JPH03246258A - ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 - Google Patents
４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法Info
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- JPH03246258A JPH03246258A JP2043547A JP4354790A JPH03246258A JP H03246258 A JPH03246258 A JP H03246258A JP 2043547 A JP2043547 A JP 2043547A JP 4354790 A JP4354790 A JP 4354790A JP H03246258 A JPH03246258 A JP H03246258A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は、式（１）：
［式中、Ｒ′は低級アルキルを表わすコで示される光学
活性なドパミン誘導体、例えば、光学活性なドプタミン
の合成中間体として有用な光学活性第一アミンの製造法
ならびにその中間体およびその製造法に関する。
活性なドパミン誘導体、例えば、光学活性なドプタミン
の合成中間体として有用な光学活性第一アミンの製造法
ならびにその中間体およびその製造法に関する。
［従来の技術］
ドブタミンは、イーライ・リリー社によって開発された
以下の構造式を有する化合物である。
以下の構造式を有する化合物である。
これは、ノルエピネフリンを放出させることなく心臓収
縮性を増加きせる極めて有用な化合物であり、急激に低
下した心臓収縮性およびショックを処理するためにその
ラセミ体（ｄ体および１体の１：１混合物）が臨床的に
使用されている。
縮性を増加きせる極めて有用な化合物であり、急激に低
下した心臓収縮性およびショックを処理するためにその
ラセミ体（ｄ体および１体の１：１混合物）が臨床的に
使用されている。
ドプタミンには、２種の光学異性体が存在するが、光学
活性なドブタミンは、特公昭５Ｂ−２５６５６に開示さ
れているように、その合成中間体において、光学分割す
ることにより得ていた。
活性なドブタミンは、特公昭５Ｂ−２５６５６に開示さ
れているように、その合成中間体において、光学分割す
ることにより得ていた。
［発明が解決しようとする課題］
ドプタミンは、ｄ体（以下、ｄ−ドブタミンという）の
方がＰ体（以下、２−ドブタミンという）よりも強い強
心作用を有することが知られており、ｄ−ドプタミンの
みを製造することが望ましい。
方がＰ体（以下、２−ドブタミンという）よりも強い強
心作用を有することが知られており、ｄ−ドプタミンの
みを製造することが望ましい。
しかしながら、従来の方法では光学分割がドブタミン合
成の最終中間体であるトリメチルエーテル体において行
なわれるため、非経済的であった。一連のより工程の早
期段階で光学活性な合成中間体を得、以後の合成に供す
れば、経済的に目的の光学活性体が得られるのは言うま
でもない。
成の最終中間体であるトリメチルエーテル体において行
なわれるため、非経済的であった。一連のより工程の早
期段階で光学活性な合成中間体を得、以後の合成に供す
れば、経済的に目的の光学活性体が得られるのは言うま
でもない。
（以下余白）
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、前記課題を解決すべく、鋭意研究を重ね
た。
た。
そのＭｌ （＋）−α−メチルベンジルアミンと式（Ｉ
ｆ）： ｃ式中、Ｒ′は前記と同意義である］で示される化合物
とを反応許せた後、還元反応に付すと、高収率で、式（
■）： ［式中、Ｒ１は前記と同意義であるコで示される光学活
性第二アミンが得られ、次いで還元反応に付すことによ
りｄ−ドプタミンの有用な合成中間体である式（１）： ［式中、Ｒ１は低級アルキルを表わすコ示される光学活
性第一アミンに導けることを見出した。
ｆ）： ｃ式中、Ｒ′は前記と同意義である］で示される化合物
とを反応許せた後、還元反応に付すと、高収率で、式（
■）： ［式中、Ｒ１は前記と同意義であるコで示される光学活
性第二アミンが得られ、次いで還元反応に付すことによ
りｄ−ドプタミンの有用な合成中間体である式（１）： ［式中、Ｒ１は低級アルキルを表わすコ示される光学活
性第一アミンに導けることを見出した。
化合物（Ｉ）は後述するとおりｄ−ドプタミンを合成す
る際の極めて重要な中間体である。
る際の極めて重要な中間体である。
きらに化合物（ｍ）は化合物（１）の原料として極めて
重要である。
重要である。
本明細書において、Ｒ１の示す低級アルキルとはＣ８〜
Ｃ，アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを意味する。
Ｃ，アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを意味する。
より好ましいＲ１として、メチル、エチルを例示できる
。
。
以下に本発明をきらに詳しく説明する。
（＋）−α−メチルベンジルアミンと式（ＩＩ）で示き
