JPH03236328A - 乾癬治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、インターロイキン　１　（Ｉｎｔｅｒｌｅｎ
ｋｉｎｌ、以下、ＩＬ−１と称する）を有効成分として
含有する鉱産治療用医薬組成物に関するものである。

（従来の技術） 鉱産は、白色鱗屑で被覆された限局性の紅斑と、しばし
ば種々の程度の不快感を伴うということによって特徴づ
けられる特有の臨床症状のため古くから知られてきた慢
性皮膚疾患である。本疾患が、伝染性でないことは明ら
かにされているが、本疾患の原因と機序はまだ充分には
解明されていない［クルーガー、ジー、ジー、（Ｋｒｕ
ｇｅｒ、Ｇ、Ｇ、）　ｒ乾瑠：その病因学と発病学の最
近の概念」（°“Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　：Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｏｆ　ｉｔｓ　Ｅｔｉｏｌｏｇ
ｙ　ａｎｄＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ”）、ザイヤーブ
ックオンダーマトロジー（Ｔｈｅ　Ｙｅａｒ　Ｂｏｏｋ
　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）（１９８１年）、　
ドブソン、アール、エル、　（Ｄｏｂｓｏｎ、　Ｒ，Ｌ
、）及びシアーズ、ビー、エッチ、　（Ｔｈｉｅｒｓ、
　Ｂ、Ｈ，）［集コ。

鉱産は、独特の皮膚病変及び発疹を形成するため、その
患者に社会生活を送る上で心理的障害を与える。西欧諸
国では、総人口の約２％が鉱産に罹患している。

鉱産病変の発生とその寛解は、しばしば交互に数年間に
わたり経験される。鉱層には２つの特徴的症状がある。

すなわち、他の表在性皮膚疾患と共通する炎症反応、及
び表皮の異常増殖傾向である。多くの研究者たちは、こ
の炎症反応の機序を免疫学的側面から、そして表皮の異
常増殖傾向の機序を細胞生理学的側面から解明しようと
努めてきたが、その機序はいまだ十分に解明されていな
い〔ビュウトナー、イー、エッチ、（Ｂｅｕｔｎｅｒ＋
Ｅ、Ｈ，）、「鉱産症における自己免疫」（”Ａｕｔｏ
ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１ｎＰｓｏｒｉａｓｉｓ”）、シー
アールシープレス（ＣＲＣＰｒｅｓｓ）、ポーカ　シー
トン（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ）、１９８２年コ。

鉱産は、皮膚の炎症性角化を伴う疾患のうち典型的な疾
患であり、鉱産に罹患する患者の数は増加しつつある。

鉱産に対して種々の分類がなされてきたが、一般には、
尋常性鉱産、膿庖性鉱産、関節炎性鉱層、滴状鉱産など
に分類される。これらの病型のうち尋常性鉱層が主要な
タイプで、本疾患の金側の８０％から９０％を占める。

鉱産に罹患すると、明確な境界をもった紅斑あるいは紅
色丘疹が外部からの起炎性刺激をうけやすい体の部分、
例えば、頭部、肘、膝、臀部などの部分や、細菌やかび
が繁殖しゃすい有毛部分などに生ずる。

医師たちによって従来用いられてきた代表的な粒層治療
法は表皮細胞の機能亢進性増殖を制御すること、炎症反
応を抑制すること、免疫調節を促進すること、および細
菌やかびによる感染を防ぐことである。たとえば、以下
の治療方法が従来用いられてきた。（１）副腎皮質ホル
モンの外用及び内用。（２）光化学療法。（３）光療法
（ＵＶ照射）。（４）コールタールの外用療法。（５）
メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）の投与
。（６）レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）の投与。

副腎皮質ホルモンは、ある程度鉱産症状を軽減する即時
効果を示すが、タキフィラキシー現象を起こしやすいた
めこのホルモンを連続投与することが困難であり、さら
に好ましくないことに用量を増加しなければならなくな
る。このような場合、体薬するためあるいは副作用を避
けるためこのホルモンの投与を中止すると、しばしば反
跳現象として皮膚炎がおこり症状がさらに悪化する。

