JPH03238053A - シクロ（ｄ―フエニルアラニル―ｄ―ヒスチジル）ジペプチド触媒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （発明分野） 本発明は、光学活性シアノメチルエステルの製造方法に
関し、更に詳しくは、酸およびアルコール部の両方にキ
ラル中心を持つシアノメチルエステルの製造方法、これ
らの生成物のための新規な触媒および光学活性で所望に
より置換されたＳα−シアノ−３−フェノキシベンジル
アルコール中間体（前記エステルへの）の製造方法に関
するものである。

（先行技術） α−キラルカルボン酸キラルシＴツメチルエステルまた
は酸それ自身の立体異性体は、通常、生物系中で異なっ
た効果を持つ。対応するキシルα−ヒドロキシニトリル
がたやすくは入手できず、合成方法では低ないし無濃度
でしか生成物が得られなかったので、過去において光学
活性シアノメチルエステルを直接製造することは簡単で
はなかった。光学活性α−ヒドロキシニトリルが入手テ
きるかまたは比較的たやすく入手できるようになつた時
でさえ、光学活性酸はたやすく入手できなかった。光学
活性酵は古典的分割により得られたが、これには時間を
要し、大規模で実施できなかツタ。光学活性α−ヒドロ
キシベンゼンアセトニトリル類は当業者に公知であり、
それ自体としてもまた（例えばエステルへの）中間体と
して興味カモたれている。アルコール誘導ピレスロイド
エステルにおいて、適当なピレスロイド酸と結合した（
ａ−３）−α−ヒドロキシ−ニトリル部分を持つものは
、通常液も高い殺虫活性を有する。しかし、このような
（α−８）−α−ヒドロキシ−ニトリルは普通分割によ
り製造されていたので、過去においてたやすく得ること
はできなかった。

本発明の方法は、対応する光学活性酸およびアルコール
の煩わしい古典的分割を避けて、直接合成法により高収
率でα−キラルカルボン酸キラルシアノメチルエステル
を製造する方法を提供するものである。

〔発明の要約〕

本発明は、非対称ケテンをラセミ性または光学活性α−
ヒドロキシニトリルで処理することからなるα−キラル
（光学活性）カルボン酸の光学活性シアノメチルエステ
ル（即ち、α−キラルカルボン酸のα−キラルシアノメ
チルエステル）またはこれの豊富な混合物の製造方法で
ある。光学活性シアノメチルエステル生成物は式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびに４は置換基を、Ｘは
無対称置換炭素原子を、破線は所望による結合を表わす
〕 で示される化合物を含む。

反応は、溶媒の存在下または不在下に行なう。

溶媒を使用する場合、溶媒は好ましくは、炭化水素、塩
素化炭化水素、エーテルなどのような非水酸基溶媒であ
る。例えば、適当な溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−へブタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デ
カンおよびこれらの異性体のような炭素原子数５〜１０
のアルカンである。アルカンの豊富な石油留分も適当で
、例えば大気圧で沸点範囲４０〜６５℃、６０〜８０℃
または８０〜１１０℃のガソリンが挙げられる。石油エ
ーテルも適当である。シクロヘキサンおよびメチルシク
ロヘキサンは炭素原子数６〜８の有用なシクロアルカン
の例である。芳香族炭化水素溶媒は、炭素原子数６〜１
０であってよく、例えばベンゼン、トルエン、ｏ　＋、
ｍ−すらびにｐ−８−シレン、トリメチルベンゼンおよ
びＰ−エチルトルエンなどを含む。適当な塩素化炭化水
素は、塩素原子１ないし４個が結合した炭素原子数１〜
４のアルカン鎖またはベンゼン環を含み、例えば、四塩
化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１゜２−ジク
ロロエタン、トリクロロエタン、パークロロエタン、ク
ロロベンゼンおよびｌ、２−もＬ＜ハ１，３−ジクロロ
ベンゼンなどが挙げられる。エーテルは、ジエチルエー
テル、メチル−【−ブチルエーテルおよびジインプロピ
ルエーテルなどのように一般的に炭素原子数４〜６のも
のである。

溶媒としては、芳香族溶媒、特にトルエンが好ましい。

全ての非対称ケテンは、（もしα−ヒドロキシニトリル
と他の安定な反応生成物を作る置換基を含まないなら）
使用できる。非対称ケテンは式％式％（） 〔式中、ｋｌおよびに２は異なっており、それぞれ炭素
原子数１〜１０のアルキル、アラルアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アリールチオまたはアリールスルホニル基、または
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基を表わすか、また
はに２は炭素原子数２〜１０のアルケニルもしくはアル
キニル基、またはナフチル基、フェニル基、１個の複素
原子が酸素、硫黄、もしくは窒素であり、残りが炭素原
子である５〜６負環の複素環式基または炭素原子数１０
までのアシルもしくはアルキル基、またはフェニル基で
ジ置換されたアミ７基を表わすか、またはに１およびに
２は、それらが結合している炭素原子を介して一緒にな
る場合、環内炭素原子数が４〜７で炭素原子数４〜１４
の非対称シクロアルキル基を形成する〕 で示される。ｋｌおよびρ基は、所望により原子番号９
〜３５のハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキルも
しく（マハロアルキル、炭素原子数２〜４のアルケニル
もしくはハロアルケニル、炭素原子数１〜４のハロアル
コキシもしくはアルコキシ、炭素原子数１〜４のハロア
ルキルチオもしくはアルキルチオまたは同一かそれ以上
の炭素数である均等な種類ならびに大きさの置換基１個
またはそれ以上により置換されていてもよい。

本発明の方法で使用する非対称ケテンの１つの態様は、
アメリカ合衆国特許第４．０６２，９６８号、第４．１
３７．３２４号および第４，１９９，５９５号に記載さ
れている酸部分を有するエステルを含むピレスロイドエ
ステルを生成するものである。このようなケテンの例は
、式（ｎ）において　Ｒ１がインプロピルまたはシクロ
プロピルであり、＊”ｂｉ炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、それぞれ所望に
よりハロゲンが臭素、塩素またはふっ素で、アルキル基
が炭素原子数１〜４である１個またはそれ以上のハロゲ
ン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコ
キシにより環が置換されたナフチル基、フェニル基−１
：りは（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアミノ基
のものである。

生成するエステルが通常高い殺虫活性を有するので、非
対称ケテン反応体として特に興味あるのは、式（ｎ）に
おいて、ｋｌがイソプロピル、Ｍ（、ハロゲンが例えば
塩素またはふっ素で、アルキルが炭素数１〜４（例えば
メチル）であるハロゲン、アルキルまたはハロアルコキ
シによりパラ置換されたフェニル基のものである。

例えば、非対称ケテンは、（４−クロロフェニル）−イ
ンプロピルケテン、（４−（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル）インプロピルケテンおよび（（４−（１−リフル
オロメチル）−３−クロロフェニル）（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ）イソプロピルケテンなどである。

全てのラセミのまたは光学活性のα−ヒドロキシニトリ
ルは、（もし非対称ケテンまたは存在する触媒と安定な
反応生成物を作る置換基を含まないなら）使用できる。

好ましくは、α−ヒドロキシニトリルは、式 〔式中、Ｒ３は所望により置換されたヒドロカルビルま
たは複素環式基、Ｒ４は所望により置換されたヒドロカ
ルビル基または水素原子であるか、またはＲ３Ｊ５よび
に４は、破線で示した様に、それらが結合している炭素
原子を介して一緒になり炭素環式基を形成する〕 で示される対称または非対称の、ラセミ性または光学活
性α−ヒドロキシニトリルである。

式（ＩＩＩ）のに３およびに４で示されるヒドロカルビ
ル基は、例えば、炭素原子数２０まで、好ましくは炭素
原子数ｌＯまでのアルキル、シクロアルキル、またはア
リール基であってよく、または式（ＩＩＩ）のに３は、
炭素環式またはＯもしくはＳ−複素環式アリール基であ
ってよい。炭素環式アリール基の例は、フェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルおよび２−アントリル基である
。複素環式芳香族基は、キルク・オスマーの「エンサイ
クロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー」第２版
、第２巻、７０２ページに規定されている複素芳香族化
合物から誘導される。これは、０またはＳから選択され
るヘテロ原子により炭素環式芳香族化合物の１個または
それ以上の炭素原子を置き換えることより得られ、芳香
族特性を示す５負環である複素環式化合物を含み、上記
文献の７０３ページに述べられている。所望による置換
基は、原子番号９〜３５（両端の数を含む。以下同じ）
のハロゲン原子、またはそれぞれ所望により１個または
それ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６
のアルキル、アルケニル、またはアルコキシ基、所望に
より置換されたフェノキシ、フェニル、ベンジルまたは
ベンゾイル、および均等の基１個またはそれ以上を含む
。光学活性α−ヒドロキシニトリルの実例は、α−ヒド
ロキシ−α−メチルプチロニトリル、α−ヒドロキシ−
α−メチルベンゼンアセトニトリルおよびα−ヒドロキ
シインブチロニトリルなどを含む。

好ましくは、α−ヒドロキシニトリル化合物は式 〔式中、各人は、同一または異なっており、水素原子、
原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により
原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子
で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル
またはアルコキシ基を表わし、Ｂは、水素原子、原子番
号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子番
号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換
された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたは
アルコキシ基、または基 〔式中、ＹはＯ，ＣＨ２またはＣ（０）、ｍは０または
１、ＤおよびＥは、同一または異なっており、それぞれ
水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ
所望により原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハ
ロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、
アルケニルまたはアルコキシ基を表わす〕 を表わす〕 で示される。