れる化合物より光学活性第二アミン（Ｉ［）を得る不斉
合成法として、（Ａ、）同一反応系において、それらの
化合物から生成したシッフ塩基を水素雰囲気下、より好
ましくは水素加圧下、還元触媒としてニッケル触媒（例
えば、ラネーニッケルなど）、酸化白金またはパラジウ
ム−炭素、より好ましくはニッケル触媒を用いて還元す
る方法と（Ｂ）それらの化合物を一旦脱水縮合させてシ
ッフ塩基を生成させた後、水素雰囲気下、より好ましく
は水素加圧下、還元触媒としてニッケル触媒（例えば、
ラネーニッケルなど）、酸化白金またはパラジウム−炭
素、より好ましくはニッケル触媒を用いて還元する方法
とがある。
れる化合物より光学活性第二アミン（Ｉ［）を得る不斉
合成法として、（Ａ、）同一反応系において、それらの
化合物から生成したシッフ塩基を水素雰囲気下、より好
ましくは水素加圧下、還元触媒としてニッケル触媒（例
えば、ラネーニッケルなど）、酸化白金またはパラジウ
ム−炭素、より好ましくはニッケル触媒を用いて還元す
る方法と（Ｂ）それらの化合物を一旦脱水縮合させてシ
ッフ塩基を生成させた後、水素雰囲気下、より好ましく
は水素加圧下、還元触媒としてニッケル触媒（例えば、
ラネーニッケルなど）、酸化白金またはパラジウム−炭
素、より好ましくはニッケル触媒を用いて還元する方法
とがある。
また水素化ホウ素ナトリウムなどの金属ヒドリドによっ
ても目的の不斉合成を達成することができる。
ても目的の不斉合成を達成することができる。
還元反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール
溶媒または酢酸エチルなどのエステル溶媒中、約１〜約
２０ｋｇ／ｃｍ”、好ましくは約３〜約１０ ｋｇ／
ｃｍ”の中圧還元により行なうことができる。必要に応
じて酢酸などを加えてもよい。
溶媒または酢酸エチルなどのエステル溶媒中、約１〜約
２０ｋｇ／ｃｍ”、好ましくは約３〜約１０ ｋｇ／
ｃｍ”の中圧還元により行なうことができる。必要に応
じて酢酸などを加えてもよい。
反応時間は、反応条件により異なるが、方法（Ａ）によ
る場合、数時間から数日間、方法（Ｂ−）による場合、
数十時間である。
る場合、数時間から数日間、方法（Ｂ−）による場合、
数十時間である。
還元反応で、わずかであるが、式（ｍ）で示される化合
物のジアステレオマーが副生成物として混入してくるが
、アセトンおよびメタノール−酢酸エチル混合液を再結
晶溶媒として用いた分別結晶法により、目的の式（Ｉ［
［）で示される光学活性第二アミンを容易に単離できる
。
物のジアステレオマーが副生成物として混入してくるが
、アセトンおよびメタノール−酢酸エチル混合液を再結
晶溶媒として用いた分別結晶法により、目的の式（Ｉ［
［）で示される光学活性第二アミンを容易に単離できる
。
還元反応による生成物は、必要に応じて鉱酸、例えば、
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸などによって、所望の
酸付加塩に変換したのち、単離の操作を行なってもよい
。
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸などによって、所望の
酸付加塩に変換したのち、単離の操作を行なってもよい
。
脱水縮合反応は、ベンゼンまたはトルエンを溶媒として
還流し生成する水を水分離器を用いて除去しながら行な
うとよい。
還流し生成する水を水分離器を用いて除去しながら行な
うとよい。
化合物（ｍ）から光学活性なアミン（Ｉ）を得るには水
素雰囲気下、より好ましくは水素加圧下、還元すること
により行なうことができる。
素雰囲気下、より好ましくは水素加圧下、還元すること
により行なうことができる。
反応は、触媒として、パラジウム−炭素、水酸化パラジ
ウム−炭素、酸化白金などを用いて、メタノール、エタ
ノールなどのアルフールｌ［中、約２〜２０ｋｇ／Ｃｔ
ｎ”の中圧還元に数十時間付すことにより行なうことが
できる。
ウム−炭素、酸化白金などを用いて、メタノール、エタ
ノールなどのアルフールｌ［中、約２〜２０ｋｇ／Ｃｔ
ｎ”の中圧還元に数十時間付すことにより行なうことが
できる。
また、クロロ炭酸エチル存在下、数時間の加熱すること
によっても行なうことができる。
によっても行なうことができる。
以下に、実施例を示し、本発明をより詳細に説明するが
、本発明はこれに限定されるものでない。
、本発明はこれに限定されるものでない。
（以下余白）
実施例ＩＡ ［方法（Ａ）］
Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジル−（Ｉ Ｒ）−１−メ
チル−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピルア
ミンの塩酸塩１１１ａの製造 ＋ ＩＩｔＬ １３．６ ｇの４−（４−メトキシフェニル）−２−ブ
タノン１１．１１．５ｇのｄ−（＋）−α−メチルベン
ジルアミンとＩｇのラネｍ−ニッケル（用研ファインケ
ミカル（株） ＮＤＨＴ−９０）（７）９０ｍｌの９
８％エタノール混合物を４．８５ｋｇ／ｃｍ”の初圧で
５日間振盪する。触媒を濾別し、減圧下に濃縮する。残
渣を塩化メチレンに溶解し、１０％稀塩酸と振盪する。
