JPH0327536B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 下記の式で示されるオクタブロツク共重合体
からなる群から選ばれたオクタブロツク共重合体
を含有してなる成育刺激剤。 および ここで： ポリオキシプロピレンで示されるオクタブロツ
ク共重合体の部分の平均凝集分子量は約5000〜
7000ドルトンであり、 ａは、ポリオキシエチレンで示される部分が、
重量にしてその化合物の約10％〜40％を占めるよ
うにする数であり、 ｂは、オクタブロツク共重合体の全分子量のう
ちのポリオキシプロピレン部分が、重量にしてそ
の化合物の約60％〜90％を占めるようにする数で
ある。 ２ 下記の式で示されるオクタブロツク共重合体
からなる群から選ばれたオクタブロツク共重合体
を含有してなる免疫調節剤。 および ここで： ポリオキシプロピレンで示されるオクタブロツ
ク共重合体の部分の平均凝集分子量は約5000〜
7000ドルトンであり、 ａは、ポリオキシエチレンで示される部分が、
重量にしてその化合物の約10％〜40％を占めるよ
うにする数であり、 ｂは、オクタブロツク共重合体の全分子量のう
ちのポリオキシプロピレン部分が、重量にしてそ
の化合物の約60％〜90％を占めるようにする数で
ある。 ３ オクタブロツク共重合体が下記の構造を有す
る請求の範囲第２項記載の免疫調節剤。 ここで： ポリオキシプロピレンで示されるオクタブロツ
ク共重合体の部分の平均凝集分子量は約6750ドル
トンであり、 ａは、ポリオキシエチレンで表わされる部分
が、重量にしてその化合物の約10％を占めるよう
にする数であり、 ｂは、オクタブロツク共重合体の全分子量のう
ちのポリオキシプロピレンの部分が、重量にして
その化合物の約90％を占めるようにする数であ
る。 技術分野 本発明は、種々の生物学的活性を有する化合
物、特に生細胞および生体に広範な影響を与える
一連のブロツク共重合体に関する。 背景技術 本発明は、種々の深い生物学的効果を有する化
合物に関するものである。これら生物学的活性の
いくつかについて、その背景を次に述べる。 免疫刺激化合物 免疫系は、多くの他の細胞の共同作用を要す
る、細胞と組織の高度の複合系である。免疫系網
を作る体の系は、造血系、網内細胞系もしくは食
細胞系、およびリンパ系に分類される。 造血系は骨髄に位置し、免疫系の種々の前駆体
およよび付髄細胞を供給する役を果している。網
内系は、体内に入つた外部物質をこわしたり中和
する食菌細胞でできている。リンパ系はリンパ球
からなり、免疫系全体の調整および抗体生成の責
を負つている。 リンパ系の組織は、一般に、中枢組織と末梢組
織に分けられる。哺乳類の中枢リンパ組織は、骨
髄と胸腺の２つがある。更に、家禽は、第３のリ
ンパ器官、つまり、免疫グロブリン生成細胞の発
達に決定的なフアブリシウスのうを持つている。
哺乳類は、腸管に関連した等価なのうを持つてい
ると思われる。リンパ節、脾臓、扁桃腺、腸リン
パ組織（パイヤー斑（peyer patch））および他
のリンパ球の集合が末梢リンパ組織を構成する。 哺乳類においては、骨髄が、単組織と考えるな
ら、体の最大の組織である。平均的な成人で、骨
髄の重さは約３Kgである。髄は骨の中心をほぼ満
たしている。骨髄は、維管束組織、脂肪組織およ
び造血または血液細胞組織の３つの型の組織を持
つている。維管束は、栄養を与え、活性な成長細
胞から廃棄物を除去する循環系である。造血組織
は、赤血球、血小板、顆粒細胞および単球、そし
てリンパ球前駆体を作る役目をもつている。脂肪
細胞からなる脂肪組織は骨髄の機能に寄与する。 他の中枢リンパ組織としては胸腺があり、心臓
の前胸枠に位置している。他の種類の胸腺は、首
や胸部に沿つて分布している。 発生学的には、胸腺は、第３および第４鰓のう
から発生する。人の胸腺は、誕生時、十分発達し
た器官であり、15〜20ｇある。思春期までには40
ｇになり、その後、構造的にも機能的にも萎縮す
る。年齢による胸腺の萎縮は、すべての種の性質
であり、齢と成長の停止とに関連する。年令に関
連する病気の発生率は胸腺萎縮と共に増加し、胸
腺依存免疫は減少する。この年令による胸腺重量
の減少（退化とも言う）は、胸腺構造の変化と機
能衰弱を伴なう。一時的な胸腺の退化は又、スト
レスや感染の結果として起きる。胸腺退化は、ホ
ルモン的に調整でき、去勢は退化を遅らせ、コル
チコステロイドホルモンの注射は、退化を促進さ
せる。年令増加に関連する胸腺退化は、Ｔ−リン
パ球介在免疫の減少、及び年令に関連する病気の
発生率の増加と平行するという多数の研究が報告
されている。多くの病気や治療が胸腺の退化を促
進しうるが、胸腺の成長を高めて退化を逆行させ
るような事柄に関してはほとんど知られていな
い。 解剖学的には、胸腺は、リンパ球で充満した上
皮筋細胞ののうであり、維管束およびリンパ系に
よつて養なわれ、排水され、そして自律神経によ
つて支配されている。上皮筋細胞と他の構造細胞
は、胸腺を連続した小葉の複雑なむらがりに配分
し、その各々がリンパ球で満ちている。上皮筋細
胞は、ホルモンを作り、リンパ球の活性を調整す
る。リンパ球の数は、皮質または各々の小葉集の
外側部分において最も多い。内側部の髄質には多
量の上皮筋細胞と少量の円熟したリンパ球があ
る。 リンパ球は一般に、Ｔ−リンパ球又はＢ−リン
パ球に分類される。Ｂ−リンパ球は、特定の抗原
による攻撃に反応する抗体（免疫グロブリン）の
製造を行う。Ｔ−リンパ球は免疫系の一般調整を
行ない、また細胞媒介免疫反応の原理的な介在物
でもある。また、それらは、骨髄細胞の増殖に影
響を与え、他の器官の生長と分化を良くするもの
と思われる。 すべてのリンパ球は、最終的には骨髄の幹細胞
で造られる。これらのリンパ球は、血液中に分散
され、多くの器官を走る。しかし、特殊な因子で
のリンパ球の刷込みやＴまたはＢ−リンパ球への
発達の調整のような特別なことは、胸腺とフアブ
リキウスのう（あるいはその哺乳類の均等物）で
起こる。 大方の哺乳類種のリンパ球の寿命の研究によ
り、リンパ球は２種に分けられた。その一つは５
〜７日の短命（大多数が大リンパ球）であり、も
う一つは月または年で数えられる寿命を有する小
リンパ球である。普通、前者はＢ−リンパ球で、
後者がＴ−リンパ球である。 Ｂ−リンパ球は、通常のＴ−リンパ球とは非常
に異なつた態様で免疫現象に反応する。Ｔ−リン
パ球は、骨髄から離れたリンパ芽細胞から胸腺中
で造られる。この生長は、形態学的には細胞大か
ら7μｍ径まで減退を示す。胸腺皮質は、すべて
の大きさのリンパ球に恵まれている。これらの胸
腺細胞は、他の組織のリンパ球と形態学的には識
別できないが、これらは生長せず、また、φまた
はＴ−抗原、Ｂ−リンパ球とＴ−リンパ球とを識
別する識別表面表示抗原を含む細胞発生抗原を存
在させることによつて抗原的に固定できる。 リンパ球の数を計上すると、血液中の65〜85％
はＴタイプである。胸管液のリンパ球は、90〜95
％がＴ型であり、ペイヤーのう又は腸管中におい
てはＴ−リンパ球が50〜65％ある。リンパ節中の
Ｔ−リンパ球の数は、特に表層域で高いが、扁桃
腺と虫垂では低い。 Ｔ−リンパ球が脈中で識別可能な抗原と接触す
ると、リンパ球変換として知られている成長相と
細胞分裂を通して自己の数を増殖する。抗原はマ
クロフアージによつて「処理」され、Ｔ−リンパ
球に供される。 Ｔ−リンパ球はいくつかのサブセツトに分けら
れ、それらが免疫系で作用する役割は複雑であ
る。Ｔ−リンパ球は、細胞媒介免疫応答として知
られる現象の責を負う。細胞媒介免疫応答におい
て、Ｔ−リンパ球は、細胞結合抗原を認識して免
疫系中の他の細胞の活性に影響する種々のタン白
質を作り、分泌する。これらの蛋白質には、食細
胞を誘引、活性化して抗原部位で保持するリンホ
カインや、ウイルス感染に対して防御を与えるイ
ンターフエロンが含まれる。 Ｔ−リンパ球はまた、Ｂ−リンパ球機能の重要
な調整剤でもある。抗原にさらされたＴ−リンパ
球は、Ｔ−リンパ球のサブクラスによつて、２つ
のＢ−リンパ球に直接的及び反対の効果のどちら
かを有する。主なサブクラスはヘルパー細胞であ
り、他はサプレツサー細胞である。ヘルパーＴ−
リンパ球は、Ｔ−リンパ球依存性抗原への完全Ｂ
細胞応答に必要である。Ｔ−リンパ球依存性抗原
は一般に、バクテリア蛋白、ウイルス蛋白および
他の大複合蛋白のような、より複雑な抗原になり
やすい。 ヘルパーＴ−リンパ球とは違つて、サプレツサ
ーＴ−リンパ球は、エフエクターＢとＴ−リンパ
球の発達を阻止する。特殊なサプレツサーＴ−リ
ンパ球は、多くのタン白質、つまり抗体と細胞媒
介免疫応答の両方に大役を演じさせる。更に、遺
伝的にある抗原に対して応答がないのは、抗原に
よるヘルパーＴ−リンパ球の刺激よりサプレツサ
ーＴ−リンパ球の刺激の方が大きいことによる。 このように、正常で健康な動物の胸腺は、通
常、生涯の前半のみ活性である。この胸腺が活性
な早い年の間に、胸腺はその生涯の残りのＴ−リ
ンパ球をその動物に与える。リユーマチ関節炎の
ような病気では胸腺は大人の間にも再び活性を得
る。このことは大人の胸腺が器官に容量を残して
おり、退化が永久的に必要なわけではないことを
示している。少なくとも一部の機能は適当な薬が
与えられれば回復できるのである。 成人の後天性Ｔ−リンパ球欠乏症は、循環Ｔ−
リンパ球の枯渇による。これらの病気に表われる
微候は、抗原攻撃に反応する細胞媒介免疫反応を
