JPH03261722A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗狭心症作用を有するＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）ニコチン酸アミド硝酸エステル（以下ニコランジ
ルという）の安定性、吸収性に優れた経皮吸収製剤に関
する。

（従来の技術） ニコランジルが冠血管拡張作用、冠動脈れん縮抑制作用
を有し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各種
病型の狭心症治療剤として有効な薬物であることは、特
公昭５８−１７４６８号その他に記載されている。

一般に薬物の経口投与では、胃または腸内のｐＨ１内容
物の有無などの状態によって薬物の一定した吸収が得ら
れにくく、また一定量を長時間体々に投与することが難
しい。ニコランジルも経口投与すると、ときとして急激
な血中濃度の上昇により起立性貧血、頭痛等の副作用を
生じることがある。

そこで一定した血中濃度が長時間維持され、上記のよう
な副作用が軽減され、かつ簡便性、機能性の向上が期待
できるなどの理由により、ニコランジルの経皮吸収製剤
の開発が数多くなされている。

たとえば、特開昭５９−１０５１３．６１−７８７２０
．６２−３６３１６．６２−３６３１７．６３−５１３
２６の各号が挙げられる。

このような経皮吸収製剤の開発に際しては、ニコランジ
ルをいかにして皮膚から効率良く吸収させるかが重要な
課題であるが、それに加えて、ニコランジルの安定性が
低いという重大な問題を解決する必要がある。即ち、ニ
コランジルは皮膚透過性が低いため、経皮吸収製剤とす
るために吸収促進剤を添加することが多いが、吸収促進
剤はニコランジルの安定性を極端に失わせてしまうとい
う問題があった。ニコランジルが不安定である理由は、
その硝酸エステル基が水溶液中で不安定であり、加水分
解に始まる一連の分解反応を引き起こすためであること
が知られている（医薬品研究、第１４巻、第６号、９６
８〜９７９頁、１９８３年）。また、ニコランジルは温
度による重合反応をおこすことも知られている。従って
、ニコランジルの製剤化においては安定性と経皮吸収性
を十分考慮する必要がある。

しかるに、上記出願のニコランジル経皮吸収製剤におい
ては、ニコランジルの安定性について考慮されていない
ため、長期安定性がほとんど確保できないという欠点を
有している。

一方、ニコランジルの安定性を改善するための経皮吸収
製剤の検討もなされている（例えば特開昭６３−１５２
３１５．６３−１５２３１６．６３−２９２７の各号お
よび特願昭６２−８０２７６）。これらの製剤はいずれ
も、無機酸または有機酸とのニコランジルの塩を用いる
ことにより、あるいは無機あるいは有機酸を共存させて
ニコランジルの塩を形成させることにより安定性を向上
させようとする技術（例えば特開昭６２−１０３０１８
．６２−１６１７２７）を応用したものであり、その際
特開昭６３−１５２３１５号および６３−１５２３１６
号の製剤では、さらにニコランジルを粒径２μｍ以上の
微細結晶で用いることにより、ニコランジルの一層の安
定性向上も図られている。しかしながら、これら従来の
製剤ではニコランジルの安定性は相当に改善されたもの
の、ニコランジルは塩の状態では経皮吸収性が著しく低
下してしまい、従って、この問題の解決が強く望まれて
いた。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、ニコランジルの安定性と良好な経皮吸収性を
両立させた経皮吸収製剤を提供する。

詳細には、本発明はニコランジルを遊離の状態で含有さ
せてその経皮吸収性を従来の製剤に比べて改善し、しか
も遊離状態のニコランジルを極めて良好に安定化しうる
安定剤を、所望によりニコランジルの吸収性を一層改善
する吸収促進剤とともに含有させた経皮吸収製剤を提供
する。

また貼付剤の場合においては、従来の製剤はゴム系基剤
を含む製剤に比べてアクリル系の基剤を用いた製剤はニ
コランジルの安定性を確保しかつ経皮吸収性を高めるこ
とが困難であったが、本発明はゴム系基剤はもちろん基
剤がアクリル系である場合にも良好なニコランジルの経
皮吸収製剤を提供する。