従って、副腎皮質ホルモン単独で効果的に乾留を治療す
ることは難しい。光化学療法や、コールタール、アンス
ラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、レチノイドなどの表皮
細胞増殖抑制剤を使用する療法を副腎皮質ホルモンと併
用すると、ある程度の治療効果は達成できるかもしれな
いが、鉱産を完全に治癒することはできない。［レニー
ク、エッチ、エッチ。ジエーアール（Ｒｏｅｎｉｇｋ＋
Ｈ，Ｈ，、Ｊｒ、）及びマインバッハ、エッチ、アイ、
（Ｍａｉｎｂａｃｈ、Ｈ，１，）、「ソライアシス（Ｐ
ｓｏｒｉａｓｉｓ）Ｊ、マーセルデツカ−社（Ｍａｒｃ
ｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、）、ニューヨーク、１９
８５年］。

従って、本発明の目的は、鉱層治療に有効な新規医薬組
成物を提供することである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、ＩＬ−１に対し、その薬理作用について
鋭意研究を続けていたところ、意外にも、ＩＬ−１が、
抗乾留作用を有することを発見し、該知見に基づきさら
に研究を続け、本発明を完成するに至った。

ＩＬ−１はマウス胸腺細胞に対する分裂促進活性を有す
る因子として報告された［Ｇｅｒｙ、　１．　、　Ｇｅ
ｒ−ｓｈｏｎ、Ｒ，に、　ａｎｄ　Ｗａｋｓｍａｎ、Ｂ
、Ｈ，、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、　１３６１２８〜１３
８．　（１９７２年）］。その後、その単離・精製が進
められ、これまでにヒトを含めた数種類の動物由来のＩ
Ｌ−１の化学構造がそれぞれ明らかにされている［　Ａ
ｕｒｏｎ＋Ｐ、Ｅ、、Ｗｅｂｂ＋Ａ、Ｃ，、Ｒｏｓｅｎ
ｗａ−ｓｓｅｒ、Ｌｊ、　　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、＋８１＋７
９０７〜７９１Ｌ　（１９８４年）　　；　Ｍａｒｃｈ
＋Ｃ，Ｊ、＋Ｍｏ５ｌｅｙ＋Ｂ、＋Ｌａｒｓｅｎ、Ａ、
　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｎａｔｕｒｅ、３１５．６４１〜６
４７＋　（１９８５年）　　；　Ｌｏｍｅｎｄｉｃｏ、
Ｐ、Ｔ、＋　Ｇｕｂｌｅｒ、Ｕ、＋Ｈｅｌ１ｍａｎ。

Ｃ，Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ、　３１２．
４５８〜４６２＋（１９８４年）；Ｆｕｒｕｔａｎｉ、
Ｙ、＋　　Ｎｏｔａｋｅ＋Ｍ−＋　　Ｙａｍａｙｏｓｈ
ｉ、Ｍ、、ｅｔ　ａｌ、＋Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　
Ｒｅｓ、、　１３．５８６９〜５８８２．　（１９８５
年）］。

ＩＬ−１は等電点がｐ１５とｐＩ＝７〜８の二つの異な
るグループに分けられ、前者がα型、後者がβ型と呼ば
れているが、これらはいずれも細胞表面上の同一の特異
的受容体に結合することが明らかにされている［　Ｄｏ
ｗｅｒ、Ｓ、に、＋　　Ｋｒｏｎｌ＞ｅｉｍ＋ｓ、Ｒ，
＋　Ｈｏｐｐ＋Ｔ、Ｐ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ
、３２４．２６６〜２６８゜（１９８６年）］。

ＩＬ−１はＴリンパ球およびＢリンパ球、ナチュラルキ
ラー（ＮＫ）細胞の増殖、分化を誘導し、リンホカイン
の産生を促進させたり、単球やＮＫ細胞の腫瘍細胞傷害
活性に対する増強作用を有しており、抗体産生や細胞性
免疫の調節に重要な役割を果す因子の一つと考えられて
いる。一方、ＩＬ−１は急性期炎症反応のメデイエータ
−として、発熱作用や肝細胞に対する急性炎症性タンパ
ク産生誘導作用を有するほか、線維芽細胞に対して増殖
促進作用を示したり、コラゲナーゼやプロスタグランデ
インなどの産生を促進することが報告されている　［Ｄ
ｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｃ，Ａ、、　ＦＡＳＥＢ　Ｊ、ｌ　
２＋１０８〜１１５．　　（１９８８年）１゜本発明の
医薬組成物の有効成分たるＩＬ−１としては、天然由来
ヒ）ＩＬ−１および組み換え遺伝子技術によって製造さ
れた組み換え型ヒトＩＬ１　と、その抗鉱産活性部位を
有するポリペプチドを含む。また、これらポリペプチド
の会合物および混合物も含まれる。