チル−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピルア
ミンの塩酸塩１１１ａの製造 ＋ ＩＩｔＬ １３．６ ｇの４−（４−メトキシフェニル）−２−ブ
タノン１１．１１．５ｇのｄ−（＋）−α−メチルベン
ジルアミンとＩｇのラネｍ−ニッケル（用研ファインケ
ミカル（株） ＮＤＨＴ−９０）（７）９０ｍｌの９
８％エタノール混合物を４．８５ｋｇ／ｃｍ”の初圧で
５日間振盪する。触媒を濾別し、減圧下に濃縮する。残
渣を塩化メチレンに溶解し、１０％稀塩酸と振盪する。
塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て、溶媒を減圧下に留去すると、１４．９ｇのジアステ
レオマー混合物がＩＩＩａ：Ｉ［Ｉｂ暑６．７ ： １
の比率で得られる。収率６０．９％、７４％ｄ、ｅ、。
て、溶媒を減圧下に留去すると、１４．９ｇのジアステ
レオマー混合物がＩＩＩａ：Ｉ［Ｉｂ暑６．７ ： １
の比率で得られる。収率６０．９％、７４％ｄ、ｅ、。
実施例ＩＢ ［方法（Ｂ）コ
１７８ｇの４−（４−メトキシフェニル）−２−ブタノ
ンと１．２１ ｇのｄ−（＋）−α−メチルベンジルア
ミンのベンゼン溶液を、生成してくる水を除去しつつ還
流下に５時間加熱した後、溶媒を減圧下に留去する。
ンと１．２１ ｇのｄ−（＋）−α−メチルベンジルア
ミンのベンゼン溶液を、生成してくる水を除去しつつ還
流下に５時間加熱した後、溶媒を減圧下に留去する。
得られた残渣と０．３ｇのラネー・ニッケルの１０ｍｌ
の９８％エタノール混合物を４．５ｋｇ／ｃｍ”の初圧
で２２時間振盪する。触媒を濾別し、減圧下に濃縮する
。残渣を塩化メチレンに溶解し、１０％稀塩酸と振盪す
る。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥して、溶媒を減圧下に留去すると、２．１４ｇのジア
ステレオマー混合物がＩＩＩａ ： ｍｂ璽５．８ ：
１の比率で得られる。収率６６．９％。
の９８％エタノール混合物を４．５ｋｇ／ｃｍ”の初圧
で２２時間振盪する。触媒を濾別し、減圧下に濃縮する
。残渣を塩化メチレンに溶解し、１０％稀塩酸と振盪す
る。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥して、溶媒を減圧下に留去すると、２．１４ｇのジア
ステレオマー混合物がＩＩＩａ ： ｍｂ璽５．８ ：
１の比率で得られる。収率６６．９％。
ジアステレオマー１１［ａとｍｂの分離実施例ＩＢで得
られた混合物２．１４ｇに２０ｍ１のアセトンを加え加
温する。室温に２時間放置し、生じる結晶０７１ｍｇを
分離する。濾液部をメタノール：酢酸エチル（１：４）
溶液に替えて一夜室温に放置すると０１．３２１ ｇの
結晶を得る。濾液部をアセトンに替え０６３ｍｇの結晶
を得る。きらに母液をメタノール：酢酸エチル（１：４
）に替えて■２５８ｍｇの結晶を得る。■と■の結晶は
ｍｂであり■と■の結晶はＩＩＩａである。
られた混合物２．１４ｇに２０ｍ１のアセトンを加え加
温する。室温に２時間放置し、生じる結晶０７１ｍｇを
分離する。濾液部をメタノール：酢酸エチル（１：４）
溶液に替えて一夜室温に放置すると０１．３２１ ｇの
結晶を得る。濾液部をアセトンに替え０６３ｍｇの結晶
を得る。きらに母液をメタノール：酢酸エチル（１：４
）に替えて■２５８ｍｇの結晶を得る。■と■の結晶は
ｍｂであり■と■の結晶はＩＩＩａである。
化合物ｎＩａ：１００％ｄ、ｅ、、ｍｐ、１５７〜１５
８℃ ［αコゎ＋６９．６°（Ｃ１，１１７，メタン−ル）
Ｉ Ｒ、Ｌｌ ｍａｘ（ｎｕｊｏｌ） ２９３０．１２
５３ｃｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１，ン ε １．５１
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ＞、 １．１３８（３Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．１１（２Ｈ，ｍ）、
２．３２（ＩＨ，ｍ）、２．７２（２）（、ｍ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、 ４．２９（ＩＨ，ｍ）
、 ６．７５（２Ｈ。
８℃ ［αコゎ＋６９．６°（Ｃ１，１１７，メタン−ル）
Ｉ Ｒ、Ｌｌ ｍａｘ（ｎｕｊｏｌ） ２９３０．１２
５３ｃｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１，ン ε １．５１
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ＞、 １．１３８（３Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．１１（２Ｈ，ｍ）、
２．３２（ＩＨ，ｍ）、２．７２（２）（、ｍ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、 ４．２９（ＩＨ，ｍ）
、 ６．７５（２Ｈ。
