JPH0323554B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式 ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
基を意味する］ で示される新規セフエム化合物またはその塩類に
関するものである。 この発明による新規セフエム化合物（）は、
以下に図式によつて説明する方法で製造すること
ができる。 ［式中、R¹は前を同じ意味、R^1aは保護されたア
ミノ基である］ 目的化合物（）、（ａ）および（ｂ）なら
びに出発化合物（）にはそれらの互変異性体も
含まれるものとする。すなわち、式

【式】［式中、R¹は前記定義のとお り］で示される基が前記目的化合物および出発化
合物に含まれる場合、その基を前記式の代りに互
変異性体の式

【式】［式中、R¹はイミノ基または保 護されたイミノ基］ で示すこともできる。すなわち、前記の基の二つ
の形は互いに平衡状態にあり、このような互変異
性は次の平衡式によつて表わされる。 ［式中、R¹およびR²′はそれぞれ前記定義のとお
り］ 前記のようなタイプのアミノ化合物とイミノ化
合物物との間の互変異性は周知であり、互変異性
体の両者が互いに一方から他方に変化しうるこ
と、およびこれらが同じ範疇に属することは当業
者にとつては明白なことである。 すなわち、目的化合物（）、（ａ）および
（ｂ）の互変異性体はいずれも明らかにこの発
明の範囲内に含まれる。この発明の明細書および
特許請求の範囲では、このような互変異性体の基
を含む目的化合物および出発化合物は、次に示す
一つの式を用いて表わす。 医薬として許容される目的化合物（）の適当
な塩類は通常の無毒性塩であり、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）および
アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など）のような金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基塩（例えばトリメチルトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−
ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩
（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸
塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）またはアミノ酸（例えばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを含
む。 この明細書の前記記載および以下の記載中、こ
の発明の範囲内に含まれる種々の定義の適当な例
および説明を以下詳細に述べる。 “低級”という用語は特に指定のない限り炭素
原子１〜６を意味するものとする。 R¹およびR^1aの適当な“保護されたアミノ”に
は、アシルアミノまたは少なくとも１個の適当な
置換基を有していてもよい（低級）アルキル（例
えばベンジル、トリチルなど）などのような通常
の保護基によつて置換されたアミノ基などが含ま
れていてもよい。 “アシルアミノ”という用語の適当なアシル部
分は、カルバモイル、脂肪族アシル基および芳香
環または複素環を含むアシル基を含んでいてもよ
い。また、前記アシルの適当な例としては、低級
アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロ
イルなど）；低級アルコキシカルボニル（例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
など）；低級アルカンスルホニル（例えばメシル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプ
ロパンスルホニル、ブタンスルホニルなど）；ア
レンスルホニル（例えばベンゼンスルホニル、ト
シルなど）；アロイル（例えばベンゾイル、トル
オイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、
インダンカルボニルなど）；アル（低級）アルカ
ノイル（例えばフエニルアセチル、フエニルプロ
ピオニルなど）；アル（低級）アルコキシカルボ
ニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フエネ
チルオキシカルボニル）などが挙げられる。前記
アシル部分は、ハロゲン（塩素、臭素、フツ素お
よびヨウ素）などのような置換基を少なくとも１
個持つていてもよい。 目的化合物（）の好ましい例を次に挙げる。 R¹がアミノまたは低級アルカノイルアミノで
ある化合物である。 この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説
明する。 製造例 １ 目的化合物（）またはその塩類は、化合物
（）またはアミノ基におけるその反応性誘導体
またはその塩類を、化合物（）またはカルボキ
シ基におけるその反応性誘導体またはその塩類と
反応させることによつて製造することができる。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、化合物（）をアルデヒド、ケ
トンなどのようなカルボニル化合物と反応させて
得られるシツフ塩基型のイミノまたはその互変異
性エナミン型異性体；化合物（）をビス（トリ
メチルシリル）アセトアミドなどのようなシリル
化合物と反応させて得られるシリル誘導体、化合
物（）を三塩化リンまたはホスゲンなどと反応
させて得られる誘導体などが挙げられる。 化合物（）および（）の適当な塩として
は、有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩など）または無機酸塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）のような酸
付加塩；金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；アン
