JPH03264599A

JPH03264599A - 組織ヒポキシアの新標識剤

Info

Publication number: JPH03264599A
Application number: JP2215932A
Authority: JP
Inventors: Leonard I Wiebe; レオナルド　アーヴィング　ウィーベ; John R Mercer; ジョン　ロバート　マーサー; John D Chapman; ジョン　ドナルド　チャップマン; Rezaul H Mannan; レザウル　ハサン　マナン; Vijayalakshmi Somayaji; ヴィジャヤラクスミ　ソマヤジ
Original assignee: Alberta Cancer Board
Current assignee: Alberta Cancer Board
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-17
Publication date: 1991-11-25
Also published as: CA1339130C; US5401490A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はヒボキシア性細胞選択性を示す砂糖と結合し
た２−ニトロイミダゾールに関する。特にこの発明は非
観血性の細胞酸化状況評価のプローブどして有用な新規
のアゾマイシン・ヌクレオシド、およびこのヌクレオシ
ドの製造法、ならびに細胞の酸化状況の評価の非観血的
技術に関する。腫瘍細胞の存在は動物（１）（下記文献リスト参照）お
よび人間（２）の腫瘍線の双方に知られてお２す、この細胞固体群は放射線治療（３）に対して普通の
酸素化細胞よりも２．５乃至３倍の抵抗性を持っている
。こうした放射線抵抗性のある固体群が腫瘍中に存在す
ることは、臨床放射線治療の情動可能性に対して重大な
障害となっている。即ち、生存可能なヒボキシア性細胞
において腫瘍の再生を生じて処置の継続が必要となる。腫瘍内のヒポキシア細胞の存在は放射線治療法による最
終的治癒率に大きく影響を与えている。腫瘍中のヒボキ
シア性組織の存在とその程度を正確に評価出来れば、搗
生療法の設計や治療に対する腫瘍組織の反応を見ること
に大変な助けになる。腫瘍内のヒボキシア性細胞の探知
と測定には各種の方法が提供されている（４）。現在の
処では、臨床的に有効な実際的方法は見当らない。腫瘍
ヒボキシアに対する実験的技術の多くは観血的であるか
、または臨床上非実用的である。ヒボキシア性組織の評
価についての有望な手法の一つは、ある種の化合物の、
静脈内投与の後に細胞内に選択的に局在するという性質
にある。放射性増感性の薬物であるミソニダゾール（Ｍ
ＩＳＯ）は、マウスの腫瘍のＥＭＴ−６の巨大分子分画
とハムスターの細胞Ｖ７９に選択的に結合することが、
低酸素的生体外インキューベーションによる研究（５）
で、またインビボではＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ／Ｃハツカネズミ
のＥＭＴ−６腫瘍の研究（６）で判明した。適当な化合
物のγ線放出性同族体の選択的結合によって、既存の核
医学の技術でヒボキシア組織の結像と測定か可能となる
と考えられる。この手法にもとづいて、２ニトロイミダ
ゾール系の複素環式化合物の多くの同族体が、非観血的
、ヒボキシア性組織特異性、核医学的結像剤として検討
されている。２−ニトロイミダゾールのヒボキシア細胞
に対する選択的毒性は、こうした化合物の細胞内での還
元生成物の蓄積と関係することが判っている（４）。細胞の巨大分子分画への結合の機構は正確には未だ研究
中であるが、ニトロソ、ヒドロキシルアミノおよびアミ
ン生成物への一連の一電子移送（トランスファー）によ
るニトロ複素環の還元にもとづいている（７）。このプ
ロセスはニトロリダクターゼとして知られているフラビ
ン蛋白質によるものである。酸素が仲介するために必要
なことは、細胞に自活力があり一電子アダクトにニトロ
基アニオン）をとび越した還元の進行には酸素の存在し
ないことである。その原因はこの種の薬物はニトロ基ア
ニオンから電子を受取ることで還元の進行を抑え、従っ
てニトロ複素環を再生させることにある。従って酸素化
度が低いか生存可能（従ってヒボキシア性）な細胞中に
おいてしか還元性代謝およびそれに引続く結合が起るこ
とは期待できないだろう。 γ線放出性の放射性核種に関連するヒボキシア性組織結
像剤を多数実験した。その中に含まれるものとして、４
−プロモミソニダゾール（８，９）、１−　（２−（２
−ヨードフェノキシ）エチル）２ニトロイミダゾール（
１０）、一連のニトロイミダゾールのヨウ素化アセトフ
ェノン誘導体（１１）、フッ化ミソニダゾール（１２）
および２−ニトロイミダゾール、ヌクレオシド同族４本
、ヨードアゾマイシンリポサイト（ＩＡＺＲ）　（＋、
３．１４）。この最後の５化合物はヒボキシア性細胞に対する毒性が高く、結合率
も生体外テスト（１３）ではＭＩＳＯよりも高かったが
、生体内での研究では代謝において脱ヨードを起す（１
４）ので臨床の目的には役に立たなかった。この発明の第−点は、次の一般式を持つ新規なヌクレオ
シドの提供である。］　６言葉には直接的および同時に照射する（ｃｏ−ｉｎｃｉ
ｄｅｎｔ）　　γ線放出性ハロゲン同位元素の両方が含
まれる。直接的なγ線放出性ハロゲン同位元素には１２
５Ｉ、＋２Ｊおよび１３１１が含まれ、同時照射のγ線
放出性同位元素には１２４Ｉおよび＋８ｐが含まれる。この発明の第二点は、下記の一般式を持つヌクレオシド
の製造プロセスである。ここでＸはリボース以外の炭素原子数５または６の単糖
類であり、上記単糖類はγ線放出性ハロゲンで置換した
少なくとも１個の水素または水酸基の置換基を含んでい
る。」二記一般式の化合物のＤおよびＬ体、およびα、β型
アノマーも本発明に含まれるものとする。ここに使用した「γ線放出性ハロゲン」というここでＸ
はリボース以外の、炭素原子数５または６の単糖類であ
り、上記単糖類は適当なγ線放出性ハロゲンで置換した
少なくとも１個の水素または水酸基の置換基を含み、上
記プロセスには下記の段階が含まれる。（ａ）　　リボース以外の炭素原子数５または６の単糖
類と２−二１〜ロイミダゾールとのカップリング、およ
び（ｂ）上記単糖類の少なくとも１個の水素または水酸基
の置換基の、γ線放出性ハロゲン原子による置換、また
は（ｃ）上記単糖類の少なくとも１個の水素または水酸基
置換基をハロゲン原子で置換し、次いでそのハロゲン原