上述のヒトＩＬ−１は、例えばグブジーユー、　（Ｇｕ
ｂｌｅｒ、Ｕ、）　　らによる方法［Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ、。

１３６、２４９２〜２４９７．　（１９８６年）１や　
トッシ、エム。

ジエ−，（Ｔｏｃｃｉ、Ｍｕ、）らによる方法［Ｊ、Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ。

ユ用、　１１０９〜１１１４．　（１９８７年）］によ
って得ることができる。

以下にヒトＩＬ−１の抗鉱層作用につき、実験例におい
て具体的に説明する。

なお、以下の実験例で用いたヒトＩＬ−１はキクモト、
ワイ、　（Ｋｉｋｕｍｏｔｏ、Ｙ、）らが　Ｂｉｏｃｈ
ｅ＋ｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｎ＋ｕｎ、　＋　１４
１巻、　３１５〜３２１頁、　１９８７年に記載してい
る方法に従って調製した。調製したＩＬ−１標品はＳＯ
３電気泳動上で単一性を示した。

（実験例）マウス　　　　　モデルにお番る果 ヒト乾磨病変部と組織学的類似性を有し、乾廖治療薬剤
のスクリーニング系のひとつとして報告されているマウ
ス尾表皮モデル［Ｗｒｅｎｃｈ＋ＲａｎｄＢｒｉｔｔｅ
ｎ、Ａ、Ｚ、、　Ｂｒ、Ｊ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　９
２＋　５６９〜５７４＋（１９７５年）　；　Ｂｌａｄ
ｏｎ＋Ｐ、Ｔ、＋Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ、＋Ｗｏｏｄ＋Ｅ、
Ｊ、＋ｅｔ　ａｌ、、　Ａｒｃｈ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、
Ｒｅｓ、＋　２７７＋　１２１〜１２．５＋（１９８５
年）］における　ヒトＩＬ−１の作用を検討した。

５週齢の雄性ＢＡＬＢ／Ｃ系マウスの尾にヒトＩＬ−１
を含むリン酸緩衝液（０，１％ウシ血血清アルファン２
μＨジチオトレイトールおよび、０．１５ＭＮａＣ１を
含有）５０μｌを皮下投与し、４日後に尾表皮のへマド
キシリン・エオシン染色による組織学的検索を行って、
各５ｃａｌｅ　ｒｅｇｉｏｎにおける顆粒層の有無を観
察した。結果はマウス尾全体の表皮５ｃａｌｅ　ｒｅｇ
ｉｏｎの内、顆粒層を有する５ｃａｌｅ　ｒｅ−ｇｉｏ
ｎの割合をパーセントで表わした。また、対照としては
ヒトＩＬ−１を含まないリン酸緩衝液を用いた。その結
果を表１に示す。

薬物 表１ 投与量 マウス尾表皮に刻するヒ）ＩＬ−１の作用顆粒層陽性の
５ｋａｌｅ　ｒｅｇｉｏｎ数マウス数 数案ウス数全体の５ｃａｌｅ　ｒｅｇｉｏｎ数溶媒　　
　５０μｍ ヒトＩＬ−１０，２５ｎｇ ２．５　ｎｇ ５　ｎｇ ２．６　　ａ） １．６零 ２．９ネ １．１Ｈ ａ）平均値上標準誤差 ｂ）溶媒投与群との有意差（＊　：　ｐ＜Ｑ、０５　；
　＃　：　ｐ＜０．０Ｑｌ）ｘｉｏｏ（％） （以下余白） 表１より明らかなる如く、ヒトＩＬ−１の投与はマウス
尾全体の表皮５ｃａｌｅ　ｒｅｇｉｏｎの内、顆粒層を
有する５ｃａｌｅ　ｒｅｇｉｏｎの割合を用量依存的に
有為に増加せしめたが、これは、レンヒ、アール、　（
Ｗｒｅｎｃｈ＋Ｒ−）ら［Ｂｒ、Ｊ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ
、、　９２．５６９〜５７４゜（１９７５年）１やブラ
イトン、ピー、ティ、　（Ｂｌａｄｏｎ、　Ｐ、Ｔ、）
ら［Ａｒｃｈ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、Ｒｅｓ、、　２７７
、１２１〜１２５．　（１９８５年）］が報告している
乾廚治療薬剤スクリーニング系での有効性を示す評価基
準と一致しており、ヒトＩＬ−１が抗乾留活性を有して
いることを示している。

