JPH03261721A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗狭心症作用を有するＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）ニコチン酸アミド硝酸エステル（以下ニコランジ
ルという）の安定性、吸収性に優れた経皮吸収製剤に関
する。

（従来の技術） ニコランジルが冠血管拡張作用、冠動脈れん縮抑制作用
を有し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各種
病型の狭心症治療剤として有効な薬物であることは、特
公昭５８−１７４６３号その他に記載されている。

一般に薬物の経口投与では、胃または腸内のｐＨ１内容
物の有無などの状態によって薬物の一定した吸収が得ら
れにくく、また一定量を長時間徐々に投与することが難
しい。ニコランジルも経口投与すると、ときとして急激
な血中濃度の上昇により起立性貧血、頭痛等の副作用を
生じることがある。

そこで一定した血中濃度が長時間維持され、上記のよう
な副作用が軽減され、かつ簡便性、機能性の向上が期待
できるなどの理由により、ニコランジルの経皮吸収製剤
の開発が数多くなされている。

たとえば、特開昭５９−１０５１３．６１−７８７２０
．６２−３６３１６．６２−３６３１？、６３−５１３
２６の各号が挙げられる。

このような経皮吸収製剤の開発に際しては、ニコランジ
ルをいかにして皮膚から効率良く吸収させるかが重要な
課題であるが、それに加えて、ニコランジルの安定性が
低いという重大な問題を解決する必要がある。即ち、ニ
コランジルは皮膚透過性が低いため、経皮吸収製剤とす
るために吸収促進剤を添加することが多いが、吸収促進
剤はニコランジルの安定性を極端に失わせてしまうとい
う問題があった。ニコランジルが不安定である理由は、
その硝酸エステル基が水溶液中で不安定であり、加水分
解に始まる一連の分解反応を引き起こすためであること
が知られている（医薬品研究、第１４巻、第６号、９６
８〜９７９頁、１９８３年）。また、ニコランジルは温
度による重合反応をおこすことも知られている。従って
、ニコランジルの製剤化においては安定性と経皮吸収性
を十分考慮する必要がある。

しかるに、上記出願のニコランジル経皮吸収製剤におい
ては、ニコランジルの安定性について考慮されていない
ため、長期安定性がほとんど確保できないという欠点を
有している。

一方、ニコランジルの安定性を改善するための経皮吸収
製剤の検討もなされている（例えば特開昭６３−１５２
３１５．６３−１５２３１６．６３−２９２７の各号お
よび特願昭６２−８０２７６号）。これらの製剤はいず
れも、無機酸または有機酸とのニコランジルの塩を用い
ることにより、あるいは無機あるいは有機酸を共存させ
てニコランジルの塩を形成させることにより安定性を向
上させようとする技術（例えば特開昭６２−１０３０１
８．６２−１６１７２７）を応用したものであり、その
際特開昭６３−１５２３１５号および６３−１５２３１
６号の製剤では、さらにニコランジルを粒径２μｍ以上
の微細結晶で用いることにより、ニコランジルの一層の
安定性向上も図られている。しかしながら、これら従来
の製剤ではニコランジルの安定性は相当に改善されてい
るものの、ニコランジルは塩の状態では経皮吸収性が著
しく低下してしまうという問題があり、その解決が強く
望まれていた。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、ニコランジルの安定性と良好な経皮吸収性を
両立させた経皮吸収製剤を提供する。

詳細には、本発明はニコランジルを遊離の状態で含有さ
せてその経皮吸収性を従来の製剤に比べて改善し、しか
も遊離状態のニコランジルの安定性を損なうこと無しに
好ましい経皮吸収性を与え得る吸収促進剤を含有させた
経皮吸収製剤を提供する。

また貼付剤の場合においては、従来の製剤はゴム系基剤
を含む製剤に比べてアクリル系の基剤を用いた製剤はニ
コランジルの安定性を確保しかっ経皮吸収性を高めるこ
とが困難であったが、本発明はゴム系基剤はもちろん基
剤がアクリル系である場合にも良好なニコランジルの経
皮吸収製剤を提供する。