好ましくは、α−ヒドロ゛キシニトリルは、Ｒ−または
Ｓ−立体配置を持ち、式、 〔式中、ＹはＯ％ＣＨ２またはｃ（ｏ）、Ａ、Ｄおよび
Ｅは、同一または異なっており、水素原子、原子番号９
〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子番号９
〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され
た炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたはアル
コキシ基を表わす〕で示されるに−または好ましくはＳ
−α−ヒドロキシニトリルを含む。ＹはＯを表わすのが
好ましい。好ましくは、ＡＤおよびＥは、同二または異
なっており、水素原子、ふっ素原子、塩素原子、メチル
基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表わす。

ＤおよびＥの１つは水素原子であるのカ好ましい。特に
好ましいＳ−α−ヒドロキシニトリルの種類は、Ｄが水
素原子、ＡおよびＥが同一または異なっており、ふっ素
原子または水素原子である上式のものであり、好ましく
は、ＡまたｌｋＥがふっ素の場合、Ａの場合ベンジル炭
素に対し、またはＥの場合ｙ＝ｏを有する炭素原子に対
し、環の４位に位置する。特に適当なアルコールは、Ａ
が４位のふっ素原子でＥが水素原子の場合である。

上式くα−ヒドロキシニトリルの例としては、Ｓ−α−
シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール、Ｓ−α−
シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジルアルコ
ール、Ｓ−α−シアノ−３−（４−フルオロフェノキシ
）ベンジルアルコールおよび対応する鏡像体などが含ま
れる。

本発明は、触媒の不存在下またはキラルでない第３級ア
ミンもしくは光学活性（キラル）第３級アミンの存在下
、非対称ケテンをラセミ性または光学活性の一α−ヒド
ロキシニトリル（ここでヒドロキシおよび二）　ＩＪル
置換基の両者は同じ炭素原子に結合している）で処理す
ることにより、立体異性体に富んだシアノメチルエステ
ルを製造スる方法である。

光学活性（キラル）第３級アミン触媒は、炭素原子数４
０までの所望により置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、芳香族のもしくは複素環式のモノまたはポリアミン
（ポリマー、コポリマーおよびアミン塩などを含む）で
あって、反応を妨害しないものである。アミンは、好ま
しいのは、中ないし弱塩基性アミンである。光学活性な
アミン、ポリマーおよびコポリマーは、当技術で知られ
た慣用される種類の物質で、以下で述べる新規なケテン
反応生成物を除いて、既知の方法により製造される。例
えば、多数の光学活性なアミンが、ニューマン、「オプ
ティカル・レゾリュージョン・プロセデュアズ・フォー
・ケミカル・コンバウンズ」第１巻、「アミンズ・アン
ド・リレイテツド・コンパウンズ」オプティカル・レゾ
リュージョン・インフオメイション・センター、マンハ
ッタン・カレッジ・リバーゾール、ニューヨーク、ライ
ブラリー・オブ・コンブレス・カタログ・カード番号７
８−６１４５２に個々に記載されている。この文献は、
公知の方法で重合または共重合して本発明で使用する光
学活性アミンポリマーを製造し得る光学活性なモノ−、
ジーおよびポリ−アミンをも記載している。

光学活性アミン触媒の１つの態様は、置換光学活性アミ
ノ酸、好ましくは中ないし弱塩基性の窒素塩基の置換基
により置換された炭素原子数２０までの、好ましくは１
０までの非環式アミノ酸、炭素環式アミノ酸、芳香族ア
ミノ酸または複素環式アミノ酸であるか、またはケテン
約１ないし約３モルとこれらとの反応生成物を含む。適
当な窒素塩基の置換基は、それぞれ所望により炭素原子
数１〜６のアルキルまたはシクロアルキル基、または所
望により置換されたフェニルにより置換された窒素複素
環式基またはアミノ基を含む。他の所望による置換基と
しては、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、
アルキルチオ、ホスホリルオキシおよびアミドなどが含
まれる。窒素複素環式基の例としては、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピロリルおよびベンゾピロリルなどが含ま
れる。

光学ｍ　性触媒の例は、β−アミノアラニン、オルニチ
ン、カナバニン、アンセリン、キヌレニン、ミモシン、
シスタチオニン、エフェドリン、アシル化エフェドリン
、ヒスチジノール、シトルリン、カルバモイルセリン、
シンコニン、キニンマタハアシル化キヌクリジニルアル
コールであるが、これらに限定されるものではない。

アミン触媒の別の態様は、複素環式アミンオよび複素環
式アミンのポリマーである。その例は、ジーおよびポリ
−アジリジン、アクリロイルシンコニンだけのポリマー
またはＮ、Ｎ−ジアクリロイルへキサメチレンジアミン
とアクリロイルシンコニンのポリマー、ジーおよびポリ
（イミノインブチルエチレン）、アクリレートまたは低
級アルカン酸と（Ｎ−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ルエステル）のポリマーなどを含むが、これらに限定さ
れるものではない。

本発明の他の態様において、触媒は、少なくとも１個の
ヒスチジンの遊離のＮ−Ｈおよび遊離のＣ０ＯＨ基が所
望により保護基でそれぞれアミド（またはそれの酸付加
塩）およびエステル基に変えられた光学活性ヒスチジン
含有ペプチド、またはヒスチジン含有ジーもしくはポリ
ペプチドであるか、またはヒスチジノ基１モル当りケテ
ン約１モルとヒスチジンまたはヒスチジン含有ジーもし
くはポリペプチド１モルとの反応生成物である。

ジーまたポリペプチドは、直鎖状または環状であり得る
。このペプチドは、通常約２〜１６のペプチド単位、好
ましくは２〜４のペプチド単位を含む。ヒスチジン含有
ジーおよびポリペプチドを含む窒素置換アミノ酸は、例
えばグリーンスティンおよびライニラ、「ケミストリー
・オブ・ジ・アミノアシッズ」ジョンウィリー・アンド
・ンンズ・インコーホレイテッド、ニューヨーク、１９
６１年に記載された公知のペプチド合成により製造され
る。

ヒスチジン含有触媒のジペプチド、特に環状ジペプチド
形が好ましい。アラニンを含むジーまたはポリペプチド
、およびアラニン、フェルアラニンもしくはアラニン誘
導体を用いて製造されたジーまたはポリペプチドが好ま
しい。

本発明の１つの態様において、ヒスチジン含有ペプチド
における無対称炭素原子はＤ−立体配置の触媒であるが
、ヒスチジン含有ペプチドにおけるＬ−立体配置体も有
用である。触媒におけるキラル性の選択は、生成物に所
望のキラル性を与える様になされる。

アミノ酸触媒における官能基は保護基を含み得、蛍該技
術で既知の任意の常用アミノ酸保護基が使用される。例
えば、保護基は、遊離Ｎ−Ｈの場合有機酸であり、遊離
Ｃ０ＯＨの場合アルコールである。反応を妨害しない全
ての有機酸およびアルコールを保護基として用い得る。

保護基は他のアミノ酸であるのが好ましい。全てのアミ
ノ酸を用い得るが、好ましくは、アミノ酸は、アラニン
、フェニルアラニン、グルタミン酸およびグリシンなど
のように非複素環式でモノアミノまたはジアミノのアル
カン酸またはアリールアルカン酸である。

アミン触媒の酸付加塩は反応を妨害しない・任意の酸で
作られる。塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水
素酸、硫酸またはトルエンスルホン酸のような硫黄酸、
りん酸またはフェニルホスホン酸のようなりんの酸を含
む無機酸およびしゆう酸のような有機酸は、塩を形成す
るのに適当である。

アラニン（部分を含む）を有するジーまたはポリペプチ
ド触媒を製造する場合、これは、アラニンまたはその誘
導体から製造され、該誘導体は、アラニン、β−アミノ
アラニン、β−フェニルアラニンおよヒ３．４−ジヒド
ロキシフェニルアラニンなどを含む。ヒスチジン（部分
を含む。）から触媒を製造する場合、ヒスチジン、３−
メチルヒスチジン、１−メチルヒスチジン、１−エチル
ヒスチジン、１−プロピルヒスチジンまたは１−ベンジ
ルヒスチジンなどが好ましい。触媒は、ヒスチジン部分
およびアラニン部分を含む環状ジペプチドが好ましい。

ケテンとのペプチド付加物（反応生成物）は新規であり
、本発明の他の１つを構成する。付加物は、ペプチド１
モル当りケテン約１〜３モル、（環状）ジペプチド１モ
ル当りケテン好ましくは約２モル、特に約１モルを含む
ように製造される。

明らかに、製造条件について仮述する方法における非対
称ケテン反応体と反応液中で付加物を形成することが好
ましい。しかし、好ましくは溶媒の不在下、またはケテ
ンを製造するのに用いるあらゆる溶媒の存在下に、光学
活性触媒をケテン約１〜３モルで処理する方法は適当で
ある。このケテンは、例えばジメチルケテン、ジフェニ
ルケテンなどのような同種ではあるが対称のケテンまた
はケテンそのものでもよい。