ンモニウム塩；有機アミン塩（例えばトリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）など
が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性アミド、活性エステルなどが挙げられ、それ
らの適当な例は酸塩化物；酸アジド；置換された
リン酸（例えばジアルキルリン酸、フエニルリン
酸、ジフエニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロ
ゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫
酸、チオ硫酸、硫酸アルキル炭酸、脂肪族カルボ
ン酸（例えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸な
ど）または芳香族カルボン酸（例えば安息香酸な
ど）のような酸との混合酸無水物；対称酸無水
物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾー
ルとの活性アミド；または活性エステル（例えば
シアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル［（CH₃）₂Ｎ＋＝CH−］
エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニ
トロフエニルエステル、トリクロロフエニルエス
テル、ペンタクロロフエニルエステル、メシルフ
エニルエステル、フエニルアゾフエニルエステ
ル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニル
チオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステルなど）、またはＮ−ヒドロキ
シ化合物［例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタールイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−
1H−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルな
どである。 これらの反応性誘導体は使用すべき化合物
（）の種類によつて前記の中から任意に選択す
ることができる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な普通の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない
その他のすべての溶媒中で行なうことができる。
これらの通常の溶媒はまた水と混合して使用して
もよい。 化合物（）を遊離酸の形またはその塩の形で
反応に使用する場合は、この反応を通常の縮合剤
例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド；Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′−（ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチ
ル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス−（２−メチ
ルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１
−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸ト
リアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソ
プロピル；オキシ塩化リン；三塩化リン；塩化チ
オニル；塩化オキザリル、トリフエニルホスフイ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサ
ゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフエ
ニル）イソキサゾリウム水酸化物分子内塩；１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−1H−ベンゾトリアゾール；ジメチルホル
ムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化
リンなどと反応させて得られるいわゆるビスマイ
ヤー試薬などの存在下に行なうことが望ましい。 また反応を例えば炭酸水素アルカリ金属塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルベンジルアミンなどのような無機塩基また
は有機塩基の存在下に行なつてもよい。反応温度
はとくに限定されず、反応は通常冷却下または常
温で行なわれる。 この反応の場合は、好ましくは化合物（）と
対応する出発化合物（）との反応を、例えば前
記のビルスマイヤー試薬の存在下に中性条件で行
なうことによつて、目的化合物（）を得ること
ができる。 製造法 ２： 目的化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物
（ａ）またはその塩類をアミノ保持基の脱離反
応に付すことによつて製造することができる。 化合物（ａ）の適当な塩としては化合物
（）について例示したような塩を使用すること
ができる。 この脱離反応は例えば加水分解；還元；R^1aが
アシルアミノである化合物（ａ）をイミノハロ
ゲン化剤、イミノエーテル化剤で処理で処理し、
次いで要すれば生成物を加水分解する方法などの
ような通常の方法によつて行なわれる。加水分解
には酸または塩基またはヒドラジンなどを使用し
て行なう方法が含まれる。これらの方法は脱離す
べき保護基の種類によつて適宜選択することがで
きる。 これらの方法中、酸を用いる加水分解法は置換
されたまたは置換されていないアルコキシカルボ
ニルのような保護基の脱離に最も一般的かつ好ま
しい方法であり、例えばｔ−ペンチルオキシカル
ボニル、低級アルカノイル（例えばホルミル、ア
セチルなど）、シクロアルコキシカルボニル、置