子のγ線放出性ハロゲン原子との交換。本発明の次の点は、は乳動物の組織のヒボキシアの探知
および測定のための新規な非観血的な方法の提供であり
、下記の３段階から成っている。（ａ）下記の一般式のヌクレオシドのは乳動物への投与
。ここでＸはリボースを除く、炭素原子数５または６の単
糖類であり、この単糖類は適当なγ線放出性ハロゲンに
置換された少なくとも１個の水素または水酸基置換基を
含む。（ｂ）上記ヌクレオシドのヒポキシア性組織による選択
的な吸収、および（Ｃ）上記ハロゲンからの放出γ線の探知および定量。アゾマイシン（２−二トロイミダゾール）同族体は、は
乳動物の細胞内で還元されて細胞分子と共有結合的に結
合する活性種を生成する。薬の結合率は細胞内酸素の濃
度に逆比例し、放射線で誘起された細胞の死滅の酸素依
存性に酷似している。γ線を放出するニトロイミダゾー
ル類のヒボキシア依存の選択的結合の故に、この化合物
がインビボのシンチグラフによる、組織のヒポキシアの
探知と評価用診断薬としての可能性が生じて来る。我々
は既存の核医学の技術による非観血的に組織の酸素供給
度探知の方法として、適当なγ線放出性放射性同位元素
で、こうした医薬品のアダクトに標識をつけることを提
案した。新規なハロゲン化アゾマイシン、ヌクレオシドを合成し
、動物の腫瘍モデルによって非観血釣力　９法で組織のヒボキシアが規定出来るかをテストした。精妙なヒボキシア性組織の標識能力を示す本発明の本質
を示すものは、１−（５−デオキシ−５−ヨード−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ニトロイミダゾール（
ヨードアゾマイシン、アラビノサイトまたはＩＡＺＡ）
　、１−　（６−デオキシ−−６−ヨード−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−２−ニトロイミダゾール（ヨード
アゾマイシン、ガラクトサイトまたはＩＡＺＧ）、およ
び１−（４−デオキシ−４−ヨード−β上−キシロピラ
ノシル）−２−ニトロイミダゾール（ヨードアゾマイシ
ン、ピラノサイドまたはＩＡＺＰ）に適当なγ線放出性
ヨウ素同位元素で標識をつけた化合物である。その生物的分布や組織による吸収が高いことが、生体内
の安定性と相俟って、平面的または断層写真的結像技術
を用いた核医学の技術によって非観血的に組織の酸素付
加状況を測定する有効なプローブの役割を与える。　０この発明の化合物が適当なγ線放出性ハロゲンで標識化
して、シンチグラフィの手法によって体内で、＋２３１
．１２４１．１３１Ｊおよび１ｌｌｐとともに探知に用
いられること、さらに１２５Ｉで標識化した化合物は生
体外テストおよび小型動物の研究に好適であることは既
に知られている。放射線に対する抵抗性と、ある種の化学療法薬剤に対す
る抵抗性は、腫瘍ヒボギシアと相関しており、あた癌治
療の新しい物理療法の幾つかは処理に対して抵抗力のあ
るヒボキシア性細胞に向かっているので、治療に先立っ
て腫瘍抵抗の一つの型式を定義しておくことが重要であ
る。更に酸素付加状況に対する核医学的プローブも、心筋梗
塞や脳血管障害による出血、ここでは虚血および／又は
梗塞が重要な役割を果しているが、また嫌気的細胞増殖
巣を含む感染を含む、その他の疾病状況の探知と解明に
とって有益である。ＩＡＺＡおよびＩＡＺＧは何れも市場で販売されている
前駆物質（第１図）から高収率で合成され、放射性ヨウ
素と同位元素交換反応によって、必要な放射線標識付き
のテスト用化合物を生産する。これを溶液として長期間
保存すると純化合物が若干分解するが、これは複素環か
ら砂糖が開裂するためと考えられる。従ってこの化合物
は乾燥して少量投薬用の薬瓶（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ　ｖ
ｉａｌｓ）に入れて冷蔵し、使用直前に適当な溶剤にと
かして再生させる。Ｉ　ＡＺＰの合成も同様にして行わ
れる。他の放射性ハロゲン剤も同様にして交換反応し得ること
はよく知られている。Ｉ　ＡＺＧおよびＩＡＺＡは何れもヒボキシア性ＥＭＴ
−６腫瘍細胞に選択性毒性を持ち、之等の細胞を刺戟し
てイオン化放射という致命的影響を与える。ＩＡＺＡは
ＥＭＴ−６腫瘍組織に特に吸収されて、非観血的結像の
役に立つ。＋２６Ｉ−ＩＡＺＡを使用した結像的研究に
よれば、ＥＭＴ−６腫瘍組織は周辺組織から明瞭に識別
出来る。第１０図には３７°Ｃでヒボキシア的に培養した種々の
ＩＡＺＡ濃度で処理した培養器中のＥＭＴ−６細胞の生
存区画を示している。第２図は３７°Ｃにおけるヒボキシア性培養で種々の濃
度のＩＡＺＧで処理した後のＥＭＴ−６細胞の生存区画
を示している。細胞毒性が薬剤の濃度と共に増加し、酸
素のある状態では毒性を生じないことは、ヒボキシア性
放射線増感剤とその他の生物的還元性アルキル化薬剤の
特徴である。１．０ｍＭのＩＡＺＧで細胞集団が９０％
減少するに要する時間は約１．７５時間で、これはＩＡ
ＺＡの場合（１，６５時間）とほぼ等しい。之は同じ条
件下てのＭＩＳＯの約１０倍の細胞破壊毒性である。第３図は低酸素、好気性条件下、および種々の濃度のＩ
ＡＺＧとＩＡＺＡの存在下でのＥＭＴ−６細胞のインビ
トロの放射線感度を示している。この数字はＭＩＳＯやＩＡＺＲの様な他の電子親和性の
放射線増感剤で前に見た様に放射線感度の増加を示して
いる。感度増加率（ＳＥＰ）（テスト薬剤の存在または
不存在の下で、低酸素培養下で９０％の細胞が死滅する
のに必要な放射線量として計算）はＩＡＺＧとＩＡＺＡ
の両化合物に対して定性的には同等である。もっともＩ
ＡＺＧの方　３がこの比率がやや高い。５０μＭ濃度に於てはＩＡＺＧ
およびＩＡＺＡ（７）ＳＥＰは夫々ホＬ！’　１８．と
１．４であって、前に求めたりボサイドＩＡＺＲ（１，
６）　　と同程度であり、ＭＩＳＯ（１，２）よりは若
干高い。ＩＡＺＧはインビトロの放射線増感剤として、
現在までに製造されているアゾマイシン・ヌクレオシド
の中で最も効率が高い。インビ］・口のＥＭＴ−６細胞の酸性沈降性分画に対す
るＩＡＺＧの結合性は第４図に示す様にヒボキシアの程
度による。この酸素に依存する結合の研究によると、Ｉ
ＡＺＧが最も吸収されるのは窒素培養であるが、細胞が
触れる酸素濃度の増加に応じて結合比は減少する。結合
の増加は時間に直線的に比例する様である。テストした
化合物の相対的吸収能率を評価するために、幾つかの異
なった濃度において初期結合率を１００万個の細胞１時
間当りのｐ−モルを単位として決定した。このデータは
第５図に示したが、Ｉ　ＡＺＧお結合力はＩＡＺＡまた