光学活性ヒスチジン含有触媒の例としては、遊離または
保護された形の、ヒスチジン、α−メチルヒスチジン、
１−メチル−ヒスチジン、３−メチルヒスチジン、シク
ロ（ヒスチジル−ヒスチジン）、（ベンジルオキシカル
ボニルアラニル）ヒスチジンメチルエステル、シクロ（
アラニル−ヒスチジン）、シクロ（β−フェニルアラニ
ル−ヒスチジン）、ヒスチジンメチルエステル塩酸塩、
ヒスチジンエチルエステルジ塩酸塩、アンセリン、シク
ロ（バリル−ヒスチジン）、グリシル−ヒスチジン、シ
クロ（フェニルアラニル−グリシル−ヒスチジン）、シ
クロ（ロイシル−ヒスチジン）、シクロ（ホモフェニル
アラニル−ヒスチジン）、シクロ（フェニルアラニル−
メチルヒスチジン）、Ｎ−α−（β−ナフトイル）ヒス
チジン、ヒスチジル−アラニン、ヒスチジル−フェニル
アラナミド塩酸塩、ヒスチジル−フェニルアラニン、シ
クロ（ヒスチジル−プロリン）、シクロ（グリシル−ヒ
スチジン）またはこれらの物質とケテン（特に（４−ク
ロロフェニル）インプロピルケテン）との反応生成物を
含むが、これらに限定されるものではない。（４−（ジ
フルオロメトキシ）フェニル）インプロピルケトンとシ
クロ（β−フェニルアラニル−ヒスチジン）の付加物、
ジメチルケテンとヒスチジンの付加物、（４−（ジフル
オロメトキシ）フェニル）インプロピルケテンとシクロ
（グリシル−ヒスチジン）の付加物またはジメチルケテ
ンとヒスチジル−アラニンの付加物なども含む。

本発明の１つの種類において、ペプチド触媒は〔式中、
ＸはＨ１アルキルまたはＲ−Ｃｏを示し、各には同一ま
たは異なっており、炭素原子数７まのｎ個の単位の各々
は、同一または異なって置換されており、ここでＹは水
素、炭素原子数１０までのアシル、アルキルもしくはア
リールアルキル、Ｚは、ベンジル、３−カルボキシプロ
ピル、３−アミノ−プロピル、メルカプトメチル、４−
ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イルメチルを
含む本発明の反応を妨害しない通常のアミノ酸の残基を
表わし、各ｍはＯまたｌを、ｎは２〜１６を表わし、両
方のｍがＯである場合、触媒は破線で示すような環状構
造を有する。但し、少なくとも１個のヒスチジンまたは
置換ヒスチジン単位が触媒に含まれる〕で示され、また
触媒は、１〜３モルのケテンと前述の触媒の反応生成物
を表わす。

ペプチド触媒か溶媒（例えば、水）の存在下、従来法に
より製造される場合、固体ならば触媒は結晶溶媒（例え
は、水）を含み得る。光学活性な窒素塩基のアミノ酸（
例えば、ヒスチジン含有ペプチド）の本発明の触媒は、
固体の場合、結晶溶る。

非キラルの第３級アミン触媒は、炭素原子数約４０まで
の所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、芳
香族または複素環式の第３級アミン（ポリマー、コポリ
マー、アミン塩を含む。）であって、反応を妨害しない
ものである。アミンとしては、中ないし強塩基性のもの
が用いられる。

非キラルの第３級アミン、ポリマーおよびコポリマーは
、当接術で公知の慣用される種類の物質であり、既知の
方法で調製される。

非キラル第３級アミン触媒の実例としては、１−メチル
イミダゾール、ピリジン、２，６−ルヂジン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ジインプロピルエチルアミンおよび１．４−ジアザ
ビシクロｌ：　２，２，２．）　ｔ　９　タンなどが含
まれる。

本発明の１つの態様において、非キラル第３級アミンは
、炭素原子数約２０までの非環式、炭素環式、芳香族ま
たは複素環式のアミンである。好ましくは、第３級アミ
ンは炭素原子数３〜８の脂肪族または芳香族のアミンで
あり、好都合にはトリエチルアミンまたはトリメチルア
ミンなどのような脂肪族第３級アミンである。

ここでいう非キラル第３級アミンには、その酸付加塩を
含む。酸付加塩は、反応を妨害しない任意の酸で形成さ
れる。塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸
、硫酸またはスルホン酸のような硫黄酸、りん酸または
ホスホン酸のようなりんの酸を含む適当な無機酸および
しゆう酸などのような有機酸が、塩を形成するのに適当
である。

別の方法として、本発明の方法は、所望により前に規定
した非キラルまたはキラル（光学活性）触媒の存在下に
前記ケテンをアルデヒドまたはケトンおよびシアンイオ
ン供給源で処理することから構成される。反応は、好ま
しくは前述の型の非水酸基溶媒中で行なわれる。

あらゆるアルデヒドまたはケトン（カルボニル化合物）
が使用される（但し、シアンイオンまたは触媒と他の安
定な反応生成物を形成する置換基を含まないことを要す
る）。好ましくは、アルデヒドまたはケトンは、式 ％式％（ 〔式中、ｋ３は所望により置換されたヒドロカルビルま
たは複素環式基、ｋ４は所望により置換されたヒドロカ
ルビル基または水素原子を表わすか、またはに３および
に４はそれらが結合する炭素原子を介して一緒になり、
炭素環式基を形成する。〕で小される。

式（ＩＶ）のに３および−で示されるヒドロカルビル基
は、例えば、炭素原子数２０まで、好ましくは１０まで
のアルキル、シクロアルキルまたはアリール基であって
よく、式＜ｙ＞のに３は炭素環式またはＯもしくはＳの
複素環式アリール基であってよい。炭素環式アリール基
の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび
２−アントリル基である。複素環式芳香族基は、キルク
・オスマー「エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・
テクノロジー」第２版、第２巻（１９６３）、７０２ペ
ージに規定されるような複素芳香族化合物から誘導され
る。これはＯまたはＳから選択されるペテロ原子により
炭素環式芳香族化合物の１個またはそれ以上の炭素原子
を置き換えて得られ、芳香族特性を示す５員環を有する
複素環式化合物を含み、前述の文献の７０３ページに記
載されている。

このようなアルデヒドおよびケトン化合物は、アメリカ
合衆国特許第４．１３２．７２８号に記述されている。

所望による置換基は、原子番号９〜３５の１個またはそ
れ以上のハロゲン原子、またはそれぞれ所望により１個
またはそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数
１〜６のアルキル、アルケニル、アルコキシ基、所望に
より置換されたフェノキシ、フェニル、ベンジル、ベン
ゾイルまたは均等な種類の置換基を含む。

好ましくは、芳香族アルデヒドは式 〔式中、各人は、同一または異なっており、水素原子、
原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により
原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子
で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル
またはアルコキシ基を表わし、Ｂは、水素原子、原子番
号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子番
号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で任意
に置換された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル
またはアルコキシ基、または基 〔式中、Ｙは０１ＣＨ２またはＣ：（０）　、ｍは０ま
たは１、ＤおよびＥは、同一または異なっており、それ
ぞれ水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン原子、それ
ぞれ所望により原子番号９〜３５の１個またはそれ以上
のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６のアルキ
ル、アルケニルまたはアルコキシ基を表わす〕 を表わす〕 で示されるものを用いる。

好ましくは、アルデヒドは前に定義したα−ヒ〔式中、
Ａ％Ｄ、ＥおよびＹは前述の式と同意義を表わす〕 でボされる。

上の式の適当なアルデヒドの例は、３−フェノキシベン
ズアルデヒド、４−フルオロ−３−フェノキシベンズア
ルデヒドなどである。

シアンイオン供給源は、シアン化水素または、α−ヒド
ロキシニトリル、シアノヒドリンのように反応条件下で
シアン化水素を生成する試薬である。アルデヒドまたは
ケトン１モル当りのシアン化水素のモル比は、約１．０
〜約３，０、好ましくは約１．１〜約２．０である。

シアノメチルエステルの製造は、好ましくは触媒を含む
溶媒に溶解したα−ヒドロキシニトリルへまたは、アル
デヒドまたはケトンおよびシアンイオン供給源に、非対
称ケテンを加え、例えば撹拌により、混合物を混合し、
光学活性エステルの形成を達成する時間反応条件を保つ
ことにより行なわれる。光学活性エステル生成物の分離
および回収は、抽出などの従来公知の方法により、行な
われる。

触媒の量は、変化し得る。例えは、使用する第３級非キ
ラルアミンに依存して、触媒の量は、存在するα−ヒド
ロキシニトリル、アルデヒドまたはケトンの重量に基づ
いて約１〜約１００％、好ましくは約１〜約ｌＯモル褒
の範囲で変化する。

触媒がキラル第３級アミンである場合、触媒は、存在す
るα−ヒドロキシニトリル、アルデヒドまたはケトンの
重量に基づいて約０１〜約１０モル優、好ましくは約０
．１〜約５モル多、特に約１．５〜約５モル多の範囲で
使用される。

出発物質（非対称ケテンおよびα−ヒドロキシニトリル
、アルデヒドまたはケテン）のモル比は、変化し得る。

例えば、α−ヒドロキシニトリルに対するケテンのモル
比は、約５・：１〜約１：５、好ましくは約２：１〜約
ｌ：２である。しかし、α−ヒドロキシニトリル、アル
デヒドまたはケトンに対し約１：１．１〜約１：１．５
モル過剰のケトンを用いることは望ましい。

