JPH03254753A - 医療用材料、医療用器具および医療用材料の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、例えば、人工血管、人工臓器、カテーテル等
に用いられる医療用材料およびその製造方法ならびに該
医療用材料を用いた医療用器具に関する。

〈従来の技術〉 血液と接触する箇所に使用される各種医療用器具、例え
ば人工血管、血管カテーテル、体外循環血液回路、人工
臓器等は耐久性、強度など物理的性質が良好であること
は勿論のこと、抗血栓性や組織適合性等の生体適合性に
優れたものであることが要求される。

従来、例えば人工血管においては、８ｍｍφ以上の内径
の大きな人工血管として、多孔性ポリエステルにより形
成されたものと、多孔性ポリテトラフルオロエチレンに
より形成されたものが使用されている。

このうち、ポリエステル製の人工血管は、人工血管を形
成する多孔性ポリエステルへの易組織侵入性を利用して
いる。　即ち、この人工血管では、グラフト内への生体
組織の侵入性に優れており、比較的早期に新生内膜が形
成されることにより開存性を高めている。　また、形成
された新生内膜は、人工血管内面に強固に成育するため
、その剥離が少なく、長期にわたる開存性をも可能にし
ている。

一方、多孔性ポリテトラフルオロエチレン製の人工血管
は、その材質自体が持つ抗血栓性を利用するものであり
、血液に対し非常に不活性なため、初期の抗血栓性に優
れた効果を発揮する。

ところで、上記の多孔性ポリエステル製の人工血管では
、その内径が大きい場合には、移植直後より形成される
血栓付着があっても、その後新生内膜細胞がその表面を
覆うことにより、天然の血管とほぼ同様の抗血栓性を獲
得できる。　しかし、内径が小さいもの、特に５ｍｍφ
以下のものでは、移植直後より付着した血栓により人工
血管が閉塞し易く、使用できないという問題点がある。

また、上記多孔性ポリテトラフルオロエチレン製の人工
血管では、その材質自体が生体に不活性なものであるが
ゆえに、組織修復が非常に遅延する傾向がある。　即ち
、多孔性内壁内に生体組織が入りにくいので、新生内膜
がグラフトの中央部に形成されにくく、器質化が遅れる
とともに、人工血管の外面側に形成される生体組織と内
面側に形成される生体組織との結合も不十分なものとな
り、移植された人工血管の両端吻合部より成育してきた
新生内膜が剥離し易いものとなる。　また、この剥離物
は血栓形成の原因ともなり、人工血管を閉塞させる可能
性があった。

従って、人工血管、特に内径の小さい人工血管において
は、初期には優れた抗血栓性を有し、さらに早期に新生
内膜の形成が行われることが必要であるが、現状では、
抗血栓性に優れ、かつ組織侵入性も良好で早期に新生内
膜形成を促進するという両者を満足させるものは存在し
ていない。

〈発明が解決しようとする課題〉 本発明は、上述した従来技術の欠点に鑑みてなされたも
ので、その目的は、初期には優れた抗血栓性を有し、さ
らに早期に新生内膜の形成が行われ、かつその剥離がな
く、形成された新生内膜により長期的に抗血栓作用を発
揮しつる医療用材料および医療用器具ならびに医療用材
料の製造方法を提供するものである。

〈課題を解決するための手段〉 このような目的は、下記（１）〜（７）の本発明にまり
達成される。

（１）基材の表面に、可溶性エラスチンを配合したフィ
ブリン層を有することを特徴とする医療用材料。

（２）フィブリンに対する可溶性エラスチンの配合量が
、重量比で０．０５以上である上記（１）に記載の医療
用材料。

（３）前記フィブリン層の厚さが１〜５０μである上記
（１）または（２）に記載の医療用材料。

（４）血液と接触して使用される医療用器具であって、
その少なくとも血液との接触部が上記（１）〜（３）の
いずれかに記載の医療用材料で構成されていることを特
徴とする医療用器具。

（５）前記医療用器具が人工器官である上記（４）に記
載の医療用器具。

（６）基材の表面に、可溶性エラスチンを配合したフィ
ブリン層を形成することを特徴とする医療用材料の製造
方法。

（７）基材の表面に可溶性エラスチンを含むフィブリノ
ーゲン溶液を付着させ、次いで、このフィブリノーゲン
を加水分解してフィブリンに転換させることにより、可
溶性エラスチンを配合したフィブリン層を形成すること
を特徴とする医療用材料の製造方法。

