチオエステル（■）とアンモニア
または下記一般式（ＩＸ） Ｈ２Ｎ　−Ｒ１・・・・・（ＩＸ） （式中、Ｒ１は既に定義したとおりである。）で示され
る化合物を水、メタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等の
極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素または無溶媒中、０〜
１４０°Ｃで数分間から十数時間反応させることにより
、上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物が得られる。

又、（Ｉ）式で表わされる本発明化合物は次の経路によ
り製造することもできる。

（Ｉ） （上記式中におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、既に
定義したとおりである。） 即ち、（ＶＩ）式のスルホキシド化合物をテトラヒドロ
フラン等極性溶媒中、ブチルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミドあるいはｔ−ブトキシカリウム等の塩基
の存在下、（■）式のようなチオイソシアナート化合物
と一１００°Ｃ〜５０°Ｃで数分から十数時間反応させ
ることにより、（Ｉ）式で示される本発明の化合物を得
ることができる。

かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）は、イオ２５− ウ原子に酸素原子が結合しているので、４種の立体異性
体が存在するが、本発明においては、これらの異性体を
必要に応じて分離又は分割したものであってもよい。

本発明のチオカルバモイルスルホキシド誘導体は、血管
拡張作用及び血圧降下作用を有するので高血圧の治療等
に有用である。

本発明に係わる化合物を抗高血圧剤として用いる場合、
常法によりヒトに経口または非経口で適応される。経口
投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非経口投与の
ための剤形としては、注射剤、圧側、経皮剤等が挙げら
れる。

上記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に
許容されうる塩は、上記剤形中において、固体もしくは
液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味
剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤
とともに含まれている。

２６− 用いられる固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる
。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水など
が挙げられる。

本発明の化合物を経口的に用いる場合は、成人に対する
投与量は、１日０．０１ｍｇ　〜１０００ｍｇ　（好ま
しくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）であるが、年齢、性別
、病態、症状、同時処理の有無等により、適宜増減する
ことが更に好ましい。また、投与回数は、１日１回また
は適当な間隔をおいて、１日数回に分けて投与してもよ
い。

固形製剤を製造する場合には、賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤即ちシロップ剤、乳剤、懸濁剤
または液剤等の場合は一般的に用いられる上記液状担体
を、適当な補助剤例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤または保存剤等と共に用いる。

（実施例） 以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定
されるものではない。

実施例−１ （１−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルチオカ
ルバモイルエチル）メチルスルホキシドの合成（１）（
１−（４−クロロフェニル）エチル）メチルスルホキシ
ドの合成 １−クロロ−１−（４−クロロフェニル）エタン１７．
１ｇ（９７，７ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍ１に溶解
後、チオウレア８．２ｇ　（１０７，６ｍｍｏｌ）を加
え、撹拌しながら１．５時間還流した。反応後、溶媒を
留去し、得られる残留物を水１５０ｍ１に溶解し、エチ
ルエーテル１００ｍ１で洗浄した。水層に水酸化ナトリ
ウム３．９ｇを加え、８０°Ｃで１時間加熱した。放冷
後、反応液に水酸化ナトリウム３．９ｇを加え、次いで
ヨウ化メチル６．２ｍｌ　（１００ｍｍｏｌ）を加え室
温で一夜撹拌した。

反応液をジクロロメタン２００ｍ１で抽出し、その抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。

硫酸ナトリウムを炉別し、得られる炉液を１５°Ｃ以下
に保って、撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸１３．８ｇ　
（９７ｍｍｏｌ）を加えた。

添加後、更に１０分間反応させた後、１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液２００ｍ１、次いで飽和食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを炉別し
て得られる炉液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１
：１、次いで酢酸エチル）して、１３．２ｇの（１−（
４−クロロフェニル）エチル）メチルスルホキシドを得
た。

９− （収率７８．３％）。

（２）（１−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチル
チオカルバモイルエチル）メチルスルホキシドの合成（
１−（４−クロロフェニル）エチル）メチルスルホキシ
ド１．８ｇ　（１０，４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン１５ｍ１に溶解後、反応系を一６０°Ｃ以下に保ちな
がらリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍエーテル溶液
）５．５ｍｌを滴下した。

滴下終了後、１時間反応させた後、メチルイソチオシア
ナート１．１ｇ　（１５，０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン５ｍｌ溶液を、反応系を一６０°Ｃ以下に保ちな
がら滴下した。滴下終了後、徐々に内温を上げて、室温
で一夜放置した。

