JPH0324473B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なオキサミド誘導体およびそれを
含有する医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節能を有し、
従つて慢性関節リウマチのような免疫疾患に対し
て治療効果を有し、ウイルス性疾患または抗ガン
免疫療法にも有用な新規オキサミド誘導体および
それを含有する医薬組成物に関する。 従来慢性関節リウマチのような自己免疫疾患に
対し、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症
剤が、臨床的にも数多く使われている。しかしな
がら、これら多くの薬剤は、その薬理効果、副作
用、毒性などの点で末だ充分満足出来るものでは
ない。 上記のような実情から、このような難治性疾患
に有効な治療薬の研究が、ここ数年、多くおこな
われてきている。その研究の一方向として、免疫
応答に関与する細胞へ特異的効果を及ぼし、宿主
の免疫応答を変える働き（免疫調節作用）を有す
る化学物質の適用があり、代表的な化合物として
レバミゾールがあげられる。また、類似した作用
を有するすぐれた物質としてオキサミド化合物
が、特開昭57−136578に記載されている。 しかし乍ら、上記疾患に用いる治療薬として
は、免疫調節作用と慢性炎症に対する作用および
低毒性を併せ有していることが望ましく、この点
よりみるとそれらの化合物もまだ充分満足できる
ものではない。 本発明者らは、多置換フエニル基を有する新規
なオキサミド化合物について鋭意研究の結果、本
発明のオキサミド誘導体は上記疾患の治療薬とし
て望ましい免疫調節能と慢性炎症に対する作用を
示しかつ毒性が低いという性質を兼ね備えるもの
であることを見出し本発明に到達した。 本発明により提供されるオキサミド誘導体は新
規化合物であり、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子またはニトロ基から選ばれた２
個以上の置換基により置換されたフエニル基を表
わす） で示されるが、これらの化合物はアミン型とイミ
ン型の互変異性体として存在し得るので本発明に
はこれら全ての互変異性体が包含される。 一般式(1)の置換基Ｒの代表的なものとしては、
例えばジメチルフエニル、トリメチルフエニル、
（クロロ）（メチル）フエニル、（ブロモ）（メチ
ル）フエニル、（フルオロ）（メチル）フエニル、
（メチル）（ニトロ）フエニル、（メトキシ）（メチ
ル）フエニル、ジエチルフエニル、ジメトキシフ
エニル、（クロロ）（メトキシ）フエニル、（ブロ
モ）（メトキシ）フエニル、（フルオロ）（メトキ
シ）フエニル、（クロロ）（ジメトキシ）フエニ
ル、（ブロモ）（ジメトキシ）フエニル、トリメト
キシフエニル、ジエトキシフエニル、ジクロロフ
エニル、（クロロ）（ニトロ）フエニルなどが挙げ
られる。 さらに具体的にそれぞれの置換位置を限定して
例示すれば例えば２，５−ジメチルフエニル、
３，４−ジメチルフエニル、２，４，６−トリメ
チルフエニル、２−クロロ−５−メチルフエニ
ル、４−クロロ−３−メチルフエニル、２−ブロ
モ−５−メチルフエニル、４−ブロモ−３−メチ
ルフエニル、２−フルオロ−５−メチルフエニ
ル、４−フルオロ−３−メチルフエニル、４−メ
チル−３−ニトロフエニル、４−メトキシ−３−
メチルフエニル、４−メトキシ−２−メチルフエ
ニル、２，５−ジエチルフエニル、３，４−ジエ
チルフエニル、２，５−ジメトキシフエニル、
３，４−ジメトキシフエニル、２，４−ジメトキ
シフエニル、５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル、３−クロロ−４−メトキシフエニル、３−ブ
ロモ−４−メトキシフエニル、３−フルオロ−４
−メトキシフエニル、５−クロロ−２，４−ジメ
トキシフエニル、５−ブロモ−２，４−ジメトキ
シフエニル、２，３，５−トリメトキシフエニ
ル、３，４，５−トリメトキシフエニル、３，４
−ジエトキシフエニル、２，４−ジクロロフエニ
ル、２，５−ジクロロフエニル、３，４−ジクロ
ロフエニル、４−クロロ−３−ニトロフエニル、
４−ブロモ−３−ニトロフエニルなどの置換基Ｒ
を例示することができる。 一般式(1)で示される本発明の化合物は、例え
ば、一般式 （式中、Ｒの定義は前述の定義を有する） で示される２−アミノチアゾール類とオキザリル
クロリドとを反応させることにより製造すること
ができる。 この反応は一般式(2)で示される出発物質（これ
は適当な酸付加塩の形態で用いることも出来る）
を溶媒に溶解するか、または懸濁させておき、こ
れにオキザリルクロリドを滴下するなどの方法で
添加することにより行わせることが出来る。反応
成分の使用量は、通常、化学量論的に計算される
量で充分である。即ち、前述の２−アミノチアゾ
ール類をオキザリルクロリドの２倍モル量用いる
のが適当である。この反応の際に用いる溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、
アセトン、エチルメチルケトン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが適当で
ある。また原料アミンの酸付加塩から酸成分を除
去したり、反応の進行の際に生成してくる塩化水
素を除去する目的で、ピリジンやトリエチルアミ
ンのような有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基
を用いるのがよい。この反応は通常、室温以下で
も進行するが、反応を加速するために用いる溶媒
の沸点までの温度に加熱することも可能である。 本発明によつて提供される前記一般式(1)で表わ
される化合物は、上述の如く難治性疾患である慢
性関節リウマチのような自己免疫疾患、ウイルス
疾患またはガンなどの治療に有用なものである
が、以下にその薬理効果を詳細に説明する。 動物を用いて免疫調節能を試験する為に多数の
実験系が常用されているが、その中で最も代表的
な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果を
以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.G.L.and PtaK，W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology，15，405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例１ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶解
した液に３％となるように塩化ピクリルを溶解し
たものを、てい毛したマウスの腹部に塗布して行
なつた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁
したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合で
経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油をしみ込ませたフエルトをかん子に巻いたも
ので、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。
チヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの
耳の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平
均値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩および特開
昭57−136578記載の代表的化合物を用いて同様に
試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには＊印、
Ｐ＜0.01で有意なものには＊＊印を付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物には比較に用いた
化合物と同等ないしそれ以上の活性が認められ
た。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節能）を有してい
ると考えられる。

