JPH03271273A

JPH03271273A - ２―クロロ―５―（アミノメチル）ピリジンの製造方法

Info

Publication number: JPH03271273A
Application number: JP6847290A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Kaku; 賀来　敏; Makoto Sendou; 誠舟洞; Noriaki Kawahara; 川原　典明
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1990-03-20
Filing date: 1990-03-20
Publication date: 1991-12-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野］本発明は、２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジン
の新規な製造方法に関するものであり、２−クロロ−５
−（アミノメチル）ピリジンは医薬及び農薬の中間体と
して有用な化合物である。

［従来の技術］２−クロロ−５−（アごツメチル）ピリジンの製造方法
としては、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン
をジメチルホルムアミド溶媒中フタルイミドカリと反応
させ、得られたＮ−（２−クロロ−５−ピリジルメチル
）フタルイミドを、ヒドラジンと反応させる方法が知ら
れており、西独公開特許３７２７１２６号に記載がある
。

しかし、こうした従来の方法では、原料に比較的高価な
フタルイミドカリを必要とし、又、比較的高価な無水の
ジメチルホルムアミドを回収するのにコストが掛かるた
め、経済的に好ましい方法とは言えない。さらに、ヒド
ラジン分解の際の後処理操作も煩雑であり、多量に副生
ずるヒドラジドの廃棄も工業的には大きな問題となる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は、これらの欠点を有さない製造方法を見出
すべく、鋭意検討を重ねた結果、安価なヘキサメチレン
テトラよンを出発原料として安価な有機溶媒中、ピリジ
ン環のクロロ置換基がへキサミンにより求核置換される
ことなく、容易かつほぼ定量的に化合物（１）を製造で
き、さらに化合物（１）を安価な低級アルコールの存在
下に鉱酸水溶液で加水分解することで、安易かっ好収率
で化合物（Ｉｔ）を製造できることを見出し、本発明を
完成した。

本発明を反応式で示せば、下記のとおりである。

（Ｉ）（ＩＩ）（ジアルコキシメタン）（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）（ａ）工程で得
られる化合物（１）は新規化合物であり、反応終了後の
スラリー溶液をｉｉｌ！遇することにより、容易に！Ｉ
ＩＬ離することかできるが、反応溶媒に水難溶性、有機
溶媒を使用した場合には反応終了後のスラリー溶液に水
あるいは希鉱酸水溶液を加えて抽出することもでき、得
られた化合物（ｒ）を含む抽出液を低級アルコールの存
在下に酸加水分解することにより、化合物（１）を単離
した場合と同等の収率で化合物（Ｕ）を得ることができ
る。

（ａ）工程に於いて、化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ
）の１当量に対して０．１〜１．２当量を使用すること
で充分好結果が得られる。反応に用いる有機溶媒として
は、アルコール等のプロトン性有機溶媒も使用できるが
、非プロトン性有機溶媒の方が収率面で優れている。非
プロトン性有機溶媒として、クロロベンゼン、クロロホ
ルム等の塩素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン系有機溶媒又はアセトニト
リル等のニトリル系有機溶媒が挙げられるが、工業的に
は反応速度が速く、かつ安価で後処理も容易となるクロ
ロベンゼンあるいはメチルイソブチルケトンが特に優れ
ている。

反応温度は、用いる溶媒により異なるが、クロロベンゼ
ンあるいはメチルイソブチルケトンを使用した場合には
、７０℃以上が好ましく、通常１００°Ｃ〜還流下に反
応が行われ、反応温度が低いほど反応速度が遅くなる。

反応溶媒量は、化合物（ＩＩ［）の１当量あたり１．０
〜２．０１が使用され、これより溶媒量が少ないと、析
出する化合物（１）のスラリー度が高くなり、撹拌が困
難となる。反応終了後、反応液を冷却し、濾過、クロロ
ホルム洗浄等、通常の処理をする事により、化合物Ｎ）
と得ることができる。

（ｂ）工程の酸加水分解に於いて、使用する鉱酸として
は塩酸あるいは硫酸が挙げられ、化合物（Ｉ）の１当量
に対して３．０〜４．０当量を使用すればよい。又、反
応に用いる低級アルコールとしてはメタノール、エタノ
ール、プロパツールあるいはイソプロパツール等が挙げ
られるが、工業的には安価なメタノールが好ましく、化
合物（１）の１当量に対して１２．０〜３６．０当量を
使用すればよい。反応は、室温〜還流下に行われ、反応
終了後、化合物（１）の加水分解で副生じたホルムアル
デヒドを反応系に加えた低級アルコールとにより生成し
たジアルコキシメタンを反応系外に留去することで、加
水分解で副生ずるホルムアルデヒドを容易に除去するこ
とができる。ホルムアルデヒドの存在下に化合物（Ｉｔ
）を取り出した場合、化合物（１）とホルムアルデヒド
との反応が生し、化合物（ＩＩ）の純度、収率共に大幅
に低下する。

