JPH03240732A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、新規な抗ウィルス剤に関するものである。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］細菌性疾
患に対する医薬に比較して、ウィルス性疾患に対する医
薬としてすぐれたものは多くない。化学的に合成された
物質の中には、抗ウィルス活性を有するものも少なくは
ないが、活性が不充分であったり、副作用が激しいため
に実用に供し難いものが多い。

例えばヘルペス疾患は可なり以前から帯状庖疹とか単純
庖疹として知られていたが、これがウィルスに起因する
ことが判明してからも久しい。またこのほぼ１０年程の
間に第４性病とも言われる新しいヘルペス疾患が可なり
の速さで流行してきている。これら諸疾患に対し有効と
言われている抗ウィルス薬としては合成によるものが２
〜３種類見られるが、いずれも副作用が強く実用に共せ
られるものは未だ少ないのが現状である。したがって副
作用のさらに少ないかまたは全く無い抗ウィルス剤の出
現が望まれている。

［課題を解決するための手段］ この発明者は、生薬成分または植物成分の生理作用につ
いて研究を重ねた結果、強心配糖体と称される一群のス
テロイドサポニンまたはそのアグリコンの中にすぐれた
抗ウィルス作用を示すものがあることを見出し、この発
明を完成したのである。

すなわち、この発明は、一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３およびＲ４は水素またはヒド
ロキノ基、Ｒ５は水素、メチル基、ヒドロキノメチル基
またはホルミル基、Ｒ６は水素またはメチル基、Ｒ７は
２．５−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル基また
は２−オキソ−２１−１−ビラン５−イル基、Ｒ８は水
素または糖基を意味する。

但し、Ｒ７が２．３−ジヒドロ−２−オキソフラン＝４
−イル基の場合、Ｒ８は水素ではない］で示される化合
物またはその４−５位不飽体を有効成分とする、抗ウィ
ルス剤 を提供するものである。

［実施態様］ 上記一般式において、Ｒ７における２、５−ジヒドロ−
２−オキソラン−４−イル基は、２，３ジヒドロ−２−
オキソラン−４−イル基と共鳴関係にあり、これらは同
一物質であるが、この発明では前者の名称により表示す
る。

糖基としては、単糖類の残基および少糖類の残基が含ま
れる。

そのうち、単糖類の残基としては、グルコース、ラムノ
ース、ノギトキソース（ｄｉｇｉｔｏｘｏｓｅ）　、シ
マロース（ｃｙｍａｌｏｓｅ）　、テヘトース（ｔｈｅ
ｖｅｔｏｓｅ）、アロメチロース（ａｌｌｏｍｅｔｈｙ
ｌｏｓｅ）　、フコース（ｆｕｃｏｓｅ）　、アンチア
ロース（ａｎｔｉａｒｏｓｅ）　、ジギタロース（ｄｉ
ｇｉｔａｌｏｓｅ）　、ポイビノース（ｂｏｉｖｉｎｏ
ｓｅ）　、サルメンドース（ｓａｒｍｅｎｔｏｓｅ）　
、アコフリオース（ａｃｏｆｒｉｏｓｅ）　、オレアン
ドロース（Ｏｌｅａｎｄｒｏｓｅ）等の残基が含まれ、
少糖類の残基としては、上記のような単糖類が２〜６個
直列または分枝状に結合した基が含まれる。

上記の一般式で示される化合物は、Ａ／Ｂ環がシス結合
、Ｂ／Ｃ環がトランス結合、Ｃ／Ｄ環がシス結合するこ
とを特徴とし、動植物のような天然原料から抽出、精製
することにより得られる。

代表的な化合物およびその起源は、例えばウルマンス・
エンチクロベデイ・デル・テクニックエン０ヘミ−（Ｕ
ｌｌｍａｎｎｓ　Ｅｎｃｙｌｏｐａｅｄｉｅ　ｄｅｒ　
ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）　４版１２巻
（１９７６年）６１７−６３２頁および植物成分の化学
１５２−１５６頁に記載されている。