ｄ、Ｊ−９Ｈｚ＞、６．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３４（３）１．ｍ）。
７．３４（３）１．ｍ）。
７．５４（２Ｈ，ｍ）、 ９．６４（ＩＨ，ｍ）、
１０．００（ＬＨ，ｍ）元素分析（ＣＩ Ｉｌ、 ５
ｃＩＮｏとして）計算値：Ｃ，７１，３４；Ｈ，８，１
１Ｃ１，１１，０８７Ｎ、４．３８実測値：Ｃ，７１，
３０ｉＨ，８，１６；Ｃ１，１１，１１；Ｎ、 ４．４
７化合物１［［ｂ：ｍｐ、２５７〜２５８℃［ａＬ
−３，４＠ 、 ［ａ コｓｒｓ １８．１° （
ＣＯ，９７６、２４℃、メタノール） ＩＲ，υｍａｘ（ｎｕｊｏｌ） ２９５０＋ ２９３（
Ｌ Ｌ２４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ８ １．
３５（３）１． ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．８２（３
Ｈ，ｄ、 Ｊ−７Ｈｚ）、 １．８＝２．１（ＩＨ
，ｍ）、 ２．３〜２．６（３Ｈ）。
１０．００（ＬＨ，ｍ）元素分析（ＣＩ Ｉｌ、 ５
ｃＩＮｏとして）計算値：Ｃ，７１，３４；Ｈ，８，１
１Ｃ１，１１，０８７Ｎ、４．３８実測値：Ｃ，７１，
３０ｉＨ，８，１６；Ｃ１，１１，１１；Ｎ、 ４．４
７化合物１［［ｂ：ｍｐ、２５７〜２５８℃［ａＬ
−３，４＠ 、 ［ａ コｓｒｓ １８．１° （
ＣＯ，９７６、２４℃、メタノール） ＩＲ，υｍａｘ（ｎｕｊｏｌ） ２９５０＋ ２９３（
Ｌ Ｌ２４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ８ １．
３５（３）１． ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．８２（３
Ｈ，ｄ、 Ｊ−７Ｈｚ）、 １．８＝２．１（ＩＨ
，ｍ）、 ２．３〜２．６（３Ｈ）。
２．３５（ＬＨ，ｍ）、 ３．７０（３）１． ｓ）、
４．２９（１Ｂ、 ｍ）、 ６．６６（２８，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ６．９４（２）１． ｄ、 Ｊ＝９）
１ｚ）、 ７．３９（３Ｈ）、 ７．６２（２Ｈ）、
９．５１（ＩＨ，ｍ）、 １０．０４（ＩＨ，ｍ）元素
分析（Ｃ，、Ｈ□ＣｌＮ０として〉計算値：Ｃ，７１，
３ａ；ｕ、 ８．１９；Ｃ１，１１，ｏｓｅＮ、 ４．
３８実測値：Ｃ，７１，１４；ｌ、 ８．１５；Ｃ１，
１０，７９；Ｎ、 ４．４０実施例２ （＋）−（Ｒ）−１−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−プロピルアミンＩａ ３．２０ ｇの塩酸塩１［［ａの酢酸エチル懸濁液を炭
酸水素ナトリウムの水溶液と振盪する。有機層を分離し
、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ一度水
洗する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去する。残渣をエタノール４０ｍｌに溶解する。２０
％水酸化パラジウム−炭素（Ｐｅａｒｌｍａｎ Ｃａｔ
ａｌｙｓｔ） ０ 、８ ｇを加え４．１５ｋｇ／ｃｍ
”の水素加圧下に２０時間振盪する。
４．２９（１Ｂ、 ｍ）、 ６．６６（２８，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ６．９４（２）１． ｄ、 Ｊ＝９）
１ｚ）、 ７．３９（３Ｈ）、 ７．６２（２Ｈ）、
９．５１（ＩＨ，ｍ）、 １０．０４（ＩＨ，ｍ）元素
分析（Ｃ，、Ｈ□ＣｌＮ０として〉計算値：Ｃ，７１，
３ａ；ｕ、 ８．１９；Ｃ１，１１，ｏｓｅＮ、 ４．
３８実測値：Ｃ，７１，１４；ｌ、 ８．１５；Ｃ１，
１０，７９；Ｎ、 ４．４０実施例２ （＋）−（Ｒ）−１−メチル−３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−プロピルアミンＩａ ３．２０ ｇの塩酸塩１［［ａの酢酸エチル懸濁液を炭
酸水素ナトリウムの水溶液と振盪する。有機層を分離し
、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ一度水
洗する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去する。残渣をエタノール４０ｍｌに溶解する。２０
％水酸化パラジウム−炭素（Ｐｅａｒｌｍａｎ Ｃａｔ
ａｌｙｓｔ） ０ 、８ ｇを加え４．１５ｋｇ／ｃｍ
”の水素加圧下に２０時間振盪する。
触媒を濾別後、母液を減圧下に濃縮して標記化合物１．
６８ｇを得る。
６８ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ） ８１．１１（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
６Ｈｚ）、 １．５＝１．７（４Ｈ，ｍ＞、 ２．６２
（２Ｈ，ｍ）、 ２．９１（ＬＨ，ｍ）、 ３．７８（
３Ｈ，ｓ）、 ６．８２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．１１（２）１． ｄ、 、Ｃ３Ｈ２） １１の塩酸塩：ｍｐ、１２４〜１２５℃Ｃαコゎ ＋
