JPH032533B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 血管内へ差し込むのに十分な小サイズである
と共に液体−水非透過性且つ高い酸素透過性を有
する多孔性被覆物と、可視波長により励起可能で
あり可視波長を有する可視光線を発生可能であり
且つ発光安定性と経時安定性と良好な酸素消光感
度とを有した非毒性染料と、該染料分子を担つて
多孔性被覆物内に収容され且つ個々の染料分子に
対して多孔性被覆物内に取り込まれる酸素が衝突
するのを許容するように染料分子を露出して担つ
た高い酸素透過性を有した多孔性染料支持体と、
多孔性被覆物内の染料を励起するための励起可視
光線を伝達すると共に染料からの酸素消光された
ルミネツセンスを集光するために、その端末を染
料に対して光学的に露出するように多孔性被覆物
の一端に気密的に固着した光フアイバー手段とか
ら構成した、生きた動物の血液や組織の酸素分圧
PO₂を測定するための探針を有する酸素分圧測定
装置。 ２ 染料がペリレンジブチレート（色指数59075）
であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載
の酸素分圧測定装置。 ３ 多孔性染料支持体を多孔性有機ポリマーから
選択したことを特徴とする請求の範囲第１項又は
第２項に記載の酸素分圧測定装置。 ４ 多孔性染料支持体がシリカゲルから成ること
を特徴とする請求の範囲第１項に記載の酸素分圧
測定装置。 ５ 多孔性染料支持体が多孔性吸着粒状高分子物
質から成ることを特徴とする請求の範囲第１項に
記載の酸素分圧測定装置。 ６ 多孔性染料支持体を疎水性架橋ポリマーから
なるイオン交換樹脂から選択したことを特徴とす
る請求の範囲第１項に記載の酸素分圧測定装置。 ７ 多孔性被覆物を多孔性物質のチユーブ状外包
物から形成したことを特徴とする請求の範囲第１
項に記載の酸素分圧測定装置。 ８ チユーブ状外包物を多孔性ポリプロピレンシ
ート材から形成したことを特徴とする請求の範囲
第７項に記載の酸素分圧測定装置。 ９ 多孔性被覆物を、熱融着によりチユーブ状に
形成し且つその一端を閉じてその閉端部を先細り
先端形状とした多孔性ポリプロピレンシート材か
ら形成したことを特徴とする請求の範囲第１項に
記載の酸素分圧測定装置。 １０ 光フアイバー手段を、その一端が多孔性被
覆物内に延び且つ染料に対して光学的に露出する
少なくとも１ストランドの透明プラスチツクフア
イバーから形成したことを特徴とする請求の範囲
第１項に記載の酸素分圧測定装置。 １１ 光フアイバー手段を、多孔性被覆物内に延
び且つ染料に対して光学的に露出した端部を有す
る２ストランドの可撓性を有した透明プラスチツ
クフアイバーから形成したことを特徴とする請求
の範囲第１項に記載の酸素分圧測定装置。 １２ 光フアイバー手段を、多孔性被覆物内に延
び且つ染料に対して光学的に露出した一端を有し
た１ストランドの透明プラスチツクフアイバーか
ら形成し、且つ該プラスチツクフアイバーの他端
に光学的に結合して光フアイバーを伝達する光か
ら２本の分離された光線を形成するための光線分
割手段と、互いに分離された２本の分離光線の通
過する光路内に配設され且つ各分離光線の光度に
応じた光電信号を発生する光電信号発生手段と、
及び光電信号発生手段の出力端に接続された酸素
分圧演算回路手段とから構成したことを特徴とす
る請求の範囲第１項に記載の酸素分圧測定装置。 １３ 光線分割手段と光電信号発生手段との間
に、前記の２本の分離光線の光路内に各々異なつ
た色フイルター手段を配設したことを特徴とする
請求の範囲第１２項に記載の酸素分圧測定装置。 １４ 一方の色フイルター手段が染料のルミネツ
センス波長に対応した色の光線のみを通過し、他
方の色フイルター手段が染料に露光する入射光の