本発明の鉱産治療用医薬組成物は静脈内、筋肉内、皮下
及び皮肉注射剤として、または経口剤、外用剤、坐剤、
点眼剤として投与することが出来る。

製剤例としては、溶液または凍結乾燥品が挙げられる。

その製剤化にあったては、賦形剤として、バレイショデ
ンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、小麦、
デン粉等のデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ等
のデンプン誘導体、乳糖、ブドウ糖、シｇｌｌｌａ、マ
ントニトール、ソルビトール等のｔｅ’類、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等のセルロース類、塩化ナトリウム、ホ
ウ酸、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム類、沈降炭酸
カルシウム等の無機物質、流動化剤としては、重質酸化
マグネシウム、合成ケイ酸アルミン酸マグネシウム、含
水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸、カオリン（Ｋａｏｌｉｎ）等、結合剤としては、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール等の合成高分子及びこれらの誘導体、
アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ゼ
ラチン、グルテン等の天然物、安定化剤としては、アル
ブミン、ゼラチン、グロブリン、プロタミン、プロタミ
ン塩等の蛋白質、及びアミノ酸類、ｐＨ調節剤としては
、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸塩類、クエン酸塩、
炭酸塩等を使用する事が出来る。

さらに又、ＩＬ−１は局部的な経路で、例えば軟膏もし
くはゲル基剤において皮膚への塗布或いは皮膚中への浸
透により投与することが出来る。それらの製剤にあたっ
ては、界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ト
ゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）系界面活性剤、スパン（Ｓｐａ
ｎ）系界面活性剤等が挙げられ、粘着剤として、天然ゴ
ム、ブチルゴム、ポリイソブチレン、ポリアルキルアク
リレート、ポリテルペン樹脂等を、また油性基剤として
は、脂肪族高級アルコール、高級脂肪酸エステル、ロウ
、トリグリセライド、モノグリセライド、流動パラフィ
ン、アイソパー（Ｉｓｏｐａｒ）、ワセリン、シリコン
油やラノリン、改良植物油（ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｖｅ−
ｇｅｔａｂｌｅ　ｏｉｌｓ）、ヒマシ油（ｃａｓｔｏｒ
　ｏｉｌ）等の天然物を使用することが出来る。これら
の投与形態においては、当業者に周知された投与形態物
を使用することもできる。

本発明の他の態様によれば、鉱産治療に有効な量のＩＬ
−１を乾固症患者に投与することからなる乾留の治療方
法が提供される。

本発明の医薬組成物は、底入に対するＩＬ−１の一日投
与量として、一般に約０．０１から１０，０００　μｇ
の用量で、好ましくは、局所投与の場合には、約０．０
１から１００μｇの用量で、静脈内投与や筋肉的投与の
ような一般的な投与のばあい、約０．１から１０００μ
ｇの用量で、そして経口投与の場合には、約１から１０
．０００μｇの用量で乾固症患者に投与することができ
る。−日の投与量は患者の年齢や症状によって異なる。

上記のように本発明の医薬組成物は、通常、数日から数
週間にわたり、−日０．０１から１０．０００μｇの用
量で投与することができる。この−日投与量は、−度に
、あるいは数回に分けて患者に投与することができる。

本発明の医薬組成物は、連日、あるいは、間隔をおいて
投与することができる。その代表的な投与方法の例を次
に示す。

ａ）１週間から４週間の連日投与 ｂ）６日間毎日投与した後、７日間から数週間の体薬を
はさむ間歇的投与 ｃ）１週間に１回投与 ｄ）５日間毎日投与した後、１ケ月の体薬期間をはさむ
間歇投与。

以上のように本発明によれば、現在知られている乾廚治
療法の有する欠点を実質上有しない鉱産治療用医薬組威
物の提供が可能となる。

以下に実施例にて本発明の一実施態様を具体的に説明す
る。

（実施例） ヒ１−ＩＬ−１を上記実験例に従って組換えＤＮＡ技術
により調製し、得られる組換えヒトＩＬ−１を用いて下
記の組成を持つ注射用凍結乾燥製剤を調製する。

組成 ヒトＩＬ−１ Ｄ−マンニトール 正常血清アルブミン（ヒト） 塩化ナトリウム リン酸二水素ナトリウム （水酸化ナトリウムでｐＨ８，０ ５０μｇ ０　　ｍｇ ０　ｍｇ ２．０　　ｍｇ ３．９　ｍｇ に調製）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 　乾癬治療に有効な量のインターロイキン１と、少なく
   とも一種類の医薬投与可能な担体、希釈剤あるいは賦形
   剤を含有する乾癬治療用医薬組成物。