７．０° 、 ［αコ、□ ＋ ２３．６６（Ｃ１，
０２９，２４℃９ メタノール）Ｉ Ｒ、ｕｍａｘ（ｎ
ｕｊｏｌ） ３５００． ３３５０． １５１３゜１２
４４ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤｊＯＤ） ８ １．３３（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．８７＜２Ｈ，ｍン、 ２
．６５（２Ｈ，ｍ）、 ３．２５（ＩＨ，Ｉｌｌ＞
３．７６（３Ｈ。
６Ｈｚ）、 １．５＝１．７（４Ｈ，ｍ＞、 ２．６２
（２Ｈ，ｍ）、 ２．９１（ＬＨ，ｍ）、 ３．７８（
３Ｈ，ｓ）、 ６．８２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．１１（２）１． ｄ、 、Ｃ３Ｈ２） １１の塩酸塩：ｍｐ、１２４〜１２５℃Ｃαコゎ ＋
７．０° 、 ［αコ、□ ＋ ２３．６６（Ｃ１，
０２９，２４℃９ メタノール）Ｉ Ｒ、ｕｍａｘ（ｎ
ｕｊｏｌ） ３５００． ３３５０． １５１３゜１２
４４ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤｊＯＤ） ８ １．３３（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．８７＜２Ｈ，ｍン、 ２
．６５（２Ｈ，ｍ）、 ３．２５（ＩＨ，Ｉｌｌ＞
３．７６（３Ｈ。
ｓ）、 ６．８５（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．１４＜２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析（Ｃ
Ｉ Ｉｎ、 ａｃＩＮｏ・０．２）１１０として）計算
値：Ｃ，６０，２４；ｌ、 ｓ、 ４６ ｉｃｌ、 １
６．１６ ；Ｎ、 ６゜３９実測値：Ｃ，６０，４０：
Ｈ，８，４９；Ｃ１，１６，３８；Ｎ、 ６．６６！−
α−メチルベンジルアミンを用いて実施例ＩＡと同様に
反応させることによって得られたｌｂの対称体ａｎｔｉ
−１１［ｂ １．１１ ｇを実施例２と同様に反応さ
せるとＩａの塩酸塩０．５３ ｇ（収率８５．２％〉を
得ることができる。
７．１４＜２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析（Ｃ
Ｉ Ｉｎ、 ａｃＩＮｏ・０．２）１１０として）計算
値：Ｃ，６０，２４；ｌ、 ｓ、 ４６ ｉｃｌ、 １
６．１６ ；Ｎ、 ６゜３９実測値：Ｃ，６０，４０：
Ｈ，８，４９；Ｃ１，１６，３８；Ｎ、 ６．６６！−
α−メチルベンジルアミンを用いて実施例ＩＡと同様に
反応させることによって得られたｌｂの対称体ａｎｔｉ
−１１［ｂ １．１１ ｇを実施例２と同様に反応さ
せるとＩａの塩酸塩０．５３ ｇ（収率８５．２％〉を
得ることができる。
実施例３
ｄ−（＋〉−α−メチルベンジルアミン合物１１を表１
に示した反応条件下、実施例ＩＡの方法に付し、化合物
見まを得る．結果も合わせて表１に示す。
に示した反応条件下、実施例ＩＡの方法に付し、化合物
見まを得る．結果も合わせて表１に示す。
（以下余白）
実施例４
ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンおよび化合物１
１を表２に示した反応条件下、実施例ＩＢの方法に準じ
て反応に付し、化合物見１を得る。
１を表２に示した反応条件下、実施例ＩＢの方法に準じ
て反応に付し、化合物見１を得る。
結果も合わせて表２に示す。
（以下余白）
以下の参考例に、光学活性第一アミンＩａからｄ−ドプ
タミンを得る製造例を示す。
タミンを得る製造例を示す。
参考例１
（υ（−）−（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−＜４−メトキシフェニル−１−メチル−ｎ−
プロピル）アセトアミド４の製造 チオニルクロリド ０．８６ｍ ｌを３．４−ジメトキ
シフェニル酢酸２．０８．の塩化メチレン２２ｍ１に加
える。＃液を１時間加熱還流した後、半分になるまで減
圧下に濃縮する。
ル）−Ｎ−＜４−メトキシフェニル−１−メチル−ｎ−
プロピル）アセトアミド４の製造 チオニルクロリド ０．８６ｍ ｌを３．４−ジメトキ
シフェニル酢酸２．０８．の塩化メチレン２２ｍ１に加
える。＃液を１時間加熱還流した後、半分になるまで減
圧下に濃縮する。
一方、トリエチルアミン５ｍｌを１１の塩酸塩１．９０
ｇの塩化メチレン懸濁液２０ｍ１に水冷下に加える。こ
の混合物が溶ける迄室温で攪拌する。この溶液に上で得
られた酸塩化物の溶液を水冷下に滴下する。混合物を一
夜室温に放置する。
ｇの塩化メチレン懸濁液２０ｍ１に水冷下に加える。こ
の混合物が溶ける迄室温で攪拌する。この溶液に上で得
られた酸塩化物の溶液を水冷下に滴下する。混合物を一
夜室温に放置する。
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。残渣を酢酸エチル：エーテルから再結晶して２
．４８ ｇ（収率７８．８％）の標記化合物を得る。ｍ
ｐ、１１６−１１７℃ ［αコＤ−３１．２（Ｃ１，０５７，２４’Ｃ，ＣＨＣ