散乱光で染料から反射されてくる散乱光の波長に
対応した色の光線のみを通過することを特徴とす
る請求の範囲第１３項に記載の酸素分圧測定装
置。 本発明の分野 本発明は酸素分圧の測定に関し、特に血液や組
織中の酸素分圧を測定するため注入する光フアイ
バー探針装置に関する。 本発明の背景 生理学上の酸素測定は以下のごとく、種々の理
由により重要である。 Γ 移動機能（第１図）は酸素の運搬と分配の基
本的な決定素である。 Γ ヘムへのO₂の吸着は、動物界において酸素
の蓄積と運搬の最も広く用いられているメカニ
ズムである。 Γ ヘムをはめ込む対応の蛋白質変化（グロビ
ン）はその吸着特性を制御し、移動機能の形を
決め、ヘムを特殊な種の要求に適合させる。 Γ グロビン鎖も、生物化学信号、特に重要な
PH、２，３−ジホスホグリセレートおよびCO₂
に曲線を調節するための制御ループの一部分で
ある。 Γ 人類では、約200のヘモグロビンの遺伝変態
が知られており、大部分は、無害だが、中には
運搬機能の変質作用（鎌形セルの疾患等）によ
り病的なものがある。 Γ それゆえ、酸素分圧PO₂の直接測定は生理学
上の調査における個体の酸素運搬行動を観察す
るうえで必要である。 さらに、適切な組織の酸素処理は、即応答性の
サンプリングやPO₂レベルの連続的な監視を必要
とする様々な外科や集中看護の立場から最も重要
な容易に使えるものの一つである。 いくつかの技術やシステムが知られているが、
それらはどれも最適とは言えない。たとえば、 クラーク電極（膜−拡散、電流）は小型化には
寄与しない。 拡散作用に依存したものは、標準化や偏差とい
う問題がつきまとう。 厳密な電位差（酸化還元）電極は特に困難であ
る。 米国特許4201222（Haase）は、血液流の酸素気
体の分圧を測定するため生体の血管に挿入し得る
ようにした、光フアイバーを用いた光学カテーテ
ルについて開示している。このカテーテルは血液
の気体分を通過させ、血液の液体分の侵入を防ぐ
半透壁部材から成る。光フアイバーに入る反射可
視光線の強度は、入射光線の強度と比較した時、
血液流の酸素気体の分圧に正確に対応している。 米国特許3814081（Mori）は、生きている動物
の体の血液流を飽和する酸素の含有百分率を測定
するための、光学カテーテルについて開示してい
る。発光光フアイバーシステムと受光システムを
互いに隣接して設ける。カテーテルの先端を動物
の血液運搬器官に差し入れる。酸素飽和度を、血
液流から反射し、光フアイバーで受ける光波の光
吸収分光分析によつて測定する。 米国特許3807390（Ostrowski他）は、生体の心
臓血管系の中にカテーテルチツプを差し込み、活
発な状態の人間の血液流の血液酸素飽和の状態を
監視するための、光フアイバーカテーテルについ
て開示している。 米国特許4033330（Willis他）は、血液中の二酸
化炭素濃度及び血液のPHを決定するための皮膚を
貫く光学PH測定装置を示した一般的関連事項を示
す。 米国特許4041932の動脈血管内の酸素及び二酸
化炭素のような気体の濃度や分圧、そして種々の
期間の血液のPHの測定、及び監視に用いる装置を
教示する一般的関連事項を示している。 PO₂電極の文献はかなり多くあるが、有用な電
極はまだない。 ルミネツセンス消光による酸素の測定も教示さ
れている。1930年代にそのアイデアは生まれはし
たが、実用化はほとんどされておらず、螢光の酸
素消光は害として広く知られている。米国特許
3612866（Stevens）は、芳香族分子、その誘導
体、および脂肪族ケトンへの気体状酸素の分子ル
ミネツセンス消光効果に基づいた、液体あるいは
気体の酸素含有濃度を測定するための装置につい
て開示している。 酸素測定用のルミネツセンス消光の他の応用例
は、 (1) 「シリカゲル吸着染料の効果の初期観察」