はＭＩＳＯよりも高い。今の時点では、２−ニトロイミ
ダゾール誘導体の中でこれが　４最高の結合率を示しＭＩＳＯの４乃至８倍に達する。インビトロでのＥＭＴ−６細胞の酸性沈降性区画に対す
るＩＡＺＡの結合力は第８図に示してあり、３７℃の低
酸素条件下での酸不溶区画に対するＩＡＺＡの初期結合
率は第９図に示した。ＥＭＴ−６腫瘍を持つＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ／Ｃマウスにおけ
るＩＡＺＧおよびＩＡＺＡのインビボの組織分布を第１
表と第２表に夫々示しである。第１表第２表ばＥＭＴ−
６腫瘍を持つＢＡＬＢ／Ｃマウスから切除した組織グラ
ム当りのＩＡＺＧおよびＩＡＺＡの注入量％を示してい
る。この腫瘍モデルは低酸素性の高い区画を持つことで
知られている（０．３３）　（１６）。第６図は＋２Ｓ
ｉの標識をつけたＩＡＺＧとＩＡＺＡの静脈内巨丸投与
後のいろいろな時間間隔をおいて全身および血液中に注
入した薬量の％を示している。このデータは、どちらの
化合物も急速に血液を浄化し、放射能を迅速に排泄する
ことを示している。どちらの場合でも初期クリアランス
速度はＩＡＺＧの方がＩＡＺＡよりも大きい。排泄は主
として尿を通じてであるが、短い時間間隔での腎臓内の
高い放射能によって示されている。肝臓胆管を通じて排
泄が血液のクリアランスに一役買っていることの証拠は
肝臓の放射能が増加し膓管内活動が見られることである
。２ニトロイミダゾール類の酸化または還元による代謝
産物の若干はまた、”Ｃ−Ｍ　Ｉ　Ｓ　Ｏ（６）を用い
たインビボの研究において予想された様に、肝臓の組織
と結合を起す。この想定は、長い時間間隔における肝臓
の放射能の持続により支持される。いずれの化合物も４
時間以上の長時間測定において脱ヨード性が、甲状腺の
放射能の増加によって証拠つけられている。ＩＡＺＧの
８時間と２４時間の甲状腺レベルは７．２であり、全身
活性（ｔｈｅｔｏｔａｌ　ｂｏｄｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ
）の３０．９％であり、ＩＡＺＡではそれぞれ７．９お
よび３３．８％である。　７８ＩＡＺＧおよびＩ　Ａ　Ｚ　ＡノＥＭＴ−６腫瘍組織に
よる吸収は大きく相違する。ＩＡＺＡては腫瘍対血液比
の最大は４時間で１．５６であり、之は注入薬量の０．
２３％である。またＩＡＺＡでは腫瘍対血液比の最大は
８時間で訊７であり注入薬量の１．２２％である。２４
時間では、ＩＡＺＡの腫瘍対血液比はまた５、５と過剰
である（第７図）。固化合物に対する腫瘍の吸収性の定
性的差違を来す物理的または生物化学的プロセスは未だ
決定されていない。ＩＡＺＡはインビボのＥＭＴ−６腫
瘍細胞に対して不特定のヌクレオシド輸送剤によって輸
送が容易になることは可能である。低酸素性腫瘍組織へ
のインビボのＩＡＺＧの吸収は実際には、第１表に示す
値より良いらしいが、これはデータを取った切除腫瘍に
は高酸素、低酸素細胞、およる屡々壊死組織が含まれて
いるからである。これらの腫瘍の活性が主として低酸素
区画内にあるとすると、この細胞の小個体群に対する腫
瘍対血液比は第１表の値の３倍程度になると考えられる
。以下に実施例を掲げるがこれは単に説明のためだけであ
り、この発明の全体を制限するものではない。［実施例　１］薬品と溶剤は試薬級を用いた。溶剤は蒸留で精製し、標
準的な方法で乾燥した。未補正の融点はブチ融点測定器
で決定した。　１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲスペクトルは
内部資料としてテトラメチルシランを用いてプルツカ−
ＡＭ３００分光計に記録した。高解像度質量分光測定（
ＨＲＭ　Ｓ　）をＡＥＩＭＳ　　５０質量分光器で行な
い、元素組成を決定した。高圧液体クロマＩ・グラフ（
ＨＰＬＣ）分析を３５０ｎｍの波長に合せた紫外線検出
計を用いてウォーターズの方法で行った。放射性コラム
からの流出液はＮａｌ　　（Ｔ’）シンチレーション検
出計で監理した。分析および小規模の準備的ＨＰＬＣ分
離は、ウォーターズＣ−１８ラジアルーペイク逆相コラ
ムを用いて実行した。全体を通じてウオットマン社のＭ
Ｋ６Ｆマイクロスライドの薄層クロマトグラフ板を使用
した。放射性ヨウ素はエドモントン、ラジオファーマシ
ューテイカル、センタ１（＋２５ｒ、＋３Ｊ）またはツートン、インタナショナ
ル社、バンク−バー（１２３■）から購入した。組織標
本の計数はベックマン社のガンマ８０００ガンマ、シン
チレーション計数計で行った。の調製は吸口の方法（１７）を修正して行った。２−ニ
トロイミダゾール（２２０ｍｇ　、　１．９ｍｍｏｌ）
をテトラ−０−アセチル−α−ブロモガラクトース（８
００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびシアン化水銀（１，
１ｇ、　４．４ｍｍｏ　ｌ　）の乾燥アセトニド９フ圀
００ｍＪ２中の溶液に攪拌しつつ加えた。室温に１２時
間放置し、溶剤を除去し残渣はジクロロメタンに吸収し
た後濾過を行った。濾液を飽和炭酸ソーダ液、３０％水
性ヨウ化カリおよび水で順次洗滌した。有機物層は無水
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発乾固した。残渣はシリカ
ゲル（６０−２００メツシユ）上に、酢酸エチル対トル
エン（４：６）を溶離剤としてクロマトグラフ分離を行
ないテトラ−０−アセチル中間体（第１図の２ａ）　　
（６３１ｍｇ、７３％）を得た。この２生成物の一部（５００ｍｇ　、１．１２ｍｍｏｌ）を１
０ｍｊ２の０、０５Ｍ、ナトリウム、メタノール、メト
キシドに溶解した。室温に１２時間放置してから、実質
的に純粋な結晶残留物（２９７ｍｇ　、　９６％）を真
空濾過で単離した。融点は２２０−２２１℃（ｄｅｃ）
。　′ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）６７．７６　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．０　Ｈｚ、　Ｃｓ　＝Ｈ）　　；　
７．２０　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊｌ、ＯＨｚ　、　Ｃ４＝
Ｈ）　　；　５．８４　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．
８　Ｈｚ、　Ｃ＋°−Ｈ）　　、　３．４−３．８　　