することに対する不能性を含む。後天性Ｔ−リン
パ球欠乏症の例としては、後天性免疫欠乏症候
群、つまりAIDS（エイズ）がある。 AIDSは、ヒトＴ−リンパ球ウイルス（LAVま
たはHTLV−）によつて起こる。このウイル
スは、感染病に対して体を守る役をするＴ−リン
パ球のサブグループであるＴ−４ヘルパーリンパ
球を特に攻撃する。このリンパ球サブセツトの枯
渇は、ニユーモシステイス カリーニ症
（pneumscystis carinii）やある種のガンのよう
な日和見感染をひきおこすのでわかる。更に、ウ
イルスはＴ−リンパ球に入り、ホストＴ−リンパ
球のDNA中にウイルスのDNAを組み込む。感染
Ｔ−リンパ球が活性化されない限り、ウイルスは
ホスト細胞のDNAに居つづける。これは細胞を
殺さないが、その機能を害する。感染Ｔ−リンパ
球が特定の抗原のような刺激によつて活性化され
ると、ホストDNA中のウイルス性のDNAが発現
して新しいウイルス粒子を作る。ホストＴ−リン
パ球は殺され、他のＴ−リンパ球を侵害し殺すこ
とのできる新しいウイルス粒子を放ちながら崩壊
する。Ｔ−４リンパ球の損失は甚大であり、ウイ
ルスによる細胞の直接死より早く起こる。これに
より研究者は感染がＴ−４リンパ球の製造をいく
らか阻止すると仮定した。いずれにしても、正常
な成人の胸腺はもはや機能せず、死んだＴ−リン
パ球は次の感染にかかりやすい患者を保護するこ
とはできない。特に最近は10ケ月から42歳までの
AIDS患者の胸腺の研究が進んでいる。AISDの
犠牲者は胸腺退化を起こし、他の原因で死ぬ同年
令の患者よりひどい。 AIDSを持つた人の治療には、おそらく、ウイ
ルスを除去する一つの薬と、ウイルスによつて死
んだＴ−細胞を置換する他の薬が必要である。第
１ステツプは患者からAIDSウイルスを除去する
ことである。これは、免疫機能の回復を導くよう
に他の療法によつて支えなければならない。マク
ロフアージ活性剤、インターフエロンインデユー
サーおよびリンフオカインの研究はその目的、Ｔ
−リンパ球が十分存在しないために失敗であつ
た。インターロイキン２は非Ｔ−細胞（自然殺細
胞）のサブセツトの機能を回復するが、他の欠陥
に対しては効果がない。さらに飛躍的な免疫系回
復法として、健者からの骨髄の移植がある。しか
しこれは危険な方法である。患者のドナーが一卵
性の双子でない限り、ホスト患者に対して致命的
な移植となつてしまう。 免疫系ばかりでなく造血剤も再確立が必要な他
の領域は、白血病の処理のための全身照射におい
て存在する。患者が全身に大量の照射を受ける
と、全免疫系が破壊される。照射後の通常の処置
としては、骨髄を近くの髄から移植することであ
る。もし移植が成功すれば、新しい髄は新しい細
胞を作り、その結果、体に赤血、白血細胞の両方
を復活させる。しかし、これはほんの一部しか成
功しない危険が処置である。はれ物の局部照射及
びいくつかの化学療法は、またＴ−細胞媒介免疫
の抑制を生じる。 Ｔ−リンパ球の機能を再確立させる安全で効果
的な方法には何が必要か。Ｔ−リンパ球機能の再
確立の一つの方法は、存在するＴ−リンパ球を処
理して正常な免疫機能を回復する方法である。Ｔ
−リンパ球を刺激することにおいてある条件で効
果を示すことが示されている薬として、マクロフ
アージ活性因子、インターフエロンインデユーシ
ング剤、リンフオカインおよびシトカインがあ
る。しかし、AIDSやＴ−リンパ球が破壊される
照射の場合、この種の治療はＴ−リンパ球が枯渇
しているので効果がない。このような場合、胸腺
に新しいＴ−リンパ球を作らせる方法が処置とし
て選ばれるべきだろう。しかしながら、今日ま
で、胸腺に退化の工程を逆行させ、新しいＴ−リ
ンパ球を作らせる有効な処理法は見出されていな
い。 自己免疫症 自己免疫症は、免疫反応が自己成分に発展する
ことである。通常、体の組織は免疫系の攻撃から
守られるが、自己免疫症では、自己防御機構の崩
壊と体の各成分に向けられる免疫反応が起こる。
自己免疫症は、ほとんどの場合長びき、長い治療
が必要である。確認されている自己免疫症の数は
多く、単器官系に影響する病気から多器官系に及
ぶものまである。病気の工程の分子ベースの理解
を増すと、より多くの病気が自己免疫の要素を有
することを見出だすだろう。自己免疫症の特定例
を次に示す。 自己免疫症の一覧 器官特定 ハシモトチロイデイテイス グレイブス症 エデイソン症 ジユベニルデアベーツ（タイプ） 重症筋無力症 ペンフイガスバルガリス シンパセテイツクオプサルミア マルチプルスクレロシス 自己免疫溶血性貧血 活性クロニツクペパテイテイス リユーマチ様関節炎 非器官特定 全身性エリトマトーデス 全身性エリテマトーデス（SLE）は、臨床的に
は、体の全器官を襲う急性あるいは潜行性の再発
性疾患のような特徴を有する、炎症性かつ全系統
的な病気である。臨床的には、皮フ、腎臓、漿
膜、関節、そして心臓に影響を与える病気による
症状を有する。解剖学的には、全ての部位は、フ
イブリノイド沈積を伴う一般的な維管束の病斑を
もつている。免疫学的には、この病気は、自己免
疫起源の抗体、特に抗核抗体（ANA）を伴う病
気である。ANAは、DNA、RNAに反するよう
に仕向けられる。自己抗体の発生は、遺伝因子、
また、ホルモン的、免疫学的因子そして環境因子
を含んだ全要因的な起源のものであると思われ
る。 器官における形態変化は、種々の組織中におけ
る循環免疫複合体の形成とその位置づけによつて
生ずるものである。多くの器官は影響を受ける
が、なかには他のものよりも影響を受けるものが
ある。関節、腎臓、心臓、漿膜の病斑は、臨床的
微候の多くの責を負つている。SLEの原因は極度
に変わりやすく、予測できない。どんどん下り坂
の経過をたどり数ケ月以内に死亡するという急性
の発病も起こり得る。一般的な経過は、しかしな
がら、数年間または10年間にもおよぶ発熱と鎮静
に特徴づけられている。通常、20代から30代にお
いておこるものであるが、幼児期に現われる可能
性もある。 急性の発病は、通常は副腎皮質ステロイドまた
は免疫抑制剤によつて治療される。これらの薬剤
は、しばしば急性の発現を調節する。治療の停止
とともに、病気は再び悪化する。最近では予後の
改良がなされた。患者のほぼ70〜80％は発病後５
年間は生きながらえ、10年間生きたものは60％で
ある。病気を調節するために終生の治療が必要と
される。 ある時期には、SELはかなりまれな病気だと考
えられていた。診断方法がより良くなり、症状が
穏やかで潜行性のものであるということが多く自
覚されることにより、その流行の割合が１万人に
１人だということが明らかになつた。約10対１の
割合で女性の方が優位を占めている。 リユーマチ様関節炎は、全身的、慢性かつ炎症
性の病気で、主に関節、また時には他の多くの器
官や全身至る所の組織に影響するものである。こ
の病気は、非化膿性の増殖性滑膜炎によつて特徴
づけられる。それは関節軟骨の破壊と手足の自由
のきかない関節炎の進行を導くものである。ま
た、この病気は、関節におこる免疫学的な過程の
結果生ずる、持続性があり自己永続性のある炎症
によつておきるものである。ほとんどの自己免疫
症の場合は、免疫反応を始める誘因が特定されな
いままである。体液性および細胞媒介性免疫反応
の両方ともリユーマチ性関節炎の病原に含まれ
る。患者の大部分は高い血清免疫グロブリンレベ
ルを有し、本質的にすべての患者は他方の抗体ク
ラスの成分に対して導かれるリユーマチ因子
（RF）と呼ばれる抗体を持つ。 関節炎の病原体における主要結果は、他の自己
抗体に対して導かれた抗体の生成である。このよ
うな抗体がなぜ生成するかは現在知られていな
い。その抗体が、未知の抗原、おそらくは感染性
の作用物質に対する抗体または免疫グロブリンの
生成によつて始まることは示唆されている。抗体
が抗原と結合する時、新しい抗原決定因子を作る
抗体分子の一部に組織変換が起こる。新しい決定
因子の出現は、抗体分子に対して応答する抗体を
呼び起こし、その結果、抗免疫グロブリンやリユ
ーマチ因子を生成する。また、Ｔ細胞は、リユー
マチ性関節炎の病原体に含まれる。多くのＴ細胞
は、滑液膜、多数のＢ−細胞およびプラズマ細胞
中で見出される。更に、Ｔ細胞数を減少させる手
法は（胸管の枯渇のように）、微候がなくなる結
果となる。 リユーマチ関節炎の最も破壊的な影響は関節に
見られる。一般的に、それは、手、足、足首、ひ
ざ、手首、ひじ、肩、頭蓋の小関節および、時に
は脊柱の関節に影響する対象関節炎を生ずる。そ
の治療法は多種にわたる。約10年経つと、患者の
50％の病気は、沈静かまたは退行する。残りのほ
とんどは満性、延長、反復コースをたどる。10〜
15年後、患者の約10％が永久的にそして、ひどい
肢体不自由になる。この病気は通常、若い成人に
起るが、どの年令でも始まることも可能で、また
普通、男より女の方が３〜５倍多い。 リユウマチ性関節炎は極めて普通の病気であ
り、米国では0.5〜3.8％の女性、0.1〜0.3％の男
性に影響する各種報告（診断基準による）があ
る。 自己免疫機構によつて起きると考えられる他の
病気として、多発性硬化症がある。多発性硬化症
の原因は、複合因子であると思われる以外には知
られていない。感受性や抵抗性は遺伝的に決定さ
れており、環境中の何かが、ある年齢で、ホスト
であるヒトと相互作用して、生物学的および構造
的障害を中枢神経に起す。全身の免疫反応と中枢
神経系の反応が巻き込まれるようになる。多発性
