JPH0324057A - ポリヒドロキシピペリジン類及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ポリヒドロキシビベリジン類およびその製造
法に関するものであり、更に詳しくは、グリコシダーゼ
阻害作用を有するポリヒドロキシビベリジン類およびそ
の製造法に関するものである。

［従来の技術］ 現在、糖の環内に窒素原子（Ｎ）を有する疑似糖類タイ
ブの酵素阻害剤（ポリヒドロキシビペリジン類）として
は、デオキシノジリマイシン，デオキシマンノノジリマ
イシン，カスタノスベルミン．スエインソニン等が知ら
れている。特に、カスタノスベルミンは培養細胞におい
て、エイズ・ウイルスの複製を阻害することが報告され
、スエインソニンはメラノーマ・ガン細胞が肺組織に侵
入する能力を低下させることが報告されている［フェロ
ーズ（Ｌ，Ｅ．Ｆｅ　１　１ｏｗｓ），ケミストリー　
イン　プリテン　（９）．８４２（１９８７）］。

これらの生理活性は、その構造が本来の基質の構造に類
似している為に、酵素作用が阻害され、必要な糖鎖が合
成されないことによ７るものである。

この様に、その環内に窒素原子を含む疑似糖類には新し
い生理活性が期待されており、具体的には糖尿病．ガン
の転移，エイズなどの治療が検討されている。

ポリヒドロキシビペリジン類を糖類から合成する際の最
大の問題点は、ビペリジン環の形或にあるが、従来の方
法は次の三種に大別される。

Ｉ）アミノ基による分子内置換反応又はオキシランのｒ
５Ａ′Ｒ反応を利用する方法 ともに、グルコースから誘導される１−アミノー５−０
−メシルーＤ−アルトリトール誘導体及び２−アミノー
６−０−　トシルーＤ−マンノフラノシド誘導体の閉環
反応で、それぞれ、デオキシーＬ−フコノジリマイシン
、デオキシマンノノジリマイシンが合成されている［フ
リｈ　（Ｇ．Ｗ．Ｊ．Ｆ　ｌｅｅ　ｔ），ケミカルコミ
ュニケーション，８４１．（１９８５）；ケミストリー
レター，１０５１　　（１９８６）］。

２）分子内の還元的アミノ化による方法１−アミノー５
−ケトース又は５−アミノーアルドース誘導体の還元的
閉環がある。前者の方法でＤ−グルコースからデオキシ
ノジリマイシンが合成されている［キナースト（Ｇ．Ｋ
ｉｎａｓｔ），アンゲバンテ　ヘミーｌ　９３，７９９
　（１９８１）］。

３）分子内アミノマーキュレーションを利用する方６−
プロモヘキソビラノシドから１−ペンジルアミノ−５−
ヘキセニトール誘導体とし、それをアミノマーキュレー
シジンにより閉環する。

ガラクトースからデオキシガラクトノジリマイシンが合
威されている［ベルノータス（Ｒ．Ｃ．Ｂｅｒｎｏｔａ
ｓ），　　カーボハイドレート●リサーチ，１６７，３
０５　（１９８７）］。

［発明が解決しようとする課８］ 本発明の目的は、酵素阻害活性を有する新規ポリヒドロ
キシピベリジン類、及び従来法よりも簡便なその製造法
を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは上記課題に関し鋭意検討した結果、本発明
に到達した。

即ち本発明は、 下記一般式（１） 聞　　Ｈ２ （式中、Ｒ　は水素又はメチル基、ＲＲ　　は１　　　
　　　　　　　　２Ｉ　　３ いずれか一方が水素で他方は水酸基を示す）で表される
ポリヒドロキシピペリジン類 及び 下記一般式（ｎ） トリメチルシラン（以下、ＴＭＳＣＮとする）と反応さ
せ、開環、増炭させて、下記一般式（ｍ）（式中、Ｒ　
ないしＲ９は上記と同じ）で表され４ る鎖状措造物とした後、トリメチルシリル（以下、ＴＭ
Ｓとする）基を適当な脱離基に変換し、更に、シアノ基
を還元して閉環させて、下記一般式（ＩＶ）ＸはＨ．Ｃ
Ｈ　　　ＯＣＨ　　　又はＣｌを示す）を、３′　　　
　３′ −Ｘ（式中、Ｘは上記と同じ）又はアジド基を示す）で
表されるリボフラノシド誘導体又はアラビノフラノシド
誘導体をルイス酸の存在下にシアノ（Ｒ４ないしＲ９は
上記と同じ）で表される１，５−ジデオキシ−１，５−
イミノーＬ一タリトール誘導体又は１．５−ジデオキシ
ー１，５−イミノーＬ−イジトール誘導体とし、ひき続
いて接触還元で脱保護することを特徴とする請求項（１
）記載のポリヒドロキシピペリジン類の製造法である。