（６Ｈ１砂糖環の複成非解像多重線成分、およびＣ６°
−１１）。１３Ｃ；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ　）σ１４４．５　　
（Ｃ２）１２７．９（Ｃ４）　；　１２３．６　　（Ｃ
，）　；　　８６．０（ＣＩ）　＋　７８．８（Ｃ５°
）　　；　７３．４（Ｃ３’）　　；　７０．７（Ｃ２
°）、６８．４（Ｃ４°）　　＋　６０．４（Ｃ６°）
、ＭＳ　（Ｄ　Ｉ　Ｐ　　Ｅｖ＝７０ｅＶ）　２７５　
（Ｍ”″　；２％）　　Ｃ９Ｈ１３Ｎ３０７に対する正
確な質量は２７５．０７５１、計算値は２７５．０７５
３゜［実施例　２］１−（６−ヨード−６−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル）−２−二トロイミダゾール（ＩＡＺＧ：第１
図の３）　実施例１の生成物の溶液（第１図の２　ｂ）
’　（３００ｍｇ　、　１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリ
ジン（１５ｍＬ）中でトリフェニルフォスフイン（５７
２ｍｇ　、　２．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２７７
ｍｇ。ヨウ素１．０９ｍｍｏｌ）を処理し、溶液は４０℃で１
２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（１
ｍＬ）で急冷し、乾燥するまで乾燥する。残留物をシリ
カゲル（６０−２００メツシユ）カラムに入れるとＣＨ
ＣＨ３９７％のメタールで所望の生成物が溶出する。分
離、乾燥した結晶生成物（３２８ｍｇ。７８％）はクロマトグラフ的に純粋であった。融点は１
８７−１８８８Ｃ（ｄ　ｅ　ｃ）、　’ＨＮＭＲ（ＣＤ
３０Ｄ）６７．６６　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．１肚、
Ｃ３Ｈ）　　；　７．０８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝−１
，１Ｈｚ、Ｃ４＝Ｈ）；６．０２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ、Ｃ＋°＝Ｈ）　　；４．０６（Ｌ　Ｈ，
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｃ４°−Ｈ）、３．９２（Ｉ　Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ６−ｓｏ　＝７．５Ｈｚ、Ｊ　５−”＝６、５ｔ
ｌｚ、　Ｃ５°−Ｈ）、３．７６（ＩＨ，ｄｄ％Ｊ２°
−３９，５Ｈ２，Ｊ２’−＋’　＝９．ＯＨ２，Ｃ２°
Ｈ）；３．６０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ３−２°＝９．５　Ｈ
ｚ、　Ｊ　３−４＝　３　ｔｌｚ、Ｃ３°−Ｈ）＋３．
３２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　（ｇｅｍ）１０　Ｈｚ、　Ｊ　
ａ’−ｓ°＝６．５　ｌ（ｚ、　　Ｃａｏ−Ｈ）、３．
２３　（Ｌ　Ｈｌｄｄ、Ｊ　　（ｇｅｍ）−１０Ｈｚ、
Ｊ６°′−３°＝７．５ｔ＋ｚ、Ｃ６°’−Ｈ）　　：
　１３ＣＮＮＭＲ（ＣＤ３　０Ｄ）６１４４．０　　（
Ｃ２）　；　１２８．５　　（Ｃ４）　：　１２３．７
（Ｃ６）８６．９（Ｃ１’）　　＋　７９．７（ＣＦ、
’）　　：　７４．９（Ｃ３°）　ニア１．７（Ｃ２°
）　　（７０，４ＣＣ４・）　　；１．３（Ｃ６・）。ＭＳＣＤ　Ｉ　ＲＥＶ＝７０ｅ　Ｖ）　　３８５（Ｍ”
；３％）、Ｃ９Ｈ１２Ｎ３０８　Ｉに対する正確な質量
は３８４．９７３０、計算値は３８４．９７３０゜［実施例　３］ゾニ」イ・吸口のカップリング方（１７）　（＋２）を
修正して収率を上げ、β−アノマーを選択的に生成する
。２−ニトロイミダゾール（１１８ｍｇ、　１．０５ｍ
ｍｏｌ）を、１−ブロモ−２，３，５−トリー〇−ペイ
シイルーβ−Ｄ−アラビノフラノース（５００ｍｇ；０
．９５　ｍｍｏｌ）とシアン化水銀（６００ｍｇ、　２
．０４ｍｍｏｌ）の乾アセトニトリル（５０ｍＬ）の溶
液に攪拌しながら加える。混合物を室温で６時間攪拌し
た後、溶　５剤を真空で除去する。残留物をジクロロメタン（２００
ｍＬ）に溶解し濾過する。濾液を逐次炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液、沃化カリの３０％水溶液および水で洗
い、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を真
空で蒸発し、残渣をシリカゲルのカラムに入れ、酢酸エ
チル対トルエン、容量で９０対ｌＯで溶出する。カップ
リング生成物の回収率は理論収率の６９％であった（３
６７ｍｇ）。［実施例　４］０．４５ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール（２５ｍ　
Ｌ　）に溶解し、０℃で２日間放置した。真空で溶剤を
除去し残留物をクロロホルムで３回洗浄した。洗った残
留物をメタノールに溶解すると、表記の化合物（ＡＺＡ
）が９２％（１０１ｍｇ）の回収率でコノ溶液から再結
晶して来た。融点は＋９２−１９３°Ｃ（文献値は１６
０℃（＋２）　）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ７．６５（ＬＨｌｄ、Ｊ＝
１．３Ｈｚ、Ｃ３＝Ｈ）；　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　６１．３Ｈｚ　、　　Ｃ４＝Ｈ）　　：　６．４４（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ　（Ｃ＋Ｃ２・）＝１．３　　Ｈｚ、Ｃ，
−＝Ｈ）　　：　４．５０　（］　Ｈ，ｍ、Ｃ４°＝Ｈ
）　　；　４．２５　（Ｌ　Ｈ，ｍ、　　Ｃ２°＝Ｈ）
　　＋４．１４（１■］、ｍ、Ｃ３’＝Ｈ）　　；３．
７８　　（２Ｈ，ｍ、Ｃｅ　　＝Ｈ）　、１３ＣＮＭＲ
（ＣＨ３０Ｄ）　　δ１４５（Ｃ２）　：　１２８．１
（Ｃ４）　：　１２５．２（Ｃ５）　：　９７．１　（
ＣＩ’）；　９１．７（Ｃ４＝）；８４．０（Ｃ２，）
；７８．＋（Ｃ３・）　、６３．２（Ｃ５’）、ＭＳ　
　（ＤＩＰ　　Ｅｖ＝７０ｅＶ）２４５（Ｍ″″、５％
）。Ｃ９Ｈ＋＋Ｎ　３０　ｅの正確な質量は２４５、０