硬化症の原因及び病原体は知られていないが、免
疫異常がこの病気に何か関連していると広く信じ
られている。３つの可能性のある機構、つまり感
染、自己免疫およびこれらの複合が立てられてい
る。免疫反応の抑制と調整が鍵となる。 多発性硬化症の分布グラフは、この病気が環境
因子から得られることを指示している。多発性硬
化症の地理的分布に関する約200の研究が行なわ
れ、高い流行領域（人口100000人に対して30〜80
件）は北緯65〜45度の北ヨーロツパおよび北米と
南カナダ、それに南オーストラリアとニユージラ
ンドであることを示している。反対にアジアとア
フリカの大部分を含む危険の少ない領域は人口
100000人当り５〜数件の流行である。 重症筋無力症は、骨格筋のアセチルコリン受容
体に対して導かれる抗体によつて起される自己免
疫混乱である。現在の情報は少なくとも３つの機
能を指示し、それによると、アセチルコリン受容
体抗体は神経筋伝達と影響し合い、そのため重症
筋無力症を起こす。アセチルコリン受容体抗体
は、アセチルコリン受容体因子と（直接または間
接的に）影響し合うことができる。実際のアレル
ギー性重症筋無力症とヒト重症筋無力症の両方に
おいて、アセチルコリン受容体ロスの広がりは、
その病気の臨床における酷烈さと平行し、アセチ
ルコリン受容体抗体によつて誘導されるアセチル
コリン受容体減成加速度が重症筋無力症の進行に
重要であることを示唆する。シナプス後部領域の
補体介在性破壊は第３の可能性のある原因であ
る。他の混乱、特に元来自己免疫であると推定さ
れるこれらは、重症筋無力症と関連して起る。甲
状腺病、リユーマチ性関節炎、全身性エリテマト
ーデス、悪性貧血はすべて、通常重症筋無力症と
伴に起きる方が、偶然と考えられるより多い。重
症筋無力症の米国における流行度は20000分の１
である。 自己免疫症の基本治療は免疫抑制剤で処理する
ことである。この治療の基本は、特定の病気の徴
候を調節する主要なねらいを持つた自己一誘導免
疫応答の希薄化である。この目的を達成するため
に使われる薬は、不利な副作用が多くでること
と、病気の調節の回数が多く達成困難であること
から、十分ではない。この問題は病気の長期化と
組合わさつて、効果的治療が時間と共により困難
になる。特定の病気の酷烈さは、病気が進むに従
つて治療に伴うより大きな危険を受けることをい
とわないことにおいて示される。最近の有益な治
療は、免疫系の体液性および細胞媒介性の両腕に
広く有効であるが、本質的には著しく非選択的で
ある。この特性の欠如は、ある治療管理の有効性
を制限しうる。 化学免疫抑制の主なものには、アルキル化剤、
代射拮抗物質、コルチコステロイドおよび抗生物
質があり、これらについて若干説明する。 コルチコステロイドはアドレノコルチコステロ
イドとも呼ばれ、副腎腺の外層または皮質によつ
てつくられる脂状化合物である。副腎皮質は体の
ほとんどの系の機能に影響するホメオスタシスの
器官である。それは環境に体を順応させる役を持
つている。コルチコステロイドを自己免疫症の治
療に用いることは、免疫系への２つの主要な効
果、つまり、抗炎作用と影響を受けやすいリンパ
球の破壊とに基いている。これらはまた、抹消血
液から骨髄へ戻るリンパ球の再分配に有効であ
る。コルチコステロイドは不利な副作用がないで
はないが、それは多くの自己免疫症に必要な延命
処理の間だけである。ステロイドの主要な副作用
は次のとおりである。 １ カツシング症候群 ２ 筋萎縮 ３ 骨粗しよう症 ４ ステロイド導引性の糖尿 ５ 副腎腺の衰弱 ６ 成長の干渉 ７ 感染し易さ ８ 無菌性骨壊死 ９ 白内障進行 10 胃潰瘍 11 ステロイド精神病 12 皮膚変質 13 不眠による神経質状態 副作用を少なくする試みとしては、隔日または
それ以下の頻度の薬投与が含まれる。 最近開発された自己免疫剤に、抗生物質シクロ
スポリンＡがある。この抗生物質は、Ｔ細胞に対
して最高の活性を有するが、Ｂ細胞にはそれほど
直接の効果はないように思われる。この薬は幾ら
かの有望性を示すため、自己免疫症の処置用とし
て評価されつつある。副作用としては、毛髪成
長、微水保持、腎毒があり、患者においては神経
系混乱微候が見られる。 他の薬は、単独または上述のものと併用して使
われ、金塩およびクロロキンのような坑マラリア
剤を含む。他のクラスの薬、非ステロイド性坑炎
症薬が関節炎に広く使われる。これらの薬は少量
で無痛であり、多量の繰り返し投与後も、坑炎症
性である。非ステロイド性坑炎症薬はすべて高速
性であり、また臨床効果は治療中止後急激に減少
する。それらはリユーマチ性関節炎の進行を妨げ
ず、軽減を起こさない。レバミソールのような免
疫刺激剤もまた多くの自己免疫症に使われている
が、その副作用がその使用を一般的に制限してい
る。 成長促進化合物 常に増加する世界の食料需要に伴い、食料生産
速度の増大に対する一定の圧力がある。1950年の
初め、研究者は鶏の餌の抗性成分が「成長因子」
であることを偶然見つけた。この発見は、国の家
蓄と養鶏生産を急激に変え、製薬会社への経済的
贈物となつた。飼育動物は今や高度に制御された
条件下で養われ、種々の成長促進添加物を含む特
別な飼料を受けている。 動物に抗生物質を定常的に与えることは、ほと
んど世界共通になつている、というのはペニシリ
ン、テトラサイクリン、スルフアメタジンのよう
な抗生物質を少量動物の飼料に添加することが、
豚や牛の成長を増加させるからである。1979年に
は、米国で飼育されたたビーフ牛と仔牛の約70
％、豚の90％、ブロイラーのほぼ100％が、毎日
の食料の一部として抗生物質を消費した。米国に
おける抗生物質の約40％の販売量に相当するこの
使用は、一年につき食料コストを35億ドル、消費
者に節約させている。 成長促進のためになされた現代的条件下に飼育
された動物は、高い割合のタン白を、通常、大豆
や綿実の形で受け、またコーンやミロ、モロコシ
類のようなグレインを高い率で含む飼料を受け
る。使用されている飼料添加物は、ジエチルスチ
ルベストロールのようなホルモンを含み、これは
また、体重増進速度を増し、そして監禁状態によ
つてもたらされるストレスの効果が病気や体重減
少の原因を生じさせるのを防ぐトランキライザー
でもある。 牛は一般に体重を１ポンド増やすために10ポン
ドの食料を必要とする。好適な成長促進条件下で
富化飼料を与えれば、牛は１ポンドを得るために
６ポンドの飼料を必要とするのみである。 現代の農業は、動物を飼うために必要な労力を
著しく減少させた。ブロイラーの飼育において、
もつとも劇的な効果を有する強烈な方法がある。
それは、1945年には100羽のブロイラーを飼育す
るのに16時間の労力が必要であつたところを、一
部は自動閉鎖設備の使用により、そして品種改
良、栄養補給の進歩に伴い、1970年には1.4時間
の労働力に減少した。 ホルモンと抗生物質は、飼育動物の成長速度を
非常に増進させるが、このような添加物の使用は
問題がないわけではない。成長刺激として一般に
使われているホルモンの一種、ジエチルスチルベ
ステロールやDESは発ガン物質であることが示
され、ほとんどの国で使用が禁止されている。 抗生物質が動物の飼料に混合されていると、そ
の化合物は微生物を抗生物質にさらしながら環境
中に広がる。抗生物質に微生物を常にさらすと、
抗生物質への抵抗を発達させるように微生物に生
物学的な力が働く。これによつて、抗生物質に耐
性があり、特に感染の処置をするのが厳しく困難
な微生物を生じさせる。 抗生物質に耐性がある微生物は、制御が困難で
あるので、重大な病原体である。その生物が動物
や人の中で感染をおこすと、その感染は普通の抗
生物質では制御できなくなる。感染がひどいと、
抗生物質が感染バクテリアに対して有効であるか
決定をするための時間がなくなる。肉の中の抗生
抵抗生物が、病気の拠理のために抗生物質を自ら
採取していた人々によつて消費されるとき、問題
は特に重大である。抗生物質は、呼吸器と消化器
官の多くの通常の微生物を抑制する。これにより
耐性のある生物が急激に増殖することが可能にな
り、より重大な病気をひきおこす。食料からくる
抗生抵抗生物と効果のない抗生処理との組み合わ
せが、数年前米国で報告されたサルモネラ菌食品
汚染による死亡のほとんどの死因となつた。 食料中の抗生抵抗バクテリアの出現増加及び抗
生抵抗バクテリアによつておこされているいくつ
かの重大な伝染病の結果、動物飼料に抗生物質を
使うことを禁止する政府の圧力が増している。し
たがつて家畜の新しい安全で有効な成長刺激剤が
早急に必要である。 抗腫瘍化合物 悪性またはガン性腫瘍は、局部組織への侵入と
他の部分への拡散および転移の力によつて決ま
る。腫瘍の発生率は高く、子供と成人の両方にお
いて、死亡原因の第２位である。定義によると、
悪性腫瘍によつて、その侵入性と転移性のために
（処置をしなければ）通常は死に至る。腫瘍は、
周囲の正常な組織の中へ侵入することによつて局
部的に成長する。腫瘍は、悪性細胞を破ることに
よつて離れた場所へ広がる。やがてこれらの細胞
は、血液とリンパ系を通つて移動し、それら同志
がくつついて、そして新しいコロニーとして成長
を始める。 腫瘍の成長を制御する因子はあまり理解されて
いない。実験動物における腫瘍は、単腫瘍細胞を
使つて第２ホストに移殖することができる。この
たやすさは、腫瘍の成長が始るためにはたつたひ
とつの正常細胞が変形（ガン性）になることしか
必要としないことを示唆している。しかし、多く