換されたまたは置換されていないアラルコキシカ
ルボニル、アラルキル（例えばトリチル）、置換
されたフエニルチオ、置換されたアラルキリデ
ン、置換されたアルキリデン、置換されたシクロ
アルキリデンなどの保護基の脱離に用いられる。 適当な酸としては、ギ酸、三フツ化酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩基
などのような有機酸または無機酸が用いられる
が、最も好ましい酸は反応混合物から減圧蒸留の
ような常法によつて回収されうる酸、例えばギ
酸、三フツ化酢酸、塩酸などのような酸である。 使用する酸は脱離すべき保護基の種類によつて
選択することができる。酸を用いて脱離反応を行
なう場合、反応を溶媒の存在下に行つても、溶媒
を用いずに行なつてもよい。適当な溶媒は水、通
常の有機溶媒またはそれらの混合物である。 トリフルオロ酢酸を用いる脱離反応はアニソー
ルの存在下に行なうこともできる。ヒドラジンを
用いる加水分解は通常フタロイル型、スクシニル
型のアミノ保護基の脱離の際に適用される。 塩基を使用する加水分解はアシル基の脱離に適
用することが望ましい。適当な塩基としては、例
えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属
水酸化物（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土
類金属炭酸塩（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、
アルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢
酸カリウムなど）、アルカリ土類金属リン酸塩
（例えばリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム
など）、アルカリ金属リン酸水素塩（例えばリン
酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウムな
ど）などのような無機塩基およびトリアルキルア
ミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ンなど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノネン−５、１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，４］オクタン、１，５−ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセン−５などのよう
な有機塩基が挙げられる。塩基を使用する加水分
解はしばしば、水または親水性有機溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。 還元による脱離は通常、例えばハロアルコキシ
カルボニル（例えばトリクロロエトキシカルボニ
ルなど）、置換されたまたは置換されていないア
ラルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカ
ルボニルなど）、２−ピリジルメトキシカルボニ
ルなど保護基の脱離の場合に行なわれる。適当な
還元方法として、例えば水素化ホウ素アルカリ金
属（例えば水素化ホウ素ナトリウムなど）による
還元、金属（例えばスズ、亜鉛、鉄など）と有機
酸または無機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、塩
酸など）との組み合わせまたは前記金属と金属塩
（例えば塩化第一クローム、酢酸第一クロームな
ど）と前記有機酸または無機酸との組合わせ、お
よび接触還元を行なうことができる。適当な触媒
としては、通常の接触還元触媒、例えばラネーニ
ツケル、パラジウム−カーボンなどを使用するこ
とができる。 保護基中、アシル基は通常加水分解によつて脱
離される。とくにハロゲン置換アルコキシカルボ
ニル基および８−キノリルオキシカルボニル基は
通常銅、亜鉛などのように重金属で処理して脱離
される。 保護基中、アシル基またはイミノハゲン化剤
（例えばオキシ塩化リンなど）および低級アルカ
ノール（例えばメタノール、エタノールなど）の
ようなイミノエーテル化剤で処理し、必要に応じ
て加水分解することによつても脱離することがで
きる。 反応温度はとくに限定されず、アミノ保護基の
種類と前記脱離方法の種類とによつて適切に選択
することができる。反応は温和な条件で行なうこ
とが好ましく、例えば冷却下または若干温度を上
げて行なわれる。 反応条件および保護基の種類によつて前記反応
の過程および／または製造法１，２の反応の後処
理段階で保護されたアミノ基を対応する遊離アミ
ノに変化させる場合もこの発明の範囲内に含まれ
る。 前記応および／またはこの発明の製造法１，２
の反応の後処理で、前記互変異性体が場合によつ
ては他の互変異性体に変化することがありうる
が、このような場合もまたこの発明の範囲内に含
まれる。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基および／
または遊離アミノ基を有する場合、常法により前
記の医薬として許容される塩に変化させることが
できる。 この発明の目的化合物（）は高い抗菌活性を
示し、病原性グラム陽性菌およびグラム陰性菌を
含む多くの微生物の発育を阻止する。 この発明のセフアロスポリン化合物は治療剤と
して、経口用、非経口用または外用として適当な
医薬として許容される有機または無機固体または
液体賦形剤と混合して、前記化合物を含む製剤の
形で使用される。製剤はカプセル、錠剤、糖衣
錠、軟膏または坐薬のような固体状であつてもよ
く、また溶液、懸濁液またはエマルジヨンのよう
な液体状であつてもよい。所望の場合には前記製
剤に補助物質、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩
衝剤その他の通常の添加剤が含まれていてもよ
い。 この化合物の投与量は患者の年齢および症状に
よつて変化するが、この発明の化合物の平均１回
投与量約50mg、100mg、250mg、500mgで、多くの
病原菌による感染症に有効であることが明らかに