４６７、計算値は２４５．０４６８゜［実施例　５］１−（５−ヨード−５−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルー２−ニトロイミダゾール（■ＡＺＡ　：第１
図の４）：実施例４で作ったＡＺＡ（１００ｍｇ　；　
０．４ｍｍｏｌ）を乾ピリジン（５ｍＬ）中でトリフェ
ニルフォスフイン（２１２ｍｇ　：　０．８ｍｍｏｌ）
、ヨウ素（１０１ｍｇ　：　０．４０ｍｍｏｌ）　と混
合し、３０℃で４時間攪拌した。反応生成物はメタノー
ル（０，５ｍ　Ｌ　）で急冷した後、混合物は真空で乾
燥した。残留物はシリカゲルのカラムに納める。酸化ト
リフェニルフオスフィンはクロロホルムでカラムから洗
出しだ後化合物３　（ＩＡＺＡ）をクロロホルム対メタ
ノール（容積で９５対５）液で溶出した。ＩＡＺＡは溶
剤を蒸発して白色結晶（１０９ｍｇ　；収率７５％）が
回収された。融点は　１２２℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ
Ｄ）δ７．５２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝０．９１１ｚ。Ｃ３＝Ｈ）　；　７．１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝０
．９Ｈｚ　、　Ｃ−＝Ｈ）　　、６．５２　（Ｉ　Ｈ，
ｓ、Ｃｒｏ−Ｈ）＋４．６３（１■］、ｄｔ、Ｊ、ｔｏ
、　’　＝１．７Ｈｚ、Ｊ４°、’　＝７．３）１ｚ。Ｃ４’＝　Ｈ）　；　４．２９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　
２’、３°＝１．６Ｈｚ。Ｃ２°−Ｈ）、３．４４および３．５１　（２Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ５’。ａ’＝ＩＯ，２Ｈｚ、　Ｊ５’、　’　＝７．３）１ｚ
、Ｃｓ°＝　Ｈ）　、　１３ｃＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６
１４４．８　（Ｃ２）　；　１２７．７　（Ｃ４）、　
１２４．３　　（Ｃ５）　；　９６．４　（Ｃ１°）　
　；　９０．２（Ｃ４°）８３．１（Ｃ２°）　　；　
７８．９（Ｃ３°）；および５．３（Ｃｓ’）　。ＭＳ
　（ＤＩＰ　　Ｅ　ｖ　＝７０ｅ　Ｖ）　３５５（Ｍ”
；３％）。Ｃａ　Ｈ＋ｏＮ　３０　ｓＩの正確な質量は３５４．９
６２１、計算値は３５４．９６２４゜［実施例　６］１２５Ｉ−標識付きＩＡＺＧとＩ　ＡＺＡを次の一般的
方法で調製した。乾燥した１、キャリア無添加のＮａ１
２６Ｉを１ｍＬの反応用小ガラスびん（Ｒｅａｃｔｉ−
Ｖｉａｌ）中で、２０ｍ　Ｌの乾ジメチルホルムアミド
中の３または４の１乃至２ｍｇで処理した。封じた小瓶
を７０℃に３．５時間加熱した後、反応後直ちに反応混
合物はＨＰＩＣでクロマトグラフ処理して放射線ラベル
付生成物を単離した。純粋な＋２Ｊで標識化したＩ　Ａ
ＺＧとＩＡＺＡは必要が生じるまで多回投薬用小瓶中に
、乾燥した残渣として蓄える。放射化学的収率は８０％
、化学的および放射化学的純度は９９％以上というのが
代表的で、比放射能は約７　ＧＢｑ／ｍｍｏｌであった
。同様にして１２３Ｉおよび１２３■を持った放射線標
識付きの同族体を調製した。［実施例　７］前述（１３）の様にして通常の酸素投与および低酸素の
ＥＭＴ−６細胞培養体を用いて、ＩＡＺＡの４種の濃度
（３，１０，３０および１００μＭ）について初期結合
率を測定した（第８図）。ミソニダゾ　９一ルの同じ濃度において同様の研究を行って比較した。［実施例　８］細胞吸収の研究ＥＭＴ−６細胞懸濁液へのテスト薬剤の吸収を、酸素投
与および低酸素状態において既述の方法（１８，１３）
に従って決定した。夫々の場合の種々の薬剤濃度（第４
図）における巨大分子分画への薬剤の結合の観点からデ
ータを解析した。この結合のデータ（第５図）から、夫
々の薬剤につき時間当り細胞数１００万当りのｐｍｏ１
単位で、初期結合比率を決定した。［実施例　９コ毒性試験前述（５）の様にして、かきまぜたＥＭＴ−６マウス繊
維肉腫細胞をテストする薬剤の低酸素条件下の種々の濃
度のものにさらした。細胞は種々の時間間隔で取り除き
、細胞を１０％の牛胎児血清を含む無薬剤の完全なＭＥ
Ｍ中に置いて、そのコロニー生成能力を査定した。この
データを用いて、ジエッテの方法（１３）に従って種々
の薬剤濃度（第２図）に対するテスト薬剤を用いての培
養時間に　０対するＥＭＴ−６の生存分画のプロットを作成した。［実施例　１０］低酸素セルの放射線増感能力培養中の
ＥＭＴ−６マウス繊維肉腫細胞に対する１３７Ｃｓの細
胞増加効果を、前記（１３）の記述に従って、培養放射
容器から取出したアリクオツドのコロニー生産能力によ
って決定した。酸素（空気）および低酸素下での低温培
養器を用い、テスト薬剤の種々の濃度、および照射線量
において、細胞培養を検討した。［実施例　１１］細胞分布と排泄Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ／ＣマウスにおけるＥＭＴ−６腫瘍の腫
瘍増殖を、前記報告（１０）に従って細胞懸濁液（０，
１ｍ　Ｌ中の細胞数１０５）の皮下注射で達成した。腫瘍の大きさは１２乃至１４日で直径１０ｍｍ　（＝　
０．５ｇ）近くになり、その時点で動物−匹毎に尾の静
脈から１２５１標識付きテスト薬剤な目先皮下注射（０
，ＩｍＬ中４０乃至６０ｋＢｑ）　Ｌだ。所定の時間間
隔で、動物をＣＯ２で窒息させ、心臓破裂により瀉血さ
せた。組織解剖を行い、小瓶に乾燥せずに秤量して入れ
１２５Ｉ活性を計数した。全身の活性は、組織中および
残った屍体中の全活性の合計で測定し、血液中の活性度
は血液は全体重の６．５％と見做して血液のアリクオツ
ドから決定した。［実施例　１２］ＢＡＬＢ／Ｃの雄マウス（２０−２５ｇ）の左のひ腹部
の皮下にマウスのＥ　Ｍ　Ｔ　−６細胞懸濁液（０，１
ｍ　Ｌ中の細胞数１０５）を注射した（１４）。１２日
から１４日の後に、腫瘍が所望の大きさ（直径８−１０
ｍｍ）になったら、それぞれのマウスに１２’−Ｉ　Ｉ
　Ａ　Ｚ　Ａ（０，１ｍ　Ｉ−中５９ｋＢｑ）を皮下注
射した。””Ｉ　ＩＡＺＡを注射した後、１５分、３０
分、１，２，４，８１２および２４時間間隔て、ＣＯ２
で窒息させ、直ちに（時間間隔ごとに６匹の）動物を心
臓破裂により瀉血した。剖検に際しては、心臓、肺、肝
臓、ひ臓、筋肉、骨、甲状腺、腎臓、胃、小腸、尾、腫
瘍および皮膚を取除き、秤量し、ベックマン８０００型
ガンマ線シンデレージヨン計数器を用いて１２５■の分