さらに本発明は、皮膚に対する貼付性に優れ、刺激性の
少ないニコランジルの経皮吸収製剤を提供する。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤用の基剤中にニ
コランジル１〜２０重量％とニコランジルを安定化する
ための安定剤０．　５〜２０重量％とを含有し、ニコラ
ンジルの大部分が平均粒径２μｍ以上の微細結晶状で基
質中に均一に分散され、かつ、該安定剤が１価および／
または２価の金属と有機酸とからなる有機酸金属塩であ
ることを特徴とする。本発明の製剤は、典型的には軟膏
剤または貼付剤として提供される。

本発明の製剤において、ニコランジルは遊離の化合物で
あることが好ましく、基剤中に所定の薬効を奏しうる量
、通常１〜２０重量％の割合で混合される。ニコランジ
ルは溶液状態や微粒子状態では安定性を確保することが
できないため、ニコランジルの粒径を２μｍ以上好まし
くは４μｍ以上とする必要がある（この粒径は本明細書
では顕微鏡での測定によるＦｅｒｅｔ径（粉粒体工学二
三輪茂雄著：朝倉書店）による）。

そのため本発明においてはまず、固体あるいは結晶状の
ニコランジルを基剤中に均一に分散せしめることが必要
である。従って使用できる基剤はニコランジルの溶解度
が低いものに限られ、例えばニコランジルの基剤に対す
る溶解度が５％以下のものが好適に用られる。

そのような基剤としては、軟膏剤の場合には、プラスチ
ベース、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸
イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセライド等のうち１
種もしくは２種以上の混合物のみで構成されるか、また
は必要に応じて、安定化剤、防腐剤、分散剤等が配合さ
れたものが用られる。

貼付剤の場合の基剤は、ニコランジルの飽和溶解度が５
％以下であり、常温で感圧接着性を有する一般的粘着剤
が好ましく、これらに限定されるものではないが、例え
ばポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレ
ート、ポリウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、アクリル酸アルキルエステル−アクリル酸
共重合体、ポリイソプレンゴム、５ＩＳ（スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム）、スチレン
−ブタジェンゴム、ポリイソブチレンゴム、ブチルゴム
、天然ゴム、シリコーンゴム等のうちの１種もしくは２
種以上の混合物のみで構成されたものかまたは必要に応
じて粘着付与剤、軟化剤、老化防止剤等が配合されたも
のが用られる。アクリル系の基剤は、皮膚のかぶれをお
こしにくいこと、基剤自身の安定性に優れること、配合
剤との相溶性が良好で保存中の相分離のおそれがないこ
と等の面から好ましい。

本発明においては、ニコランジルに対する安定剤として
１価および／または２価の金属と有機酸とからなる有機
金属塩を用いる。本発明によれば、上記金属塩をニコラ
ンジルの経皮吸収製剤に添加すると、ニコランジルを塩
の状態にしなくても平均粒径２μｍ以上の結晶状とする
だけで、従来の製剤に比べてはるかにニコランジルを安
定に保持できることが見出された。そのような金属の好
ましいものは、入手の容易さ等から、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、銅および
亜鉛である。１価および２価以外の金属では本発明で目
的とする十分な安定化効果は得られない。本発明の安定
剤は、全て当業者が容易に入手もしくは製造することが
できるものである。

安定剤の有機酸部分の炭素数に特別の制限はなく、酢酸
、プロピオン酸等炭素数の小さいものから、カプリン酸
、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸等の炭素数の大きいものまで使用でき
る。炭素数の大きい酸は、疎水性が高いので特に好まし
い。安定剤の有機酸部分としては、−塩基性のカルボン
酸に限られず、多塩基性のカルボン酸、有機リン酸、有
機スルホン酸等も含まれる。

安定剤は上記の金属と有機酸の組み合わせからなる塩で
あり、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸カリウム、
ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸カルシウム、ア
ジピン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、ステアリン
酸亜鉛等が例として挙げられる。また安定剤の中には安
定化作用と同時にニコランジルの経皮吸収促進作用を有
するものがあり、本発明の製剤の有用な添加物となりう
る。その例としてはラウロイルサルコシンナトリウム、
オレイルリン酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム
等が挙げられる。