の変形細胞は、腫瘍の成長が確立する前の長い間
に死んだり、陰閉されたり、休眠すると考えられ
る。腫瘍は化学的、物質的に、ウイルス剤によつ
て、そして照射および長い刺激によつて、実験的
に動物に起こさせることができる。 白血病は血液製造器官の腫瘍に与えられた名称
である。急性および慢性の白血病は、他の血液、
骨髄細胞（ミエローマス）およびリンパ組織（リ
ンホマス）の腫瘍と共に全ガン死の約10％、子供
と30才以下の成人の全ガン死の約50％を起こす。
ガンの処置に大きな進展がないと仮定すれば、少
なくとも、現在、生きている100万人の人がガン
で死ぬと予測される。 白血病と他の腫瘍に対する便宜的な処置方法に
は、照射及び薬あるいはその組み合せが含まれ
る。照射に加え、急性白血病の処置にしばしば使
われる薬として次の薬があり、通常、互いに組合
わされる。ビンクリスチン、プリドニソン、メト
トレキセート、メルカプトプリン、サイクロホス
フアミドおよびシタラビン。慢性白血病では、例
えばブスルフアン、メルフアランおよびクロラム
ブシルが組合わされて使われる。簡便な抗ガン剤
はすべて毒性が高く、処置中に患者を病気にさせ
やすい。強力な治療を行うのは、すべての白血細
胞が破壊されない限り、残りが増えて再発するだ
ろうという前提に基いている。 腫瘍の治療に使われる通常の化学治療薬のほと
んどは腫瘍細胞を特定的に殺すものではない。ほ
とんどのガンにおいて、ガン細胞は正常細胞より
成長が速いという事実を頼りとして、毒性のある
化学治療薬の方がガン細胞を特定的に殺すだろう
ということから、より多く利用される。通常の化
学治療薬の投与においては、ガン細胞は殺されて
も正常な細胞は生き残るように、量の濃度細心の
注意が要求される。このため、化学治療によつて
すべてのガン細胞を殺すことはむずかしい。 必要とされているものは、ガン細胞を特定的に
かつ完全に殺し、一方正常細胞には影響しない化
合物なのである。理想的には、腫瘍細胞について
のみ固有の物理的性質を有する化合物が有利であ
る。例えば、腫瘍細胞は細胞内のイオン濃度の変
化に対して正常細胞より敏感であるかも知れな
い。もし、ある化合物が、腫瘍細胞の内部イオン
濃度を腫瘍細胞に不利なように変えることができ
るなら、その化合物は、正常細胞に不利なように
作用せずに腫瘍細胞を特定的に殺すことができる
ことになる。 イオン透過担体化合物 イオン透過担体とは、金属イオンと結合しやす
く、その結果、細胞膜のような疎水性バリアを通
つてイオンを運ぶことができる化合物であるとし
て定義されている。 細胞膜は、球状蛋白分子が間隔をおいて配置さ
れた燐脂質の２層構造となつていると一般的に言
われている。燐脂質の親水性燐酸塩部分は膜の外
側に向いており、疎水脂質は中心へ向いている。
細胞膜は選択透過性であり、水、栄養分および必
須金属イオンを受け入れ、必要なときに細胞内へ
通過させる。しかしながら、その中心部にある非
極性の２重層のために、膜は通常、高極性分子に
対して不透過性である。 異なつたイオン透過担体どうしは、しばしば、
１個あるいは１群のイオンに対して他のイオン以
上に親和性を有する。細胞膜を通して運ばれる最
も普通のイオンは次のものである。Na⁺、K⁺、
Li⁺、Rb⁺、Cs⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Ba²⁺、Cu²⁺、
Fe²⁺、Ni²⁺およびZn²⁺。例えば、負電荷の細菌
性抗生イオン透過担体A23187は、正電荷カルシ
ウムイオンと選択的に、電気的に中性の“遭遇錯
体”を形成する。この疎水性分子は、異なつた多
くの細胞膜を通つて移動しやすく、一旦錯体が細
胞に入ると、カルシウムイオンは遊離する。この
ように細胞内で遊離カルシウムが増大すると、マ
ウスのマスト細胞からヒスタミンが、すい臓から
ヒトバソフイル、アミラーゼおよびインシユリン
が、脳下垂体からホルモンバソプレツシンが、ニ
ユーロンから神経伝達物質ドーパミンが、血小板
からセラトニンが、そして副腎腺からカテコール
アミンがというような、種々の物質の分泌が刺激
する。更に、A23187カルシウムイオノフアーは
ウニ類の卵を活性することを示している。 常増する世界の食料要求量にともない、食料生
産効率の上昇への絶え間ない圧力がある。反すう
栄養学者は、反すう発酵の効率をうまく利用し改
善する手段を長い間探している。この目的を達成
するために、最初は食事改善を行なつていたが、
ここ十年の間に、ストレプトマイセスの種々の作
用により作られた多くの活性抗生化合物が発見さ
れ、代射効率が改善された。元来、これらは抗コ
クシジア剤として鶏類に与えていたが、モネンシ
ン、ラサロシド、サリノマイシンおよびナラシン
を含むこれらのカルボキシルポリエーテル抗生活
化合物はイオン透過活性を示すことが見出されて
いる。 これらの発見以来、抗体イオン透過担体は、鶏
や牛の生産効率を増すための食品添加物として広
く用いられている。イオン透過担体が食料に添加
されると、消化器系内の病原体や他の微生物の成
長が抑制され、その結果、食料中の栄養が効果的
に利用されるのであると研究は指摘している。 種々の抗生イオン透過担体は、第一胃中の代射
効率を上げ、窒素代射を改善し、また慢性のラク
チツクアシドシスや第一胃鼓脹のような食事変調
を遅滞させることにより植物から肉への変換効率
を改善するように見える。これらの効果は、摂取
した食料の発酵効率の小さいバクテリアから、よ
り大きいバクテリアに、ルーメンミクロフローラ
中で移行することによつて起こる。ルーメンミク
ロフローラ数の変化は、膜を通過するイオン流量
に対するバクテリアの特異的な影響の受け易さに
よつて起こる。このイオンの流れは、バクテリア
細胞を膨潤と破裂に導く。 抗生イオン透過担体は家畜の生産効率を非常に
向上させるが、このような添加物は問題がないわ
けではない。抗生物質が動物飼料に混合される
と、その化合物は環境を通して拡がり、微生物を
抗生物質にさらす。微生物を抗生物質に常時さら
すと、抗生物質に対する抵抗が生じ、極めて怖い
処理が困難な感染を引き起す。 抗生物質一抵抗性の微生物は、制御が困難なた
め、重大な病原体となる。もし、その感染が大重
である場合、その抗生物質がその流行性バクテリ
アに対して有効であるとする決定をしてはならな
い。その問題が特に重要なのは、肉に入つた抗生
抵抗性微生物が、病気治療のために抗生物質を使
つている人々自身によつて食べられたときであ
る。抗生物質は、呼吸器および消化器系の多くの
正常な微生物を抑制する。これにより、抵抗性の
ものが急速に増殖するのが可能になり、より重大
な病気をつくる。食料からの抗生抵抗性微生物と
人々の感染の抗生物質による処置との組合わせ
が、過去数年の米国で報告されたサルモネラ食料
毒による大多数の死亡原因となつている。 現在、広範な生−活性を有する単種の化合物は
ないと信じられている。このような化合物は、病
気の治療と世界の食料供給の増大のために、新た
な強力な手段を提供するだろう。 発明の要約 本発明の新しい種々の生物学的に活性な共重合
体（以下、生−活性共重合体とよぶ）が多くの異
なつた方法で得られる。本発明の生−活性共重合
体は、生物の成長、生物の活性及び動物の胸腺中
のＴ−セル、皮質リンパ組織及び骨髄セルの刺激
に有効である。 また、本発明の生−活性共重合体は、個々のセ
ルに広範な効果を有する。これらの化合物は、イ
オン活性、即ち、あるイオンに細胞膜を透過させ
る活性を有する。その化合物は、非細胞的マスト
細胞の肉芽を起こし、ヒスタミンを遊離する。更
に、この種の生−活性共重合体のあるものは、あ
る種のガン細胞系を特に殺す傾向にあることが見
出された。また、この生−活性共重合体は、ある
微生物に対しても効果がある。 本発明の生−活性共重合体は、動物に経口投与
することにより、その動物の腸にいるある種の微
生物に特別な効果を及ぼす。例えば、ある生−活
性共重合体は、鶏に投与することによりコクシジ
ウム症を起こす種々の球虫類を殺す。 また、本発明の生−活性共重合体を牛の飼料に
加えることにより、第一胃に残る微生物の通常の
数を変えることができる。通常の条件下では、そ
の微生物は、牛が食べたセルロースを最終生成物
であるメタンに消化する。メタンは牛にとつて特
に有用ではない。本発明の生−活性共重合体を牛
に与えることにより、その共重合体は、第一胃の
微生物に特殊な影響を与え、その結果、プロピオ
ン酸が増加し、乳酸とメタンが減少するような第
一胃微生物数のシフトが起こる。牛は、自身の代
謝でプロピオン酸塩を利用し、飼料変換効率を増
加させる。 本発明の共重合体の生物効果は、共重合体の構
造によつて変わる。これの構造を特に生物効果を
与えないように変性させる能力によつて、他の系
にはない精度と容易さで合成化合物を作ることが
可能になる。 本発明の生−活性共重合体は、親水性のポリオ
キシエチレン（POE）と疎水性のポリオキシプ
ロピレン（POP）との共重合体からなる。ブロ
ツク共重合体は４官能のエチレンジアミン出発物
質上に構成される。本発明の生−活性共重合体の
好ましい態様において、本発明の生−活性共重合
体からなるブロツク共重合体は次の一般式を有す
る。 ここで、ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）_b
（POP）からなるオクタブロツク共重合体の疎水
部分の平均凝集分子量は約5000から7000ドルトン
であり、 ａは、ポリオキシエチレン（C₂H₄O）_a（POE）