析を行った。残りの屍体も同様に秤量し放射線分析した
。この発明の好ましい実施例をここに記述したが、本発明
は之等の実施例に限定されるものでなく、特許請求の範
囲に記載のすべての化合物とその製造およびその用途の
すべてを含むものである。文獄名１、　モウルダー、Ｊ、Ｅ、およびロックウェルＳ　（
１９８４）、固型腫瘍のヒボキシア性分画：実験技術、
分析法および既存データの概観。Ｉｎｔ、　Ｊ。Ｒａｄｉａｔ、　０ｎｃｏ１．　Ｂｉｏｌ、　Ｐｈｙｓ
、　、　１０．６９５−７１２゜２、　チャツプマン、
Ｊ、Ｄ、、フラツフ、△、Ｊおよびコツホ、　Ｃ，Ｊ、
　　（１９８３）、腫瘍個体群における低酸素性クロー
ン原性細胞の分画。所載図書はＧ、Ｈ，フレッチャー、
Ｃ，ネルビ　およびＨ，Ｒ，ウイザースＣ編）　、　Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｅｓａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｕｍｏｒ　Ｒ
ａｄｉｏｒｅｓｉ−ｓｔａｎｃｅ、　Ｍａｓｓｏｎ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＰＰ、６１−７３゜３、　デューイ
、　Ｄ、　Ｌ　（１９６０）、　組織培養における人体
細胞の放射線感受性への酸素と酸化窒素の影響。Ｎａｔ
；ｕｒｅ、　１８６．７８０−７８２゜　３１、　チャツプマン、　Ｊ、　Ｄ、（＋９８４）。固型
腫瘍におりるヒボキシア性細胞の探知と測定。Ｃａｎｃ
ｅ１５１、２４４１−２４４９゜５　チャツプマン　Ｊ、Ｄ、ベール　Ｋ　およびリー、
　Ｊ、　　（１９８３）、ミソニダゾールの代謝指数化
結合後のヒボキシア性は乳動物細胞に対する特性。Ｃａ
ｎｃｅｌ　Ｒｅｓ、、４３．１５２３−１５２８゜６、
ガレヒト、Ｂ、Ｍ、およびチャツプマン。Ｊ、　Ｄ、　　（１９８３）。ＢΔＬＢ／Ｃマウスにお
けるＥＭＴ−６腫瘍のｌ４Ｃ−ミソニダゾールによる標
識化。Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｒａｄｉｏｌ、、５６．７４５−
７５３゜７、　ビアグロウ、Ｊ、Ｅ、ヴアーンズ、Ｍ、
Ｅ、。ロイゼンータウル、Ｌ、クラーク、Ｅ、Ｐ、、ニップ　
Ｆ、Ｒ，、アスター、Ｍ、Ｂ、、およびホールＥ、　Ｊ
、　　（＋９８６）、ニトロ複素環の還元の生化学。Ｂｉｏｃｈｃｍ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３５．７
７−９０゜８、　ジエツテ、Ｄ、Ｃ，，ウイーベ、Ｌ、
１．およびチャツプマン　Ｊ、　Ｄ、　　（１９８３）
。放射線増感剤４−　（’　２Ｂｒ）プロモイソニダゾ
ールの合成とインビボ研究。Ｉｎｔ、　Ｊ、Ｎｕｃｌ、
　ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、、１０．２０５−２１０゜　４９、　レージイ、Ｊ、Ｓ、、クローン、に、Ｓ、および
クローン、　　Ｓ、　　（＋９８２）。ブロモイミダゾ
ール：新しい放射線増感剤の合成と特性化。Ｒａｄｉａ
ｔ。Ｒｅｓ、、　９１．５４２−５５４゜１０　　ウイーベ、Ｌ、１．．ジェッテ、Ｄ、Ｃおよび
チャツプマン、　Ｊ、　Ｄ、　　（＋９８４）。ヒボキ
シア性細胞の標識化における電子親和性化合物。１−（
２−（２−ヨードフェノキシ）エチル）−２−二トロイ
ミダゾールの合成と特性化。Ｉｌ、　マーザー、Ｊ、Ｒ，，ウイーベ、Ｌ、１．およ
びチャツプマン、　Ｊ、　Ｄ、　　（１９８８）。ヒボ
キシア性腫瘍の非観血的推定のための放射性標識付ニト
ロイミダゾール類の合成。Ｊ　、　Ｌａｂ、　Ｃｏｍｐ
、　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、、　２５．１０７−１０８１２、シェラベーク、Ｐ、Ａ、パトリック、Ｔ。Ｂ、キルボーン、Ｍ、Ｒ，、ディスキーノ、Ｄ。Ｄ、およびウエルチ、　Ｍ、　Ｊ、　　（１９８６）。ＩＩＢｐ標識をつけたフルオロミソニダゾール類の合成
と生体内分布：ヒポキシア性組織のインビボ標識として
の潜在可能性。Ａｐｐｌ、　Ｒａｄｉａｔ、　ｌ５ｏｔ
、、　３７．５９９６０５゜１３　　ジェッテ、Ｄ、Ｃ
，，ウイーベ、Ｌ■０．フラナガン、Ｒ，Ｊ、、リー、
Ｊ、およびチャツプマン　Ｊ、　Ｄ、　　（＋９８６）
。ヒボキシア性細胞標識剤としてのヨードアゾマイシン
リボサイド、（１−５°−ヨード−５°−デオキシリボ
フラノシル）−２−二トロイミダゾール。Ｒａｄｉａｔ
Ｒｅｓ、、　１０５．１６９−１７９゜１１、ウイーベ
、Ｌ、１．．ジェッテ、Ｄ、Ｃ，、チャツプマン、Ｊ、
Ｄ、フラナガン、Ｒ，Ｊ、、およびミーカー、　Ｂ、　
Ｅ、　　（１９８６）、ヒポキシア性細胞標識剤として
のヨードアゾマイシンリボサイド（１−５°−ヨード−
５°−デオキシリボフラノシル）−２−ニトロイミダゾ
ール）。腫瘍実験に於けるインビボ評価。掲載書はＮｕ
ｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ
　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ、　ＰＰ、４０２−４０７゜１
５　　フィリップス、Ｔ、Ｌ、、ワツサーマン、Ｔ。Ｈ，ステッウ、Ｊ、およびプレイデイ、Ｌ、Ｗ。（＋９８２）、ヒボキシア性細胞増感剤の臨床試験。Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｒａｄｉａｔ、　０ｎｃｏｌ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｐｈｙｓ、、　８．３２７３３４　。１６、ロックウェル、Ｓ、およびコールマン、ＲＦ、　
　（１９７３）、ＥＭＴ−６腫瘍細胞系における細胞の
感受性と腫瘍の照射反応。Ｒａｄｉａｔ　　Ｒｅｓ、、
　５３２８１−２９４゜１７、サカグチ１Ｍ８．ラロクエット、Ｃ，Ａ、、アグ
ラワル、に、Ｃ，、有望な放射線増感剤、６．２ニトロ
イミダゾール・ヌクレオシド類；アラビノフラノシルお
よびヘキソピラノシル同族体。Ｊ。Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　＋９８３　ｖ、　２６．　Ｐ、
２０−２４゜１８、チャツプマン、Ｊ、Ｄ、、プレーク
リ−２ＥＡ、、スミス、に、Ｃ，およびウルタサン、Ｒ
Ｃ，（１９７７）、ヘリウムおよび重イオンによるは乳
動物細胞に生ずる不活性化現象の放射線生物学的特性づ