これらの安定剤は、ニコランジルの安定性を確保し、か
つ製剤の皮膚への貼付性を損なわない量で製剤に混合す
ることが望ましく、通常０．５〜２０重量％、好ましく
は１〜１０重量％で混合する。

本発明は、製剤の基剤中にさらにニコランジルの経皮吸
収を助けるための吸収促進剤を基剤中に１〜２０重量％
含有させることができ、そのような製剤は本発明の重要
な一態様である。即ち、般に吸収促進剤を添加するとニ
コランジルの安定性は損なわれ易いが、本製剤では安定
剤の存在によって安定性を確保することができる。従っ
て、本発明によれば吸収促進剤の選定の範囲を広げるこ
とができる。

従って、本発明の製剤に使用する吸収促進剤としては、
従来ニコランジルの吸収促進に使用できることが知られ
ている吸収促進剤、例えばラウロイルサルコシン塩、Ａ
ＺＯＮＥ、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イ
ソプロピルに加えて、新たに本発明者らが発見した吸収
促進剤として、エチレンオキシド付加モル数が１〜６で
ありかつ脂肪族基の炭素数が８〜２０であるポリオキシ
エチレン脂肪族エーテル類またはポリオキシエチレン脂
肪族エステル類が挙げられる。その具体例として、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
オレイルエーテル、ポリオキシエチレンモノオレイン酸
エステル等が挙げられる。

吸収促進剤の別の例は、これも本発明者らが発見した吸
収促進剤であるオレイン酸およびオレイルアルコールで
ある。これらの物質は経皮吸収製剤に含まれるニコラン
ジルが遊離状態であってもその分解を促進することなく
その経皮吸収性を著しく向上させ、また、基剤がアクリ
ル系の場合にも基剤への溶解度が高いため、吸収促進剤
のブリードがおこりに＜＜、皮膚への密着性を阻害しな
いため、経皮吸収促進効果が大きいことが見出された。

本発明の製剤を貼付剤として使用する場合、基剤中にさ
らに有機金属塩の安定化効果を高めるための添加剤を加
えることもできる。このような添加剤は液体または半固
体であってニコランジルを殆ど溶解しないものであり、
液体成分の例としてはミリスチン酸イソプロピル、セバ
シン酸ジエチル等の有機酸エステルまたはオリーブ油な
どの油類が、半固体の例としてはカカオ脂、ワセリン等
の油類が挙げられる。

ニコランジル製剤の製造方法としては、以下のような方
法が採用される。

１）基剤中に結晶状態のニコランジルおよび安定剤、さ
らに必要に応じて添加する成分を結晶状態のまま練り込
む。２）基剤とニコランジルと安定剤とを溶媒中で均一
に溶解または分針したのち、溶媒を除く。３）ニコラン
ジルと安定剤とを予め混和または溶解した後再結晶させ
、基剤中に均一に分散させる。

貼付剤の場合、経皮吸収製剤に自己支持性を付与すると
共に粘着剤層中の薬剤揮散や移行を防止するための支持
体が設けられ、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン
、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、ポ
リビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリ
デン、ポリアミドまたはエチレン性共重合体からなるフ
ィルム、ゴムおよび／または合成樹脂製の多孔性フィル
ムまたはシート；不織布、織布、紙などの繊維製フィル
ムまたはシート；金属石；表面に金属蒸着を施した金属
箔のフィルムまたはシートが使用可能である。これら素
材のうち、皮膚面に対して追従性を有する素材が好適に
用られる。支持体の厚みは、一般に５００μｍ以下、好
ましくは５〜１５０μｍである。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。

実施Ｍｌ　　（軟膏剤） プラスチベース　　　　　７４．９９９重量％オレイル
アルコール　　　　　　　　５重量％ブチルヒドロキシ
トルエン　０．００１重量％ニコランジル（平均粒径３
ｏμｍ）１５重量％ラウリン酸ナトリウム　　　　　　
　５重量％平均粒径が３０μｍのニコランジルの結晶と
、粉末状のラウリン酸ナトリウムおよびオレイルアルコ
ールをブチルヒドロキシトルエン（抗酸化剤）とともに
真空摺潰機に入れ、プラスチベースを徐々に加えながら
練合し、金賞均等にして軟膏剤を得た。