本発明を以下詳細に説明する。

本発明による一般式（１）の新規化合物ポリヒドロキシ
ビペリジン類は、その式に示すように、糖の環内に窒素
原子を有する疑似糖類タイプの構造を持つ化合物である
。このように各種グリコシダーゼの基質となるグリコシ
ドの構造に類似しているため、それら酵素の阻害作用を
有している。

このポリヒドロキシビペリジン類（１）は、本発明方法
で製造することができる。

製造にあたっては、まず、一般式（ｎ）で表されるリボ
フラノシド誘導体又はアラビノフラノシド誘導体をルイ
ス酸の存在下、ＴＭＳＣＮと反応させ、シアノ基とＴＭ
Ｓ基とを同時に導入し、単一の立体配置を持つ鎖状グリ
コニトリル誘導体（Ｉ［［）とする。

このときＴＭＳＣＮの使用量は特に限定されないが、好
ましくは一般式（■）１当量に対し、ＴＭＳＣＮを過剰
に、さらに好ましくは約５当量を使用する。

ルイス酸としては、ボロントリフルオリドエーテラート
，塩化第二錫などを例示することができる。その使用量
は特に限定されないが、触媒量あればよく、好ましくは
一般式（■）１当量に対して０．１当量が使用される。

反応は無溶媒、室温で行うのが好ましい。反応温度は、
特に限定されないが、一般には０℃ないし３０℃程度で
行われる。

反応時間は、反応条件により変り得るが、０℃程度で反
応を行った場合は、０．５〜２時間程度である。

以上のようにして得られた一般式（ＩＩＩ）で表される
ＴＭＳ基をもつ鎖状構造物は、その反応途中で自然にＴ
ＭＳ基が脱離し、遊離のＯＨ基を持つものが得られる。

しかし、ＴＭＳ基が導入されたままの形のものも残存す
るため、まずＴＭＳ基を除去する処理を行うのが好まし
い。例えば塩化メチレン中、塩化第一鉄を作用させれば
よい。こうして、すべてのＴＭＳ基を除去した後、次段
階の反応に進むのが好ましい。

次いで、塩基の存在下、有機溶媒中ないしは無溶媒下に
適当な酸無水物又は酸クロリドを作用させて脱離基を導
入する。脱離基としてはメタンスルホニル基（図中Ｍｓ
と略す），ベンゼンスルホニル基，トルエンスルホニル
基，トリフルオロメタンスルホニル基などが例示され、
それらを含む酸無水物又は酸クロリドを使用すればよい
。使用する酸無水物又は酸クロリドの量は、特に限定は
ないが、鎖状構造物に対して好ましくは等量以上、さら
に好ましくは約１０当量である。塩基としては、トリエ
チルアミン，ビリジンなどが例示される。

溶媒量は特に限定されないが、一般には１ミリモル当た
り１〜１０ｍｌで行われる。反応温度は特に限定されな
いが、一般には室温付近で行われる。反応時間は、数時
間以上であれば特に限定されないが、通常２０時間前後
である。

次いで、脱離基を導入した鎖状構造物のシアノ基を還元
剤を用いて還元し、アミノ体に導く。還元剤としては、
水素化リチウムアルミニウム，ラネーニッケルなどが例
示されるが好ましくは水素化リチウムアルミニウムが使
用される。溶媒はテトラヒドロフランなどエーテル系の
溶媒が使用されるが通常はジエチルエーテルが使用され
る。反応時間には特に限定はないが、一夜行えば十分で
ある。反応温度は室温以下であれば特に限定されないが
、好ましくは−３０℃である。

生成したアミノ体は、単離・精製することなく次段階の
反応に進み、脱離基の脱離と同時に閉環させることがで
きる；この脱離・閉環は、例えば飽和酢酸ナトリウム／
エタノール溶媒中で加熱還流することにより得られる。

最後に、保護基を脱保護し、目的とする一般式（１）の
ポリヒドロキシピペラジン類が得られる。

脱保護の方法としては、例えば塩酸塩の形にした後、接
触還元を実施すればよい。還元剤としては、パラジウム
炭素．水酸化パラジウムなどが例示されるが、好ましく
はパラジウム炭素が使用される。

反応溶媒としては、酢酸，酢酸添加メタノール，メタノ
ール．エタノールなどが例示されるが、好ましくはエタ
ノールが使用される。反応時間は条件により異なるが通
常５〜１０時間である。