シアノメチルエステルを製造するための反応温度は、圧
力と同様に変化し得る。常圧（こおいて、温度は、約−
１０〜約５０℃前後である。約０〜約３５℃の室温、特
に約Ｏ〜約１５℃が好都合である。

α−ヒドロキシニトリルおよび対応するアルデヒドまた
はケトンは、一般に文献で知られている。

アメリカ合衆国特許第３，６４９．４５７号、第４，２
７３．７２７号、オフ等、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ンサイアテイ・ケミカル・コミュニケーション、２２
９〜２３０ページ、およびベラカー等、ジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ンサイアテイ、８８巻
４２９９〜４３００ページなどに記載されている様に、
これらは、化学的に、しばしば酵素的に直接合成され、
光学活性α−ヒドロキシニトリルの場合、当該技術で既
知の方法で分割される。

光学活性の所望により置換されたＳ−α−シアノ−３−
フェノキシベンジルアルコールモ、実質的に水不混和性
非プロトン溶媒中で、シクロ（Ｄ＝フェニル−アラニル
−Ｏ−ヒスチジン）ジペプチド触媒の存在下、対応する
アルデヒドまたはケトンをシアン化水素で処理すること
により製造される。このような所望により置換されたＳ
−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコールノ製
造法もこの発明に含まれる。

触媒は、例えばグリーンスティンおよびライニラ、「ケ
ミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシツズ」ジョンウィ
リーアンド・ンンズ・インコーホレイテッド、ニューヨ
ーク、１９６１年に記載された公知のペプチド合成によ
り製造される。

本発明で使用する実質的に水不混和性非プロトン溶媒は
、水に対する溶解度が５容量φを越えない非プロトン溶
媒として規定される。例えば、溶媒は、脂肪族、脂環式
もしくは芳香族の物質を含む炭化水素またはエーテル溶
媒である。好ましくは、反応温度で溶媒は約１５０℃よ
り下の沸点を有する（そして反応を妨害しない）もので
ある。

例えば適当す溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ
−へブタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンお
よびこれらの異性体のような炭素原子数５〜１０のアル
カンである。アルカンに富む石油留分も適当である（例
えば、大気圧で４０〜６５℃、６０〜８０℃または８０
〜１１０℃の沸点範囲のガソリン）。石油エーテルも適
当である。

シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンは、炭素原
子数６〜８の有用なシクロアルカンの例である。芳香族
炭化水素溶媒は炭素原子数６〜１０のものである（例え
ば、ベンゼン、トルエン、〇−ｍ−１ｐ−キシレン、ト
リメチルベンゼンおよびｐ−エチルトルエンなど）。有
用なエーテルは、ジエチルエーテル、ジインプロピルエ
ーテルおよびメチル−【−ブチルエーテルなどを含む。

好ましくは、溶媒は、芳香族炭化水素、特にトルエン、
ジインプロピルエーテルまたはジメチルエーテルまたは
これらの混合物（例えば、２５／７５のジエチルエーテ
ル／トルエン）である。

光学活性Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアル
コールを製造する反応は、シクロ（Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｄ−ヒスチジン）Ｍにアルデヒドおよび溶媒を加え
、分散させ（混合物を、機械的に粉砕するか、例えは撹
拌により混合する。）、シアン化水素を加え、光学活性
α−ヒドロキシニｌ−ＩＪルの形成を達成する時間反応
条件を保つことより行なわれる。すなわち、好ましくは
、シアン化水素は、溶媒および／またはアルデヒドと同
時にもしくはその後に加えるかまたは、シアン化水素に
続いてすぐにこれらを加え、転化率および立体選択性を
増加させる。シアンイオンの存在は、この反応において
触媒に悪影響を持ち、競争的に起るラセミ化はシアンイ
オンから触媒を保護することより減少する。よく分散し
た、必ずではないが均一状の反応混合物を形成し保つこ
とは有用である。光学活性アルコール生成物の分離およ
び回収は、抽出などの従来の技術により行なわれる。

圧力と同様に反応温度は変化し得る。常圧で、温度は約
−１０〜約８０℃前後である。好ましくは、約５〜約３
５℃の室温が好都合で、良好な収率、良好な反応速度お
よび所望の光学活性生成物の良好な鏡像体過剰を与え、
５℃より低い温度は、良好な結果を与える。

光学活性α−ヒドロキシニトリル（例えば、Ｓ−α−ヒ
ドロキシニトリル）を製造するのに使用する触媒の量は
、変化し得る。例えば、触媒は、存在するアルデヒドの
重量に基づいて、約０．１〜約１０モル多、好ましくは
約０．１〜約５モル多、特に約１．５〜約７．５モル肴
の範囲で使用される。

触媒は反応混合物中によく分散されるのが好ましい。

溶媒（例えば、水）の存在下、従来の方法により触媒を
製造する場合、触媒は、固体なら、結晶溶媒（例えば、
水）を含み得る。本発明の光学活性シクロ（Ｄ−フェニ
ルアラニル−〇−ヒスチジン）ジペプチド触媒は、この
ように固体の場合、結晶溶媒（例えば、水）が存在する
ものまたは不在のものを包含する。

シアノメチルエステルを製造するために使用する非対称
ケテンは、当該技術で一般的に既知である。本発明で使
用するケテンは、対応する酸ハライドを第三級アミンで
処理することより製造される。

適当な第３級アミンとしては、七ノーまたはポリアミン
などを含むアルキル、アリールまたは複素環式の第３級
窒素塩基を含む。好ましくは、第３級アミンは、炭素原
子数１〜１０のあらゆるアルキル基、炭素原子数６〜２
０でハイドロカルビル環１〜２個のあらゆるアリールま
たはアリールアルキル基を有するアミン、および所望に
より硫黄、酸素またはさらに窒素原子を含む５または６
員の複素環式環に少なくとも１個の環窒素原子を含むあ
らゆる複素環式アミンであり、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリーｎ−プロピルアミンおよびピリジ
ンなどが挙げられる。望ましくは、第３級アミンは、炭
素原子数１〜４の３個のアルキル基を含むもの、例えば
、トリメチルアミン、トリーｎ−プロピルアミン、およ
び特にトリエチルアミンまたはトリメチルアミンである
。

非対称ケテンを製造する反応は、溶媒の存在または不在
下で行なわれる。溶媒を使用する場合、溶媒は、好まし
くは、炭化水素、塩素化炭化水素およびエーテルなどの
ような非水酸基溶媒である。

例えば、適当な溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
ｎ−へブタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン
およびこれらの異性体のような炭素原子数５〜１０のア
ルカンである。アルカンの豊富な石油留分、例えば、大
気圧で、４０〜６５℃、６０〜８０℃または８０〜１１
０℃の沸点範囲のガソリンも適当である。石油エーテル
も適当である。シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキ
サンは、炭素原子数６〜８の有用なシクロアルカンの例
である。芳香族炭化水素溶媒は、炭素原子数６〜１０ノ
モの、例エバ、ベンゼン、トルエン、〇−ｍ−およびＰ
−キシレン、トリメチルベンゼンおよびＰ−エチルトル
エンなどであり得る。適当な塩素化炭化水素は、塩素原
子１〜４個が結合した炭素原子数１〜４のアルカン鎖ま
たはベンゼン環、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロ・
ロエタン、パークロロエタン、クロロベンゼン、１．２
−ｔたは１．３−クロロベンゼンなどを含む。エーテル
は一般的に、ジエチルエーテル、メチル−【−ブチルエ
ーテルおよびジインプロピルエーテルなどのような炭素
原子数４〜６のものである。テトラヒドロフランおよび
ジオキサンも使用される。好ましくは、使用する場合の
溶媒は、芳香族炭化水素、特にトルエンである。

非対称ケテンの製造において、出発物質のモル比は広範
に変化しつる。例えば、塩基に対する酸ハライドのモル
比は、約１０：１〜約１：１０、好ましくは約５：ｌ〜
約１：５である。しかし、酸ハライドに対して１モル過
剰の塩基を使用するのが望ましい。したがって、塩基に
対する酸ハライドのモル比は、好都合には約１：１．２
〜約１：２、望ましくは約１＝１〜約１＝５である。

非対称ケテンの製造において、温度は広範に変化し得る
。例えば、常圧では、反応温度は約７５〜９５℃が大変
有用とわかっているが、例えば約１０〜４０℃前後で変
ることができる。

生成物の非対称ケテンの分離および回収は、結晶化など
を含む従来の方法により行なわれる。

本発明の方法は、塩基と反応する置換基を含まないあら
ゆる酸ハライドから非対称ケテンを製造するのに用いら
れる。例えば、酸ハライドは、非環式、脂環式、芳香族
または複素環式の酸のハロゲン化物であり得る。好まし
くは、酸ハライドは〔式中、Ｘは塩素または臭素のよう
なハロゲン原子、Ｒ１およびに２は同一または異なって
おり、炭素原子数１〜１０のアルキル、アラルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル基、環の
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基を表わすか、また
はそれらが結合する炭素原子を介して一緒になる場合、
環の炭素原子数３〜７の非対称シクロアルキル基を形成
し、またに２は炭素原子数２〜１０のアルケニルまたは
アルキニル基、ナフチル基、フェニル基、環原子の１個
が酸素、硫黄または窒素であり残りが炭素原子である５
または６個の環原子を含む複素環式基、または炭素原子
数１０までのアシル、アルキル基、またはフェニル基で
ジ置換されたアミノ基を表わす〕で示される。ｋｌおよ
びｇ％は、所望により原子番号９〜３５の１個またはそ
れ以上のハロゲン、炭素原子数７までのアルキル、ハロ
アルキルまたはシクロアルキル基、炭素原子数２〜４の
アルケニルまたはハロアルケニル基、炭素原子数１〜４
のハロアルコキシまたはアルコキシ基、炭素原子数１〜
４のハロアルキルチオまたはアルキルチオ基、または均
等な種類の置換基により置換され得る。