代表的な化合物の例は、ジギトキシン（ｄｉｇｉｔ。

ｗｉｎ）　、ギトキシン（ｇｉｔｏｘｉｎ）　、ジゴキ
シン（ｄｉｇｏｘｉｎ）　％ストロファントシト（５ｔ
ｒｏｐｈａｎｔｈｏｓｉｄｅ）、ストロファンチン（５
ｔｒｏｐｈａｎｔｈｉｎ）　、シマリン（ｃｙｎ＋ａｒ
ｉｎ）　、ウアバイン（ｏｕａｂａｉｎ）　、コンバラ
トキシン（ｃｏｎｖａｌｌａｔｏｘｉｎ）　、ヘルベチ
コシド（ｈｅｌｖｅｔｉｃｏｓｉｄｅ）　、ケイロトキ
シン（Ｃ）１６ｉｒｏｔｏｘｉｎ）、テベチンＡ（Ｔｈ
ｅｖｅｔｉｎＡ）　、テベチンＢ（ＴｈｅｖｅｔｉｎＢ
）　、ペルポシド（ｐｅｒｕｖｏｓｉｄｅ）　、ネリイ
ホリン（ｎｅｒｉｉｆｏｌｉｎ）　、シマリン（５ｃｉ
ｌｌａｒｅｎ）、プロシラリジン（ｐｒｏｓｃｉｌｌａ
ｒｉｄｉｎ）　、デスグルコへレブリン（ｄｅｓｇｌｕ
ｃｏｈｅｌｌｅｂｒｉｎ）　、ブファリン（ｂｕｆａｌ
ｉｎ）　、ヘレブリゲニン（ｈｅｌｌｅｂｒｉｇｅｎｉ
ｎ）、シラレニン（５ｃｉｌｌａｒｅｎｉｎ）　、シリ
グラウコシジン（ｓｃｉｌｌｉｇｌａｕｃｏｓｉｄｉｎ
）等である。これらは、ごまのはぐさ科、きょうちくと
う科、ががいも科、あぶらな科、きんぽうげ科、にしき
ぎ科、くわ科、ゆり科等の上記化合物のいずれかを含有
する植物′または生薬を溶媒で抽出し、再結晶、再沈澱
、クロマトグラフィー等の手段により分離精製すること
により得られる。

この発明において、「有効成分とする」とは、上記化合
物それ自体に加えて、上記化合物の簡単な誘導体であっ
て体内に導入されたとき上記化合物を再生するもの、例
えば錯体、エステル等をも包含し得ることを意味する。

このような化合物の例は、ステロイド骨格または糖にお
けるヒドロキン基のアセチル化物、例えばアセチルジゴ
キシン、アセチルジゴキシン、アセチルジゴキシン、オ
レアンドリン（ｏｌｅａｎｄｒｉｎ）等である。

この発明において、「抗ウィルス剤」とは、ウィルスの
増殖を防止または抑制する活性を有し、それに基づいて
、ウィルス性疾患の処置に使用し得る薬剤を意味する。

ここで、「処置」の語には、予防、治療、軽減、悪化の
防止等のあらゆる管理が含まれる。

したがって、この発明は、上記化合物の有効量を対象（
例えば患者）に投与することからなる、ウィルス性疾患
の処置法を提供する。

この発明の抗ウィルス剤は主としてヘルペスウィルス科
のウィルスに対して有効であり、ひとのヘルペスウィル
ス、特にヘルペス・シンプレックス（ｈ　ｅｒｐｅｓ　
ｓｉｍｐｌｅｘ）またはヘルペス・シスター（ｈ　ｅｒ
ｐｅｓ　ｚｏｓｔｅｒ）による疾患の処置に使用される
。

この発明の抗ウィルス剤は、経口投与用薬剤または注射
用薬剤として用いることもできるが、外用剤として用い
るのが特に好適である。外用剤には軟膏剤（油性軟膏、
親水軟膏）、ローション剤、リニメント剤等が含まれる
。外用剤を製造する際には、担体（基剤）として、流動
パラフィン、アイソパー、ワセリン、シリコーン油、脂
肪族高級アルコール類（パルミチルアルコール、オレイ
ルアルコール等）、高級脂肪酸類（ミリスチン酸、ステ
アリン酸等）、脂肪酸エステル類（マイクロクリスタリ
ンワックス、イソプロピルミリステート等）、ラノリン
、プラスチベース（流動パラフィンとポリエチレンの混
合物）、ポリエチレングリコール、水等を用いるのが普
通である。また、必要に応じて、乳化剤（脂肪酸モノグ
リセライド、ソルビタン脂肪酸エステル、ホキオキシエ
チレンラウリルエーテル等）、湿潤剤（グリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビット等）、防腐剤（パラオ
キシ安息香酸メチルまたはプロピル等）、酸化防止剤（
ＢＨＡ等）　、ｐ　Ｈ”ＪＥＪ整剤（くえん酸等）、け
んだく化剤（ＣＭＣ等）および他の薬剤（止痒剤、鎮痛
剤等）を加えることができる。上記外用薬剤には、経皮
吸収を目的とするものも含まれる。経口投与用薬剤（例
えば錠剤、カプセル）および注射用薬剤は、それぞれ常
法によって製造される。