〈作用〉 フィブリンは、文献（熱田友義ら：人工臓器、９６，９
３２−９３５．１９８０：Ｈｏｖｉｇ、　Ｔ、　ｅｔ　
ａｊ　；　Ｊ。

Ｌａｂ、　＆　Ｃ１１ｎ、　Ｍｅｄ、、　７１，２９．
１９８６　：和泉裕−ら；人工臓器、１２（１）、２１
７〜２２０．１９８３）で知られているごとく、抗血栓
性に優れ、また、他の文献（Ｊ、　Ｖｏｌａｎｄｅｒ、
　ｅｔ　ａｊ　；　Ｊ、　Ｃｅ１ｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

１２５．１〜９．１９８５）では、フィブリンが血管内
皮細胞による毛細血管形成および遊走促進に寄与してい
ることが報告されている。

また、エラスチンについては、文献 （Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４３，
２０５，２１１．１９８６）で組織治癒促進作用を有す
ることが報告されている。

本発明による可溶性エラスチン配合フィブリンは、フィ
ブリンに可溶性エラスチンを配合することにより、フィ
ブリンの血小板に対する反応性を軽減し、即ち、血小板
の活性化を抑制し、抗血栓性を高める作用を有する。　
この高い抗血栓性は、フィブリンと可溶性エラスチンを
組み合わせることによる相乗効果により得られる。

また、フィブリン、エラスチンともに生体由来材料であ
るため、生体親和性に優れており、本発明における可溶
性エラスチン配合フィブリンは、早期に細胞を誘導し得
る良好な基質（マトリックス）を提供する。

特に、本発明を人工血管に代表される人工器官に適用し
た場合には、優れた抗血栓性とともに、優れた組織治癒
能および吻合部適合性を発揮する。

〈発明の構成〉 以下、本発明の医療用材料、医療用器具および医療用材
料の製造方法について詳細に説明する。

本発明における基材しとては、種々のものが使用可能で
あり、例えば、人工器官、特に人工血管に用いられる基
材としては、ポリウレタン系ポリマー、ウレタン−尿素
コポリマーまたはこれらとシリコーン系ポリマーとのブ
レンド物、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン
等の高分子材料、または、その他公知の人工血管用材料
が挙げられる。　この場合、ポリウレタン系ポリマーや
ウレタン−尿素コポリマーとしては、生体内での耐久性
の面から、ポリエーテル型のものが好ましく、特にポリ
エーテルセグメント化ポリウレタンまたはポリエーテル
セグメント化ポリウレタンウレア等が好ましい。

なお、これらの高分子材料には、必要に応じ、安定剤、
可塑剤、滑剤等の添加剤が添加されていてもよい。

また、医療用器具の用途、種類に応じ、基材として、ポ
リ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ
）、ＰＶＣ〜ポリウレタン共重合体、ＰＶＣ−ＥＶＡ共
重合体、シリコーンゴム、ポリプロピレン、ポリカーボ
ネート、高密度ポリエチレン、アクリル樹脂等を用いる
こともできる。

また、基材は、多孔質、緻密質のいずれでもよい。

このような基材の表面には可溶性エラスチンを配合した
フィブリン層が形成される。

ここで、エラスチンとは、天然または熟成エラスチンお
よびその誘導体を含むものである。

このエラスチンは、フィブリン層への均一な分散性を向
上するために、可溶性を有するものであることが好まし
い。

可溶性エラスチンとは、エラスチンを酵素（例えば、エ
ラスターゼ）、酸（例えば、オキザロ酢酸）またはアル
カリ（例えば、ＫＯＨ）で処理することにより可溶化し
たエラスチンペプチドである。

このような可溶性エラスチンのフィブリンに対する配合
量は、特に限定されないが、可溶性エラスチン／フィブ
リンの重量比が０．０５以上とするのが好ましく、より
好ましくは、０．１〜２、さらに好ましくは０．５〜１
である。　０．０５未満では一１抗血栓性の向上が不十
分となり、また、可溶性エラスチンの配合量があまり多
いと、後述するフィブリノーゲンからフィブリンへの転
換が遅延する（繊維化しにくくなる）とともに、エラス
チン配合フィブリンの物理的強度が低下し、脆弱なゲル
となる。

なお、可溶性エラスチン／フィブリンの重量比は、可溶
性エラスチン／フィブリノーゲンの重量比とほぼ等しい
ので、実際には後者を測定することにより前者を求める
ことができる。