先のジアルコキシメタンを留去した後、得られた化合物
（ＩＩ）の鉱酸塩を含む水溶液を苛性アルカリでアルカ
リ性とし、水難溶性溶媒、例えばクロロホルム等で抽出
し、濃縮する等、通常の処理をする事により、化合物（
ｎ）を得ることができる。

本発明による化合物（［）の製造方法に於ける副生物と
しては、ジアルコキシメタン並びにアンモニア水であり
、これらは各々焼却あるいは活性汚泥にて工業的に容易
に処理することができる。

（実施例〕以下に示す実施例は、本発明を説明するものであって、
何らこれに限定されるものではない。

実施例１ヘキサメチケトンテトラくン３．３６　ｇ　（２４ｒｍ
ｔｎｏ　Ｉ！　）をクロロホルム２０ｄ中に加え、つい
で２−クロロ−５＝（クロロメチル）ピリジン３．２４
　ｇ　（２０ｍｍｏ　１　）を加えて、撹拌下に８時間
還流させた。反応後室温迄冷却し、放出している結晶を
濾過し、クロロホルムでよく洗浄し、乾燥して融点１９
８〜２００°Ｃ（分解）の白色結晶４．９４　ｇを得た
。収率８１．７％ＮＭＲスペクトル（Ｄ、Ｏ）　　δＰ
ＰＭ　：　４．２７（２Ｈ，Ｓ）。

４．５４〜４．７８（６Ｈ，ｍ）、　５．１９（６８，
Ｓ）７．６９〜８．５３　（３Ｈ，ｍ）実施例２化合物（Ｉ）へキサメチレンテトラミン３．５６　ｇ　（２２ｍｍｏ
　４１！　）をトルエン４０ａｌ中に加え、ついで２−
クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン３．２４　ｇ　
（２０ｍｍｏ　ｌ　）を加えて、撹拌下に８時間還流さ
せた。反応後、室温迄冷却し、析出している結晶を濾過
し、クロロボルムでよく洗浄し、乾燥して融点１９８〜
２００”Ｃ（分解）の白色結晶５．７３ｇを得た。収率
９４．８％実施例３化合物（Ｉ）へキサメチレンテトラミン３．４０　ｇ　（２１ｍｍｏ
　１．　）をメチルイソブチルケトン４ｏＩＩｌ中に加
え、ついで２クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン３
．２４ｇ　（２Ｏｎ＋ｎ＋ｏ　４１！　）を加えて、撹
拌下に１００℃で４時間反応させた。

反応後、室温迄冷却し、析出している結晶を濾過し、ク
ロロホルムでよく洗浄し、乾燥して融点１９８−２００
°Ｃ（分解〉の白色結晶５．８５ｇを得た。

収率９６．８％実施例４化合物（１）へキサメチレンテトラミン７．３６　ｇ　（５２，５ｍ
ｍｏ　１　）とアセトントリル７５ｄ中に加え、ついで
２−クロロ−５（クロロメチル）ピリジン８．１０　ｇ
　（５０ｍｍｏ　ｌ　）を加えて、撹拌下に８＃間還流
させた。反応後、室温迄冷却し、析出している結晶を濾
過し、クロロホルムでよく洗浄し、乾燥して融点１９８
〜２００″Ｃ（分解）の白色結晶１４．８７ｇを得た。

収率９５．４％実施例５化合物（Ｎヘキサメチレンテトラ当ン７３．６ｇ　（０，５２５ｍ
ｍｏｌすをクロロベンゼン７５０　＃ｌ！に加え、つい
で２−クロロ−５−（すｏ　ロメチル）　ヒ！Ｊ　シン
８１．０ｇ　（０，５ｍｍｏＡ）を加えて、撹拌下に１
２０”Ｃにて５時間反応させた。

この時、反応状況を高速液体クロマトグラフィーで分析
した結果、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン
の９８．２％が反応していることが判った。

反応後、室温迄冷却し、析出している結晶を濾過し、ク
ロロホルムでよく洗浄し、乾燥して融点１９８〜２００
℃（分解）の白色結晶１４６．５ｇを得た。

収率９７．０％実施例６ｃｐψＣ８！ＮＨ２化合物（ＩＩ）実施例５で得た化合物（１）　３０．２２ｇ（０，１ｍ
ｍｏ　ｌ　）に水３０−及び３５％塩酸３６．５ｇ　（
０，３５ｎｕｗｏｆ　）を加え、ついでメタノール７６
．８　ｇ　（２，４ｍｍｏ　４１！　）を加えて撹拌下
に１時間半還流させた。反応初期の反応温度は６３°Ｃ
であったが、１時間還流後には５０．５°Ｃ迄低下し、
その後変化しなくなった。

反応終了後、反応で副生したジメトキシメタン及び過剰
のメタノールを内温１００℃に達する迄留去した。つい
で５０”Ｃ迄冷却してクロロホルム５０ｄを加え、さら
に室温迄冷却し、撹拌下に２５％苛性ソーダ水溶液７２
．０　ｇ　（０，４５ｍ＋＊ｏ　ｌ　）を加えてアルカ
リ性となした後分液した。水層を再度クロロホルム５０
ｄで抽出し、先のクロロホルム層と合わせて硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮し、１３．６４ｇの微黄色ｏｉｌ　
（冷却すると固化した。）を得た。