有効成分の含有量は、網形、患者の年令、患部の状態等
により異なるが、外用薬剤の場合、一般に０．Ｏ１〜５
μ９／基剤ｇが適当であり、０．１Ｏ１５μｇ／基剤９
が好ましい。また、ひとに内服もしくは注射で投与する
場合、一般に強心剤としての投与量の２分の１程度であ
り、例えば注射については１回０．０１−０．５１９、
例えば０　、　Ｌ　Ｈ（１日３回）が適当である。

［実施例］ 以下、この発明を実施例によりさらに詳細に説明し、試
験例によりこの発明の効果を明らかにする。なお、実施
例中、有効成分とは前記一般式（Ｉ）の化合物の任意の
１つを指す。

実施例１ （Ａ）　　有効成分　　　　　　　　　　０．０５９イ
ソプロピルミリステート　　５ｇ （Ｂ）　　プラスチベース　　　　　　９４．９５９Ａ
を混合し、これをＢに撹拌しながら徐々に加え、均一化
して油性軟膏とした。

実施例２ （Ａ）　　有効成分　　　　　　　　　　０．０５９イ
ソプロピルミリステート　　５．９５９（Ｂ）　　イソ
プロピルミリステート　ｌＯ９ワセリン　　　　　　　
　　６６ｇ 流動パラフィン　　　　　　　５ｇ マイクロクリスタリンワックス １３ｇ Ｂを加熱融解し、これに予じめ混合したＡを４５〜５０
℃で加え、固化するまで撹拌均一化して曲性軟膏とした
。

実施例３ （Ａ）　　有効成分　　　　　　　　　　０．０５９ポ
リエヂレングリコール（４００） １１．９５９ （Ｂ）　　ポリエチレングリコール（４′００）２ｇ ポリエチレングリコール（４０００） ６９ Ｂを７０℃で融解し、これに予じめ混合したＡを５０°
Ｃて加え、固化するまで撹拌均一化して親水軟膏とした
。なお、親水軟膏にはさらにカルボポール９３４を配合
することかてきる。

実施例４ （Ａ）　　有効成分　　　　　　　　　　０．Ｏ１ｇイ
ソプロピルミリステート　　５．９９９ステアリン酸　
　　　　　　１９９ セチルアルコール　　　　　４ｇ （Ｂ）　　ポリオキシエチレンラウリルエーテルｇ グリセリンモノステアレート　０．５ｇプロピレングリ
コール　　　　４９ くえん酸　　　　　　　　　　０．０５９（Ｃ）　　蒸
留水　　　　　　　　　　６４．３５９パラオキシ安息
香酸メチル　０．０５ｇパラオキシ安息香酸　　　　０
．０５９Ｂを８０℃で融解し、これに８５℃に加熱熔解
したＣを加え、さらに加熱融解したＡを５５°Ｃで加え
、撹拌均一化してクリームとした。

実施例５ （Ａ）　　有効成分　　　　　　　　　　０．００１タ
ブロビレングリコール　　　１２ｇ ポリオキンエチレンラウリルエーテル ９ イソステアリン酸　　　　　　１９ オクチルドデカノール　　　４ｇ グリセリン　　　　　　　　３ｇ くえん酸　　　　　　　　　　０　、０７５９（Ｂ）　
　蒸留水　　　　　　　　　７８．９２４９Ａを４０℃
で溶解し、これに撹拌しなからＢを加えてローションと
した。

実施例６ （Ａ）　　有効成分　　　　　　　　　　０．０５ｇ酢
酸ヒドロコルチゾン　　　　０．５９ジフエンヒドラミ
ン　　　　　０．５９白色ワセリン　　　　　　　４．
８５９（Ｂ）　　白色ワセリン　　　　　　　９５９Ａ
を加熱融解し、Ｂと均一混合して軟膏とした。