酸ハライドの１つの種類は、アメリカ合衆国特許第４，
０６２，９６８号、第４．１９９，５９５号記載のもの
を含むピレスロイド酸ハライドである。このような酸ハ
ライドの例としては、式（７）において　Ｒ１がインプ
ロピルまたはシクロプロピルであり、超か炭素原子数１
〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、
所望によりハロゲンが臭素、塩素またはふっ素であり、
アルキル基が炭素原子数１〜４である１個またはそれ以
上のハロケン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、
ハ０７　ル：Ｉキシにより環置換されたナフチル基、フ
ェニル基マたは（ベンジルオキシカルボニル）フェニル
アミノ基であるものを含む。例えば、酸ハライドは、イ
ンプロピル（４−クロロフェニル）アセチルクロライド
、インプロピル（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル
）アセチルクロライド、イソプロピル（（４−（）リフ
ルオロメチル）−３−クロロフェニル）（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノアセチルクロライドなどである。

好ましくは、式（Ｖ）において、ｋｌはイソプロピルで
あり、Ｒ２は、好ましくはパラ位が所望によりハロゲン
、炭素原子数１〜４のアルキル、ハロアルキル、アルコ
キシ、ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、特に
有用なのは、４−クロロフェニル、４−（ジフルオロメ
トキシフェニル）、４−メチルフェニルまたは４−【−
ブチルフェニルなどである。

本発明の多数の非対称ケトン、例えは、アメリカ合衆国
特許第４１９９５２７号にある（４−クロロフェニル）
イソプロピルケトンは、公知である。いくつかの他の非
対称ケテンは、−船内に既知であると思われるか、特別
な種類のもの、例え１；！’、（４−（ジフルオロメト
キシ）フェニル）イソプロピルケトンは新規である。

本発明の他の態様は、αキラル（光学活性）カルボン酸
ハライド、その反応性誘導体、またはこれに富んだ混合
物を、前記のように製造される、光学活性な所望により
置換されたＳ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルア
ルコールまたはこれの豊富な混合物で処理することから
なる光学活性シアノエチルエステルまたはこれに富んだ
混合物の製造方法である。

本発明の方法は、あらゆる光学活性酸ハライド（これは
、塩基と反応する置換基を含まない）からエステルを製
造するのに有用である。例えば、酸ハライドは、非環式
、脂環式、芳香族または複素芳香族の酸ハライドであり
得る。

反応は、非対称ケトンを処理してエステルを製造する方
法で前述したのと同種の非水酸基溶媒から適当に選択さ
れる有機溶媒の存在下、または溶媒の不在下に行なわれ
る。溶媒はトルエンのような芳香族溶媒であるのが好ま
しい。

酸ハライドを用いる反応は、通常性の反応体がよく混合
された後、撹拌下にゆっくりと加えられる、好適にはト
リエチルアミンまたはピリジンのような第３級アミンの
ようなハロゲン化水素受容体の存在下に行なわれる。

Ｓ−アルコールおよびαキラルカルボン酸ハライドまた
はその反応性誘導体から、光学活性シアノメチルエステ
ルを製造する反応は、また、不均一系においてイオンま
たは他の反応性もしくは官能性化学種が相界面を横断し
て移動するのを効果的に促進する相間移動触媒の存在下
、相間移動状態テ行なわれる。相聞移動触媒の例として
は、元素周期表のＶＡ族元素（例えば、窒素、リン、ひ
素、アンチモンおよびビスマス）の有機の四級塩が含ま
れるが、これらに限定されるものではない。

好ましい相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルホスホニ
ウムクロライド、トリーｎ−フチルーｎ−オクチルホス
ホニウムブロマイド、ヘキサテシルトリブチルホスホニ
ウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
ライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、
トリオクチルエチルアンモニウムブロマイド、テトラヘ
フチルアンモニウムヨウダイド、トリフェニルデシルホ
スホニウムヨウダイト、トリベンジルデシルアンモニウ
ムクロライド、テトラノニルアンモニウムヒドロキサイ
ド、トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド、ジ
メチルジココアンモニウムクロライドである。最後の２
つはゼネラル・ミルズ・カンパニー、ケミカル・デイビ
ジョン、カンカキ−１１１により製造され、それぞれ「
アリコ−）　３３６　（Ｒ）Ｊ、「アリコート２２１（
Ｒ）Ｊと名づけられている。

エステルの製造において、出発物質のモル比は広範に変
化し得る。例えば、アルコールに対する酸ハライドのモ
ル比は、約１０＝１〜約１　：　１０゜好ましくは約５
＝１〜約に５である。しかし、アルコールに対して１モ
ル過剰の酸ハライドを用いるのが望ましい。したがって
、酸ハライドに対するアルコールのモル比は、望ましく
は約ｌ：１〜約１＝５、好都合には約１：１〜約１：１
．２である。

エステルの製造において、温度は広範に変化し得る。常
圧では、反応温度は、例えば約０−Ｎ０℃に変化し得る
が、好ましいのは約１０〜４０’Ｃ前後である。

生成物のエステルの分離および回収は、再結晶化などを
含む従来の方法により行なわれる。

本発明のこの方法は、塩基と反応する置換基を含まない
あらゆる酸ハライドまたはその反応性誘導体からエステ
ルを製造するのに使用される。例えば、酸ハライドまた
はその反応性誘導体は、当該技術で従来から既知であり
、非環式、脂環式、芳香族または複素芳香族の酸および
これらの反応性誘導体を含み、これらの反応性誘導体は
望ましくは、式 〔式中、Ｘは対応するカルボン酸の反応性誘導体であり
、ｋｌおよびに２は同一または異なっており、炭素原子
数１〜１０のアルキル、アラルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリ
ールチオ、アリールスルホニル基、環の炭素原子数３〜
７のシクロアルキル基を表わすか、またはそれらが結合
する炭素原子を介して一緒になる場合、環の炭素原子数
３〜７の非対称シクロアルキル基を形成し、またに２は
炭素原子数２〜１０のアルケニルまたはアルキニル基、
ナフチル基、フェニル基、環原子の１個が酸素、硫黄ま
たは窒素であり残りが炭素原子である５または６個の環
原子を含む複素環式基、または炭素原子数１０までのア
シル、アルキル基もしくはフェニル基でジ置換されたア
ミノ基を表わす〕でボされる。

Ｒｌｊｏ”よびρ基は、所望により１京子番号９〜３５
の１個またはそれ以上のハロゲン、炭素原子数７までの
アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキル基、炭素
原子数２〜４のアルケニルまたはハロアルケニル基、炭
素原子数１〜４のハロアルコキシまたはアルコキシ基、
炭素原子数１〜４のハロアルキルチオまたはアルキルチ
オ基、または均等な種類の置換基により置換され得る。

反応性誘導体としては、ハライドすなわ“ら上式（Ｖり
においてＸが塩素または臭素のものが好ましい。

酸ハライドの１つの種類は、アメリカ合衆国特許第４，
０２４，１６３号、第４，０６２，９６８号、第４．２
２０．５９１号、第３，８３５．１７６号、第４，２４
３．８１９号、第４，３１６．９１３号および第４，１
９９．５９５号記載のものを含むピレスロイド酸ハライ
ドである。このような酸ハライドまたはこれの反応性誘
導体の例としては、式（■りにおいて、Ｒ１がイソプロ
ピルまたはシクロプロビルであり、ｐ−”ｂｉ炭素原子
数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル
基、それぞれ所望によりハロゲンが臭素、塩素またはふ
っ素であり、アルキル基が炭素原子数１〜４である１個
またはそれ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、ハロアルコキシによりｉ置換されたナフチ
ル基、フェニル基または（ベンジルオキシカルボニル）
フェニルアミノ基であるか、またはＲ１および献が結合
している炭素原子を介してに１および晩（−緒になり、
式 〔式中、Ｗ、ＸＹ２よびＺは同一または異なっており、
それぞれ水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン原子ま
たは炭素原子数１〜４のアルキル基を表わすか、または
ＹおよびＺは同一または異なっており、それぞれ炭素原
子数１〜４のアルキル基、Ｗは水素原子、Ｘはペンタ／
Ｘロエチル、ジハロビニル、イソブテニル、パーハロメ
チルビニル、２−フェニル−２−ハロビニル、２−フェ
ニル−１，２，２−１−リハロエチル基、または炭素原
子数１〜１０のアルコキシイミノメチルもしくは（（シ
クロアルキル）アルコキシ）イミノメチルを表わす〕 で示されるンクロプロビル基を形成するものを含む。