け。Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｒａｄｉａｔ、　０ｎｃｏｌ　Ｂ
ｉｏｌ、　Ｐｈｙｓ３　　９７−１０２゜１、

【図面の簡単な説明】

第１図は砂糖と結合した２−ニトロイミダゾールＩＩＡ
ＺＧおよびＩ　ＡＺＡの合成法の概略を示す。　７第２図はＩＡＺＧの種々の濃度での培養後のＥＭＴ−６
の生存分画を示す。第３図は＋３７ＣＢのγ線を空気中、窒素中並びに窒素
に加えてＩＡＺＧ　（左の曲線）およびＩＡＺＡ（右の
曲線）を色々な濃度で組合わせて照射したＥＭＴ−６の
生存分画を示す。第４図はインビトロで、好気的および低酸素状態および
中間程度の酸素付与の下で、ｌＯμＭＩＡＺＧで培養し
た後でのＥＭＴ−６の酸に不溶の分画に結合した放射線
量を示す。第５図は低酸素条件下でＥＭＴ−６細胞の酸に不溶の分
画に対する１２Ｊ−Ｉ　ＡＺＧ、　１２Ｊ−Ｉ　ＡＺＡ
および”Ｃ−ＭＩＳＯの初期結合率を示す。第６図は１２Ｊ−Ｉ　Ａ　Ｚ　Ｇおよりｌ２Ｊ−Ｉ　Ａ
　Ｚ　Ａの皮下注射の後の皮下ＥＭＴ−６腫瘍を保有す
るＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ／Ｃマウスからの血液の浄化および全
身の放射能の除去の様子を示す。第７図は皮下ＥＭＴ−６腫瘍を保有するＢＡＬＢ／Ｃハ
ツカネズミの選ばれた組織の、＋２５ｉ−■ＡＺＡ皮下
注射後の、放射線量の組織対血液比を　８示す。第８図は３７℃で酸素付与および低酸素の状況下で各種
の１２５Ｉ−Ｉ　Ａ　Ｚ　Ａ濃度に於ける培養時の、Ｅ
ＭＴ−６細胞の酸に不溶の分画の放射能の吸収量を示す
。第９図は３７°Ｃ２低酸素条件下のＥＭＴ−６細胞の酸
に不溶性の分画に対する”５１−　Ｉ　Ａ　Ｚ　Ａの初
期結合率を示す。第１０図は各種のＩＡＺＡ濃度で定温培養したＥＭＴ−
６細胞の生存分画を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸはリボース以外の炭素原子数５または６の単
糖類であり、この単糖類はγ線放出性ハロゲンで置換し
た少なくとも１個の水素または水酸基の置換基をもって
いる）のヌクレオシド。２、γ線放出性ハロゲンがフッ素、塩素、臭素または沃
素である請求項１記載のヌクレオシド。３、γ線放出性ハロゲンが＾１＾２＾３Ｉ、＾１＾２＾
４Ｉ、＾１＾２＾５Ｉ、＾１＾３＾１Ｉおよび＾１＾８
Ｆより成る群から選ばれたものである請求項１記載のヌ
クレオシド。４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここでＸは下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）より成る群か
ら選ばれる単糖類置換基であり、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表
等があります▼ Ｉはヨウ素のγ線放出性同位元素である］をもつヌクレオシド。５、γ線放出性同位元素が＾１＾２＾３Ｉ、＾１＾２＾
４Ｉ、＾１＾２＾５Ｉおよび＾１＾３＾１Ｉより成る群
から選ばれたものである請求項４記載のヌクレオシド。６、１−（デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−２−ニトロイミダゾール。７、１−（６−デオキシ−６−ヨード−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル）−２−ニトロイミダゾール。８、１−（４−デオキシ−４−ヨード−β−Ｌ−キシロ
ピラノシル）−２−ニトロイミダゾール。９、５−ヨード置換基が＾１＾２＾５Ｉ、＾１＾２＾４
Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾３＾１Ｉより成る群か
ら選ばれたものである請求項６記載の化合物。１０、６−ヨード置換基が＾１＾２＾５Ｉ、＾１＾２＾
４ I 、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾３＾１Ｉより成る
群から選ばれたものである請求項７記載の化合物。１１、４−ヨード置換基が＾１＾２＾５Ｉ、＾１＾２＾
４Ｉ、＾１＾２＾３および＾１＾３＾１Ｉより成る群か
ら選ばれたものである請求項８記載の化合物。１２、次の３段階（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸはリボース以外の炭素原子数５または６の単
糖類であり、この単糖類は適当なγ線放出性ハロゲンに
より置換した少なくとも１個の水素または水酸基の置換
基を持っている）をもつヌクレオシドのほ乳類への投与、（ｂ）このヌクレオシドの低酸素性組織による選択的な
吸収の容認、および（ｃ）上記のハロゲンからのγ線放出の探知と定量、より成る、ほ乳動物における組織ヒポキシアの探知およ
び測定のための非觀血的方法。１３、上記ほ乳動物が人間である請求項１２記載の方法
。１４、上記ヌクレオシドが１−（５−デオキシ−５−ヨ
ード−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ニトロイミ
ダゾール（ただし上記５−ヨード置換基は＾１＾２＾５
Ｉ、＾１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾３＾
１Ｉより成る群から選択される）である請求項１２記載
の方法。１５、上記ヌクレオシドが１−（６−デオキシ−６−ヨ
ード−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−ニトロイミ
ダゾール（ただし上記６−ヨード置換基が＾１＾２＾５
Ｉ、＾１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾３＾
１Ｉより成る群から選択される）である請求項１２記載
の方法。１６、上記ヌクレオシドが１−（４−デオキシ−４−ヨ
ード−β上−キシロピラノシル）−２−ニトロイミダゾ
ールである（ただし上記４−ヨード置換基は＾１＾２＾
Ｉ、＾１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾３＾
１Ｉより成る群から選択される）請求項１２記載の方法
。１７、次の一般式のヌクレオシドの製造プロセスであっ
て、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＸはリボース以外の炭素原子数５または６の単糖
類であり、この単糖類はγ線放出性ハロゲンで置換した