安定性試験は軟膏剤をプラスチック気密容器に入れ、５
０℃２週間保存しその後の残存量を調べる方法で行った
。

皮膚透過試験は軟膏剤の０．２ｇをヌードマウス摘出皮
膚をセットしたフランツの拡散セルの上に面積が約３ｃ
ｍ２となるように均一に塗布し、２４時間後に皮膚を透
過したニコランジル量を測定する方法で行った。

実施例２　貼付剤 ゴム系粘着剤　　　　　　　７９．８５重量％ブチルヒ
ドロキシトルエン　　０．１５重量％ニコランジル（平
均粒径３０μｍ）１５重量％ステアリン酸マグネシウム
　　　　　５重量％１．４−シスポリブタジェン７０重
量部と天然ゴム３０重量部およびテルペン樹脂４０重量
部を固形分が約２０重量％となるようにシクロヘキサン
に加え、金賞均等になるまで混和してゴム系粘着剤を得
た。

この粘着剤溶液にニコランジル、ブチルヒドロキシトル
エンおよび粉末状のステアリン酸マグネシウムを加え、
デイシルバーで撹拌し混合物が均一に分散した分散液を
得た。

これをポリエチレンテレフタレート離型紙ライナー上に
乾燥後の厚みが１００μｍになるように塗工、乾燥し、
粘着層を形成させた。この粘着層にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体をラミネート
した支持体を密着させて貼付剤を得た。

安定性試験は、この貼付剤をアルミ袋にいれ、乾燥剤を
いれて密封し、５０℃２週間保存し、その後の残存量を
調べる方法で行った。

皮膚透過試験は、貼付剤を面積が３．１４ａｎ２となる
ように打ち抜き、ヌードマウス摘出皮膚をセットしたフ
ランツの拡散セルの上に離型紙ライナーをはがして貼付
し、２４時間後に皮膚を透過したニコランジル量を測定
する方法で行った。

実施例３　貼付剤 アクリル系粘着剤　　　　　　　　８０重量％ニコラン
ジル（平均粒径３０μｍ）１５重量％フマル酸ナトリウ
ム　　　　　　　　５重量％２−エチルへキシルアクリ
レート５０重量部に、２−エチルへキシルメタクリレー
ト５０重量部およびシクロへ牛サン４０重量部、ヘキサ
メチレングリコールジメタクリレー）０．０１２重量部
を均一に混合し、過酸化ラウロイル０．２重量部を加え
、常法により７０℃で重合反応を行いアクリル系粘着剤
を得た。

ゴム系粘着剤の代わりにアクリル系粘着剤を用い、ニコ
ランジルの安定化剤としてフマル酸ナトリウムを用いた
以外は、実施例２と同様に貼付剤を得、安定性試験と皮
膚透過性試験を行った。

実施例４　貼付剤 アクリル系粘着剤　　　　６７．９９４重量％オレイン
酸　　　　　　　　　　　１２重量％ブチルヒドロキシ
トルエン　０．００６重量％ニコランジル（平均粒径３
０μｍ）１５重量％酢酸カリウム　　　　　　　　　　
　５重量％ブチルヒドロキシトルエンおよび吸収促進剤
としてオレイン酸を添加し、また、ニコランジルの安定
化剤としてフマル酸ナトリウムを酢酸カリウムに代えた
以外は実施例３と同様に実施した。

実施例５　貼付剤 アクリル系粘着剤　　　　　　　　７０重量％ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル （エチレンオキシド付加モル数２）　５重量％ミリスチ
ン酸イソプロピル　　　　　５重量％ニコランジル（平
均粒径３０μｍ）１５重量％ステアリン酸カルシウム　
　　　　　５重量％吸収促進剤としてオレイン酸をポリ
オキシエチレンラウリルエーテルとミリスチン酸イソプ
ロピルに代え、安定化剤として酢酸カリウムをステアリ
ン酸カルシウムに代え、そしてブチルヒドロキシトルエ
ンを加えなかった以外は、実施例４と同様に実施した。