例えば、酸ハライドは、イソプロピル（４−クロロフェ
ニル）アセチルクロライド、イソプロピル（４−（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル）アセチルクロライド、イソ
プロピル（（４−トリフルオロメチル−３−クロロフェ
ニル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）アセチル
クロライド、２．２−ジメチル−３−（２，２−ジクロ
ロビニル）シクロプロパンカルボニルクロライド、２，
２−ジメチル−３−（２，２−ジブロモビニル）シクロ
プロパンカルボニルクロライド、２，２−ジメチル−３
−（１，２−ジブロモ−２，２−ジクロロエチル）シク
ロプロパンカルボニルクロライｌ’、１−（４−エトキ
シフェニル）　−２，２−シクロロンクロフロパンカル
ボニルクロライド、２，２−ジメチル−３−（２−（）
リフルオロメチル）−２−クロロビニル）シクロプロパ
ンカルボニルクロライド、２．２−ジメチル−３−（（
インブトキンイミノ）メチル）シクロプロパンカルボニ
ルクロライド、２．２−ジメチル−３−（（ネオペント
キシイミノ）メチル）シクロプロパンカルボニルクロラ
イド、２．２−ジメチル−３−（（（シクロブチル）メ
トキシイミノ）メチル）シクロプロパンカルボニルクロ
ライドまたはクリサンテミルクロライドなどである。

好ましくは、式（ｖｉ）において、ｋｌはイソプロピル
であり　Ｒ２は、好ましくはバラ位が所望によりハロゲ
ン、炭素原子数１〜４のアルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、特
に有用なのは、４−クロロフェニル、４−（ジフルオロ
メトキシフェニル）、４−メチルフェニルｔたは４−ｔ
−ブチルフェニルなどである。

不発明の１つの態様において、Ｓ−α−シアノ−３−フ
ェノキシベンジルアルコールまたはこれの豊富な混合物
をＳ−α−インプロピルフェニル酢酸クロライドまたは
所望により置換されたキラルシクロプロパンカルボン酸
クロライドで処理して光学活性シアノメチルエステルま
たはこれの豊富な混合物が得られる。

光学活性形が本発明の方法の１つまたはそれ以上の態様
により製造されるシアノメチルエステルすなわち式 で示されるものは、７ランシス等、ジャーナル・オブ・
ケミカル・ンサイアティ９５巻１４０３−１４０９頁、
（１９０９年）等の当該技術で一般に知られ、アメリカ
合衆国特許味４．１５１，１９５号、第４，２３９，７
３７号、第４，３２８．１６７号、第４，１３３．８２
６号およびイギリス特許第２．０１４．１３７号などで
光学形として知られている。製造されたα−シアノメチ
ルエステルの全ては、当該技術で知られた従来の加水分
解法により、対応する酸に加水分解し得る。好ましくは
、生成物の光学活性エステルは、Ｓ−α−シアノ−３−
フェノキシベンジルＳ−α−イソプロピルＣＰ−９０ロ
フエニル）アセテート、Ｓ−σ−シアノー３−フェノキ
シベンジルＳ−α−イソプロピル（ｐ−（ジフルオロメ
トキシ）フェニル）アセテート、Ｓ−α−シアノ−３−
フェノキシベンジル（ＩＲ。

シス）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２ジメ
チルシクロプロパンカルボキシレート、Ｓ−α−シアノ
−３−フェノキシベンジル（ｌＲ，シス）−３−（２，
２−ジブロモビニル’）　−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキシレート、Ｓ−α−シアノ−３−フェノ
キシベンジル（ＩＲ，シス）−３−（１，２−ジブロモ
−２，２−ジクロロエチル）　−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシレート、Ｓ−α−シアン−３−フ
ェノキシベンジル（ＩＲ，シス）−２，２−ジメチル−
３−（ネオペントキシイミノメチル）シクロプロパンカ
ルボキシレートなどである。

以下で実施例により、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）　−〇−フェニルア
ラニンの製造。

Ｄ−フェニルアラニン試料１５．Ｏｆを、５０％水酸化
ナトリウム７．２６Ｆを含有する水溶液４５−に溶解し
た。この溶液を０−１０℃で撹拌し、これにベンジルク
ロロホルメート１６．３Ｆをいくつかに分けて素早く加
えた。反応は緩やかな発熱反応で、上記添加後すぐに、
固形物が沈澱した。

水４５−および５０％水酸化ナトリウム３．６３ｇを更
に加えて、固形物のほとんどを再溶解させた。

反応混合物を２０分間撹拌し、その後６Ｎ塩酸で酸性化
した。生成する固形物をｐ遇し、水、次いでヘキサンで
洗い、吸引し、さらに真空乾燥し、白色固形物４７ｆを
得た。この固形物をエーテルに溶解し、ＩＮ塩酸で２回
次いで水で洗い洩３０４で乾燥し、３５℃、２．５　ｍ
ｌｌ）１ｇ　で溶媒を除去し、無色の油として所望の生
成物２７．７Ｆを得た。

実施例２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニンＰ−ニトロフェニルエステルの製造。

撹拌機および滴下漏斗を備えた３００＋Ｊ３つロフラス
コに、ピリジン１３５−および上記実施例１の酸２’ｌ
ｆｌを窒素気流下に仕込み、次いでｐ　−二トロフェノ
ール１３．２ｇを加えた。反応溶液を０〜１０℃に冷却
し、オキシ塩化りん１４．６ｆを加えた。反応混合物を
２５℃に温め、１５分間撹拌し、次いで冷水３０〇−中
に注いだ。生成固形物をｐ遇し、水で洗浄し、減圧乾燥
し、生成頓３１を得た。熱エチルアルコールから一５℃
に冷却することにより結晶化させた。生成物を戸遇し、
冷エチルアルコール次いでヘキサンで洗浄し、減圧乾燥
し、所望の生成物２Ｂ、’ｌｆを得た。融点＝１２２．
５〜１２４．５℃、〔α〕テ：＋２４．７（Ｃ−２，６
、溶媒ニジメチルホルムアミド）。

実施例３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｄ−ヒスチジンメチルエステルノ製造。

Ｄ−ヒスチジンメチルエステル５．０９および塩化メチ
レン４０−に、攪拌下、トリエチルアミン４．１８ｇ、
更に上記実施例２で製造したニトロフェニルエステル８
．２７ｆを加えた。反応混合物はすぐに明黄色になり、
固形物が沈澱し始めた。反応混合物を２時間攪拌し、−
１０℃で一晩放置した。反応混合物を室温に温めて、ト
リエチルアミン０．６　Ｉｌｊを加えた。次いで、Ｄ−
ヒスチジンメチルエステル塩酸塩４９０岬を加え、攪拌
を２時間続けた。反応混合物を水２０ｄ次いで１０％水
酸化アンモニウム２０ＩＬｔで２回、さらに水２０ｄで
２回洗浄した。全ての洗浄液を塩化メチレン２０ｄで連
続して逆抽出し、−緒にした有機層をＭｇ　＄０４で乾
燥し、１００ｍに濃縮し、シリカで濾過し、メタノール
／酢酸エチル（２０／８０　）　混合液２５−を加えた
。得られる溶離液を４０ｄに濃縮し、ジエチルエーテル
で１２０ｄにした。沈澱する固形物を濾過し、ジエチル
エーテルで洗い、減圧乾燥し、白色固形物として所望の
生成物５．６６ｆを加。

得た。融点：１１４．５〜１１７℃、〔α）、、−５５
，５（Ｃ２、溶媒：ＣＨＣ，５３）。

実施例４ シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の製
造。

上記実施例３のメチルエステル５．６０ｇを、＆浮下、
メタノール１０〇−中で１０鳴パラジウム炭素２２０■
を用い大気圧で水素添加した。３時間後、固形物が沈澱
し始めた。攪拌を容易にするため更にメタノール２．５
−を加えた。７時間後、メタノール２８０−を更に加え
、混合物を還流するために加熱した。混合物を熱時濾過
し、Ｆ液をゲル柔塊になるまで濃縮し、ジエチルエーテ
ル１００−と混合した。生成する固形物を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗い、吸引下次いで高真空下３５℃で乾
燥し、わずかに灰色がかった白色粉末詔。

として所望の生成物３．２９１を得た。〔α〕ｏ、十６
８．５　（Ｃ２，０、溶媒：　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ）。

実施例５ （４−クロロフェニル）イソプロピルケトンの製造。

塩化メチレン１０−およびイソプロピル（４−クロロフ
ェニル）アセチルクロライド２．３１９の溶液に、トリ
エチルアミン１．５ｇを１回で加えた。

１８時間後、混合物にヘプタ７１５ｔ／を加え、トリメ
チルアミン塩酸塩を濾過により除いた。Ｆ液から溶媒を
除去し、ヘプタン１０−を加え、混合物を濾過し、溶媒
を除去して黄色残渣を得た。この残渣をＧＬＣ分析のた
め、ヘプタン５−に溶解した。反応液をパンタムウェア
のショートネックヘッドを用いて１２５〜１５０℃の油
浴により、０．２〜０．０５ｆｌＨｆ　、　　１１０〜
１００℃のヘッド温度で蒸留すると、蒸留物０．９５Ｆ
およびゴム０．８１ｆを得た。蒸留物を２倍容積のへキ
サンにより一８０℃で２回結晶化した。固形物を溶融し
て約４０℃０．５ｆｆＨｇで蒸留し、黄色液として所望
の生成物０．４２ｆを得た。