なつている。一般的には１日当り１mg／個体〜
1000mg／個体あるいはそれ以上投与してもよい。 目的化合物（）の有用性を示すために、この
発明の代表的な化合物の抗菌活性試験データを以
下に示す。 試験法 各試験菌をトリプトケース−ソイブロス中一夜
培養してその１白金耳（生菌数10⁸／ml）を各濃
度段階の抗生物質を含むハートインフユージヨン
寒天（HI−寒天）に画線し、37℃で20時間培養
後、最小発育阻止濃度［MIC］をμg／mlで表わ
した。 試験化合物 ７−［２−エトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
ビリジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）。 試験結果

【表】 次に、本発明を実施例により説明する。 実施例 １ ２−エトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）
（22g）を五塩化リン（2.0g）のジクロロメタン
（40ml）溶液に−10℃で加え、−５〜−10℃で１時
間撹拌した。トリエチルアミン（2.0g）を加えた
後、混合物を−５℃で５分間撹拌した（溶液Ａ）。 １−［（７−アミノ−４−カルボキシ−３−セフ
エム−３−イル）メチル］ピリジニウムクロリド
塩酸塩２水化物（3.0g）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（60ml）中懸濁液を撹拌しながら、これにＮ−
トリメチルシリルアセトアミド（9.8g）を加え、
混合物を35〜40℃で20分間撹拌した。この溶液に
溶液Ａを−10℃で加えて、同じ温度で40分間撹拌
した。次いで反応混合物に水と酢酸エチルとを−
10℃で加え、分離した水層を酢酸エチルで洗浄し
て後、10％水酸化ナトリウム水溶液でPH4.0に調
整した。この溶液を非イオン性マクロポーラス吸
着樹脂”ダイヤイオンHP−20”（商品名：三菱
化成社製）を用いるカラムクロマトグラフイーに
付し、10％イソプロピルアルコール水溶液で溶出
した。目的化合物を含む画分を集め、濃縮後凍結
乾燥して、７−［２−エトキシイミノ−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（1.52g）を得た。 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
8.OHz），3.10，3.60（2H，ｑ，Ｊ＝18.OHz），
4.10（2H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ
＝4.OHz），5.17，5.71（2H，ｑ，Ｊ＝14.0Hz），
5.70（1H，dd，Ｊ＝4.0および8.0Hz），7.33（1H，
ｓ），8.13（2H，dd，Ｊ＝6.0Hz），8.52（1H，
ｓ），8.53（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），9.45（2H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），9.57（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ２ 実施例１の方法に準じて次の化合物を製造し
た。 ７−［２−エトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3130，1780，1670，1610cm
^-1 実施例 ３ メタノール（20ml）中に加えた７−［２−エト
キシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（1.4g）と濃塩酸（0.85g）との
混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を
水と酢酸エチルとの混合物に加え、水層を分離し
て取り、酢酸エチルで洗浄後、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液でPH4.0に調整した。この溶液を非イ
オン性マクロポーラス吸着樹脂”ダイヤイオン
HP.20”（商品名：三菱化成社製）を用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、５％イソプロピル
アルコール水溶液で溶出した。目的化合物を含む
画分を濃縮し、凍結乾燥して、７−［２−エトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）（0.35g）を得た。 IR（ヌジヨール）：3130，1780，1670，1610cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz），3.12−3.87（2H，ｍ），4.07（2H，ｑ，
Ｊ＝7.0Hz），5.09（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.46，
5.71（2H，ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.69（1H，dd，Ｊ
＝5.0および8.0Hz），6.69（1H，ｓ），7.18（2H，
ブロードｓ），8.16（2H，dd，Ｊ＝6.0Hz），8.53
（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），9.31−9.66（3H，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基を意味する］ で示される新規セフエム化合物および医薬として
   許容されるその塩類。 ２ ７−［２−エトキシイミノ−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１
   −ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カル
   ボキシレート（シン異性体）である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。