さらに本発明は、皮膚に対する貼付性に優れ、刺激性の
少ないニコランジルの経皮吸収製剤を提供する。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は、ニコランジルと吸収促進剤と
を経皮吸収製剤用の基剤中に含有し、ニコランジルの大
部分が平均粒径２μｍ以上の微細結晶状で該基剤中に均
一に分散され、かつ該吸収促進剤がオレイン酸及びオレ
イルアルコールからなる群から選ばれた少なくとも１種
の化合物であることを特徴とする。本発明の製剤は、典
型的には軟膏剤または貼付剤として提供される。

本発明の製剤において、ニコランジルは薬学的に許容さ
れる塩の状態であっても良いが、好ましくは遊離のニコ
ランジルが用いられ、基剤中に所定の薬効を奏しうる量
、通常１〜２０重量％の割合で混合される。ニコランジ
ルは溶液状態や微粒子状態では安定性を確保することが
できないため、ニコランジルの粒径を２μｍ以上好まし
くは４μｍ以上とする必要がある（この粒径は本明細書
では顕微鏡での測定によるＦｅ　ｒｅ　を径（粉粒体工
学二三輪茂雄著：朝倉書店）による）。

そのため本発明においてはまず、固体あるいは結晶状の
ニコランジルを基剤中に均一に分散せしめることが必要
である。従って使用できる基剤はニコランジルの溶解度
が低いものに限られ、例えばニコランジルの基剤に対す
る溶解度が５％以下のものが好適に用られる。

そのような基剤としては、軟膏剤の場合には、プラスチ
ベース、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸
イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセライド等のうち１
種もしくは２種以上の混合物のみで構成されるかまたは
、必要に応じて、安定化剤、防腐剤、分散剤等が配合さ
れたものが用られる。

貼付剤の場合の基剤は、ニコランジルの飽和溶解度が５
％以下であり、常温で感圧接着性を有する一般的粘着剤
が好ましく、これらに限定されるものではないが、例え
ばポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレ
ート、ポリウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、アクリル酸アルキルエステル−アクリル酸
共重合体、ポリイソプレンゴム、ＳＩＳ　（スチレン−
イソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム）、スチレ
ン−ブタジェンゴム、ポリイソブチレンゴム、ブチルゴ
ム、天然ゴム、シリコーンゴム等のうちの１種もしくは
２種以上の混合物のみで構成されたものかまたは必要に
応じて粘着付与剤、軟化剤、老化防止剤等が配合された
ものが用られる。アクリル系の基剤は、皮膚のかぶれを
おこしにくいこと、基剤自身の安定性に優れること、配
合剤との相溶性が良好で保存中の相分離のおそれのない
こと等の面から好ましい。

本発明においては吸収促進剤としてオレイン酸および／
またはオレイルアルコールを使用する。

これより炭素数の多い脂肪族酸またはアルコールでは、
低温時に固化するために粘着性を低下させ、皮膚への実
質的投与面積を縮小させ薬効発現に悪影響を及ぼす。ま
たこれより炭素数の短いものでは、親水性が高まるため
ニコランジルを溶解し、安定性を損なう。これらの物質
は経皮吸収製剤に含まれるニコランジルが遊離状態であ
ってもその分解を促進することなくその経皮吸収性を著
しく向上させ、また、基剤がアクリル系の場合にも基剤
への溶解度が高いため、吸収促進剤のブリードがおこり
に＜＜、皮膚への密着性を阻害しないため、経皮吸収促
進効果が大きいことが見出された。

吸収促進剤の使用量は、ニコランジルの安定性を損なわ
ず、あるいは安定性低下を最小限にとどめ、かつ製剤の
皮膚への貼付性を損なわない範囲とすることが望ましく
、通常１〜２０重量％、好ましくは２〜２５重量％であ
る。

本発明で使用する吸収促進剤の酸化を防止するために、
抗酸化剤として没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシア
ニソール、ブチルヒドロキシトルエンおよびクエン酸ま
たはアスコルビン酸のうちの１種または２種以上の混合
物を吸収促進剤の量に対して例えば、０．１〜５、好ま
しくは０．　４〜３重量％添加することもできる。