このような可溶性エラスチン配合フィブリン層の厚さは
、特に限定されないが、好ましくは１〜５０−程度とさ
れる。

本発明の医療用器具は、血液と接触して使用されるもの
であり、上述した医療用材料で構成されている。　この
場合、医療用器具の血液との接触部、例えば、医療用器
具が、人工血管である場合には、その内腔内面に、前記
可溶性エラスチンを配合したフィブリン層が形成される
。

このような医療用器具の具体例としては、人工血管や人
工心臓１人工腎臓、人工肺等の人工臓器等の各種人工器
官が挙げられ、さらには、これらの器具の本体またはこ
れらの器具の一部であるガス交換膜、透析膜等に個別に
適用することもできる。

特に、人工血管については、その内径が比較的大きいも
のについてはもちろんのこと、内径が小さいもの、即ち
、内径５ｍｍ以下のものについても優れた抗血栓性を得
ることができる。

また、本発明の医療用器具は、血液体外循環回路の構成
部材である送血チューブ、ポンプチューブ等の各種チュ
ーブ、チューブを接続する異径コネクタ、動・静脈挿入
カテーテル、バブルトラップ、血液バッグ、チャンバー
　混注口、遠心ポンプ等にも適用することができる。

また、本発明の医療用器具は、血管内留置カテーテル、
ペースメーカーのリード線等を収納するカテーテル等の
生体内に留置される器具や、シリンジ、採血管、血液バ
ッグ、およびそれらの付属品等の輸血または採血用器具
にも適用することができる。

なお、上記各器具は一例であって、これらに限定される
ものではない。

次に、本発明の医療用材料の製造方法の好適例について
説明する。　本発明の医療用材料は、以下の工程より製
造される。

１）前処理工程 必要に応じて、医療用材料の基材に対し洗浄、親水化処
理等の前処理を施す。

特に、可溶性エラスチン配合フィブリン層を形成する面
に対しては、層の密着性を良好とするための処理として
、親水化処理を施しておくのが好ましい。　具体的には
、酸処理、プラズマ処理、オゾン処理等が行われる。

これにより、可溶性エラスチン層の剥離等が防止され、
耐久性がより向上する。

２）塗布工程 前述した可溶性エラスチンを含むフィブリノーゲン溶液
（以下、塗布液という）を基材の血液との接触面に塗布
する。

塗布液の溶媒としては、水、生理食塩液、ヘペス緩衝戚
、ハンクス液等が挙げられる。

また、塗布液中のフィブリノーゲンおよび可溶性エラス
チンの濃度は特に限定されないが、それぞれ、２〜５％
程度および０．１〜１０％程度とするのが好ましい。

塗布の方法としては、基材全体を塗布液中に浸漬する方
法、基材に塗布液を吹き付ける（シャワー）方法、ロー
ラまたははけにより塗布液を塗布する方法等が挙げられ
る。　また、血液流路を有する医療用器具（例えば、回
路チューブ、人工臓器、人工血管）に対しては、その流
路内に塗布液を流通（例えば、圧入）させて流路内面に
付着させることも可能である。

３）フィブリンへの転換工程 前記塗布液中のフィブリノーゲンを加水分解し、フィブ
リンを生成する。　即ち、塗布液にトロンビンのごとき
加水分解酵素を含む液を接触させてフィブリノーゲンを
フィブリンに転換する。　これにより、可溶性エラスチ
ン配合フィブリン層が形成される。

この加水分解酵素を含む液の供給は、前記塗布液の塗布
方法と同様の方法で行うことができる。

なお、この工程は、前記塗布液の調整後、塗布前に行っ
てもよい。

４）乾燥工程 必要に応じ、基材に塗布された塗布液を乾燥して可溶性
エラスチン配合フィブリン層を形成する。

乾燥条件（乾燥温度、乾燥時間）は、使用する溶媒の種
類や濃度、基材の種類や形状等に応じて適宜決定される
。

なお、このような乾燥は、自然乾燥または公知の任意の
Ｉ２燥装置（オーブンおよび真空乾燥器）を用いて行え
ばよい。

また、血液流路を有する医療用器具に対しては、その流
路内に気体を供給することにより乾燥することができる
。

なお、本発明では、前記２）〜４）の工程を２回以上繰
り返し行ってもよい。

また、上記工程に加え、必要に応じ洗浄工程等を有して
いてもよい。

〈実施例〉 以下、本発明の具体的実施例について説明する。

（実施例１） アフィニティーカラムによりプラスミノーゲンおよびフ
ィブロネクチンを除去したフィブリノーゲン溶液（２１
１１ｇ／ｍｊ　）を調製し、これにエラスチンペプチド
よりなる可溶性エラスチン（Ｂｏｖｉｎｅ　ｎｅｃｋ　
ｌｉｇａｍｅｎｔ、　５ａｌｔ−ｆｒｅｅ、　ＥＬＡＳ
ＴＩＮＰＲＯＤＵＣＴＳ　Ｃｏ、　ＵＳＡ）を、それぞ
れＯ，０，１，０，２，０，５，１，２および’４ｍｇ
／ｍ１　となるように添加した［エラスチン／フィブリ
ノーゲンの重量比は、それぞれＯｌｏ、０５．０．１．
０．２５．０．５．１および２となる］。