で示される親水性部分が、化合物の総分子量の約
10〜40％を占めるようにする数であり、 ｂは、オクタブロツク共重合体の総分子量のう
ちのポリオキシプロピレン部分が、化合物の約60
％〜90％を占めるようにする数である。 本発明の生−活性共重合体のもう一方の態様と
して、ブロツク共重合体はエチレンジアミン出発
物質に構築された親水性ポリオキシエチレン
（POE）の重合体からなる。疎水性のポリオキシ
プロピレン（POP）の重合体はその後、親水性
のポリオキシエチレン（POE）のブロツクに加
えられる。その結果、次の一般式を有するオクタ
ブロツク共重合体となる。 ここで、ａは、ポリオキシエチレン（C₂H₄O）
_a（POE）で示される親水性部分が、化合物の総
分子量の約10から40％を占めるようにする数であ
り、 ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）_b（POP）か
らなるオクタブロツク共重合体の疎水部分の平均
凝集分子量は約5000から7000ドルトンであり、 ｂは、オクタブロツク共重合体の総分子量のう
ちのポリオキシプロピレン部分が、化合物の約60
％〜90％を占めるようにする数である。 本発明の生−活性共重合体は通常、動物や人に
共重合体の有効量を皮下、皮肉又は筋肉注射する
ことによつて投与される。本発明の生−活性共重
合体は、消化管の微生物に効く共重合体が必要な
のであれば、経口投与可能である。通常、共重合
体は極く微量しか消化管からは吸収されない。 従つて、本発明の目的は、広い範囲の生物学的
に活性を有する化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、Ｔ−細胞免疫系を刺激で
きる化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、成熟動物の胸腺の成長を
刺激する化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、骨髄細胞製造を刺激でき
る化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、骨髄を刺激し、骨髄の照
射や被毒から回復させることにある。 本発明の他の目的は、成長を促進、延長させる
化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、動物や人に活性を与える
化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、イオン透過活性を有する
化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、非細胞的なマスト細胞肉
芽を起こさせる化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、ある種の腫瘍細胞系に特
に死滅させる化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、腸にいる微生物を死滅さ
せる化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、抗原やハプテンに対して
動物を免疫化させることにある。 更に、本発明の他の目的は、飼料変換効率を上
げる、反すう動物の代謝を変える化合物を提供す
ることにある。 本発明のこれらの目的、概要および利点は以下
に詳述する実施態様と請求の範囲で明らかにな
る。 好ましい態様の詳細な説明 概 論 本発明は生−活性共重合体の一種から成り、そ
れは人と動物に種々の病理学的条件で利用できる
広範な生物学的機能を有し、また、食料生産効率
の向上にも利用可能である。 本発明の生−活性共重合体は、出発物質を基盤
にした疎水性セグメントと少量の親水性部分を有
する界面活性化合物から成る。その出発物質は１
以上の活性水素を有し、そこに疎水または親水性
重合体が結合している。本発明の生−活性共重合
体を製造するための出発物質として使用できる化
合物は、これに限定されないが、メチルアミン、
エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、
アミルアミン、ヘキシルアミン、アリニン、アル
キレンポリアミン、特にエチレンジアミン、プロ
ピレンジアミンのような脂肪族１級アミン、ジエ
チレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テ
トラエチレンペンタミン、ヘキサメチレンジアミ
ン、フエニレンジアミン等である。また、モノエ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、イソプロパノールアミン、トリ
（ｔ−プロパノール）アミン、２−アミン−１−
ブタノール、Ｎ−ブチル−ジ（２−プロパンノー
ル）アミンのようなアルカノールアミンが出発物
質として使用できる。更に、ピペラジン、２−メ
チルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、
イミダゾイミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾリ
ドン、ヒダントイン、ジメチルヒダントイン等の
ようなヘテロ窒素原子を含む複素環化合物も使用
できる。ヒドロキシルアミンとその誘導体および
アミノフエノールとその誘導体も本発明の生−活
性共重合体を作る出発物質として使用できる。 本発明の組成物は、一定分子量を有するオキシ
プロピレン基鎖が活性水素分子の位置で活性水素
化合物である出発物質に結合し、オキシエチレン
基鎖がその後、オキシプロピレン鎖の末端に結合
した、活性水素化合物に基づく複合ポリオキシプ
ロピレン−ポリオキシエチレン化合物の界面活性
混合物である。一方、一定の分子量を有するオキ
シエチレン基鎖は、反応性水素原子の位置で反応
性水素原子化合物の出発物質に結合し、そしてオ
キシプロピレン基鎖はオキシエチレン鎖の末端に
結合している。 その化合物は、エチレンオキサイドまたはプロ
ピレンオキサイドと出発物質の反応性水素を反応
させることによつて作られる。モノマー単位の第
１ブロツクが出発物質に加えられてから、プロピ
レンオキサイドかエチレンオキサイドの第２ブロ
ツクが第１ブロツクの末端の反応性水素と反応さ
せられる。本発明の生−活性共重合体において
は、プロピレンオキサイドの代りに一部または全
部がブチレンオキサイドに置換しうると理解すべ
きである。 本発明の生−活性共重合体のオキシプロピレン
鎖を作るには純粋なプロピレンを使う必要はない
ことを知るべきである。たとえば、５重量％以下
の少量のエチレンオキサイドが疎水性反応性水素
化合物−プロピレンオキサイド反応物の調製に用
いられるプロピレンオキサイドに含まれていても
良い。同様に、疎水性ポリプロピレンオキサイド
−反応性水素化合物と反応するエチレンオキサイ
ドが、たとえば約５重量％以下のプロピレンオキ
サイドを含んでいても良い。 更に、分子量がこの明細書と特許請求の範囲に
特にことわりなく記載される場合、それは反応性
水素化合物のモルに対する使用プロピレンオキサ
イドの総グラムに相当する平均理論疎水分子量を
意味する。アルキレンオキサイドと反応性水素化
合物との反応によつて得られるポリオキシアルキ
レン組成物は単一分子の化合物ではなく実際には
化合物の混合物であることは、アルキレンオキサ
イド化学の分離でよく認められている。その混合
物はほぼ均一であり、オキシアルキレン基の統計
平均数は、使用したアルキレンオキサイドのモル
数に等しく、混合物中の個々の分子には種々のオ
キシアルキレン基が含まれる。このように、本発
明の組成物は、ポリオキシプロピレン鎖の分子量
とオキシエチレン基の重量％によつて決められる
化合物の「混合物」である。 本発明の生−活性共重合体は、４個の疎水性セ
グメントと少量の親水部分を有する界面活性化合
物から成る。代表的な例は、次の図構造で示され
るような疎水又は親水中心構造と親水又は疎水外
側構造を有するオクタセグメント又はオクタブロ
ツク構造を有する。 分子全体は水に若干溶解し、非イオン性あるい
は弱カチオン性の界面活性剤である。構成部分の
化学的性質よりむしろ分子の立体構造と物理化学
的性質が、共重合体の生物的効果の原因と思われ
る。 本発明の生−活性化合物はアルキレンジアミン
出発物質の上に構築されたポリオキシプロピレン
とポリオキシエチレンのブロツクからなる。ポリ
オキシプロピレン（POP）とポリオキシエチレ
ン（POE）のブロツクは次の構成を有する。 ポリマーブロツクは、エチレンオキサイドとプ
ロピレンオキサイドを４官能のエチレンジアミン
出発物質のもとに、塩基性触媒の存在下、昇温、
昇圧下に縮合することによつて生成される。各重
合体中で結合してポリマー鎖を作つているモノマ
ーユニツトの数には、いくらかの統計的偏差があ
る。得られる分子量は各調製における共重合体分
子の平均重量の概算値である。これらのブロツク
共重合体の製造の記載は更に米国特許明細書第
2674619および第2979528号に見られる。（また、
「ア レビユー オブ ブロツク ポリマー サ
ーフアクタント（Ａ Review of Block
Polymer Surfactants）」；シユルモカ
（Schmolka、I.R.）、「ジヤーナル オブ アメリ
カン オイル ケミスツ ソサエテイ（J.Am.