ｌ、） Ｉ Ｒ、シ、、、、（ｎｕｊｏｌ） ３２９０． １
６３８． １５１４． １２３１ｃｏ＋−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞ ８１．０９（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．６：（２）１． ｍ）、
２．４９（２）ｉ、 ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ３
．４９（２Ｈ，ｓ）、 ３゜７８（３Ｂ、 ｓ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、 ３．８９（３Ｈ，ｓ）
、 ４．０１（Ｈ，ｍ）、 ５．１９＜ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．７３〜６．９（５８）、
７．１２（２８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞。
去する。残渣を酢酸エチル：エーテルから再結晶して２
．４８ ｇ（収率７８．８％）の標記化合物を得る。ｍ
ｐ、１１６−１１７℃ ［αコＤ−３１．２（Ｃ１，０５７，２４’Ｃ，ＣＨＣ
ｌ、） Ｉ Ｒ、シ、、、、（ｎｕｊｏｌ） ３２９０． １
６３８． １５１４． １２３１ｃｏ＋−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞ ８１．０９（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．６：（２）１． ｍ）、
２．４９（２）ｉ、 ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ３
．４９（２Ｈ，ｓ）、 ３゜７８（３Ｂ、 ｓ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、 ３．８９（３Ｈ，ｓ）
、 ４．０１（Ｈ，ｍ）、 ５．１９＜ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．７３〜６．９（５８）、
７．１２（２８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞。
元素分析＜Ｃｘ ｒ Ｈｚ ＪＯ４として）計算値：Ｃ
，７０，５６；Ｈ，７，６１；Ｎ、３．９２実測値：Ｃ
，７０，５９；）１．７．６６ｉＮ、 ３．９９■（＋
）−（Ｒ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチル−ｎ−フ０ピル 〕−〕
２−フェニルエチルアミの塩酸塩５の製造 アミド４ １．９２４と水素化ホウ素ナトリウム１．０
１ ｇのジオキサン２２ｍ１溶液に氷冷１に氷酢酸１．
６１ｇのジオキサン５ｍｌ溶液を滴下する。混合物を１
８時間加熱還流する。氷水をｒえ、クロロホルムで抽出
する。抽出液を一度オ洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去する。残渣をエーテルから結晶
化すると１．３０ｇ（収率６３．７％）の標記化合物を
得る。
，７０，５６；Ｈ，７，６１；Ｎ、３．９２実測値：Ｃ
，７０，５９；）１．７．６６ｉＮ、 ３．９９■（＋
）−（Ｒ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチル−ｎ−フ０ピル 〕−〕
２−フェニルエチルアミの塩酸塩５の製造 アミド４ １．９２４と水素化ホウ素ナトリウム１．０
１ ｇのジオキサン２２ｍ１溶液に氷冷１に氷酢酸１．
６１ｇのジオキサン５ｍｌ溶液を滴下する。混合物を１
８時間加熱還流する。氷水をｒえ、クロロホルムで抽出
する。抽出液を一度オ洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去する。残渣をエーテルから結晶
化すると１．３０ｇ（収率６３．７％）の標記化合物を
得る。
ｍｐ、１４４−１４６℃。
〔α］Ｄ ＋９．８（ＣＯ，９９７，２５℃、メタノー
ル） ［αコ、、Ｉ＋３５．４（ＣＯ，９９７，２５℃、 メ
タノール） Ｉ Ｒ、Ｕｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）１５１６．１２４６．
ａｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｍ ）δ１．４８（３
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ’）、 ２．２１（２Ｈ，ｍ）、
２．３５（ＩＨ，ｍ）、 ２．５５（２Ｈ，ｍ）、
２．６３（２Ｈ。
ル） ［αコ、、Ｉ＋３５．４（ＣＯ，９９７，２５℃、 メ
タノール） Ｉ Ｒ、Ｕｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）１５１６．１２４６．
ａｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｍ ）δ１．４８（３
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ’）、 ２．２１（２Ｈ，ｍ）、