【表】 次に、結核菌アジユバントを注射することによ
り発症するラツトのアジユバント関節炎は免疫系
が関与しておりヒト慢性関節リウマチのような免
疫関与の慢性炎症の実験モデルとして頻用されて
いる。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバンド関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫関与の慢性炎
症に対する作用を調べた。 試験例２ アジユバンド関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用いヒト
型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾燥
死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁させ
て、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合物
はアジユバント注入前後計９回皮下投与した。化
合物は0.2％カルボキシメチルセルロース生理食
塩液に溶解または懸濁して体重１Kgあたり５mgの
割合で投与した。アジユバンド注入日より試験終
了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹率を
算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸塩お
よび特開昭57−136578記載の代表的化合物を用い
て試験を行つた。試験結果についてＦ・ｔ検定を
行ない0.2％カルボキシメチルセルロース生理食
塩液のみを投与した対照群に対して危険率Ｐ＜
0.05で有意なものには＊印、Ｐ＜0.01で有意のも
のには＊＊印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。また本発明の化
合物は比較に用いた化合物と同等ないしそれ以上
の活性が認められた。すなわち、本発明の化合物
は免疫関与の慢性炎症に対する作用（抗関節炎作
用）を有していると考えられる。

【表】 本発明の化合物は試験例１と試験例２に示した
ように免疫調節能と抗関節炎作用を有しており、
従つて免疫機能の低下または異常が伴うことが知
られている疾患、例えば慢性関節リウマチなどの
自己免疫疾患の治療に有効である。 次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験につい
て、試験例３にこれを示す。 試験例３ 連続投与毒性試験 試験方法：SD系雄性ラツト、１群５匹を用い、
生理食塩水0.2％カルボキシメチルセルローズ溶
液に溶解または懸濁した薬物を200mg／Kgの用量
で１回／日、６日間連続して経口投与した。その
間の体重変化および投与終了後に各臓器の重量を
測定した。 結果：本発明の化合物、例えばＮ，N′−ビス
〔４−（４−メトキシ−３−メチルフエニル）チア
ゾール−２−イル〕オキサミドは体重、臓器重量
に対して共に全く影響を与えなかつた。しかし比
較に用いた化合物例えばＮ，N′−ビス（４−フ
エニルチアゾール−２−イル）オキサミドは、有
意な体重増加抑制を示した。 従つて本発明の化合物は、連続投与をしても毒
性はかなり弱いと考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合はそのまま製剤原料として使用することも可
能であが、安定性、製剤化の容易さの点なども考
慮して、医薬として許容される種類の塩として、
これを製剤原料に用いることも出来る。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制がん
剤と同様の剤型および投与方法によりこれを用い
ることができる。例えば経口投与剤としては、カ
プセル剤、か粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツ
プ剤などとして用いることができる。また直腸内
投与剤としては坐剤が適当であり、注射剤として
は皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用い
ることができる。 本発明の新規化合物の免疫調節能を利用する際
の適用疾患としては、免疫機能の異常を伴うこと
が知られている疾患、例えば慢性関節リウマチ、
多発性筋炎などの自己免疫疾患、各種の感染症、
各種のがんなどがあり、本発明の化合物を用いる
ことによりそれらの疾患の患者の免疫機能の正常
化を期待することができる。 本発明の新規化合物を医薬として用いる際の投
与法および剤型はその疾患の種類、患者の状態な
どに応じて適宜選択することが望ましい。投与量
は経口投与の場合には体重１Kgあたりの１日量は
0.5mgないし100mg、好ましくは１mgないし30mgが
適当であり、直腸内投与の場合には１mgないし
100mg、静脈内投与の場合には１mgないし10mg、
皮下投与または筋肉内投与の場合には１mgないし
30mgがそれぞれ適当であるが、これらの投与量に
ついてはその疾患の種類、患者の状態などに応じ