さらに吸収促進剤以外にニコランジルの安定性を損なわ
ず、あるいは安定性低下を最小限にとどめ、かつ製剤の
皮膚への貼付性を損なわずにニコランジルの経皮吸収性
を向上させる物質の一種以上をさらに、例えば０．５〜
２０重量％、好ましくは１〜１０重量％添加することが
できる。そのような物質の例は、例えばラウロイルサル
コシン塩、ＡＺＯＮＥ、ミリスチン酸イ、ソプロビル、
パルミチン酸イソプロピルに加えて、新たに本発明者ら
が発見した吸収促進剤として、エチレンオキシド付加モ
ル数が１〜６でありかつ脂肪族基の炭素数が８〜２０で
あるポリオキシエチレン脂肪族エーテル類またはポリオ
キシエチレン脂肪族エステル類が挙げられる。その具体
例として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリ
オキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン
モノオレイン酸エステル等が挙げられる。

本発明の製剤の製造方法としては以下のような方法が採
用できる。

１）基剤と吸収促進剤を均一に混合し、これにニコラン
ジルを結晶状態のまま練り込む。２）基剤と吸収促進剤
とニコランジルとを溶媒中で均一に溶解後、溶媒を除き
、ニコランジルを再結晶させる。３）基剤と吸収促進剤
とをニコランジルの貧溶媒中で均一に溶解後、ニコラン
ジルを結晶状態のまま加えて均一に分散させた後、溶媒
を除く。

貼付剤の場合、経皮吸収製剤に自己支持性を付与すると
共に粘着剤層中の薬剤の揮散や移行を防止するための支
持体が設けられ、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、
ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニ
リデン、ポリアミドまたはエチレン性共重合体からなる
フィルム、ゴムおよび／または合成樹脂型の多孔性フィ
ルムまたはシート；不織布、織布、紙などの繊維製フィ
ルムまたはシート：金属苗；表面に金属蒸着を施した金
属箔のフィルムまたはシートが使用可能である。これら
素材のうち、皮膚面に対して追従性を有する素材が好適
に用られる。支持体の厚みは、一般に５００μｍ以下、
好ましくは５〜１５０μ謹である。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１　　（軟膏剤） プラスチベース　　　　　７９．９９６重量％オレイン
酸　　　　　　　　　　　　８重量％ブチルヒドロキシ
トルエン　０．００４重量％ニコランジル（平均粒径３
０μｍ）１５重１％平均粒径が３０μｍのニコランジル
の結晶とオレイン酸およびブチルヒドロキシトルエンを
真空襦潰機に入れ、プラスチベースを徐々に加えながら
練合し、金賞均等にして軟膏剤を得た。

安定性試験は軟膏剤をプラスチック気密容器に入れ、５
０℃１週間保存しその後の残存量を調べる方法で行った
。

皮膚透過試験は軟膏剤の０．２ｇをヌードマウス摘出皮
膚をセットしたフランツの拡散セルの上に面積が約３ｃ
ｍ２となるように均一に塗布し、２４時間後に皮膚を透
過したニコランジル量を測定する方法で行った。

実施例２　貼付剤 ゴム系粘着剤　　　　　　　７４．８５重量％オレイン
酸　　　　　　　　　　　１０重量％ブチルヒドロキシ
トルエン　　０．１５重量％ニコランジル（平均粒径２
，７μｍ）１５重量％１．４−シスポリブタジェン７０
重量部と天然ゴム３０重量部およびテルペン樹脂４０重
量部を固形分が約２０重量％となるようにシクロヘキサ
ンに加え、金賞均等になるまで混和してゴム系粘着剤を
得た。

この粘着剤溶液にニコランジルおよびオレイン酸をブチ
ルヒドロキシトルエンとともに加え、デイシルバーで撹
拌し混合物が均一に分散した分散液を得た。

これをポリエチレンテレフタレート離型紙ライナー上に
乾燥後の厚みが１００μｍになるように塗工、乾燥し、
粘着層を形成された。この粘着層にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体をラミネート
した支持体を密着させて貼付剤を得た。