溶媒を留去し、得られる残留物に水２０ｍ１、次ν）で
酢酸エチル１０ｍ１を加え撹拌して析出した結晶を炉取
することにより、２．０ｇの（１−（４−クロロフェニ
ル）１−Ｎ−メチルチオカルバモイルエチル）メチル３
０ スルホキシドを得た。

（収率７２．５％）。融点＝１５９°Ｃ０１５９°Ｃ ０実施（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルチオカ
ルバモイルエチル）３−フェニルプロピルスルホキシド
の合成 （１）（１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−フ
ェニルプロピルスルホキシドの合成 水素化ナトリウムの油性（６０％）　０．５６ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ１に懸濁後、反応系を
２０’Ｃ以下に保ちながら、３−フェニルプロピルメル
カプタン１．９８ｍ１　（１３，１ｍｍｏｌ）を滴下し
た。

滴下終了後、１０分間反応させた後、反応系を２００Ｃ
以下に保ちながら、２−メチル−４′−クロロベンジル
クロリド２．６３ｇ　（１５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｍ１溶液を滴下した。滴下終了後
、室温で３時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られる残
留物にクロロホルム５０ｍ１を加え、水３０ｍ１、次い
で飽和食塩水で洗浄後、硫酸すｌ・リウムで乾燥した。

硫酸ナトリウムを炉別し、得られる炉液を１５°Ｃ以下
に保って撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸２．２４ｇ（１
３ｍｍｏｌ）を加えた。

添加後、更に３０分間反応させた後、１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液３０ｍ１、次いで飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを炉別して
得られる炉液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１、次いで酢酸エチル）して、３．０ｇの（１−（４−
クロロフェニル）エチル）３−フェニルプロピルスルホ
キシドを得た。

（収率７５．２％） （２）（１−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチル
チオカルバモイルエチル）３−フェニルプロピルスルホ
キシドの合成 （１−（４−クロロフェニル）エチル）−３−フェニル
プロピルスルホキシド２．０ｇ　（６，５ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解後、反応系を一６０
°Ｃ以下に保ちながらリチウムジイソプロピルアミド（
２Ｍエーテル溶液）　３．５ｍｌを滴下した。

滴下終了後、０．５時間反応させた後、メチルイソチオ
シアナート０．４８ｇ　（６，６ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン２　ｍｌ溶液を、反応系を一６０°Ｃ以下に
保ちながら滴下した。滴下終了後、徐々に内温を上げて
、室温で一夜放置し７Ｓ０ 溶媒を留去して得られる残留物に酢酸エチル５０ｍ１を
加え、水３０ｍ１、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを炉別して得られ
る炉液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、→
１：１）　ｌ、た後、アセトニトリル３３３ ３−１Ｏを加え、撹拌して析出した結晶を炉取すること
により、１．１ｇの（１−（４−クロロフェニル）−１
−Ｎ−メチルチオカルバモイルエチル）３−フェニルプ
ロピルスルホキシドを得た。

（収率４４．５％）。融点：１２４°Ｃ０実施例−３ 前記実施例と同様の方法で以下の゛表２に示す化合物（
化合物Ｎｏ、は表１に対応）を得た。

表２ ３４− 試験例 平均血圧が１５０　ｎｉｍＨｇ以上を示す高血圧自然発
症ラット（ＯＫＡＭＯＴＯ−ＡＯＫＩ系統）に、本発明
の化合物１０　ｍｇ／ｋｇ体重を経口投与し、Ｎａｋａ
ｏ　Ｋ、。

Ｋａｔｏ　Ｈ，ａｎｄ　Ｔａｋａｙａｎａｇｉ　Ｋ、、
　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　２５．２５　（１９７５
）に記載された直接法により、血圧および心拍数を測定
した。

投与２時間後の血圧及び心拍数に対する作用を下記衣３
に示した。（化合物Ｎｏ、は表１に対応）（発明の効果
） 本発明のチオカルバモイルスルホキシド誘導体は新規化
合物であり、良好な抗高圧作用を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６のアル
   キル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の
   アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキ
   シ基、カルボキシル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿７のアルコキシカ
   ルボニル基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ルアミノカルボニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のジアルキルア
   ミノカルボニル基、グアニジノカルボニル基、シアノ基
   、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、スルホ基、ス
   ルファモイル基またはトリフルオロメチル基を表わし、
   Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６のアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿６のシクロアルキ
   ル基または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａｒ（Ａｒは置換基を
   有していても良いアリール基、窒素原子を１〜２個含む
   ５及至６員環の芳香族複素環または窒素原子を１〜４個
   含む縮合芳香族複素環を表わし、ｎは０〜６の整数を表
   わす。）を表わす。但し、Ｒ＾４は水素原子を表わさな
   い。）で示されるチオカルバモイルスルホキシド誘導体
   。