実施例６ （４−クロロフェニル）イソプロピルケテンの製造。

５００１１Ｉ７フラスコ中で、イソプロピル（４−クロ
ロフェニル）酢酸５３．２Ｆを塩化チオニル２１．５−
で処理して、８０℃にゆっくりと加熱し、２０分間８０
℃に保った。反応混合物を２日間室温で放置した。揮発
物を、０．５ｍＨｆ　、７５℃で除去した。生成する黄
色液を塩化メチレン２５０ｍで希釈し、続いてトリエチ
ルアミン３８．Ｏｆを加えた。３０分後トリエチルアく
ン塩酸塩が沈澱し始めるまで混合物を攪拌した。、１６
時間後、反応混合物を濾過し、固形物のトリエチルアミ
ン塩酸塩をヘプタンで洗った。溶媒のほとんどを、５０
℃の回転式蒸発器によりＦ液から除去した。残渣をヘプ
タン７５−で希釈し、前記のような濾過によりトリエチ
ルアミン塩酸塩を除いた。Ｆ液から再び溶媒を除去し、
ヘプタン７５−で再希釈し、ヘプタン２５−を加えて再
濾過した。Ｆ液をドライアイス中で冷却し、接種して結
晶化させた、生成する結晶を濾過棒を用いて濾過し、冷
へブタンで洗った。濾過固形物を１．５倍容積のへブタ
ンに溶解、希釈し、−８０℃で結晶化し、集めた固形物
を溶融し、−８０℃に保存した。Ｐ液である溶液を温め
、はとんどの溶媒を除き、パンタムウェアのショートパ
スヘッドを用いて油浴により０．０５〜０．Ｏ５ｍＨｇ
、９０〜１２０℃で蒸留した。全蒸留物は、６０〜８５
℃のヘッド温度で集め、明黄檀色液として１４．５ｆで
あった。蒸留物を、等容積のペンタンから一８０℃で結
晶化させ、前記のように濾過し、ヘプタンで２度洗い、
温めると第二の溶融物を得た。合計５．９７ｆの溶媒除
去したＦ液を６インチの試験管中で上記のように結晶化
し、溶融物は、上述のようにすぐに再結晶化し第三の溶
融物を与えた。３つの溶融物を一緒にし、５ｆｌＨｆ、
５０℃で蒸留し、黄色液として所望のケテン２９．４ｆ
を得た。

実施例７ （４−クロロフェニル）イソプロピルケテンの製造。

インプロピル（４−クロロフェニル）アセチルクロライ
ド５７．７５Ｆにトリエチルアミン６９．４−を加えた
。混合物を２０℃で一夜放置した。生成する柔塊固形物
を破砕し、蒸留ヘキサン３００ヂで希釈し、濾過した。

固形物をヘキサン７５−で３回洗い、ｐ遇し、塩化カル
シウム乾燥空気により吸引乾燥し、トリエチルアミン塩
酸塩３２！ｉを得た。−緒にしたケテンのへキサン溶液
から、ゆっくりとさらに固形物が沈澱した。フラスコを
アルミニウムホイルで包み、混合物を一晩室温で放置し
、Ｆ遇すると、さらに固形物０．７！！’を得た。回転
式蒸発によりＦ液から溶媒を除き、それから１ｗＩＩＨ
Ｉにした。混合物にヘキサン５００ＭＩを加え、濾過後
、ｐ液を溶媒除去し黄色油を得た。

この油をパンタムウェアのショートバスヘッドによりＱ
、５＋ｏ＋Ｈｇで蒸留して黄色液として所望のケチ７２
８．６１ｇを得た。ｄ２０：１．１０゜実施例８ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

１００ｄの３つロバンタムウエア・フラスコにシクロ（
Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）４３１ｑを仕
込み、このフラスコを窒素気流下においた。それからシ
リンジでシアン化水素３．５１−を加えると、触媒は膨
張し、ゲルになった。５分後、トルエン３０−を加える
と、余分の触媒か沈澱した。３−フェノキシベンズアル
デヒド５．９５９を直ちに全部加えた。反応混合物を４
．７５時間損押し、それから製塩ｔＲ１０滴を含む水２
０−で反応を止めた。トルエン溶液を分離し、水で２回
洗い、分析のためトルエンｅ５０Ｍｌで希釈した。

分析より、８０％Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベン
ジルアルコール異性体が製造されていることがわかった
。

実施例９ Ｓ−ａ−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコ−ル シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−〇ーヒスチジン）１７
１＃を使用して、上記実施例８の反応をくり返した。時
間をおいて、サンプル０．２５ｄ’２取り、気液クロマ
トグラフィーにより分析し、下記の結果を得た。

７時間後、反応混合物にＩＮ塩酸１０ｄを加え、反応を
止めた。有Ｍｆ＊を分離し、水で２回洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ
　０４で乾燥し、濾過し、−１０℃に保った。

炉液ヲトルエンで５０−で希釈して旋光度測定し、１０
備セル中２１℃で−１．５４’＋７３結果を得た。生成
物の試料をＰ−ニトロフェニル酢ｍ無水物でアセチル化
し、立体異性比は、キラルバークルカラムのｔｌＰＬｃ
で測定し、７１異Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベン
ジルアルコールおよび２９％に一αーシアノー３ーフェ
ノキシベンジルアルコールの結果を得た。

実施例１０ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

磁石式攪拌機および隔膜カバー付丸底の小さいフラスコ
２個にそれぞれ、シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−〇−
ヒスチジン）を仕込み、窒素気流下においた。シアン化
水素０．９８ｄをトルエン２５−で希釈し、この溶液５
ｄを２個のフラスコに入れた。約５分後、３−フェノキ
シベンズアルデヒド（ＰＯＡＬ）０．８７ｄを２個のフ
ラスコに入れた。フラスコＡ１を油浴中３５℃で、フラ
スコ魚２を水浴中２４〜２６℃で攪拌した。この実験の
結果を第１表に示す。

実施例１１ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）　０
．００９９　ｍ１ｋＱ　ｆｋ：３−フェノキシベンズア
ルデヒド０．９９　ｍ／ｋｑ％続いてシアン化水素２２
ｍ／ｋＱおよび水１９０　ＰＰｍと接触させて反応を行
なった。反応は、トルエン中２５℃で行なった。アルデ
ヒド９３％の転化率で得られた生成物は、８８社のＳ−
α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール異性体
であった。

実施例１２ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

２５℃のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）０．２９３３９およびジエチルエーテル１５−に３
−フェノキシベンズアルデヒド２．９０７ｇ、続いてシ
アン化水素０．９４（ｌを加えた。２時間後、９４％の
３−フェノキシベンズアルデヒドが転化し、生成物は、
８４％の鏡像体過剰のＳ−α−シアノ−３−フェノキシ
ベンジルアルコールであった。４〜２０時間供、９９．
４％の３−フェノキシベンズアルデヒドが転化し、生成
物は、６７〜６８％の鏡像体過剰の５−α−シアノ−３
−フェノキシベンジルアルコールであった。

実施例１３ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−〇−ヒスチジン）　０
．０２００　ｆ／を２５℃で窒素気流下、３−フェノキ
シベンズアルデヒド１．４０３７１７で処理して触媒を
分散させ、続いて１３．６５％シアン化水素含有トルエ
ン液２．１８１２ｆを注入して処理することにより反応
を行なった。２．７時間後、９３％の３−フェノキシベ
ンズアルデヒドが転化し、生成物は、７７％鏡像体過剰
のＳ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール
テアった。

実施例１４ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−〇−ヒスチジン）　０
．０５１９９およびジエチルエーテル９．３２ｓｄに３
−フェノキシベンズアルデヒド１．８１１Ｊ、続いてシ
アン化水素０．６１７ｇを接触させることより２５℃で
反応を行なった。３．６時間後、９９．４％の３−フェ
ノキシベンズアルデヒドが転化し、生成物は７２悌の鏡
像体過剰のＳ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルア
ルコールであった。

実施例１５ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳイソプロピ
ル（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

トルエンを含む２個の１ドラムのバイヤルにＳ−α−シ
アノ−３−フェノキシベンジルアルコール０．１３５ｇ
の溶液１耐、続いてＳ−イソプロピル（４−クロロフェ
ニル）アセチルクロライトノトルエン溶液０．５０４−
を仕込んだ。

第１のバイヤルに２．６−ルチジン０．０７ｓｄを＆浮
下に加えた。反応混合物は、すぐに温かくなり、固形物
が沈澱した。攪拌を１０分間続けたが、変化はなかった
。混合物を続けて水、うすい塩酸、水で洗い、Ｍ　ｇ　
Ｓ　０４で乾燥した。生成する油は、７５．５％のＳ−
α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳ−イソプロピル
（４−クロロフェニル）アセテート異性体を含んでいた
。

ｓ２のバイヤルにトリエチルアミン０．０８３−を挽浮
下に加えた。反応がすぐに起こり、上記のように生成物
を回収し、７２．０％のＳ−α−シアノ−３−フェノキ
シベンジルＳ−イソプロピル（４−クロロフェニル）ア
セテート異性体を得た。

実施例１６ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（１に、シス
）−２，２−ジメチル−３−（２，２−ジクロロビニル
）シクロプロパンカルボキシレートの製造。

（ＩＲ，シス）−２，２−ジメチル−３−（２，２−ジ
クロロビニル）シクロプロパンカルボン酸１ｆの塩化メ
チレン２５−溶液に、塩化チオニル０．５ｆ１続いてジ
メチルホルムアミド数ｍを加えた。