Oil Chemists′ Soc.）」54巻110−116頁（1977年）
および、セレサ、ジヨンウイリー アンド サン
ズ（R.J.Ceresa、John Wiley＆Sons）著「ブロ
ツク及びグラフト共重合」（Block and Graft
Copolymerization）、第２巻、ニユーヨーク、
1976年を参照） 化学構造 本発明の生活性共重合体の一態様では、ブロツ
ク共重合体はエチレンジアミン出発物質の上に組
込まれた疎水性のポリオキシプロピレン（POP）
のポリマーを有する。そして、親水性ポリオキシ
エチレン（POE）のポリマーは、疎水性ポリオ
キシプロピレン（POP）のブロツク上に組込ま
れるこれにより、以下の一般式のオクタブロツク
共重合体が得られる。 ここで、ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）_b
（POP）からなるオクタブロツク共重合体の疎水
部分の平均凝集分子量は約5000から7000ドルトン
であり、 ａは、ポリオキシエチレン（C₂H₄C）_a（POE）
で示される親水性部分が、化合物の総分子量の約
10〜40％を占めるようにする数であり、 ｂは、オクタブロツク共重合体の総分子量のう
ちのポリオキシプロピレン（C₃H₆O）ｂ（POP）
部分が、化合物の約60％〜90％を占めるようにす
る数である。 本発明のもう一方の態様として、ブロツク共重
合体は、エチレンジアミン出発物質の上に組立て
られた親水性ポリオキシエチレン（POE）のポ
リマーを有している。そして、疎水性ポリオキシ
プロピレン（POP）のポリマーは、親水性ポリ
オキシエチレン（POE）のブロツクの上から組
立てられる。その結果、次の一般式のオクタブロ
ツク共重合体が得られる。 ここで、ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）ｂ
（POP）からなるオクタブロツク共重合体の疎水
部分の分子量は5000〜7000ダクトンであり、 ａは、ポリオキシエチレン（C₂H₄O）_a（POE）
で示される親水性部分が、化合物の総分子量の約
10〜40％を占めるようにする数であり、 ｂは、オクタブロツク共重合体の総分子量のう
ちのポリオキシプロピレン部分が、化合物の約60
％〜90％を占めるようにする数である。 このタイプのポリマーは、その構造がポリオキ
シエチレン（POE）のブロツクによつて横付け
された中心のポリオキシプロピレン（POP）を
持つオクタブロツク共重合体の逆であるため、こ
れをリバース共重合体と呼ぶ。 本発明の生−活性共重合体からなるオクタブロ
ツク共重合体は、ビーエーエスエフ コーポレー
シヨン社（BASF Corporation、Parsippany、
NJ）で生産されているブロツク共重合体
TetromicとリバースTetronicを含むが、これに
限定されるものではない。 好ましい生−活性共重合体としては、次の式に
相当するオクタブロツク共重合体T130R2（ビー
エーエスエフ コーポレーシヨン（BASF
Corporation、Parsippany、NJ）製）がある。 ここで、ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）ｂ
（POP）で示されているオクタブロツク共重合体
の疎水部分の平均分子量は約5750ドルトンであ
り、 ａは、ポリオキシエチレン（C₂H₄O）ａ
（POE）で示される親水性部分が、化合物の約20
重量％を占めるようにする数であり、 ｂは、オクタブロツク共重合体のポリオキシプ
ロピレン（C₃H₆O）ｂ（POP）部分が、化合物の
約80重量％を占めるようにする数である。 本発明の生−活性共重合体の他の好ましい態様
は次の式に相当するT1501（ビーエーエスエフ
コーポレーシヨン（BASF Corporation、
Parsippany、NJ）製）である。 ここで、ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）_b
（POP）からなるオクタブロツク共重合体の疎水
部分の平均凝集分子量は約6750ドルトンであり、 ａは、ポリオキシエチレン（C₂H₄C）_a（POE）
で示される親水性部分が、化合物の約10重量％を
占めるようにする数であり、 ｂは、化合物の約90％を占めるオクタブロツク
共重合体の総分子量のポリオキシプロピレン
（C₃H₆O）ｂ（POP）部分の数である。 本発明の生−活性共重合体の最も好ましい態様
は次に相当するオクタブロツク共重合体T150R1
（ビーエーエスエフ コーポレーシヨン（BASF
Corporation、Parsippany、NJ）製）である。 ここで、ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）ｂ
（POP）で示されているオクタブロツク共重合体
の疎水部分の平均分子量は約6750ドルトンであ
り、 ａは、化合物の約10重量％を占めるポリオキシ
エチレン（C₂H₄O）ａ（POE）で示される親水性
部分の数であり、 ｂは、化合物の約90重量％を占めるオクタブロ
ツク共重合体のポリオキシプロピレン（C₃H₆O）
ｂ（POP）部分の数である。 生物学的活性 次の理論によつて拘束されることは望まない
が、本発明の生−活性ポリマーは次の機構によつ
て活動すると考えられる。 研究者らは、胸腺と中枢神経系との間のホルモ
ン介在相互作用を提示している。本発明の生−活
性共重合体は、この関係の影響を受けやすい。本
発明は、ニユーロペプチドと自然ホルモンの物理
化学性質及び構造に類似した形で作用すると考え
られている。本発明の生−活性共重合体によつて
起こる生物反応は次のものを含む。 １ 動物の成長速度及び期間への刺激 ２ 子宮及び副腎の全体的形態変化 ３ 過剰グルーミングを含む運動活性増加 ４ 利尿 ５ 温度、カルシウム、及び、ソマトスタチンお
よびACTHと同様のエネルギー依存機構によ
る、マスト細胞からのヒスタミンの非細胞溶解
性遊離。 生−活性共重合体とソマトスタチン、副腎皮質
刺激ホルモン（ACTH）およびβ−エンドルフ
インのようなホルモンとの間には構造類似がある
と考えられている。これらのペプチドは通常、疎
水アミノ酸の範囲に隣接する塩基性アミノ酸の配
列を有する。この特徴は機能に必須と思われる。
オリゴアミン残基と細胞表面アニオンとの相互作
用および隣接する疎水性部分による安定化によつ
て分子プログラムが開始され、ペプチドのエフエ
クター機能を生じる。ブロツクポリマーは、同様
の構造的性質、つまり、疎水性ポリオキシプロピ
レン（POP）の範囲の側にある中心の塩基性エ
チレンジアミンを有している。１価アミンでの抑
制により、我々は、中心エチレンジアミン基がマ
スト細胞からヒスタミンの遊離の刺激においてペ
プチドホルモンの塩基部分と同様に機能するとい
う証拠を有している。 本発明の生−活性共重合体がソマトスタチン及
びACTHに似た行動を示す直接の証拠を、生体
外での研究は提供する。マスト細胞は、レセプタ
ー介在機構を研究するためのモデルとして使わ
れ、それを通してホルモンが生物レセプター介在
機構を引き起こす。微量のポリマーは、エネルギ
ーとカルシウムを要する温度依存工程によつてマ
スト細胞からのヒスタミン遊離を起こし、ソマト
スタチン及びACTHと極めて似た方法で特定の
インヒビターによりブロツクすることができる。 ホルモンの拮抗および反拮抗効果が、ポリマー
によつて引出される。ポリマーの生物的効果は、
ポリマーの構造によつて変わる。これらのポリマ
ーの構造を応用して特殊な生物的効果を最大限に
発揮させる能力により、他の系では不可能な精度
と容易さで合成薬を作る可能性が提供される。 エチレンジアミン四酢酸（EDTA）のような
多くのキレート剤は、水素結合する基の側にある
オリゴアミン部位からなる。側部の疎水部分を加
えることにより、膜を含む脂質を横切つてイオン
を移動させることができるイオン透過担体が生じ
る。本発明の化合物はこの一般構造を有し、人口
膜を通してカオチンを運ぶイオン透過担体として
働く。したがつて、本発明の化合物は、新しい化
学タイプのイオン透過担体を提供する。いくつか
のニユーロペプチドホルモン（たとえば物質Ｐ）
はイオン透過担体を有する。 また、本発明の生−活性共重合体は、胸腺の皮
質を起こし新しいＴ−リンパ球を作り始めてそれ
によりこれらの活性調節細胞で免疫系を補充する
という効果がある。また共重合体は、リンパ節と
他の抹梢リンパ組織で多数のポスト胸腺Ｔ−細胞
の増殖を誘導する。 また、本発明の生−活性共重合体は、ポリオキ
シエチレンとポリオキシプロピレンのブロツクの
長さ及び配置に依存する炎症性活性及びアジユバ
ント活性を示す。リバースオクタブロツク共重合
体は、生体外で、活性な、マウスマスト細胞から
のカルシウム依存性ヒスタミン遊離を起こし、ヒ
スタミン遊離の効果は、生体内での炎症活性に関
連する。 本発明の生−活性共重合体は、抗原と共に動物
や人に注射されると特にその抗原に対して、動物
や人の免疫抑制に効果的である。定義上、抗原
は、イミユノーゲンとハプテンの２つのグループ
に分けることができる。 イミユノーゲンは、哺乳類に与えると抗体を作
る化合物である。イミユノーゲンの代表例は、タ
ン白、グリコタン白、およびペプチドホルモン、
血清タン白、補助タン白、凝集因子のような核タ
ン白、そしてウイルスまたはバクテリア生成成で
ある。以下に示すものは代表的なイミユノーゲン
のリストである。 タン白 グリコタン白、 核タン白 ペプチドホルモン 血清タン白 補助タン白 凝集因子 微生物生成物 ウイルス生成物 バクテリア生成物 菌生成物 特定イミユノーゲン アルブミン アンジオデンシン ブラデイキニン カルシトニン カルシノエンブリオ抗原 クロリオマモトロピ
ン コロゴナドトロピン コルチコトロピン エリスロポエチン フアクター フイブリノゲン アルフア−２−Ｈグロブリン フオリトロピン ガストリン 硫酸ガストリン ブルカゴン ゴナドトロピン ハプトグロビン ヘパテイテイスＢ界面抗原 イミユノグロブリ
ン インシユリン リポトロピン メラノトロピン オキシトシン パンクレオチミン プラセンタルラクトゲン プラスリン プロアンジオテンシン プロラクチン ソマトトロピン ソマトメデイン ソマトスタチン スリロトロピン バソトシン サイモポイエチン バソプレシン アルフア−１−フエトプロテイン アルフア−２−Ｈ−グロブリン マイエリン マイエリン塩基性タン白 ハプテンは、免疫性キヤリアに結合して脊椎動
物に導入されたとき、ハプテンに特有の抗体の形
成を引出す化合物である。ハプテンの代表例は、
エストロゲン及びコルチゾンのようなステロイ
ド、低分子量ペプチド、他の生物学的低分子量化
合物、抗生物質及び化学治療物質のような医薬、
工業汚染物、調味料、食品添加剤、食品不純物、