安定性試験はこの貼付剤をアルミ袋に入れて密封し、５
０℃に１週間保存し、その後の残存量を調べる方法で行
った。

皮膚透過性試験は貼付剤を面積が３．１４ａｎ”となる
ように打ち抜き、ヌードマウス摘出皮膚をセットしたフ
ランツの拡散セルの上に離型紙ライナーをはがして貼付
し、２４時間後に皮膚を透過したニコランジル量を測定
する方法で行った。

実施例３　貼付剤 アクリル系粘着剤　　　　７２．９９４重量％オレイン
酸　　　　　　　　　　　１２重量％ブチルヒドロキシ
トルエン　０．００６重量％ニコランジル（平均粒径４
．３μｍ）１５重量％２−エチルへキシルアクリレート
５０重量部に、２−エチルへキシルメタアクリレート５
０重量部及びシクロヘキサン４０重量部、ヘキサメチレ
ングリコールジメタクリレート０．０１２重量部を均一
に混合し、過酸化ラウロイル０．２重量部を加え、常法
により７０℃で重合反応を行い、アクリル系粘着剤を得
た。

ゴム系粘着剤に代わりにアクリル系粘着剤を用いた以外
は、実施例２と同様に貼付剤を得、安定性試験と皮膚透
過性試験を行った。

実施例４　貼付剤 アクリル系粘着剤　　　　７２．９９４重量％オレイル
アルコール　　　　　　　１２重量％ブチルヒドロキシ
トルエン　０．００６重量％ニコランジル（平均粒径５
０μｍ）１５重量％吸収促進剤としてオレイン酸をオレ
イルアルコールに代えた以外は、実施例３と同様に実施
した。

比較例１ ゴム系粘着剤　　　　　　　８４．８５重量％ブチルヒ
ドロキシトルエン　　０．１５重量％ニコランジル（平
均粒径３０μｍ）　１５重量％ずアクリル系粘着剤を増
量した以外は、実施例３と同様に実施した。

比較例３ アクリル系粘着剤　　　　　　　　８２重量％ラウリン
酸ジェタノールアミド　　　３重量％ニコランジル（平
均粒径５０μｍ）１５重量％オレイン酸とブチルヒドロ
キシトルエンの代わりにラウリン酸ジェタノールアミド
を３重量％用いた以外は、実施例３と同様に実施した。

以上の実施例と比較例について安定性試験と皮膚透過性
試験の結果は以下のとおりであった。

オレイン酸を用いず、ゴム系粘着剤を増量した以外は、
実施例２と同様に実施した。

比較例２ アクリル系粘着剤　　　　　　　　８５重量％ニコラン
ジル（平均粒径１５μｍ）　１５重量％オレイン酸とブ
チルヒドロキシトルエンを加え安定性試験 ５０℃１週間残存率 （％） 皮膚透過性試験 （ｍｇ／３．１４ｃｏ＋”　・２４ｈ）４ １ ８ ８ ９ １ ６ ２ ヒト駒部に貼付するだけで２４時間以上にわたって狭心
症の発作を予防することができる。また、この製剤は保
存期間中に薬物が分解して薬効が失われることがなく、
貼付による皮膚への刺激のおそれもない。

比較例　１　　　９８　　　　　０．３０２　　　　９
３　　　　　　０．２６ ３　　　　　７　　　　　　１．８７

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝
   酸エステル（以下、ニコランジルという）と皮膚からの
   ニコランジルの吸収を助ける吸収促進剤とを経皮吸収製
   剤用の基剤中に含有する経皮吸収製剤であって、ニコラ
   ンジルの大部分が平均粒径２μｍ以上の微細結晶状で該
   基剤中に均一に分散され、かつ該吸収促進剤がオレイン
   酸及びオレイルアルコールからなる群から選ばれた少な
   くとも１種の化合物であることを特徴とする経皮吸収製
   剤。