反応混合物を一晩還流し、４０℃で加圧下に溶媒を除い
た。残渣をベンゼン２０ｇｔに溶解し、Ｓ−α−シアノ
−３−フェノキシベンジルアルコール（９０％のＳ−異
性体鏡像体過剰）０．４ｇのベンゼン２ｄｉｌ液、続い
てピリジン０．５−をベンゼン２ｄ混合液を加えた。反
応混合物を、１．５時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ
、エーテルで抽出し、エーテル層を希塩酸、続いて炭酸
水素ナトリウム溶液で洗った。有機層を水洗し、Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮して黄色油を得た。これをク
ロマトグラフにかけて、所望の生成物０．５３Ｆを褥だ
。〔α〕吉：２６．５５°（０，５５８９／ｆｆｉへ溶
媒：　Ｃｆ−１２Ｇ／２）。

実施例１７ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳ−イソプロ
ピル（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

１ドラムのバイヤルに、Ｒ／Ｓ比かおよそ７２／２８で
あるα−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール液
１−および（４−クロロフェニル）イソプロピルケテン
０．１２１−を加えた。次に、シクロ（Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｄ−ヒスチジン）を加えた。反応混合物を２０
時間室温で攪拌し、白色不溶塊を含む無色の生成物液を
得た。反応混合物を遠心分離し、不溶ゲル塊をｌ　ｍｌ
へキサンで４回洗浄して遠心分離した。自機抽出物を、
希塩酸、水で洗い、乾燥し、ｌ−以下に濃縮し、トルエ
ンで２−に宿駅した。所望の生成物はパークルカラム分
析により、６３％の５−α−シアノ−３−フェノキシベ
ンジルＳ−イソプロピル（４−クロロフェニル）アセテ
ートおよび１５％（７）Ｒ−α−シアノ−３−フェノキ
シベンジルに一イソプロピル（４−クロロフェニル）ア
セテートを含んでいた。

実施例１９ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳイソプロピ
ル（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

上記実施例１８から回収した触媒ゲルをヘキサン１．５
　ａＩｊで洗い、１ドラムのバイセルに仕込んだ。

バイヤルに実施例１４で述べたＳ−α−シアノ−３−フ
ェノキシベンジルアルコール液ｌ−および（４−クロロ
フェニル）イソプロピルケテン０．１２１−を仕込んだ
。反応混合物を１６時間攪拌し、それからヘキサン１ｄ
で５回抽出し、抽出物を濃縮し、分析のためトルエンで
２ａｔ／Ｉｃｓ釈した。所望の生成物は、パークルカラ
ム分析により、６２．４％のＳ−α−シアノ−３−フェ
ノキシベンジルＳイソプロピル（４−クロロフェニル）
アセテートおよび１４．１％のに一α−シアノー３−フ
ェノキシベンジルに一インプロピル（４−クロロフェニ
ル）アセテートを含んでいた。

実施例２０ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳイソプロピ
ル（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

磁石式撹拌棒およびシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ
−ヒスチジン）４ηを含む０．５ドラムのバイヤルを、
窒素で満たし、栓をした。このバイヤルに３−フェノキ
シベンズアルデヒド０．１７４９、続いてシアン化水素
０．０４４−を注入した。５分間攪拌して、（４−クロ
ロフェニル）インプロピルケテン０．１８　ｍｌを加え
た。２日後、反応混合物をトルエンで希釈し、１へ塩酸
、水で洗い　Ｍｇ、ＳＯ４で乾燥し、濾過した。これの
トルエン１−溶液を分析し、所望化合物（こ冨んでいる
と判明した。

実施例２１〜１０３ バイヤルに１３．５重量／体積％めラセミ性αシアノ−
３−フェノ千ジベンジルアルコール欣の０．６Ｍ）ルエ
ン溶液、続いて５重量／体積弊過剰（ＤＣ４−９０ロフ
エニル）イソプロピルケテンおよび４ｍ％の触媒を仕込
んだ。反応混合物を２５℃で、反応が本質的に完全に進
行するか終了するまで押押した。

第２表に、種々の触媒を使用した時に生成する主要異性
体を示した。ここで、触媒を表わすのに使用する記号は
、ペプチド化学では一般的なものであり、例えばシュロ
ーダ−およびラブクの「ザ・ペプチド」第■巻、ＸＩ−
ＸＸＶＩ　　ページ（１９６６）に記載されている。異
性体は、Ａα＝Ｓ−酸５−アルコール異性体、Ａβ＝Ｓ
−酸Ｒ−アルコール異性体、Ｂα＝に一酸Ｓ−アルコー
ル異性体、Ｂβ−に−酸に一アルコール異性体である。

本発明の範囲内である種々の反応条件を選択することに
より、反応速度および主要異性体の量か変化し得る。も
ちろん、実施例２１〜１０９において、純粋な光学活性
のに−もしくはＳ−α−シアノ−３−フェノキシベンジ
ルアルコールまたはこれが非常に豊富である混合物に置
き換えることは、本発明の範囲内であり、主要異性体生
成物の量を増加させる。

実施例１１０ α−シアノ−３−フェノキシベンジルα−イソプロピル
（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

イソゾロビル（４−１０ロフエニル）アセチルクロフィ
ト２．３１ｇの混合物を実施例５〜７と回し６法で、無
水トリエチルアミン２．７８−で処理し、インプロピル
（４−クロロフェニル）イソプロピルケトンのトルエン
８ｄの溶液を得た。

３−フェノキシベンズアルデヒド２．００ｇ、トルエン
８−とシアン化水素０．５５ｇの混合物を窒素気流下に
攪拌した。この冷却溶成に、水０．５　ｍ、続いてゆっ
くりと濃塩酸０．８６−を加えた。反応混合物を室温で
１０分間攪拌し、濃塩酸を一滴ずつ加えた。有娩層をピ
ペットで分離し、更にトルエン３ｄを加えＭｇＳＯ４３
９を通して０過した。

このｅ液を、−５０℃に冷却した上記ケトン溶成（トリ
エチルアミン含有）に加えた。反応液を室温まで温めて
、１０分間放置し、連続的にして水、５％炭酸すｌ−Ｉ
Ｊウム浴液、水、次いで希塩酸で洗い、シリカゲルのカ
ラムに入れ、ジエチルエーテル／トルエン＝３６／６４
で溶離させた。溶離液をＩＶＩ　ｇ　Ｓ０４で乾燥し、
溶媒を除去し、茶色の油３．９８ｇを得た。これは、６
５％の鏡像体対、Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベン
ジルに一イソプロピルＣ４−クロロフェニル）アセ７−
−）、Ｒ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳ−イ
ソプロピル（４−クロロフェニル）アセテートおよび３
５％のＰＲ，ＳＳの鏡像体対を有していた。

実施例１１１ α−シアノ−３−フェノキシベンジルイソプロピル（４
−クロロフェニル）アセテートの製造。

１ドラムのバイヤルに、実施例９で製造した異性体比Ｒ
／５＝７２／２８であるｄ−シフ／−３−フェノ牛シ′
ベンジルアルコール０．６ミリモルのトルエン溶液１−
を仕込んだ。これに（４−クロロフェニル）イソプロピ
ルケテンＯ，１２１ｘ／、続いてトリエチルアミン０．
００８４−を加えた。反応混合物は温かくなり、反応は
１分以内に完了した。

α合物をＩＮＨＣ，ｉ、水で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　
テ乾燥し、トルエンで２−に希釈した。キラルバークル
カラムの液体クロマトグラフィー分析によれば、Ｓ−α
−シアノ−３−フェノキシベンジルに一イソプロピル（
４−クロロフェニル）アセｆ−）／Ｒ８異性体／ＳＳ異
性体／　ＲＲ異性体＝　１３．６　／４２．２／３０．
６／１３．６の異性体比であった。

実施例１１２〜１２１ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルインプロピル
（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

上記実施例１１０および１１１と向じ方法で、等量の非
キラル第３級アミン、（４−クロロフェニル）イソプロ
ピルケテンおよびＳ−α−シアノ−３−フェノキシベン
ジルアルコールを０℃で反応させた。

この実験の結果を第３表に示す。ここで、大文字のＡお
よびＢは、エステル生成物の酸部分のＳまたはｋの絶対
立体配置をそれぞれ示し、αは、エステル生成物のアル
コール部分の５の絶対立体配置を示す。

全ての反応で、約８６％のＳ−異性体であるα−シアノ
−３−フェノキシベンジルアルコールの同試料を用いた
。

本発明の＠曲内である鵠々の反応条（’Ｆを選択するこ
とにより、反応速度秒まひ主要異性体の量か変化し得る
。もらろん、実地例１１０〜１２１において、純粋な光
学活性のに−もしくはＳ−α−シアノ−３−フェノキシ
ベンジルアルコールまたはこれが非常に豊富である混合
物に置き換えることは、本発明の範囲内であり、Ｒｉた
はＳ異性体の量を増加させる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、適宜置換されていてもよい３−フェノキシベンズア
   ルデヒドとシアン化水素供給源とから対応する光学活性
   の適宜置換されていてもよいＳ−α−シアノ−３−フエ
   ノキシベンジルアルコールを製造するために用いるシク
   ロ（Ｄ−フエニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）ジペプチ
   ド触媒。