［実施例］ 以下、本発明を実施例で更に詳しく説明する。

しかし、本発明はこれら実施例のみに限定されるもので
はない。

（大施例１） ２−０−ベンジル−３．４．６−１りーＯ−アセチルー
５−０−　トリメチルシリルーＤ−アロノニトリルの合
成 ベンジル−２．３．５−トリ一〇−アセチルーβ−Ｄ−
リボフラノシド５００ｍｇ　（１．３ｍｍｏｌ）にＴＭ
ＳＣＮ１３．５当量とＢ　Ｆ　３　’ＯＥｔ　　　Ｏ．
１当量を加え、室温で２時間反応２ させた。反応液を飽和重留水溶液中にあけ、二一テル抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−４：１）で分
離・精製し、目的物を７８，２％の収率で得た。

［α］Ｄ−＋６０．２” １Ｈ−ＮＭＲ　（Ｃ６Ｄ６） ６７．　　０４　　（ｓ，　　Ｐｈ），５．６３　（ｔ
，Ｈ−３．Ｊ３．　４”３．６）．５．５４　（ｔ，Ｈ
−４．Ｊ，　　５＝３．６）．４．６２　（ｄ，Ｈ−２
．Ｊ２，　３−３．６）．４　．　　２　９　，　　４
　．　　５　８　（　Ａ　Ｂ　ｑ　，Ｃ　Ｈ　２　）　
，４．　　１０〜３．　　９０　　（ｍ，Ｈ−５，Ｈ−
６ａ，Ｈ−６ｂ）． １．８４，　　１．　　６９．　　１．　　６７　　（
ｓ，ＯＡｃ），元素分折：計算値Ｃ−５６．７５，Ｈ−
６．７１，Ｎ−３．　　０１ 実測値Ｃ−５６．５３，Ｈ−６．７１．Ｎ−３．０１ これを用いて、対応するポリヒドロキシピベリジン類を
製造できる。また本実施例における反応物及び生成物の
構造を第１図に示す。

（実施例２） ２，３，４．６−テトラー０−ペンジルーＤ−アロノニ
トリルの合或 ベンジル−２．３．５−｝り一〇一ベンジルーβ−Ｄ−
リボフラノシド３ｇ　（６ｍｍｏ　１），ＴＭＳＣＮ３
．８ｍｌ　　（３０ｍｍｏ　ｌ），ボロントリフルオリ
ドエーテラート７０μｌ　　（０．　　６ｍｍｏ　１）
を混合し、室温で３０分間反応させた。

生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離・精製し
、三つの成分を得た。即ち、２．３．４．６−テトラー
０−ベンジルー５−０−トリメチルシリルーＤ−アロノ
ニトリルを０．９３ｇ　（２５％）　、２，３，４．６
−テトラー０−ベンジルーＤ−アロノニトリルを１．６
８ｇ　（５２％）、そして２．３．５−トリ一〇−ベン
ジルーβ−Ｄ一リボフラノシルシアニドを０．４ｇ　（
１９％）の収量で得た。