H.カウツキー（Kautsky）とA.ヒルシエ
（Hirsch）1930年代初期、例えばH.カウツキー
とA.ヒルシエの「無機及び一般化学」222、
126−34、1935。 (2) 「藻の照光によるO₂の測定」、M.ボラツク
（Pollack）、P.プリングスハイム
（Pringsheim）、D.ターウツド（Terwood）、
化学物理ジヤーナル（J.Chem.Phys）、12、295
−９、1944。 (3) 「有機分子のシンチレーシヨン．インタレス
トの酸素消光感度の要覧」I.B.ベールマン
（Berlman）“芳香族分子の螢光スペクトルの
ハンドブツク”、アカデミツク出版
（Academic Press）、1965。 (4) 「アクリルシート上のアクリフラビンを用い
た10^-5torrで測定したO₂」、Gy.オーバン
（Orban）、Zs.スエンテイーメイ
（Szentirmay）、J.パツコ（Patko）、“Proc.of
the Intl.Conf.on Luminescence”，1966.V.1、
611−３、1968。 (5) 「ロツド（rods）のりん光観察により測定し
たアクリル類中のO₂の拡散効率」、G.シヤウ
（Shaw）、トランス．フアラデーソサエテイー
（Trans.Faraday Soc.）63、2181−９、1967。 (6) 「消光率対PO₂によつて測定したアクリルフ
イルムのO₂透過性」P.F.ジヨーンズ（Jones）、
ポリマーレターズ（Polymer letters）６、487
−91、1968。 (7) 「プラスチツクフイルムおよび多孔性ビーコ
ー（Vycor）へ吸着したフルオランゼン
（fluoranthene）に基づくPO₂測定機器」I.バー
グマン（Bergman）、ネーチヤー（Nature）
218、396、1968。 (8) 「細胞内O₂測定用の探針（Probe）として用
いた酪酸」、J.A.クノツブ（Knopp）、I.A.ロン
グミユール（Longmuir）、生物化学及び生物
物理（Biochimica et Biophysica Acta）
279、393−７、1972。 (9) 「種々の膜で囲んだ形態におけるピレン酪酸
のDMF溶液を用いる生理学的PO₂の測定」D.
W.ラツパー（Lubber）、N.オピツツ（Opitz）、
Z.ネーチユアフ（Naturf）、30c、532−３、
1975。 本発明の要約 以上により、本発明の目的は上記のような公知
技術の欠点を解決することにある。 本発明の他の目的は、改良された生体内のPO₂
測定を提供することである。 また、本発明の他の目的は改良されたPO₂測定
装置、特にルミネツセンス消光を用いた酸素測定
に基づき、また光フアイバー探針を有する装置を
提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、作動原理として
ルミネツセンス消光を用い、光学倍率管を組み合
わせた比較的単純な光学システムと、該光学倍率
管によつて作動し、該光学システムによつて検知
した該ルミネツセンス消光に基づきPO₂の直接ア
ナログ計算をするようにした電子演算回路を組み
合わせて成る光フアイバー探針を使用した、PO₂
の測定装置を提供することにある。 本発明による螢光消光の原理に基づいた酸素分
圧測定用の典型的な光フアイバー探針は、直径
0.6mm、長さ約５mmの多孔性断面のプラスチツク
チユーブ形状の端末を有する２本の150マイクロ
メーターストランドのプラスチツク光フアイバー
から成る。このチユーブは吸着性粒状支持体上に
ある染料を収納している。この基本的な構造は、
ピーターソン（Peterson）等の米国特許4200110
に開示されている生理学上のPH探針と同様であ
る。 本発明の探針の開発では、上述の消光原理の応
用においてかつて遭遇しなかつた３つの主な問題