得られた粗ｏｉｌを減圧蒸留に付し、１　＋＋ｕａＨｇ
９２．５〜９４．５°Ｃの留分１２．９６ｇ　（冷却す
ると固化。鴎、１２５〜２６°Ｃ）を得た。収率９０．
９％ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ　３）δｐｐｍ　：１．４
９（２Ｈ，Ｓ　ｂｒｏａｄ）　、　３．９０（２Ｈ，Ｓ
）。

７．２９〜８．３４（３Ｈ，＋＊）実施例７ＣべＢＣ８２ＮＨ２化合物（Ｉｆ）実施例５で得た化合物（１）　３０．２２ｇ　（０，１
ｍｎ＋ｏｆｆｉ　）に水３０ｒａｌｌ及び３５％塩酸３
６．５　ｇ　（０，３５ｍｍｏ　ｊ２　）を加えて、つ
いでメタノール５７．６　ｇ　（１，８ｍｍｏ＋）を加
え、撹拌下に１時間半還流させた。反応終了後、反応で
副生したジメトキシメタン及び過剰のメタノールを精留
塔（ガラスラシヒリング充填塔：高さ２０ａｉ）を通し
て、内温１００℃に達する迄留去した。

ついで室温迄冷却し、苛性ソーダ７２．０ｇ　（０，４
５ａ＋ｍｏ　１．　）を加えてアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出した。

得られたクロロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮し、目的＃！ｙｊｏｉ＋　１３．９３ｇ　（冷却す
ると固化した。）を得た。収率９７．７％実施例８ｃｇψＧＨｚＮＦｌｚ　　　　　　　　　化合物（ＩＩ
）へキサメチレンテトラミン４４．２　ｇ　（０，３１
５ｍｍｏ　ｌ　）をクロロベンゼン４５０−に加え、つ
いで２−クロロ５−（クロロメチル）ピリジン４８．６
　ｇ　（０，３ｍｍｏ　ｌ　）を加えて、撹拌下に１２
０’Ｃにて６時間反応させた。

反応後、室温迄冷却し、水９０ｄ及び３５％塩酸１０９
．５ｇ　（１，０５ｍｍｏ　ｌ　）を加えて化合物（１
）を抽出し分液した。

得られた化合物（Ｉ）を含む水層にメタノール２３０．
４ｇ　（７，２ｎ＋ｍｏｆ　）を加え、撹拌下に１時間
半還流させた。

反応終了後、反応で副生したジメトキシメタン及び過剰
のメタノールを、内温１００°Ｃに達する迄留去したご
ついで、５０°Ｃ迄冷却してクロロホルム１００ｄを加
え、さらに室温迄冷却し、冷却撹拌下に２５％苛性ソー
ダ２１６、０ｇ　（１，３５ｍｎ＋ｏ　ｌ　）を加えて
アルカリ性となした後分液した。水層を再度クロロホル
ム１００ｉｄｔで抽出し、先に得たクロロホルム層と合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、４１．２２ｇ
の目的物ｏｉｌを得た。（冷却すると固化した。）収率
９６．４％〔発明の効果〕本発明による化合物（ＩＩ）の製造方法は、従来の方法
に比べ、安価に緩和な条件下に好収率で目的物が得られ
、又、反応の後処理も非常に安易であり、更に副生物（
廃棄物）も焼却や活性汚泥により安易に処理可能である
こと等、有利な工業的製法である。

更に、参考例からも明らかなように、本発明の製造方法
より製造された化合物（１）を単離せずとも、抽出のご
とき容易な操作で次工程に供して加水分解し、化合物（
ｎ）を製造することも容易に実施しうる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される２−クロロ−５−ピリジルメチルヘキサメチ
レンテトラアンモニウムクロリドを、低級アルコールの
存在下、水溶媒中鉱酸で加水分解し、反応で副生するホ
ルムアルデヒドを低級アルコールとのジアルコキシメタ
ンとして反応系外へ留去して除去することを特徴とする
。式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表される２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジン
の製造方法。
（２）低級アルコールがメタノールであり、鉱酸が塩酸
である特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される２−クロロ−５−ピリジルメチルヘキサメチ
レンテトラアンモニウムクロリド。
（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表される２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン
と、式（ＣＨ＿２）＿６Ｎ＿４（IV）で表されるメキサメチレンテトラミンを、有機溶媒中で
反応させる事を特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される２−クロロ−５−ピリジルメチルヘキサメチ
レンテトラアンモニウムクロリドの製造方法。
（５）有機溶媒が非プロトン性有機溶媒である特許請求
の範囲第４項に記載の製造方法。
（６）有機溶媒がクロロベンゼン又はメチルイソブチル
ケトンである特許請求の範囲第４項に記載の製造方法。