２．３，４．６〜テトラー０−ベンジルー５一〇−トリ
メチルシリルーＤ−アロノニトリル’Ｈ−ＮＭＲ　（Ｃ
ＤＣ１　３） ６３．３６　（ｄｄ，Ｈ−６ａ）． ３．　　４６　　（ｄｄ，　　Ｈ−６ｂ），３．　　７
０　　（ｔ，　　Ｈ−４）．４．　　０４　　（ｍ，　
　Ｈ−３，　　Ｈ−５）．４．　　５６，　　４．　　
８０　　（ＡＢｑ，　　Ｂｎ）．４．　　６０．　　４
．　　８４　　（ＡＢｑ，　　Ｂｎ），４．　　４０　
　（ｓ，　　Ｂｎ）．　　４．　６０　　（ｓ，　　Ｂ
ｎ），７．　　２６−７．　　３０　　（Ｐｈ）．”Ｃ
−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ　３） ６　１３８．２１２，　　　　１３７．７２８，１３５
．８７，　　　　　１１６．８９，７９．６４９．　　
　　　７８．６７３，７８．　　４３，　　　　　　　
７７．　　０１３，？５．５９９．　　　　　７３，９
４，７３，７９２．　　　　　７３．２５７．７２．　
　６２，　　　　　　　７１．　　８３９．７０．　　
７１６． 元素分析二計算値Ｃ−７２．９２，Ｈ−７．０６，Ｎ−
２．３０ 測定値Ｃ−７３．０８．Ｈ−７．０１，Ｎ−２．　　４
６． ２．３，４．６−テトラー０−ベンジルーＤ−アロノニ
トリル゜ ［α］　　−＋５９．６°（８−１．７１　　ＣＨＣＩ
３）Ｄ １Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） ６２．４５　（ｄ，Ｈ−２）． ３．４８　（ｄ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ），３．７０　
（ｄｄ，Ｈ−３）． ４．１０　（ｄｄ，Ｈ−４）． 〜３．９４　（ｍ，Ｈ−５）． ４．４１　（ｓ，２Ｈ，Ｂｎ）． ４．４６，　　　４．６４　（ＡＢｑ，Ｂｎ）．４．５
８，　　　４．８２　（ＡＢｑ，Ｂｎ）．４．６４，　
　　４．８６　（ＡＢｑ，Ｂｎ），７．２６　（ｓ，Ｐ
ｈ） ”Ｃ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１　３） ６１３７．７７，　　　　１３７．５３，１３７．３８
，　　　　１３５．６８１，１１７．１３５，　　　　
７８．７７，７８．６２，　　　　　７８．４３， ７７．０２，　　　　　７５．６０， ７４．　　１９，　　　　　　７３．　　７９．７３．
３０７，　　　　　７２．５７３，７０．８６６，　　
　　　７０．１３２，６９．　　７９３． 元素分析：計算値Ｃ−７５．９５，Ｈ−６．５６，Ｎ−
２．６１ 測定値Ｃ−７５．７６，Ｈ−６．３９．Ｎ−２．　　４
０． ２，３．５−１り−０−ベンジルーβ一Ｄ−リボフラノ
シルシアニド ［α］　Ｄ−　＋１　７．１＠（ｃ−１．３　　ＣＨＣ
　ｌ　３）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３） ６４．　　４４−４．　　６０ （３ＸＣＨ　　　Ｂｎ及びＨ−１）， ２ ４．０　（ｄｄ，Ｈ−２．Ｊ１，　２−４．２，Ｊ２，
３−５）， ４．２８　（ｔ，Ｈ−３，Ｊ３，　４−５）．４．　　
２４　　（ｍ，　　Ｈ−４）．３．　　５０　　（ｄｄ
ｄ，Ｈ−５ａ，　　５ｂ）１３Ｃ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１
３） ６　１３７．　　７７，　　　　　　　　１３７．　　
３３，１３６．７５　（芳香族　ＣＨ）， １２７．　　７２−１２８．　　６０ （　ｍ　＋芳香族　ＣＭ）， １１７．６７（ＣＮ）．　　　　８３．１６，８１．　
　０７，　　　　　　　　　７７．　　７０，７３．　
　６５，　　　　　　　　　　７３．　　１１，７２．
　　６７，　　　　　　　　　　６９．　　４５，６８
．　　９６． （実施例３） ２，３，４．６−テトラーＯ−ベンジルーＤ−アロノニ
トリルの合成 実施例２で合成した２，３．４．６−テトラーＯ−ベン
ジルー５−０−　｝リメチルシリルーＤ−アロノニトリ
ル０．９ｇ　（１．５ｍｍｏ　ｌ）を塩化メチレン５ｍ
ｌに溶解し、０．１ｇの塩化第一鉄を加えて室温で３０
分間攪拌した。得られた反応混合物を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ヘキサン：酢酸エチル−２：１）
で分離・精製して目的物を０．７１ｇ　（１．３ｍｍｏ
　ｌ）得た。

（実施例４） ２，３．４．６−テトラーＯ−ベンジルー５−０一メタ
ンスルホニルーＤ−アロノニトリルの合成実施例２及び
３で得られた２，３，４．６−テトラーＯ−ベンジルー
Ｄ−アロノニトリル３．３５ｇ　（６．２ｍｍｏ　１）
を２０ｍｌのピリジンに溶かし、メタンスルホニルクロ
リド５ｍｌ（６２ｍｍｏ　ｌ）を加え室温で一昼夜攪拌
した。

反応液を、氷冷した飽和重曹水に入れ、３０分間攪拌し
た。沈殿物をセライト濾過し、濾液をクロロホルムで３
回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル−４：１）により分離・精製し、目的物を黄色いシ
ラップとして３．６ｇ　（９６．８％）得た。

１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１　３） ６４．５５　（ｄ，Ｈ−２，Ｊ　１．　　２−３．８２
）．３．９７　（ｄｄ，Ｈ−３．Ｊ２，３−６．７２）
３．　　８９　　（ｄｄ．　　Ｈ−４．　　Ｊ　　　　
　　簡３．　　０５）３．　４ ５．　０７　　（ｄｄｄ，　　Ｈ−５，Ｊ，　　５−７
．３３，３．３６）． ３、　６　７　　（ｄ　ｄ，　　Ｈ−６　ａ，Ｊ，　　
５−１１．２）， ３．　　５８　　（ｄｄ，　　Ｈ−６ｂ），２．　　９
３　　（ｓ，　　Ｍｓ）， ４．７１，　　　　　４．６８，　　　　　４．６３，
４．　　３９　　（ＣＨ　　　　　Ｂｎ）２ １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　８０．６６５，　　　　　７８．０３，７７．　
　７２，　　　　　　　７０．　　８７，７４．　　１
０，　　　　　　　７４．　　２５，７３．　　７７，
　　　　　　　７３．　　７３，６９．　　７３，　　
　　　　　４２．　　４８９，１１２．３４，　　　　
　１３１．４１，１３０．９６，　　　　　１３０．７
４，１２９．　　６９ 元素分析：計算値Ｃ−６８．３０，Ｈ−６．０１Ｎ−２
．　　２８ 測定値Ｃ−６８．９９，Ｈ−６．２９，Ｎ−２．　　２
３ （実施例５） ２，３，４．６−テトラ，一〇−ベンジルー１．５一ジ
デオキシー１，５−イミノーＬ一タリトールの合成 実施例４で得られた２，３．４．６−テトラー０−ベン
ジルー５−０−メタンスルホニル−Ｄ−アロノニトリル
２８０ｍｇ　（０．４５ｍｍｏ　！）を８ｍｌのエーテ
ルに溶かし、これを水素化リチウムアルミニウム２８ｍ
ｇ　（０．７４ｍｍｏ　ｌ）の５ｍｌエーテルの懸濁液
に−７８℃で滴下した。