てさらに適当量を選定することが望ましい。また
その疾患の種類、患者の状態によつては必要に応
じて他の薬剤を併用することにより、本発明の有
効成分の治療効果を増大させることも可能であ
る。例をあげればがんの化学療法剤、例えばアル
キル化剤、代謝きつ抗剤などが患者の免疫能を低
下させる副作用を持つているので、そのような薬
剤を投与する場合に本発明の有効成分を併用する
ことにより、それら薬剤の副作用の発現を防止し
て相乗的に治療効果を高めることが期待できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 １ Ｎ，N′−ビス〔４−（４−メトキシ−３−メチ
ルフエニル）チアゾール−２−イル〕オキサミ
ド： ２−アミノ−４−（４−メトキシ−３−メチル
フエニル）チアゾール4.16ｇをテトラヒドロフラ
ン50ml中に溶解し０〜５℃に冷却した。この溶液
にオキザリルクロリド1.27ｇおよびトリエチルア
ミン2.0ｇを加えた。次いで反応温度を室温にも
どし１時間撹拌した後、さらに、還流温度で３時
間加熱した。析出した結晶を別し、水、メタノ
ール、テトラヒドロフランおよびエーテルで順次
洗浄した。得られた結晶をＮ，Ｎジメチルホルム
アミドより再結晶し標題の化合物2.1ｇを得た。 融 点：287〜289℃ 元素分析値：C₂₄H₂₂N₄O₄S₂として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 58.28 4.48 11.33 12.97 実験値(%) 58.41 4.36 11.27 12.81 IR（ν^KBr _naxcm−１）：3380，1675，1540，1480，
1430，1285，1250，1130，850，820，740 上記実施例１の操作に準じて、相当する原料化
合物から下記実施例の化合物を製造した。 実施例 ２ Ｎ，N′−ビス〔４−（５−ブロモ−２，４−ジ
メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕オキ
サミド 収 率：98％ 融 点：300℃以上 元素分析値：C₂₄H₂₀Br₂N₄O₆S₂として Ｃ Ｈ 理論値(%) 42.12 2.95 実験値(%) 42.09 3.00 Br Ｎ Ｓ 理論値(%) 23.35 8.19 9.37 実験値(%) 23.19 8.21 9.42 IR（ν^KBr _nax，cm−１）：3380，1680，1600，1530，
1480，1370，1290，1280，1210，1050，
1020，810，750 実施例 ３ Ｎ，N′−ビス〔４−（４−クロロ−３−ニトロ
フエニル）チアゾール−２−イル〕オキサミド 収 率：70％ 融 点：300℃以上 元素分析値：C₂₀H₂₀Cl₂N₆O₆S₂として Ｃ Ｈ Cl 理論値(%) 41.74 3.50 12.32 実験値(%) 41.69 3.47 12.30 Ｎ Ｓ 理論値(%) 14.61 11.14 実験値(%) 14.58 11.21 IR（ν^KBr _nax，cm−１）：3380，1690，1530，1350，
1320，1080，1040，850，820，740 実施例 ４ Ｎ，N′−ビス〔４−（４−メトキシ−３−メチ
ルフエニル）チアゾール−２−イイル〕オキサミ
ドを活性成分とする錠剤

【表】

【表】 圧縮錠剤化により上記成分の錠剤を得た。 実施例 ５ Ｎ，N′−ビス〔４−（４−メトキシ−３−メチ
ルフエニル）チアゾール−２−イル〕オキサミド
を活性成分とするカプセル

【表】 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセ
ル剤を得た。 実施例 ６ Ｎ，N′−ビス〔４−（４−メトキシ−３−メチ
ルフエニル）チアゾール−２−イル〕オキサミド
を活性成分とする坐剤

【表】 上記成分を一たん加熱溶解して充分混合した
後、冷却して固まらせて坐剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン原子またはニトロ基から選ばれた２
   個以上の置換基により置換されたフエニル基を表
   わす） で示されるオキサミド誘導体。 ２ 一般式(1)中のＲがメチル基、メトキシ基、塩
   素原子、臭素原子、フツ素原子またはニトロ基に
   より置換されたフエニル基である特許請求の範囲
   第１項記載のオキサミド誘導体。 ３ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン原子またはニトロ基から選ばれた２
   個以上の置換基により置換されたフエニル基を表
   わす）で示されるオキサミド誘導体を有効成分と
   して含有することを特徴とする免疫調節能を有す
   る医薬組成物。 ４ 医薬として許容し得る希釈剤または担体と結
   合された特許請求の範囲第３項記載の医薬組成
   物。 ５ 慢性関節リウマチの治療に利用される特許請
   求の範囲第３項記載の医薬組成物。 ６ ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
   第３項記載の医薬組成物。