を解決する必要があつた。すなわち、 １ 染料は適切な酸素消光感度（活性状態の寿命
が長い）、可視光による螢光励起、および退色
抵抗等の兼ねそなわつた特性を有するものを見
つけなくてはならない。450nmより短い波長の
光を伝えるプラスチツク光フアイバーは用いら
れない。紫外線透過性無機フアイバーは、もろ
いので本発明には不適当である。 ２ 適切な疎水性、高酸素透過性外包物が必要で
あつた。 ３ 吸着性支持体は耐湿性を保持して染料を活性
化させる必要があつた。従来のシリカ染料支持
体は水質媒体の中では使用に適さない。 本発明の探針装置は、皮ふ針を介して組織や血
管に注入するのに適した小型で低価格の探針を提
供するものである。 光フアイバー探針は、以下のように優れた点を
有する。 ａ 直径0.5mm以下のように極端に小さなサイズ
が可能である。 ｂ 可撓性があり、小さな血管を縫うように通す
ことができいろいろな組織の中に入つて行くこ
とができる。 ｃ 価格が安く、処分可能で、製造も容易であ
る。 ｄ 電気的な障害を生じない。 ｅ 動的な測定にくらべ静的な測定に適してい
る。 酸素測定の機構としてのルミネツセンス消光を
選択する理由は、以下の要因に基づく。 １ 可逆性指示薬がPO₂探針に必要である。酸素
用の可逆性比色定量（吸光度）指示薬は不適当
である。遷移金属錯体の酸素吸着剤は必要な安
定性を有してない。 ２ 芳香族分子は光吸収による活性化の際、酸素
と伴に電荷移動錯体を形成する。これは酸素に
特有の不活性の螢光状態のメカニズムを生じ
る。衝突エネルギー移動による活性酸素を形成
するほど高い分子の活性化エネルギーは必要は
ない、すなわち、消光現象はルミネツセンスの
可視光活性化で観察することができる。 螢光（および燐光）消光は活性分子のルミネツ
センス崩壊と拮抗する非ルミネツセンス崩壊モー
ドの結果であり、活性状態の平均寿命が減少し発
光強度も減少する。（第２図参照） 一定の照光によれば、励起状態の崩壊率は種々
の崩壊モードの率の合計であり、衝突崩壊率は活
性状態の平均寿命と衝突率に比例し（おおよそ、
螢光寿命に匹敵）、衝突率は消光気体の圧力に比
例する。これら拮抗する崩壊率は酸素の分圧PO₂
と発光強度Ｉのシユテルン−フオルマーの式とな
る。 I₀／Ｉ＝１＋PO₂／P′ （O.シユテルン＆M.フオルマー、フイジカリ
ツシエ、ツアイトシユリフト、20、183−８、
1919）、ここで、I⁰は消光が行われていない状態
の発光強度、P′は定数で半消光状態の圧力。定数
は螢光寿命を意味する対応する消光の比例を有す
るので、上記の式は観察した発光寿命、T₀およ
びＴを用いて表わすことができる。 T₀／Ｔ＝１＋PO₂／P′ 消光の良好な感度は、長い平均寿命の励起状態
を必要とする。極端に長い寿命（数秒）を持つ燐
光は消光に対し過敏であるが、強度は弱い。螢光
は消光に対し感度は弱いが、高輝度を有する（高
量子収量）。P¹は輝度と感度の最良の妥協点を得
るため、測定すべき圧力の等級にある。（第３図
参照） 【図面の簡単な説明】 本発明の他の目的および利点は以下の説明およ
び特許請求の範囲、そして添付の図面より明らか
になろう。ちなみに、第１図は人体の血液の酸素
の古典的な濃度対圧力の関係を示したグラフであ
る。第２図は光学的に励起した分子の不活性化の
拮抗モードの概略説明図である。第３図はP′と
PO₂の関係を示す概略説明図である。第４図は本
発明によるPO₂探針の実施例の図解である。第５
図は本発明による典後的な観察データとシユテル
ン−フオルマーの理論値を比較したグラフであ
る。第６図と第７図は本発明による光学システム
および検査探針を用いた単純なアナログ機器の電
子演算システムをそれぞれ概略示した図である。 望ましい実施例の詳細な説明 添付図面、特に第４図において、本発明のPO₂
探針は８で示されるように構成される。PO₂探針
８は使用する過程ですでに開発されたPH探針の後
