JPH0325407B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式： （式中Ｒは水素原子又は水酸基である）で示さ
れるヌートロピツク（nootropic）化合物を含む
ことを特徴とする、抗ガン剤副作用防止または緩
和剤に関する。

抗ガン作用を有する化学療法剤を使うガンの治
療は単独でまたは他の治療法例えば腫瘍組織の外
科的除去および（または）放射線療法と組み合わ
せて、ますます広く行なわれるようになつてい
る。増強された効果および（または）より特異的
な効果を持つとともにより良い相容性を持つ新し
い活性物質が絶えず試験され、導入されてきた。
しかしながら、治療範囲は拡大してはいるが、大
部分の抗ガン作用を有する化合物は多くのまたは
いくらかの重大な一連の副作用を起こし、これら
の副作用は実質的にこれらの製剤すべてに共通の
ものであることが知られている。ある種の製剤だ
けに特有の種種の副作用例えば心筋毒性作用を別
として、分裂速度の大きな細胞例えば骨髄、胃腸
管および髪に起こる副作用がとりわけ非常に目立
ち、しばしば起こるものである。抗ガン剤による
治療が骨髄等に対して与える影響の結果、非常に
ひんぱんに吐き気、嘔吐、下痢および脱毛が起こ
る。

驚くべきことに比較的高速で増殖している細胞
組織に対して抗ガン剤を使う治療においていわゆ
るヌートロピツク化合物を投与することにより副
作用が防げるかまたは少なくとも緩和されること
が確認された。ここで副作用とは脱毛等、とりわ
け吐き気および嘔吐をさす。

従つて本発明は抗ガン作用を有する製剤による
ガンの治療と組み合わせて使う、ヌートロピツク
化合物を含むことを特徴とする副作用防止または
緩和剤に関する。

本発明は特に、抗ガン剤によつて起こる有害な
副作用の防止または緩和のために抗ガン作用を有
する製剤によるガンの治療と組み合わせて使う、
ヌートロピツク化合物を含むことを特徴とする副
作用防止または緩和剤に関する。

本発明はとりわけ、比較的高速で増殖している
細胞組織に対する抗ガン剤の投与の結果として現
われる副作用の防止または緩和のために抗ガン作
用を有する製剤によるガンの治療と組み合わせて
使う、ヌートロピツク化合物を含むことを特徴と
する副作用防止または緩和剤に関する。

ヌートロピツク化合物とはまず第一に、中枢神
経系に作用を及ぼしそして高次の精神および感情
機能例えば学習能力および記憶に対して直接に促
進作用を持つ、記憶の失調、精神集中及び学習の
困難に対して用いられる化合物である。すでに確
かめられているヌートロピツクの臨床上の効果の
基礎である薬理作用機序は部分的にわかつている
だけである。

本発明に特に適する化合物は、式（）におい
てＲが水素原子である化合物（Piracetam ）お
よび式（）においてＲが水酸基である化合物
（Oxiracetam ）である。

本発明に従つて使うヌートロピツク作用を有す
る化合物は経口投与または非経口投与（静脈注射
または注入）に適する薬学的製剤の形で投与する
ことができる。投与量はヌートロピツク作用を得
るために習慣的に使われている投与量、例えば式
（）で表わされる型の化合物の１回の投与につ
き約0.1〜約５ｇであるが、この投与量は投与形
態に依つて大きく変動する。

また抗ガン作用を有する製剤によつて起こる通
常の副作用は、１種またはそれ以上の制ガン作用
を有する製剤による治療の特に前にヌートロピツ
ク作用を有する製剤を与えることすなわちヌート
ロピツク化合物の予防的投与によつて最も効果的
に防止されその結果最も良く緩和されることがわ
かつた。ヌートロピツク作用を有する製剤は通
常、比較的短時間内すなわち約15〜60分で抗ガン
剤による治療の前に投与し、この場合非経口的と
りわけ静脈内投与を抗ガン剤による治療の約30分
前に行なうのが好ましい。

本発明に関連して、抗ガン作用を有する製剤の
形で、そのような抗ガン作用をもちおよび前記の
副作用、とりわけ高速で増殖している細胞組織に
現われる有害な副作用例えば吐き気、嘔吐および
脱毛等をおこす作用を持つ多くの種種の化合物を
投与することができ、抗ガン剤はガンの治療に適
当とされる種種の投与量および投与間隔でしばし
ば組み合わせて与えられる。この点についての参
考文献はブルーナーおよびナーゲル（Brunner
and Nagel）著、『ガンの内科的治療
（Internistische Krebstherpie）』（第２版、1979
年、Springer出版、ベルリン、ハイデルベルク、
ニユーヨーク）である。

抗ガン剤による腫瘍疾患の治療で起こり得る有
害な副作用はヌートロピツク化合物の投与の結
果、好ましい影響を受けることを動物実験で示せ
る。例えばピラセタムが共存する場合と共存しな
い場合についてマウスに対して抗ガン剤としてア
ドリアマイシンを１回（10.0または12.5mg／Kg、
i.p.）投与するとピラセタムはアドリアマイシン
を投与されたマウスの死亡率を有意に減少させ
る。従つて得られたデータのコンピユーターで分
析した結果はピラセタムは生存の可能性を明らか
に増す（ｐ＜0.01）ことを証明する。