この可溶性エラスチン配合フィブリノーゲン液を直径３
５ｍｍのポリスチレンシャーレにそれぞれ４００　ｕＲ
づつ分注し、均一に広げた後、２０　ｕｎｉｔ／ｍｊ　
トロンビン（持出製薬社製）を２０１．１ｉづつ加え、
フィブリノーゲンを加水分解することにより、可溶性エ
ラスチン配合フィブリンを作製した。

これを３７℃で２４時間保存した後、リン酸緩衝生理食
塩溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、ヒトクエン酸加血より調製
した多血小板血漿（血小板数２．５ｘｌＯ’ｕｊ）を１
．９２ｍｊづつ分注し、３７℃で１時間保存した。

次いで、０．３８％クエン酸を含むＰＢＳで３回洗浄し
、２．５％ゲルタールアルデヒドで固定後、可溶性エラ
スチン配合フィブリンに粘着した血小板数およびその形
態変化を常法により走査型電子顕微鏡を用いて観察した
。

その結果を表１に示す。　表１中の数字は、一定面積当
りに粘着した血小板数を下記に示す形態ごとに示すもの
である。

形態分類 （与那覇ら：人工臓器、Ｖｏｌ、９．Ｎｏ、　１．１９
８０）Ｉ：正常形態である円盤形から球状化して３〜４
本の偽足を伸ばしたもので、材料面との粘着が比較的弱
いと思われるもの。

■：数本以上の偽足を伸ばし、偽足の長さの半分まで薄
い駒体を拡げたもので、材料面に強く粘着したと思われ
るもの。

■：偽足の長さの半分以上に薄い駒体な広げたものから
、はぼ完全に粘着したと思われるもの。

表　　１ 粘着血小板数 上記表１に示すように、可溶性エラスチンを含まないフ
ィブリン（エラスチン／フィブリン比＝Ｏ）では、粘着
血小板数（合計）が多く、形態変化も著しい。

これに対し、フィブリンに可溶性エラスチンを配合した
もの（エラスチン／フィブリン比＝０．０５〜２）は、
粘着血小板数（合計）が著減し、血小板の形態変化も少
ない。

（実施例２） 市販のフィブリノーゲン製剤（Ｋａｂｉ社製）を蒸留水
に溶解し３０　ｍｇ／ｍｌとし、実施例１と同様の可溶
性エラスチンを、それぞれ３および３０　ｔａｇ／ｗ、
１含むフィブリノーゲン溶液［エラスチン／フィブリノ
ーゲンの重量比はそれぞれ０．１と１］を調製した。

ポリテトラフルオロエチレン製基材（ボアテックス社製
）の人工血管（内径４ｍｍφ、長さ４　ｃｍ）に５０　
ｕｎｉｔ／ｍｊのトロンビン（持出製薬社製）２ｍｌを
シリンジで圧入し、次いで可溶性エラスチン配合フィブ
リノーゲン溶液２．５ｍｊを圧入後、３７℃で２４時間
保存し、可溶性エラスチン配合フィブリンを人工血管の
内腔内面にコーティング（膜厚：約５ＪＪ１）　した。

この可溶性エラスチン配合フィブリンコート人工血管を
生理食塩水にて十分洗浄した後、人工血管の両端に輸液
セット用チューブ（テルモ社製、動脈側１０ｃｍ、静脈
側２０ｃｍ）を連結し、それぞれの開口部を留置針（テ
ルモ社製１４Ｇ）を介して家兎頚動脈および頚静脈に接
続した。