２．３５（ＩＨ，ｍ）、 ２．５５（２Ｈ，ｍ）、
２．６３（２Ｈ。
ｍ）、３．１５（４Ｈ）、 ３．７２（３Ｈ，ｓ）、
３．８３（３Ｈ，ｓ） ３．８５（３Ｈ，ｓ）、 ６．
７−６．８５（５Ｈ）、 ７．０（２８，ｄ、 Ｊ＝９
Ｈｚ）元素分析（Ｃ□Ｈ８゜ＣｌＮ０ｎとして）計算値
：Ｃ，６６、３９ｉＨ，７，９６；Ｃ１，９，３３；Ｎ
、 ３．６９実測値：Ｃ，６５，６’ｌ：Ｈ，８，０４
；Ｃ１，９，０７；Ｎ、 ３．９６（３）（＋）−（Ｒ
＞−３，４−ジヒドａ＊シーＮ−［３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピルコー２−フェ
ニルエチルアミンの！酸塩６の製造 上記のトリメトキシ体５３６４ｍｇの塩化メチレン溶液
を１０％水酸化ナトリウム水溶液と振盪する。有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去して３１２ｍｇの遊離アミンを得る。
３．８３（３Ｈ，ｓ） ３．８５（３Ｈ，ｓ）、 ６．
７−６．８５（５Ｈ）、 ７．０（２８，ｄ、 Ｊ＝９
Ｈｚ）元素分析（Ｃ□Ｈ８゜ＣｌＮ０ｎとして）計算値
：Ｃ，６６、３９ｉＨ，７，９６；Ｃ１，９，３３；Ｎ
、 ３．６９実測値：Ｃ，６５，６’ｌ：Ｈ，８，０４
；Ｃ１，９，０７；Ｎ、 ３．９６（３）（＋）−（Ｒ
＞−３，４−ジヒドａ＊シーＮ−［３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピルコー２−フェ
ニルエチルアミンの！酸塩６の製造 上記のトリメトキシ体５３６４ｍｇの塩化メチレン溶液
を１０％水酸化ナトリウム水溶液と振盪する。有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去して３１２ｍｇの遊離アミンを得る。
この遊離アミンを木酢＠ ９ 、５ ｍ ｌと４８％臭
化水素酸３．７ｍｌに溶解し、４時間加熱還流する。減
圧下に蒸発乾固する。
化水素酸３．７ｍｌに溶解し、４時間加熱還流する。減
圧下に蒸発乾固する。
４Ｎ−塩酸１５ｍ１を加え加熱する。活性炭処理をして
一夜室温に放置するとプリズム状の無色結晶が２０３ｍ
ｇ（収率６２．７％）得られる。
一夜室温に放置するとプリズム状の無色結晶が２０３ｍ
ｇ（収率６２．７％）得られる。
ｍｐ、２０１−２０３℃
「αコ。＋１０．８（ＣＯ，９３０，２４℃、メタノー
ル） ［αコＳＩＩ＋３９．５（ＣＯ，９３０，２４℃ 、
メタノール） Ｉ Ｒ、Ｕｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）３３１０．１５１６ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ） ８１．３６（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．７９（ＬＨ，ｍ）、 ２．０４
（ＩＨ，ｍ）、 ２．４５−２．９５（４Ｈ）、 ３．
１０〜３．３０（３Ｈ）、 ６．５７（１）１． ｄｄ
、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ６．６５〜６．８０（４Ｈ）
。
ル） ［αコＳＩＩ＋３９．５（ＣＯ，９３０，２４℃ 、
メタノール） Ｉ Ｒ、Ｕｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）３３１０．１５１６ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ） ８１．３６（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．７９（ＬＨ，ｍ）、 ２．０４
（ＩＨ，ｍ）、 ２．４５−２．９５（４Ｈ）、 ３．
１０〜３．３０（３Ｈ）、 ６．５７（１）１． ｄｄ
、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ６．６５〜６．８０（４Ｈ）
。
７．０４（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
Claims (4)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキルを表わす］で示される光
学活性第二アミンまたはその酸付加塩。 - （２）（＋）−α−メチルベンジルアミンと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は前記と同意義である］で示される化合
物とを反応させた後、還元反応に付し、所望により塩形
成反応に付すことを特徴とする請求項（１）記載の光学
活性第二アミンの製造法。 - （３）同一反応系において行なうことを特徴とする請求
項２記載の製造法。 - （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は前記と同意義である］で示される光学
活性第二アミンを還元反応に付すことを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は前記と同意義である］で示される光学