少なくとも１個の水素または水酸基の置換基を持ち、こ
のプロセスは次の各段階から成っている製造法：（ａ）リボース以外の炭素原子数５または６の単糖類と
２−ニトロイミダゾールとのカップリング、および（ｂ）上記単糖類の少なくとも１個の水素または水酸基
の置換基のγ線放出性ハロゲン原子による置換、または（ｃ）上記単糖類の少なくとも１個の水素または水酸基
の置換基のγ線放出性ハロゲン原子による置換につづく
、上記ハロゲン原子とγ線放出性ハロゲン原子との交換
。１８、上記ヌクレオシドが１−（５−デオキシ−５−ヨ
ード−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ニトロイミ
ダゾールである（ただし上記５−ヨード置換基は＾１＾
２＾５Ｉ、＾１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１
＾３＾１Ｉより成る群から選択される）請求項１７記載
の製法。１９、上記ヌクレオシドが１−（６−デオキシ−６−ヨ
ード−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−ニトロイミ
ダゾールである（ただし上記６−ヨード置換基は＾１＾
２＾５Ｉ、＾１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１
＾３＾１Ｉより成る群から選択される）請求項１７記載
の製法。２０、上記ヌクレオシドが１−（４−デオキシ−４−ヨ
ード−β−Ｌ−キシロピラノシル）−２−ニトロイミダ
ゾールである（ただし上記４−ヨード置換基は＾１＾２
＾５Ｉ、＾１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾
３＾１Ｉより成る群から選択される）請求項１７記載の
製法。２１、次の各段階より成る１−（５−デオキシ−５−ヨ
ード−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ニトロイミ
ダゾールの製造法：（ａ）化学式（ I ）の化合物と２−ニトロイミダゾー
ルとをシアン化水銀とアセトニトリルの存在下で反応さ
せて、式（II）の化合物を得る反応［ただし式（ I ）
および（II）におけるＺは適当な閉止基（ブロッキング
・グループ）である］、（ I ）（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （ｂ）加水分解による式（II）の化合物からの上記閉止
基の除去、および（ｃ）得られた化合物をピリジン中でヨウ素およびトリ
フェニルフォスフィンと反応させて式（III）の化合物
を得る反応（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＩはヨウ素原子であり、次に式（III）の化合
物とジメチルホルムアミドおよびγ線放出性ヨウ素同位
元素のナトリウム塩とを反応させて、上記ヨウ素原子と
γ線放出性ヨウ素原子とを交換する）または（ｄ）段階（ｂ）で得られた化合物と、γ線放出性ヨウ
素同位元素および２−ニトロイミダゾールとをピリジン
中で反応させて、Ｉがγ線放出性ヨウ素原子である式（
III）の化合物を得る反応。２２、γ線放出性ヨウ素同位元素が＾１＾２＾５Ｉ、＾
１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾２＾３Ｉよ
り成る群から選択されたものである請求項２１記載の製
造法。２３、次の各段階より成る１−（６−デオキシ−６−ヨ
ード−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−ニトロイミ
ダゾールの製造法：（ａ）式（ I ）の化合物と２−ニトロイミダゾールと
を、シアン化水銀とアセトニトリルの存在下で反応させ
て、式（II）の化合物を得る反応（ただし式（ I ）お
よび（II）におけるＺは適当な閉止基である）、（ I ）（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （ｂ）加水分解による式（II）の化合物からの上記閉止
基の除去、および（ｃ）得られた化合物をピリジン中でヨウ素およびトリ
フェニルフォスフィンと反応させて式（III）の化合物
を得る反応（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＩはヨウ素原子であり、次に式（III）の化合
物とジメチルホルムアミドおよびγ線放出性ヨウ素同位
元素のナトリウム塩とを反応させて、上記ヨウ素原子と
γ線放出性ヨウ素原子とを交換する）または（ｄ）段階（ｂ）で得られた化合物と、γ線放出性ヨウ
素同位元素およびトリフェニルフォスフィンとをピリジ
ン中で反応させて、Ｉがγ線放出性ヨウ素原子である式
（III）の化合物を得る反応。２４、上記γ線放出性ヨウ素同位元素が、＾１＾２＾５
Ｉ、＾１＾２＾４Ｉおよび＾１＾３＾１Ｉより成る群か
ら選ばれたものである請求項２３記載の製造法。２５、次の各段階より成る１−（４−デオキシ−４−ヨ
ード−β−Ｌ−キシロピラノシル）−２−ニトロイミダ
ゾールの製造法：（ａ）式（ I ）の化合物と２−ニトロイミダゾールと
を、シアン化水銀とアセトニトリルの存在下で反応させ
て、式（II）の化合物を得る反応（ただし式（ I ）お
よび（II）におけるＺは適当な閉止基である）、（ I ）（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （ｂ）加水分解による式（II）の化合物からの上記閉止
基の除去、および（ｃ）得られた化合物をピリジン中でヨウ素およびトリ
フェニルフォスフィンと反応させて式（III）の化合物
を得る反応、（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＩはヨウ素原子であり、次に式（III）の化合
物とジメチルホルムアミドおよびγ線放出性ヨウ素同位
元素のナトリウム塩とを反応させて、上記ヨウ素原子と
γ線放出性ヨウ素原子とを交換する）または（ｄ）段階（ｂ）で得られた化合物と、γ線放出性ヨウ
素同位元素およびトリフェニルフォスフィンとをピリジ
ン中で反応させて、Ｉがγ線放出性ヨウ素原子ある式（
III）の化合物を得る反応。２６、γ線放出性ヨウ素同位元素が＾１＾２＾５Ｉ、＾
１＾２＾４Ｉ、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾３＾１Ｉよ
り成る群から選ばれたものである請求項２５記載の製造
法。