実施例６　貼付剤 アクリル系粘着剤　　　　７４．９９９重量％ポリオキ
シエチレンモノオレイン酸エステル（エチレンオキシド
付加モル数４．２）５重量％ ブチルヒドロキシトルエン　０．００１重量％ニコラン
ジル（平均粒径３０μｍ）１５重量％ステアリン酸ナト
リウム　　　　　　５重量％オレイン酸の代わりにポリ
オキシエチレンモノオレイン酸エステルを用い、酢酸カ
リウムの代わりにステアリン酸ナトリウムを用いた以外
は、実絶倒４と同様に実施した。

実施例７　貼付剤 ゴム系粘着剤　　　　　　　８１．８５重量％ブチルヒ
ドロキシトルエン　　０．１５重量％ニコランジル（平
均粒径３０μｍ）１５重量％ラウロイルサルコシンナト
リウム　　３重量％ステアリン酸マグネシウムを用いず
、ラウロイルサルコシンナトリウムを用いた以外は、実
施例２と同様に実施した。

比較例１ ゴム系粘着剤　　　　　　　８４．８５重量％ブチルヒ
ドロキシトルエン　　０，１５重量％ニコランジル（平
均粒径３０μｍ）１５重量％ステアリン酸マグネシウム
を用いなかった以外は、実施例２と同様に実施した。

比較例２ アクリル系粘着剤　　　　　　　　８０重量％ニコラン
ジル（平均粒径２μｍ）　１５重量％フマル酸 ５重量％ ニコランジルとフマル酸を一旦テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）に溶解してから粘着剤溶液に混合する以外は、実
施例３と同様に実施した。尚、ニコランジルの平均粒径
は２μ重であった。

比較例３ アクリル系粘着剤　　　　６７．９９４重量％オレイン
酸　　　　　　　　　　　１２重量％ブチルヒドロキシ
トルエン　０．００６重量％ニコランジル（平均粒径３
０ｍ）　　１５重量％塩化カリウム　　　　　　　　　
　　５重量％酢酸カリウムに代えて塩化カリウムを用い
た以外、実施例４と同様に実施した。

比較例４ アクリル系粘着剤　　　　７９．９９９重量％ポリオキ
シエチレンモノオレイン酸エステル（エチレンオキシド
付加モル数４．２）５重量％ ブチルヒドロキシトルエン　Ｏ，００１重１１％ニコラ
ンジル（平均粒径３０μｍ）１５重量％ステアリン酸ナ
トリウムを用いなかった以外は実施例６と同様に実施し
た。

以上の実施例と比較例についての安定性試験と皮膚透過
性試験の結果は以下のとおりであった。

安定性試験 ５０℃２週間残存率 皮膚透過性試験 （ｍｇ／３．１４ｃｍ２・２４ｈ） （％） ８ ０ ２ ７ ３ ８ ７ （発明の効果） 本発明によりニコランジルの保存安定性が極めて良好な
ニコランジルの経皮吸収製剤が提供された。本発明の一
態様によれば、ニコランジルの経皮吸収性も極めて良好
であり、治療効果を発現するに必要十分量のニコランジ
ルを経皮吸収させ得るニコランジルの経皮吸収製剤が提
供された。本発明の経皮吸収製剤は、ヒト胸部に貼付す
るだけで２４時間以上にわたって狭心症の発作を予防す
ることができる。また、この製剤は保存期間中に薬物が
分解して薬効が失われることがなく、貼付による皮膚へ
の刺激のおそれもない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝
   酸エステル（以下、ニコランジルという）１〜２０重量
   ％とニコランジルを製剤中に安定に保つための安定剤０
   ．５〜２０重量％とを経皮吸収製剤用の基剤中に含有す
   る経皮吸収製剤であって、ニコランジルの大部分が平均
   粒径２μｍ以上の微細結晶状で該基剤中に均一に分散し
   ており、かつ、該安定剤が１価および／または２価の金
   属と有機酸とからなる有機酸金属塩であることを特徴と
   する経皮吸収製剤。 ２、基剤中に、皮膚からのニコランジルの吸収を助ける
   吸収促進剤１〜２０重量％をさらに含有する請求項１記
   載の経皮吸収製剤。