徐々に−３０℃まで温度を上げ、そのまま２０時間攪拌
した。反応終了後、０．１ｍｌの水を加え、セライトで
濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、飽和酢酸ナトリウ
ムエタノール溶液に溶かし、６時間加熱還流した。減圧
濃縮し、クロロホルムに溶かして水で３回洗った。硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮の後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン−８＝
１）で精製し１１０ｍｇの目的物を得た（４６％）。

この化合物はアセチル化して構造確認を行った。

［α］　　＝　　１　３．　　５＠（ｃ　−１．５　　
ＣＨＣ　１　３）Ｄ ＩＨ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３） ６　２．　　８８　　（ｄｄ，　　Ｈ−１、Ｊ１，　　
１ｂ−１２．０． Ｊ１，　　２−１２．０）， ３．　　２５　　（ｄｄｄ，　　Ｈ−１ｂ，Ｊエｂ，　
　２−５．０．Ｊ１，　　３−２．１）．４．　　７２
　　（ｄｄ，　　Ｈ−２）．４．０９　（ｄｄ，Ｈ　　
３＝　　Ｊ　３，４−２．２）　，３．　　３８　　（
ｄｄ，　　Ｈ−４．　　Ｊ　　　　　　　−６．　　０
）．４．　　５ ４．　　１９　　（ｄｄｄ，　　Ｈ−５．Ｊ５，　　６
ａ−１１．０．Ｊ５，　　６，−２．１）３。　８９　
　（ｄｄ．　　Ｈ−６ａ，Ｊ６ａ，６，−１１．０）． ４．　　００　　（Ｈ−６ｂ）． ２．１　０　（Ｓ，ＣＨ３ＣＯ）　， ４．３５−４．８５　（ｑ．ＣＨ２） １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　３４．７０１，　　　　７５．１６１．７６．８
６８，　　　　５６，９０８，６７．１５８．　　　　
　７１，０１１．７１．１５９．　　　　　７３．２０
９．７４．２８３，　　　　　２１．９１Ｂ，１３８．
９６，　　　　　１３８．１９．１３７．５９８，　　
　　１７０．７６７元素分折：計算値Ｃ−７６．４３，
Ｈ−６．９５，Ｎ−２．　　４８ 測定値Ｃ−７６．２１，Ｈ−６．９９，Ｎ−２．４１ （実施ｆＩＪ６） １．５−イミノーＬ一タリトール塩酸塩の合成実施例５
で得られた２．３．４．６−テトラーＯ−ベンジル−１
．５−ジデオキシー１．５−イミノーＬ一タリトール３
６０ｍｇ　（６．６９ｍｍｏｌ）を６ｍｌのエタノール
に溶かし、４Ｍ塩化水素のメタノール溶液３ｍｌを加え
減圧濃縮した。１５ｍｌのエタノールに溶かし、１０％
パラジウム活性炭１５０ｍｇを加え、約８時間攪拌しな
がら水素ガスを通じた。反応終了後、セライトで濾過し
、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム：エタノール：水
−１：４：２でショート力ラムクロマトグラフィーを行
った後、濃縮し、２０ｍ】の水に溶かして活性炭３００
ｍｇを加えた。活性炭を濾別して、エタノールで数回共
沸させながら濃縮を行い目的物を塩酸塩として得た（収
量＝９７ｍｇ，７０％）。

３．　　２１　　（ｔ，　　ＩＨ，　　Ｈ−２，Ｊ，　
　３−３．４）， ３．　６　Ｃｂ　ｄ，　　Ｉ　Ｈ．　Ｈ−３，Ｊ　３．
　４−０）　，３．５２　（ｓ，ＩＨ，Ｈ−４，Ｊ，，
　５＝Ｏ）．２．　　７７　　（ｔ，　　ＩＨ，　　Ｈ
−５，Ｊ５，６ａ−７．０２）， ３．　　２４　　（ｄ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，６ｂ）１３Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３） δ４９．　　５８５，　　　　　　６，１．．６２８，
６７．　　８２１，　　　　　　６８．４０６．６８．
　　８４４．　　　　　　　６０．　　３６１以上実施
例２〜６の各反応における反応物及び生成物の構造を第
２図に示す。

’Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２０） ６　２．　　６３　　（ｄ．　　ＩＨ，　　Ｈ−１，Ｊ
１，　　１５−１４）． ２．　　８９　　（ｄｄ，　　ＩＨ，　　Ｈ−１ｂ，’
　１　ｂ，２＝３−　４）， （実施例７） ３，４．６−トリ一〇−ベンジル−５−０−　トリメチ
ルシリルー２−０−メチルーＤ−グルコノニトリルの合
成 メチル−２．３．５−トリ一〇−ベンジルーβ一〇一ア
ラビノフラノシド６３０ｍｇ　（１．４ｍｍｏｌ）．Ｔ
ＭＳＣＮ　　Ｏ．９６ｍｌ　　（７．２ｍｍｏ　１），
　ボロントリフルオリドエーテラート１　７．８ｕ　１
　（０．１４ｍｍｏ　１）を混合し、室温で２時間反応
させた。生或物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離●精製し、次の三或分をそれぞれシラップとして
得た。即ち、３．４．６−トリ一〇−ベンジル−５−０
−トリメチルシリルー２−０−メチルーＤ−グルコノニ
トリルを１１０ｍｇ（１５％）　、３，４．６−トリ一
〇一ベンジルー２−０−メチルーＤ−グルコノニトリル
を９０ｍｇ　（１４％’）　、２，３．５−トリ一〇−
ベンジルーβ（α）−Ｄ−アラビノフラノシルシアニド
を１００ｍｇ　（２３％）を得た。

３，４．６−｝りーＯ−ベンジル−５−０−トリメチル
シリルー２−０−メチル一〇一グルコノニトリル ＩＨ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１　３） ６０．１２　（ｓ，ＴＭＳ）． ３．　　４３　　（ｓ，　　−ＯＭｅ），３．　　６９
　　（ｄｄ，　　Ｈ−６ａ，Ｊ−４．　　５，　　９．
　　９）， ３．　　４７　　（ｄｄ，　　Ｈ−６ｂ，Ｊ−４．　　
８．　　９．　　９）， ３．　　８４−４．　　０５ （　ｍ　＋　　ＩＩ−３　＋　　Ｋ−４　＋　　Ｈ−５
　）　　＋４．　　２６　　（ｄ，　　Ｈ−２．　　Ｊ
−４．　　５）．４．　　４５　　（ｓ，　　ＣＨ　　
　　　Ｂｎ）．２ ４．　　６３　　（ｓ，　　ＣＨ　　　　　Ｂｎ）．２ ４．　　７０　　（ｓ，　　ＣＨ　　　　　Ｂｎ），２ ７．　　２５　　（ｓ，　　Ｐｈ） ３，４．６−｝りーＯ−ベンジル−２−０−メチル一〇
一グルコノニトリル ［α］　ｏ　−　＋　３　０　’　　（　ｃ　−　０　
．　　８　８　，　　Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ　３　）ＩＨ−Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣ１　３） ６　７．　　３　　（１５Ｈ）， ４．　７． ４．　　５６　　（ＣＨ　　　　　Ｂｎ）．２ ４．　　５　　（ＣＨ　　　　　Ｂｎ）．２ ４．３　（ｄ，ＩＨ，Ｈ−２，７２．　　３−６）．４
．０４　（ｄｄ．ＩＨ，Ｈ−３，Ｊ３．　４−３）３．
８４　（ｄｄ．ＩＨ，Ｈ　　４，Ｊ４．５■８）３．　
　９−４．　　０　　（ＩＨ），３．　　６　　（ｄ，
　　２Ｈ，　　Ｈ−６ａ，　　６ｂ），３．　　５　　
（ｓ，　　３Ｈ，　　Ｍｅ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
　３） δ　　７９．　　０６，　　　　　　　　７２．　　２
３，７０．　　７２，　　　　　　　　６９．　　９４
　　（ＣＨ）．７８．　　０４，　　　　　　　　７５
．　　２６，７４．２８，　　　　　　７３．５０　（
ＣＨ２），５８．　　５２，　　　　　　　１１６．　
　７９　　（ＣＮ）．１４０，　　３１， １３７．６８　（芳香族） 元素分析二計算値Ｃ−７２．８９，Ｈ−６．７２，Ｎ−
３．　　０４ 測定値Ｃ−７２．２９，Ｈ−６．５９．Ｎ−２．　　９
４． ２，３．５−トリ一〇一ベンジルーβ（α）Ｄ−アラビ
ノフラノシルシアニド ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３） ６４．６８　（ｄ，Ｈ−１，Ｊ　ｔ，　　２−２．１）
．４．０３　（ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ　　　　−４．５），
２，３ ４．２０−４．４０　（ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４），３．５
２　（ｄ，Ｈ−５ａ，５ｂ， ”Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１　３） δ　　８６．６２９，　　　　　８３．７３．３５３，
　　　　　７２． ７２．０３８，　　　　　７０． ６９．１０９，　　　　１１６， １　３７。　７２７，　　　　１３７，１３６．　　４
０７ ５　５　６， ３　７７， ３　７８， ５８９　　（ＣＮ）， １　８９． （実施例８） ３，４．６−トリ一〇−ベンジル−２−０−メチル一〇
一グルコノニトリルの合成 実施例７で得られた３，４．６−｝りーＯ−べンジルー
２−０−メチル−５−０−トリメチルシリルーＤ−グル
コノニトリル０．７ｇ　（１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン５ｍｌに溶解し、０．１ｇの塩化第一鉄を加えて室
温で３０分間攪拌した。得られた反応混合物を、シリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
−２＝１）で分離・精製して目的物を０．５９ｇ（１．
０ｍｍｏ　Ｉ）得た。