２４時間血液循環実験を実施し、血液循環後の血小板数
と循環開始時の血小板数とを比較した。

また比較例として、可溶性エラスチンを配合していない
フィブリンをコーティングした以外は前記と同様の人工
血管についてち同様の実験を行った。

その結果を第１図のグラフに示す。　なお、同図中、血
小板数変化率は、下記式で示される。

同図に示すように、可溶性エラスチンを配合したフィブ
リン層を有するものは、血小板数の減少が抑制される傾
向が認められた。

（実施例３） 実施例２で調製したエラスチン／フィブリノーゲンの重
量比０．１の可溶性エラスチン配合フィブリンを内腔に
コーティング（膜厚：約５−）したポリテトラフルオロ
エチレン製基材（ボアテックス社製）の人工血管（内径
３＋ｎｍφ、長さ３　ｃｍ）を家兎腹部大動脈に１ケ月
間移植し、可溶性エラスチン配合フィブリンの組織治癒
に及ぼす効果を病理組織学的に検索した。

比較例として、無コートの同様の人工血管についても同
様に実施した。

第２図および第４図は、それぞれ、本発明の人工血管（
可溶性エラスチン配合フィブリンコート）移植１ケ月後
の中枢側吻合部位および末梢側吻合部位における組織を
示す写真（３６倍）である。　また、第３図および第５
図は、それぞれ、比較例の人工血管（無コート）移植１
ケ月後の中枢側吻合部位および末梢側吻合部位における
組織を示す写真（３６倍）である。

なお、第２図〜第５図中、↓印は、新生内膜細胞の先端
位置を示す。

第２図（中枢側吻合部位）および第４図（末梢側吻合部
位）に示すように、本発明の人工血管では、両吻合部位
より約２．８ｍｍ以上の新生内膜細胞の伸長が認められ
、可溶性エラスチン配合フィブリン層に細胞誘導効果が
あることが確認された。

一方、第３図（中枢側吻合部位）および第４図（末梢側
吻合部位）に示すように、比較例の人工血管では、両吻
合部位より約１〜１．５ｍｍ程の新生内膜細胞の伸長が
認められ、細胞誘導効果が少ない。

〈発明の効果〉 本発明の医療用材料は、基材の表面に可溶性エラスチン
を配合したフィブリン層を有するものであり、例えば人
工血管においては移植初期には血小板の活性化を抑制し
、血栓の付着を抑え、優れた抗血栓性を有するとともに
、早期に新生内膜細胞を誘導し、その剥離がなく、形成
された新生内膜により長期的で安定した抗血栓性作用を
維持することができる。

よって、このような医療用材料による本発明の医療用器
具は、半永久的な抗血栓性が得られ長期間血液と接触す
る必要のある人工血管、血管カテーテル、人工臓器など
への適用が可能となり、長期にわたる使用にも対応でき
る。

特に、人工血管については、その内径が比較的小さいち
のについても、上記効果が得られる。

また、本発明の医療用材料は、製造が容易であり、特に
、可溶性エラスチンを含むフィブリノーゲン溶液を加水
分解してフィブリンに転換させる方法によれば、より一
層容易に製造することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明におけるエラスチン配合フィブリンの
血小板数変動に及ぼす効果を示すグラフである。 第２図、第３図、第４図および第５図は、いずれも生物
の形態を示す図面代用写真である。 このうち、第２図および第４図は、それぞれ、本発明に
係る人工血管移植１ケ月後の中枢側吻合部位および末梢
側吻合部位における病理組織像を示す写真（３６倍）で
ある。 また、第３図および第５図は、それぞれ、比較例の人工
血管移植１ケ月後の中枢側吻合部位および末梢側吻合部
位における病理組織像を示す写真（３６倍）である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）基材の表面に、可溶性エラスチンを配合したフィ
   ブリン層を有することを特徴とする医療用材料。
2. （２）フィブリンに対する可溶性エラスチンの配合量が
   、重量比で０．０５以上である請求項１に記載の医療用
   材料。
3. （３）前記フィブリン層の厚さが１〜５０μｍである請
   求項１または２に記載の医療用材料。
4. （４）血液と接触して使用される医療用器具であって、
   その少なくとも血液との接触部が請求項１〜３のいずれ
   かに記載の医療用材料で構成されていることを特徴とす
   る医療用器具。
5. （５）前記医療用器具が人工器官である請求項４に記載
   の医療用器具。
6. （６）基材の表面に、可溶性エラスチンを配合したフィ
   ブリン層を形成することを特徴とする医療用材料の製造
   方法。
7. （７）基材の表面に可溶性エラスチンを含むフィブリノ
   ーゲン溶液を付着させ、次いで、このフィブリノーゲン
   を加水分解してフィブリンに転換させることにより、可
   溶性エラスチンを配合したフィブリン層を形成すること
   を特徴とする医療用材料の製造方法。