活性第一アミンの製造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2043547A JP2818958B2 (ja) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 |
| US07/645,737 US5073648A (en) | 1990-02-23 | 1991-01-25 | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor |
| AT91102630T ATE122334T1 (de) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylaminderivate und deren herstellungsverfahren. |
| DE69109514T DE69109514T2 (de) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | 4-(4-Alkoxyphenyl)-2-Butylaminderivate und deren Herstellungsverfahren. |
| ES91102630T ES2074594T3 (es) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | Derivados de 4-(4-alcoxifenil)-2-butilamina y su procedimiento de preparacion. |
| DK91102630.0T DK0443606T3 (da) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | 4-(4-Alkoxyphenyl)-2-butylaminderivat og fremstilling deraf |
| EP91102630A EP0443606B1 (en) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivatives and process therefor |
| KR1019910002977A KR910021366A (ko) | 1990-02-23 | 1991-02-23 | 4-(4-알콕시페닐)-2-부틸아민 유도체 및 그의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2043547A JP2818958B2 (ja) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03246258A true JPH03246258A (ja) | 1991-11-01 |
| JP2818958B2 JP2818958B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=12666781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2043547A Expired - Lifetime JP2818958B2 (ja) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5073648A (ja) |
| EP (1) | EP0443606B1 (ja) |
| JP (1) | JP2818958B2 (ja) |
| KR (1) | KR910021366A (ja) |
| AT (1) | ATE122334T1 (ja) |
| DE (1) | DE69109514T2 (ja) |
| DK (1) | DK0443606T3 (ja) |
| ES (1) | ES2074594T3 (ja) |
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| US9796672B2 (en) | 2014-01-31 | 2017-10-24 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| US9815770B2 (en) | 2009-07-31 | 2017-11-14 | Cognition Therapeutics, Inc. | Inhibitors of cognitive decline |
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| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
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| DK0907631T3 (da) | 1996-05-01 | 2003-09-22 | Nps Pharma Inc | Uorganiske ionreceptoraktive forbindelser |
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