試験例１ 抗ヘルペスウイルス試験の開始２４時間前に、直径３５
ｍａ＋のベトリ皿に分散ＦＬ細胞（ひと羊膜の培養細胞
）を培養しておき、試験開始時に容器から培地を取り去
り、容器に培地を含む単純ヘルペスウィルスの一定含有
液ＩＪ１１２を加えた。容器を５％ＣＯｔを含む含湿ふ
卵器中、３６℃で１時間培養してウィルスを吸着させた
後、培地を取り除き、試験化合物を含む培養液を加えた
。２４時間後、容器の多核巨大細胞数を調べ、多核巨大
細胞が全く現れていない場合の最小濃度を抗ヘルペスウ
イルス活性濃度とした。また、ウィルスを用し）ずに行
ない、細胞が死亡する最小濃度を細胞毒性とした。

試験化合物としては、下記のものを使用しｔ二。

化合物番号　名称、化学名および入手方法ｌ　　　ジギ
トキシン ３−［（０−２，６−シデオキシー β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル− （ｌ→４）−０−２，６−シデオキ シーβ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ ル−（１，４）−２，６−シデオキ シーβ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ ル）オキシ］−１４−ヒドロキシカ ルドー（２０）２２−エノリド。

ジギタリス・ブルプレア（Ｄｉｇｉｔａｌ　１ｓｐｕｒ
ｐｕｒｅａ）の葉から抽出、ま−たは３ 市販。

ジゴキシン ３−［（○−２，６−ジデオキン β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノノル （Ｉ→４）−０−２，６−ジデオキ ンーβ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノン ルー（＋−４）−２６−ジブオキ ソーβ−Ｄ−リホーヘキソビラノン ル）オキン］ｉ２．＋４−ジヒド ロキンカルト−（２０）２２−エノ リ　ト。

同上。

Ｋ−ストロファンチン ストロファンチンン・３，５．１４ トリヒドロキン−１９−オキソカル ド−２０（２２）−エノリドをアグ リコンとし、これに糖（例えばグリ コース×２とシマロース）が結合し た配糖体またはその混合物。

ストロファンラス・グララス（Ｓｔｒ ｏｐｈａｎｔｈｓ　ｇｒａｔｕｓ）の種子から抽出。

ウアバイン（別名Ｇ−ストロファン チン） ３−［（６−ゾオキシーα−Ｌ−マ ンノピラノシル）オキシ］−１，５ ＩＩα、１４．１９−ペンタヒドロキ ンカルド−２０（２２）エノリド。

同上または市販 ヘルベチコンド ３β−［（２，６−シデオキシーβ Ｄ−リボーヘキソピラノシル）オ キン］−５，１４−ジヒドロキシ １９−オキソ−５β−カルドー２０ （２２）−エノリド。

エリシムム・ヘルベチクム（ＥｒｙｓｉＩＨ４ｍ１１６
ｒｖｅｔｉｃｕｍ）から抽出。

コンバラトキシン ３β−［（６−ジオキシ−α−Ｌ マンノピラノシル）オキソ」−５゜ 結果は、 １４−ジヒドロキシ−１９−オキソ ５β−カルドー２０（２２）−エ ノリド。

すずらんもしくはゆりから抽出、ま たはストロファンチンから合成。

ブファリン ａ、Ｚ−：／ヒドロキシソファ−２ ０，２２−ジェノリド。

しなひきがえる（　Ｂｕｆｏ　ｂｕｆｏ　ｇａｒｇ。

ｒｉｚａｎｓ）の毒腺の分泌物中に含まれる。

下表の通りである。

００ 上記の結果から、この発明の抗ウィルス剤がすぐれた抗
ウィルス活性を示し、毒性が極めて低いことがわかった
。

８０ ８０ ７０ ６０ ６０ ８０

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素ま
   たはヒドロキシ基、Ｒ＿５は水素、メチル基、ヒドロキ
   シメチル基またはホルミル基、Ｒ＿６は水素またはメチ
   ル基、Ｒ＿７は２，５−ジヒドロ−２−オキソフラン−
   ４−イル基または２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル
   基、Ｒ＿５は水素または糖基を意味する。 但し、Ｒ＿７、が２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン
   −４−イル基の場合、Ｒ＿８は水素ではない］で示され
   る化合物またはその４−５位不飽体を有効成分とする、
   抗ウィルス剤。