（実施例９） ３，４．６−１り−Ｏ−ベンジル−５−０−メタンスル
ホニル−２一〇−メチルーＤ−グルコノニトリルの合成 実施例７及び８で得られた３，４．６−トリ一〇−ベン
ジル−２−０−メチルーＤ−グルコノニトリル１８０ｍ
ｇ　（０．３９ｍｍｏ　ｌ）を３ｍｌのビリジンに溶か
し、水冷下にメタンスルホニルクロリドｌｍｌ　　（１
３ｍｍｏｌ）を加えた。一夜攪拌後、反応液を氷冷した
飽和重曹水に注ぎ、７時間攪拌後、クロロホルムで３回
抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シ
リカゲルショート力ラム（ヘキサン：酢酸エチル−４：
１）で精製し、目的物をシラップとして１　６０ｍｇ（
７４％）得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１　３） ６　７．　　３　　（１５Ｈ）， ４．　　９　　（ｍ，　　ＩＨ，　　Ｈ−５）．４，７
，　　　　４．６８，　　　　４．２４（ｅａｃｈ　　
ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）． ３．　　７−４．　　２４　　（ｍ．　　５Ｈ，Ｈ−２
＋　　３＋　　４＋　　６ａ，　　６ｂ），３．　　４
４　　（ｓ，　　３Ｈ．　　Ｍｅ）．２．　　９６　　
（ｓ，　　３Ｈ，　　Ｍｅ）（実施例１０） ３．４．６−トリ一〇−ベンジル−２−０−メチル−１
．５−ジデオキシー１．５−イミノーＬ一イジトールの
合戊 実施例９で得られた３．４．６−トリーＯ−ベンジルー
５一〇−メタンスルホニル−２−０−メチルーＤ−グル
コノニトリル１６０ｍｇ　（０．３ｍｍｏ　１）を７．
５ｍｌのエーテルに溶かし、水素化リチウムアルミニウ
ム１７ｍｇ　（０．４５ｍｍｏ１）の３ｍｌエーテル懸
濁液に水冷下に滴下した。４０分後、０．　　１　ｍ　
ｌの水を加え、セライトで濾過した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮の後、酢酸ナトリウムの飽和エタノ
ール溶液に溶かし、一夜加熱還流し減圧濃縮した。クロ
ロホルムに溶かし、水で洗った。硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（クロロホルム：アセトン繻８：１）で精製し、
目的物を２６ｍｇ　（２０％）得た。

１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ　３） ６２．　　８３　　（ｄｄ．　　Ｈ−１ｇ，Ｊ１，　　
、５−１３．Ｊ１，　　２−６．４），３．　　００　
　（ｄｄ，　　Ｈ−１ｂ，Ｊエｂ，　　２−３．８３） ３．２１　（ｄｔ，Ｈ−２，Ｊ，　　３−６．２０）３
．５７　（ｔ，Ｈ−３，Ｊ，　４−６．２０），３．３
９　（ｄｄ，Ｈ−４，Ｊ，　　５−３．４０）３．３４
　（ｄｄｄ，Ｈ−５，Ｊ，６ａ−８．８５，Ｊ，　　６
，−５．４５）３．　　６４　　（ｔ，　　Ｈ−６ａ，
　　Ｊ　　　　　　　　−９．　　２）５，　６　ｂ ３．　　５１　　（ｄｄ，　　Ｈ−６ｂ），４．６４．
　　　４．５６．　　　４．５２　（ＣＨ２）１３Ｃ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ７９．０６６，　　　　　７７．０４７，７６．６７
２，　　　　　７３．７９４，７３．３５３，　　　　
　７２．５７，６７．５９４，　　　　　５７．７３７
，５４．６６３，　　　　　４３．８２７これを実施例
６と同様にして脱保護し、２−０−メチル−１，５−イ
ミノーＬ−イジトール塩酸塩が得られた。