および／またはそれらの代射物または誘導体であ
る。 好ましい生−活性化合物は、要求される生物活
性によつて構造が異なると理解されるべきであ
る。 生−活性共重合体の投与 本発明の生−活性共重合体は一般に、水に少し
しか溶けない。この化合物は、水溶媒で動物や人
に注射できるが、本発明の生−活性共重合体はオ
イル−イン−ウオーターかウオーターイン−オイ
ルエマルジヨンとして注射するのが好ましい。ド
ラケオル6VR（Drakeol 6VR）またはドラケオル
５（Drakeol5）（ペンレコ（Penreco、Butler、
PA）製）のような鉱物油か他の油性物質がエマ
ルジヨンの油相として用いられる。水相は、リン
酸塩緩衝生理食塩水または他の生理食塩水が可能
である。油と水の比は、約80：20と１：100の間
が好ましい。 代表的には、オイル−イン−ウオーターエマル
ジヨンは、約0.5〜50ｇの生−活性共重合体と5.0
mlの鉱物油とをポター−エルヴエジム（Potter−
Elvehjim）混合機で混合することによつて作ら
れる。次に、50mgのボビンセルムアルブミン
（BSA、シグマ ケミカル カンパニ（Sigma
Chemical Co.、St.Louis、MO）製）と0.2％ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（Tween80、アトラス ケミカル インダストリ
（Atlas Chemical Industries、Wilminton、DE）
製）を含む95.0mlのリン酸塩緩衝生理食塩水
（0.85M塩化ナトリウム、PH7.3）とが加えられ
る。混合物は完全に均一化され、きれいなエマル
ジヨンを作る。BSAとTween80は、エマルジヨ
ンを安定化させるために使われる。エマルジヨン
の製造法、油と水との割合および油の種類は決定
的なものではないと理解すべきである。効果的な
エマルジヨンは、混合器によつて、超音波処理あ
るいは他の当業者に周知の手段を用いて作られ
る。当業界での周知の他の担体、乳化剤、水溶液
およびアジユバントが本発明の生−活性共重合体
と共に用いることも理解されるべきである。 ウオーターイン−オイルエマルジヨンは次のよ
うにして作られる。油−乳化剤混合物は、鉱物油
と約５％〜10％のウオーターイン−オイル乳化剤
とを混合することにより作られる。94.5％の油
（Drakeol、ペンレコ（Penreco、Butler、PA）
製）、4.5％のソルビタンモノオレエート
（Spon80、アトラス ケミカル インダストリー
ズ（Atlas Chemical Industries、Wilmington、
DE）製）および0.5％のポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート（Tween80、アトラス
ケミカル インダストリーズ（Atlas Chemical
Industries、Wilmington、DE）製）の混合物が
普通用いられる。市販のブレンド商品、Freund
不完全アジユバント（デイフコ（Difco、
Detroit、MI）製またはシグマ ケミカル
（Sigma Chemical、St.Louis、MO）製）もまた
適切である。約0.5〜5.0ｇの生−活性共重合体
が、上述のオイル−インウオータに用いたものと
同様の、油−乳化剤混合物60ml又は生理食塩水40
mlに加えられる。油−乳化剤混合物は混合器にか
けられる。生理食塩水は激しい撹拌下に３回に分
けて加えられ、その結果、きれいなウオータ−イ
ン−オイルエマルジヨンができる。エマルジヨン
の製造方法はこれに限られないことを再度理解す
べきである。本発明を実施するにおいて、水相と
油相の組成、その割合および乳化手段の多くの変
形を当業者は容易に考えることができ、生−活性
共重合体と共に使用することができる。 本発明の生−活性共重合体は、動物に投与する
化合物を１回注射するだけで効果がある。しか
し、場合によつては、免疫系を最大限に刺激する
ためや他の所望の効果を得るために、引続き注射
する必要があるかも知れない。注射の形態として
は、皮下、皮内または筋肉注射が可能である。好
ましい注射形態は皮下である。皮内注射は乳化剤
の毒性のため危険である。 注射における生−活性共重合体の最適量は、処
理される動物の大きさによつて変わる。ラツトや
マウスのような動物に対るる生−活性共重合体の
最適量は約0.5〜５mg／動物である。より大きな
動物に対しては、より多くの生−活性共重合体が
最適の注射量として要求される。人、牛あるいは
豚に対しての投与量は、個々の年齢、大きさ、状
態によつて変わるが、ほとんどの場合、約５〜
500mgである。 次の実施例は、特にマウスとラツトの免疫系を
刺激するために適用されたときの発明を示してい
る。当業者が他の実施態様を考えるのは容易であ
り、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はないと考えられたい。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のいくつかの共重合体にさらさ
れたマウス細胞のヒスタミン遊離を示す。 第２図は本発明のいくつかの共重合体にさらさ
れた赤血細胞へのナトリウムイオンの流入を示
す。 第３図は足裏膨潤とナトリウム流入と本発明の
いくつかの共重合体との関係を示す。 第４図はマウス胸腺におけるT150R1の生体内
効果を示す。 第５図はラツトの運動活性に対する本発明の共
重合体の影響を示す。 第６図は細胞培養で測定したＫ−652細胞と
HL−60細胞に対するT150R1の特異腫瘍活性を
示す。 第７図はトリチウム化チミジン取込により測定
したＫ−652細胞HL−60細胞に対するT150R1の
特異腫瘍活性を示す。 第８図は酪酸ヒドロゲナーゼの遊離によつて測
定したＫ−652細胞とHL−60細胞に対する
T150R1とT150R2の特異腫傷活性を示す。 第９図はT150R1による活性免疫抑制を示す。 第１０図はT150R1で処理したラツトからの細
胞による選択免疫抑制を示す。 第１１図は細胞の増加数によつて測定したルイ
スラツト（Lewis rat）におけるT150R1による
胸腺細胞増殖の刺激を示す。 第１２図はトリチウム化チミジンの生体内取込
の増加によつて測定したルイスラツトにおける
T150R1による胸腺細胞増殖の刺激を示す。 実施例 実施例 １ マスト細胞脱顆粒 本発明のいくつかの共重合体のマスト細胞脱顆
粒がこの実施例で示される。ビーエーエスエフ社
（BASF Corporation、Parsipanny、NJ）から
入手したブロツク共重合体を次の表Ａに示す。

【表】 表Ａの共重合体は、粘稠液ないしフレーク状の
物理形態である。液体共重合体の測定は、水の比
重に大体等しい比重（1.01〜1.03の範囲）に基づ
いて容積式ピペツト（positevedisplacement
pipet）を用いた。これらの物質の水に対する溶
解度は、温度を上げると低下するので、すべての
希釈は冷緩衝液（４℃）で行なつた。 マウスの腹膜マスト細胞は、雌C3Hマウス
（チヤールスリバー（Charles River、
Wilmington、MA）製）から得た。各実験毎に、
１、２匹の動物をドライアイス蒸気を使用して実
験に充て、10U／mlのヘパリンを含む氷冷した
Dulbeccoリン酸塩緩衝食塩水（以下PBSと称す
る）ギブコ（Gibco、Grand Island、NY）製）
10mlを腹膜腔へ注射した。腹膜を30分間マツサー
ジし、液体を取除いた。細胞は、PBS中で２回
洗い、アシルアンブルー（Alcian blue）を使つ
て教えた。平均収率は、マスト細胞が全細胞の３
〜５％の状態で１動物につき４〜６×10⁶細胞で
あつた。細胞は、ボビン血清アルブミン（マイル
ス ラボラトリーズ（Miles Laboratories、
Naperville、IL）製）１mg／mlを含むTyrode溶
液（パース、ホワイト（Pearce、F.L、White、
J.R.）著「エージエンツ アクシヨン（Agents
Actions）」1984年14392参照）に再び懸濁され
た。Tyrode溶液は、蒸溜脱イオン水及び、指示
として加える１ｍＭのCaCl₂と主要カオチン種と
し137ｍＭのNaCl、LiCl、又はKClとを用いてつ
くつた。 細胞は、５分間37℃に予熱後、200μ（２〜
５×10³マスト細胞）を１部として、共重合体入
り又は無しの等量の緩衝液を含むポリプロピレン
管に加えられた。細胞中の総ヒスタミン量には３
％の過塩素酸で細胞を溶解することによつて得ら
れた。細胞は、37℃で30分間培養し、1500×ｇ、
４℃で５分間遠心分離された。上澄み液からヒス
タミン含量を自動フツ素法（Siraganian、R.P.
「アナリテイカル バイオケミストリ（Anal.
Biochem.）」57巻（1974）、383頁参照）で分析し
た。すべてのサンプル試験は２回づつ行なわれ、
結果はサンプルペアの平均で出された。総ヒスタ
ミン遊離パーセントは次式で計算した。 （サンプル遊離量−自然遊離量）×100／総ヒスタ
ミン含量 表Ａのすべての共重合体が、非細胞溶解性ヒス
タミン遊離の起こし易さについてテストされた。
30分間、共重合体と共に培養したのちヒスタミン
遊離の全％を測定した。その結果は第１図に要約
されている。これらの重合体について得られた割
合を、最大のヒスタミン遊離を示すT130R2共重
合体及び最小の活性を示すT150R8と共に活性の
一覧表に示した。 実施例 ２ イオン透過活性 生−活共重合体のイオン透過活性は、人の赤血
細胞に入るイオンの流量を測定することによつて
決められる。 リチウムヘパリンで凝固防止した人の血液を室
温で10分間、150×ｇで遠心分離することによつ
て0.9％NaClで３回洗浄され、生理食塩水で10％
ヘマトクリツトに希釈した。Na流量測定のため
に、食塩水は約5μCi²²Na⁺／ml（アマースハム
コーポレーシヨン（Amersham Corp.、
Arlington Heights.IL）製）を含んでいた。
Ca²⁺流量分析のために、細胞は、約10μCi／mlで
Ca²⁺トレーサー（アイエンシー バイオメデイ
カルズ（INC Biomedicals、Inc.、Irvine、CA）
製）と共に４ｍＭ CaCl₂を含む食塩水に希釈さ
れた。細胞は、水浴中で37℃に温められ、その後
共重合体を含む同容積の予熱された緩衝液に加え
られ、うず巻混合された。Na⁺またはCa²⁺流量
測定のために、全懸濁液各々の50μを１部とし
て２つづつ、インキユベーシヨンの間取除かれ、
全活性を測定した。規定の時点で、200μ（２
回）が除去され、200μのSF1154シリコンオイ
ル（ゼネラル エレクトリツク カンパニ
（General Electric Co.、Waterford、NY）製）