に作られたものである。（米国特許4200110、ピー
ターソン外、参照）このPO₂探針８では、吸着支
持体１６の染料１５は断面形状が多孔性のポリエ
チレン製チユーブ１０の内側に入れられ、まわり
の酸素との迅速な平衡を得、染料吸着支持体１６
を汚染からまもる。チユーブ１０はその一端がチ
ユーブの軸方向に向かつて次第に先細となつて閉
じられた先端部９を備えている。一対の可撓性プ
ラスチツク光フアイバー１２，１４は、たとえば
150マイクロメーターストランドのプラスチツク
光フアイバーを用い、チユーブ１０の他端にフア
イバーの端末が染料吸着支持体１６内の染料１５
に光学的に露出するように固着する。チユーブ１
０は約５mmの長さ、0.6mmの直径の断面多孔性ポ
リマーチユーブから成る。 青い光の照光が一方の光フアイバー１２を通つ
て染料１５を励起して螢光をおこす。散乱した青
光を伴つた緑の螢光光線は他方の光フアイバー１
４に入り測定機器に伝わる。（第６図、第７図参
照）。青色の強度I₀は光学補正用の基準値として
用い、緑光の強度Ｉは酸素消光の尺度を示してい
る。 シユテルン−フオルマーの関係は消光を利用し
てPO₂を測定するための線形の定量基準を提供す
るものである。（第５図参照）曲線の関係は広く
見られるものであり（シユテルン−フオルマーに
基づきブロツトしたデーターの文献は多数ある）、
等式に実験データが適合するように酸素圧に指数
をつけることをしばしばおこなう。 この指数関係式の理論的解釈は理解困難である
が、曲線データーは強度測定の際オフセツト定数
によつて適切に合わすことができ、これは機器を
用いる背景や非消光ルミネツセンスの際、説明で
きる。しかし機器の設計のためには、強度比に指
数ｍを付すようにするか、或は中括弧で括つた差
［（Ｉ青／Ｉ緑）−１］に指数ｎを付すようにし
て補正した補正式を用いることはより実用的であ
る。 PO₂＝P′〔（Ｉ青／Ｉ緑）^m−Ｉ〕_o 簡単なアナログ機器を探針の測定値を算出する
ために構成した。（第６図および第７図参照）最
も１mmHgPO₂に近いPO₂の測定は0.1％の強度測
定誤差以上の精度を必要とする。機器的には、限
界要因として光源の安定性がある。 上述のごとく、適切に選択する必要のある上記
システムの３つの特徴、すなわち染料１５、染料
支持体１６、およびチユーブ状被覆物１０があ
る。 適切な染料１５は以下のような特性を有する。 ａ 鋭角に曲げた時に破損せず、高可撓性を有
し、焼き着けなどで容易に光学的結合ができる
形状のプラスチツク光フアイバーによつて伝え
ることが可能な可視波長によつて励起可能、且
つ可視波長を有する可視光線の発生を可能とし
なくてはならない。 ｂ 光に対し安定で適切な経時抵抗性を持たなく
てはならない。 ｃ 有毒であつてはならない。 ｄ １mmHgPO₂に最も近い測定を行うのに必要
とするに充分な酸素消光感度（励起状態の長い
平均寿命）を持たなくてはならない。 染料１５の選択にあたつて多くの紫外線励起染
料が高消光感度（ベンゼンはその最も高いものの
一つである）を有するという問題があり、可視光
線励起の要求は、この要求に適合する染料を見つ
けるのをより困難にする。望ましい染料はペリレ
ンジブチレートである。他の望ましい染料はピラ
ンプロダクト（Pylan Products）LX7878。最適
ではないが使用可能な染料はテラジル、ブリリヤ
ント、フラビン（Terasil Brilliant Flavine）
8GFF、ナイロサン ブリリヤント フラビン
（Nylosan Brilliant Flavine）、アクリジン、イ
エロー（Acridine Yellow）、ブリリヤント サ
ルフアフラビン（Brilliant Sulfaflavine）、２，
７−ジクロル フルオレセイン、アクリジン オ
レンジ（Acridine Orange）、クマリン