以上実施例７〜１０の各反応における反応物及び生成物
の構造を第３図に示す。

（実施例１１） 酵素阻害活性 この様にして合戊した１，５−イミノーＬ一タリトール
に対して酵素阻害活性実験を実施した。

基質は、各酵素に対応するｐ（０）一ニトロフエニルグ
リコシドを用い、基質溶液（２〜４ｍＭ）２００μ１、
阻害剤（ｌ，５−イミノーＬ一タリー２−６ トール）溶液（１．６Ｘ１０　　　〜１０　　Ｍ）２０
０μ１を加え、これに各酵素溶液（１μｇ／ｍ　１　〜
７ｕｇ／ｍ　ｌ）２００１ｔ　Ｉを加えて反応を開始し
た。２５℃でインキコベートし、一定時間後にｌｍｌの
０．０５Ｍグリシンー水酸化ナトリウム緩衝液（ＰＨ１
０．１）を加え、加水分解により生じたｐ（０）一二ト
ロフェノールのアルカリ性における発色を、４　０　０
　ｎ　ｍにおける吸光度で７ｌνｊ定することにより反
応速度を求めた。Ｄｉｘｏｎ−ｐｌｏｔにより、阻害定
数Ｋｉを決定した。

使用した酵素（由来）は次のものである。即ち、■α−
グルコシダーゼ（ビール酵母） ■β−グルコシダーゼ（アーモンド） ■α−ガラクトシダーゼ（コーヒーマメ）■β−ガラク
トシダーゼ（クロカビ） ■α−マンノシダーゼ（タチナタマメ）■α−フコシダ
ーゼ（牛の副精巣） ■α−フコシダーゼ（牛の腎臓） などである。

この様にして求めた阻害活性を以下の表に示す。

酵素　　　　　　５０％阻害（Ｍ）［Ｋ．］１ ■α−グルコシダーゼ　　３Ｘ１０−３■β−グルコシ
ダーゼ　　　　　Ｎｌ ■α−ガラクトシダーゼ　　　　Ｎｌ ■β−ガラクトシダーゼ　　　Ｎｌ ■α−マンノシダーゼ　　　　　Ｎｌ ■α−フコシダーゼ　　　２．７Ｘ１０−５−５ ［１．ＩＸＩＯ　　　］ ■α−フコシダーゼ　　　８．ＯＸ１０　　’−６ ［７Ｘ１０　　　］ −　３ ＮＩ：阻害活性無し（＞５ｘｌＯ　　　）［発明の効果
］ 以上の説明から明らかなように、本発明のポリヒド口キ
シビペリジン類はα−グルコシダーゼ，α−フコシダー
ゼなどに対するグリコシダーゼ阻害活性が認められた。

本発明のポリヒド口キシビペリジン類はりボフラノシド
誘導体またはアラビノシド誘導体をＴＭＳＣＮで開環後
、シアノ基を還元してアミノ基とし、閉環させるという
本発明方法により簡単に製造することができた。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の、第２図は実施例２〜６の、第３図
は実施例７〜１０の各反応における反応物及び生成物の
構造を示す図である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素又はメチル基、Ｒ＿２、Ｒ＿３は
   いずれか一方が水素で他方は水酸基を示す）で表される
   ポリヒドロキシピペリジン類。
2. （２）下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５はいずれか一方が水素で他方がア
   ルコキシ基又は▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中 ＸはＨ、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、又はＣｌを示す）を、
   Ｒ＿６、Ｒ＿７はいずれか一方が水素で他方がアシルオ
   キシ基又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｘ は上記と同じ）を、Ｒ＿８はアシルオキシ基又は▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、Ｘは上記と同じ） を、Ｒ＿９はアシルオキシ基、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ −Ｘ（式中、Ｘは上記と同じ）又はアジド基を示す）で
   表されるリボフラノシド誘導体又はアラビノフラノシド
   誘導体をルイス酸の存在下にシアノトリメチルシランと
   反応させ、開環、増炭させて、下記一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿４ないしＲ＿９は上記と同じ）で表される
   鎖状構造物とした後、トリメチルシリル基を適当な脱離
   基に変換し、更に、シアノ基を還元して閉環させて、下
   記一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （Ｒ＿４ないしＲ＿９は上記と同じ）で表される１，５
   −ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−タリトール誘導体
   又は１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−イジト
   ール誘導体とし、ひき続いて接触還元で脱保護すること
   を特徴とする請求項（１）記載のポリヒドロキシピペリ
   ジン類の製造法。