同様にオキシラセタムもアドリアマイシンで処
置したマウスの死亡率を顕著に低下させた。得ら
れたデータのコンピユータ処理の結果、オキシラ
セタムが明らかに生存確率を増加させる（Ｐ＜
0.047）ことが判る。この分析結果は、これらの
データは約95％の症例にあてはまることを示して
いる。

抗ガン作用を有する製剤による腫瘍疾患の治療
において使う、ヌートロピツク作用を有する化合
物を含む副作用防止または緩和剤の有効性は、臨
床試験を基にして説明できる。抗ガン作用を有す
る製剤による治療においてピラセタムを全部で47
人の患者に投与したが32人の患者で脱毛が起こら
なかつた。アドリアマイシンの副作用に対抗する
ピラセタムの心臓保護作用は動物実験ですでに示
されているが、アドリアマイシンを550mg／投与
されてそれまで副作用で苦しんでいた患者が臨床
的に同定できる心臓の損傷例えば心臓機能不全を
起こさないことで臨床的に実証できる。

臨床試験操作； 腫瘍疾患の患者例えば乳ガンの女性患者にピラ
セタム（製剤としてNootropil ）を静脈内投与
する。30分後に１種またはそれ以上の抗ガン剤例
えばアドリアマイシン（製剤としてAdriblastin
）、ピンクリスチン（製剤としてOncovin ）
および（または）シクロホスフアマイド（製剤と
してEndoxan ）による治療を始めるがこれら
の製剤の投与量は腫瘍の状態に応じて調節し通常
静脈内に投与する。同じ治療、すなわちピラセタ
ムの投与とそれに続く抗ガン剤の投与を疾患の進
行に応じてくり返す。

例 １ 乳房ガンの患者に対し、アドリアマイシン110
mgとシクロホスフアマイド（Endoxan）1400mg
を静脈内投与する30分前にピラセタム2000mgを静
脈内投与する。長期間の治療後も脱毛はおこらな
い。

例 ２ NHリンパ腫（第段階）の患者に対し、アド
リアマイシン150mg、ビンクリスチン16.0mgおよ
びシクロホスフアマイド（Endoxan）4800mgの
化学療法剤の静脈内投与またはシクロホスフアマ
イド（Endoxan）24250mgの経口投与を行なう30
分前にピラセタム2000mgを静脈内投与する。長期
間の治療後も脱毛はおこらない。

例 ３ 乳房ガンの患者に対し、アドリアマイシン110
mg、ビンクリスチン3.8mg、シクロホスフアマイ
ド（Endoxan）900mg、メソトレキセート280mg
および５−フルオロ−ウラシル7900mgの化学療法
剤の静脈内投与をする30分前にピラセタム2000mg
を静脈内投与する。長期の治療期間を通じて、す
なわち前記の療法をくり返した後も脱毛はおこら
ない。

例 ４ 肺ガン患者に対し、アドリアマイシン180mg、
ビンクリスチン5.4mg、シクホスフアマイド
（Endoxan）3200mgおよびベペリド（ポドフイロ
トキシン誘導体）500mgの化学療法剤の静脈内投
与をする30分前にピラセタム2000mgを静脈内投与
する。長期間の治療、すなわち前記の療法をくり
返し行なつた後も脱毛はおこらない。

例 ５ 乳ガン患者に対し、アドリアマイシン1275mgの
静脈内投与およびシクロホスフアマイド
（Endoxan）30000mgの経口投与を行なう30分前
にピラセタム2000mgを静脈内投与する。長期間の
治療、すなわち前記の療法をくり返し行なつた後
も脱毛はおこらず、しかも心臓機能不全の徴候も
現われない。

例 ６ Ｓ状結腸ガン患者に対し、アドリアマイシン
140mg、シクロホスフアマイド（Endoxan）400
mgおよび５−フルオロ−ウラシル38500mgを静脈
内投与する30分前にピラセタム2000mgを静脈内投
与する。長期間の治療の後も脱毛はおこらない。

例 ７ くすぶり白血病の患者に対し、ビンクリスチン
8.4mgおよびシクロホスフアマイド（Endoxan）
1100mgの静脈内投与をする30分前にピラセタム
2000mgを静脈内投与する。長期間の治療を通じて
脱毛はおこらない。

例 ８ 抗ガン剤の副作用が、ヌートロピツク作用のあ
る化合物を同時投与することによつて防止される
ことは、次の、比較動物実験によつて示される。

ａ 方法 抗ガン剤として50mg／Kgの［１−Ｎ(3)−Ｐ−ト
リル−ウレイド−Ｎ(1)−エチル］−２−（２−クロ
ロフエニル）−△²−イミダゾリン塩酸塩を経口投
与された２匹のビーグル犬は抗ガン剤投与後５〜
10分後から30分後までに嘔吐を示す。ピラセタム
40mg／Kgを該抗ガン剤投与の30分前に経口的に投
与すると、一匹の犬のみが２時間後に一度嘔吐し
たのみである。同様の実験条件下、40mg／Kgのオ
キシラセタムを該抗ガン剤投与の30分前に経口投
与した場合にも同様の犬の嘔吐の減少が見られ
る。