（Coumarin）34、クマリン６、フルオレセイン
ナトリウム（オーラニン，Auranine）、およびあ
る種のローダミンである。その他は前記の参考文
献に記載されている。 望ましい染料支持体１６に関しては、昔から消
光効果がシリカゲルに観察されており、高感度が
この支持体で得られる。高い酸素透過性を有する
染料吸着支持体は個々の染料分子を酸素衝突にさ
らすため必要である。液体または固体中の染料溶
液はこれらの物質の低酸素透過性のおかげで、感
光性がない。 無機吸着剤による問題は、消光が湿度に敏感で
あるという点であり、消光および／または螢光は
生理学上の測定条件である湿度100％で破壊され
てしまう。 多孔性ポリマーのような有機吸着剤は、消光感
度を犠牲にしてこの湿度の問題を回避しており、
この記載についての繰り返し試験により決定し得
るポリマーを選択するのが望ましい。多孔性ポリ
マー、ロース＆ハース社製の疎水性架橋ポリマー
からなるイオン交換樹脂の商品名「アンバーライ
トXAD4」（Rohm＆Haas“AmberliteXAD4”）、
非イオン性疎水ポリマーは望ましい支持体１６で
ある。他の例は、ガスクロムＱ（Gas Chrom
Ｑ）、アンバーライト（Amberlite）XAD2，
XAD8、ダウ（Dow）XFS 4022、ジヨーンズ−
マンヴイレ クロモソーブ（Johns−Manville
Chromosorb）Nos，10，102，103，104，105，
106，107，108、ウオーターズ ポラパツク
（Waters Porapak）Nos.N，Ｐ，PS，Ｑ，Ｒ，
Ｓ，QS，Ｔ；ハミルトン（Hamilton）Co.PRP
−１。 PO₂探針８の図示実施例において、高酸素透過
性の液体−水非透過性容器が本実施例の高い酸素
透過性を有する多孔性被覆物１０に必要である。
セラニーズ社製の多孔性ポリプロピレンシート材
の商品名セラニーズ（Celanese）「セルガード
（Celgard）」を熱融着することによつてチユーブ
形状にしたものが望ましい。 上記実施例は気体システムにおいてと同様に水
質媒体の中で行い、試験動物で満足のいく働きを
した。 光フアイバーと酸素測定用のルミネツセンス消
光の組み合わせ使用は新規で優れたものであると
考えられる。上述のごとく本発明の重要な特徴
は、多孔性ポリマー支持体の使用と、染料の適切
な選択と、多孔性被覆物または外包物の使用であ
る。染料支持体１６として多孔性ポリマーを用い
ることは酸素分圧測定には最も重要な要件の一つ
である。上記のごとく、望ましい被覆物１０はセ
ルガード（Celgard）で形成したものであるが、
他の多孔性物質も使うことができる。 様々な態様が可能であり、探針を作る別の方
法、たとえば２本の光フアイバーではなく単一の
フアイバーと、適当に機器部を改良したものを用
いて、探針のサイズを小さくすることができる。 第７図の典型的な光学システムにおいて、フア
イバー１４の光学出力はコリメーターレンズ１８
を介して45゜に傾けた二色フイルター１９に伝え
られる。透過光成分は青フイルター２０を通り、
第１光学倍率管２１に至る。反射光成分は緑フイ
ルター２２を通り、第２光学倍率管２３に至る。
第６図に示すごとく、光学倍率管２１，２３から
の出力電流は、各々電流−電圧変換回路２４，２
５に供給され、その得られた電圧信号は各々能動
フイルター２６，２７を通して、商（Ｉ青／Ｉ
緑）に指数ｍを与える手段を有する除算回路２８
の入力となる。回路２８の出力を最終演算回路２
９に供給してPO₂アナログ値を算出する。すなわ
ち演算回路２９では入力信号から数量１を引き、
第６図に示すように係数P′をつける。 本発明の範囲からはずれることなく種々の変更
が可能であり、本発明が図に示された内容や明細
書に記載の内容に限定されないことは当業者に明
白と考えられる。