ｂ 結果 頻繁な嘔吐の減少は、抗ガン剤とピラセタム又
はオキシラセタムを同時投与することによる該抗
ガン剤の副作用（悪心、嘔吐）のあきらかな阻害
を示すものである。

それ故、犬によるこれらの実験により、抗ガン
剤製剤投与前にピラセタム又はオキシラセタムを
投与された犬においては、嘔吐や悪心の頻度がか
なりの程度減少することが証明される。

本発明に従つてヌートロピツク化合物を一緒に
使う抗ガン剤とは、とりわけアルキル化剤例えば
メクロールエタミン〔ナイトロジエンマスタード
またはＮ，Ｎ−ビス−（２−クロルエチル）−Ｎ−
メチル−アミン〕、トリエチレンホスホルアミド
〔トリ−（１−アジリジニル）−ホスフインオキシ
ド〕、シクロホスフアマイド〔２−〔ビス−（２−
クロルエチル）−アミノ〕−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−2H−１，３，２−オキサゾホスホリ
ン−２−オキシド〕、イホスフアマイド〔２−（２
−クロルエチル）−アミノ−３−（２−クロルエチ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−１，
３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド〕、
クロラムブシル〔４−｛４−〔ジ−（２−クロルエ
チル）−アミノ〕−フエニル｝−酪酸〕、ブスルフア
ン〔１，４−ジ−（メタンスルホニルオキシ）−ブ
タン〕、メルフアラン〔ｐ−ジ−（２−クロルエチ
ル）−アミノ−２−フエニルアラニン〕−またはト
リ−アジキノン〔２，３，５−トリ−（１−（１−
アジリジニル）−ｐ−ベンゾキノン〕、さらにニト
ロソ尿素化合物例えばカルムスチン〔Ｎ，N′−
ジ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソ尿素〕ま
たはCCNU〔Ｎ−（２−クロルエチル〕−N′−シク
ロヘキシル−Ｎ−ニトロソ尿素〕である。また代
射拮抗剤例えばメソトレキセート（アメトプテリ
ンまたはＬ−（＋）−Ｎ−〔４−Ｎ−（２，４−ジア
ミノ−６−プテリジニル）−メチル−Ｎ−メチル
−アミノ〕−ベンゾイル−グルタミン酸〕、メルカ
プトプリン〔６−メルカプト−7H−プリン〕、チ
オグアニン〔２−アミノ−６−メルカプト−7H
−プリン〕、シタラビン〔シトシン−アラビノシ
ドまたは１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−シト
シン〕、フルオロウラシル〔５−フルオロ−1H，
3H−ピリミジン−２，４−ジオン〕、フロキシウ
リジン〔５−フルオロデオキシウリジンまたは１
−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−フルオロウラシル〕またはフトラフール〔１−
（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
ル〕も使える。さらに他の抗ガン剤としてはビン
ブラスチン〔ビンカロイコブラスチン〕およびビ
ンクリスチン〔ロイロクリスチン〕、さらにある
種の抗生物質例えばアクチノマイシン−Ｄ、ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン〔アドリアマイシ
ン〕、ミスラマイシン〔オーレオリン酸〕、ストレ
プトニグリン、ミトマイシンおよびブレオマイシ
ンを使う。さらに適当な抗ガン剤はとりわけ、プ
ロカルバシン〔４−（２−メチル−ヒドラジノ）−
メチル−安息香酸−イソプロピルアミド〕、ヒド
ロキシ尿素、〔Ｎ−ヒドロキシ尿素〕、Ｌ−アスパ
ラギナーゼ、ダカルバジン〔DTICまたは５−
（３，３−ジメチル−１−トリアゼニル）−1H−
イミダゾール−４−カルボキサミド〕、マイトタ
ン〔ｏ，p′−DDDまたは２，２−ジクロル−１
−（４−クロルフエニル）−１−（２−クロルフエ
ニル）−エタン〕、エストラムスチン〔３−Ｏ−
（Ｎ，Ｎ−ジ−（２−クロルエチル）カルバモイ
ル）−オストラジオール〕、またはポドフイロトキ
シンである。前記の抗ガン作用を有する化合物の
うち塩を形成する性質のあるものは所望により薬
学的に許容できる塩の形で使うことができる。

ヌートロピツク作用を有する化合物の場合と同
様、抗ガン作用を持つ化合物は経口投与用または
好ましくは非経口的、例えば静脈内投与用または
注入用の形の薬学的に投与できる製剤の形で使
う。抗ガン作用を有する化合物について前記した
ような塩の製剤形で使うこともできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中Ｒは水素原子又は水酸基を表す）で示さ
   れる化合物を含有することを特徴とする、抗ガン
   剤副作用防止又は緩和剤。 ２ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記
   載の抗ガン剤副作用防止又は緩和剤。 ３ Ｒが水酸基である特許請求の範囲第１項記載
   の抗ガン剤副作用防止又は緩和剤。