を含む1.5mlのミニ遠心分離管（アメリカン サ
イエンテイフイツク プロダクツ（american
Scientific Products、McGaw Park、IL）製）
に加えられた。Na⁺とCa²⁺測定のために、オイ
ルの上の上澄み液を吸い取り、オイルの上の管に
残つた部分は、蒸溜水を注意深く加えて吸い出す
ことにより、２回洗浄した。ほとんどのオイルを
除去した後、細胞を再び250μの蒸溜水に懸濁
した。100μの溶解産物（lysate）と３mlのOpti
−Fluor LSCカクテル（ユナイテド テクノロ
ジーズ パツカード（United Technologies
Packard）製）を混合後、残存 ²²Na⁺活性がガ
ンマカウンターで測定され、残存 ⁴⁵Ca²⁺活性が
ベータカウンターで測定された。カリウムの定量
は、細胞が10％最終ヘマトクリツトで共重合体と
規定生理食塩水中で混合されたことを除いて、上
記と同様に行われた。遠心分離後、上澄液が取出
され、IL433フレームフオトメータ（インストラ
メンテーシヨンラボラトリ インコーポレーテツ
ド（Instrumentation Laboratory、Inc.、
Laxington、MA）製）を用いて炎光分光光度法
によるカリウム含量を分析した。 ペレツト中の残査の数あるいは上澄液中のK⁺
の量は、Drabkin溶液を用いて定量されたペレツ
トヘモブロビン含量として標準化された。使われ
た共重合体とインキユベートしたペレツトあるい
は緩衝液のみでインキユベートしたペレツトのヘ
モグロビン含量のどれとの間にも差がなく、共重
合体は細胞溶解性でないことを示している。すべ
ての実験は少なくとも２回行なわれた。 ５個の共重合体が30分間におけるNa＋イオン
のイン流量の起こしやすさについてテストされ
た。これらのテストの結果は第２図に要約されて
いる。 得られたこれらの共重合体の割合の比較はマウ
スマスト細胞からの生体外ヒスタミン遊離及びマ
ウスにおけるサブプランタ−（Subplanter）注射
によるピーク足裏膨潤によつて定量されるような
生体内炎症を起こす能力と関連する活性の一覧を
示す。これらの結果は第３図に要約されている。 各々の共重合体で観察されるナトリウム流量が
多くなる程、共重合体は、ヒスタミン遊離及び炎
症をより多く起こす。 実施例 ３ ヒスタミン遊離対足裏膨潤 ３つのオクタブロツク及び７つのリバースオク
タブロツク共重合体がビーエーエスエフ社
（BASF、Parsipanny、NJ）から入手された。レ
ジデント（resident）腹膜白血球が、実施例２に
記載の方法により得られた。 ６個の７リバースオクタブロツク共重合体がマ
ウスの腹膜マウス細胞からかなりのヒスタミンを
遊離することが見出された。これらの結果は表Ｂ
に要約されている。

【表】 種々の共重合体によるヒスタミン遊離の量は注
射の位置における炎症レベルに関係した。即ち、
生体内では、より炎症性であり、生体外では、よ
りヒスタミン遊離が起こる。 実施例 ４ 胸腺刺激活性 生後６週間の雌ICR飼育マウスの後脚裏に、共
重合体1.25mgT150R1、2.5mgの鉱物油を含むオイ
ル−イン−ウオータエマルジヨン、及び0.1％の
Tween80を含むウシ血清アルブミン25μｇの
0.01Mリン酸塩緩衝生理食塩水溶液を注射した。
同じ注射が両脚裏になされた。T150R1無しのエ
マルジヨンを注射したものを標準とした。それら
のマウスは４日、１、２、３及び６週間で実験に
供された。これらの胸腺は、連結組織から注意深
く除去して重量を測定した。 顕微鏡実験は、胸腺の変化がほとんど皮質リン
パ球に独占的に限定されていることを示した。リ
ンパ球の一時増加後、処置マウスの胸腺のサイズ
が標準に比べ著しく増加した。中間領域の変化は
小さかつたが、皮質領域は、通常よりかなり大き
かつた。胸腺の皮質領域は、未成熟又は成熟した
リンパ細胞からなつていた。標準マウスの胸腺の
サイズが減少したことは、年齢と共に正常な退化
が起こる予測された結果であつた。このように、
T150R1の注射は、研究した時間の間は退化を防
止した。幾つかの実験が同じ処方で行われた結
果、処置マウスの胸腺は、標準マウスのそれに比
べ、約２倍であつた。処置マウスは18カ月間放置
され、健康である。 表Ｃは、胸腺退化抑制が長期間であることを示
す。体、胸腺および脾臓の重量は18ケ月後のもの
である。

【表】 胸腺の生物組織学的実験では、標準マウスに少
ししか胸腺組織が見られなかつた。注射されたマ
ウスの胸腺には若い胸腺組織があつた。 実施例 ５ 胸腺刺激、生理食塩水中の共重合体 次に示す液をマウスの尾の静脈に注射した。 １ ４℃での生理食塩水 ２ ４℃生理食塩水中の2.5mg共重合体T150R1 ３ T150R1共重合体でコートした10μのビーズ 各々の実験には４匹のマウスを使つた。６日後
マウスを取り出して、注意深く胸腺を切除して重
量を測定した。実験の結果は第４図に要約されて
いる。 この実施例は、冷生理食塩水に溶けて動物の血
液中に直接注射された共重合体が、胸腺重量を著
しく増大させることを示している。 実施例 ６ 胸腺刺激、オイルと水のエマルジヨン 関連の共重合体と異なつた形態のエマルジヨン
をマウスの足裏に注射した。共重合体T130R2と
T1501は胸腺の増大刺激効果が弱かつた。ウオー
タ−イン−オイルエマルジヨンを用いたこの実験
結果を表Ｄに示す。

【表】 実施例 ７ 胸腺刺激、一般観察 実施例６と同様にマウスを処置し、数ケ月間注
意深く観察した。以下の様な観察がなされた。処
置マウスは標準マウスより大きい。処置マウス
は、一般ケージ中のものに比べ、より運動が活性
で、標準マウスよりグルーミングが多く、よく食
べた。 処置マウスの子宮は大きく、血管も大きく見え
た。処置マウスにはパイアー斑（Peyer patch）
（腸リンパ組織の増大特徴）があつた。 実施例 ８ 成長刺激、共重合体の比較 本発明の生−活性共重合体がマウスに投与され
た。マウスの成長はその後６週間後に測定され
た。 １mgの牛血清アルブミン（BSA）、50mgの指示
共重合体（共重合体はすべてBASF（BASF
Corporation、Parsipanny、NJ）製）および0.2
％のTween80（シグマ ケミカル カンパニ
（Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO.）製）
を含む２mlのリン酸塩緩衝生理食塩水（PBS）
中へ鉱物油（Drakeol6VR、ペンレコ リフアイ
ニング カンパニ（Penreco Refining
Company、Butler、PA）製）100μを加えたも
のからオイル−イン−ウオータエマルジヨンを作
つた。混合物は、Potter Elvehjim混合器で均一
化された。油、共重合体およびBSAを均一化し
た後、リン酸塩緩衝生理食塩水を加えた。混合物
はその後、こまかいエマルジヨンができるように
更に均一化した。 エマルジヨンは、表Ｄに示されている各共重合
体から調製された。これらの共重合体は、
T150R1の頂で前に述べたような様式で配列され
たポリオキシエチレン（POE）とポリオキシプ
ロピレン（POP）のブロツクから成つている。
これらは、ブロツクの大きさにのみ相違がある。
各々は特徴的な物理化学的および生物に対する性
質を有している。 オイル−イン−ウオータ0.1ml中に含まれる50μ
ｇのBSA、2.5mgの共重合体および油５mgがマウ
スの両後足の間に分けて注射された。６週間後の
重さを表Ｅに要約する。

【表】 共重合体T150R1をふくむエマルジヨンを注射
したマウスは、他の共重合体を注射したマウスよ
り非常に大きかつた。すべてのマウスは健康に見
えた。表Ｅで使われたすべての共重合体は、ポリ
オキシプロピレン（POP）とポリオキシエチレ
ン（POE）のブロツクからなり、同じリバース
オクタブロツク構造につなげられている。それら
の化合物は、各々の化合物のブロツクの大きさの
みが異なる。しかしながら、これらの相違は、共
重合体に顕著な物理化学的性質をあたえ、それら
は生物に対する活性と相関がある。 実施例 ９ 成長刺激、種々のエマルジヨンの効果 上でのべたPotter Evehjin混合器中で、１mgの
牛血清アルブミン（BSA）、50mgの共重合体
T1501又は150R1（ビーエーエスエフ コーポレ
ーシヨン（BASF Corporation、Parsippany、
NJ）製）と0.2％Tween80を有する2.0mlのリン
酸塩緩衝生理食塩水中に100μ鉱物油
（Drakeol6VR、ペンレコ（Penreco、Butler、
PA）製）を加えたものとを用いてオイル−イン
−ウオータエマルジヨンを作つた。標準オイル−
イン−ウオータエマルジヨンは、共重合体を使用
しないことを除いて同様に調製した。 共重合体T1501は次の一般構造を有する。 共重合体T150R1は次の一般構造を有する。 各々の構造における疎水性ポリオキシプロピレ
ンブロツクは約6750の平均分子量を有する。 ウオーター−イン−オイルエマルジヨンは、50
mgの共重合体T1501又はT150R1、1.2mlのFreund
非完全アジユバント（シグマ ケミカル カンパ
ニ（Sigma Chemical Company、St.Louis、
MO）製）および１mgの牛血清アルブミン
（BSA）をふくむ0.8mlのHankバランス塩溶液
（ギブコ（Gibco、GrandIsland、N.Y.）製）を
使つて調製された。標準エマルジヨンは、共重合
体をふくまないことを除いて同様に調製した。 マウスは、オイル−イン−ウオーターかウオー
タ−イン−オイルエマルジヨンのどちらか0.1ml
中に含まれる2.5mgの共重合体を注射された。 標準マウスは、共重合体をふくまない同様のエ
マルジヨンを注射したものである。注射は皮下で
行われ、２本の足の間に分けられた。６週間での
重量が表Ｆに要約される。

【表】 T150R1のブロツク共重合体は、ウオーター−
イン−エマルジヨンとオイル−イン−ウオーター
エマルジヨンの両方で成長を刺激する効果が高
い。T1501のブロツク共重合体は、ウオーター−
イン−エマルジヨンでの成長刺激に効果的であ
る。 実施例 10 運動活性の刺激 ラツトの運動活性に対する本発明の生−活性共
重合体の効果が測定された。この実施例で用いた
動物は、成熟した雄のSprague−Dawleyラツト
である。 これらのラツトは、個々に吊したケージ中で飼
われた。これらのラツトは、実験を開始する前に
すべて３週間、同じ部屋に入れた。 水平移動活性のベースライン測定が共重合体投
与前、一週間行なわれた。水平活性は、Vic20マ
イコンを内部に有する活性箱（オムニテツク イ
ンコーポレイテツド（Omnitech、Inc.、
Columbus、Ohio）製）を使つて測定された。こ
の活性箱は90゜角に位置する８つのフオトセルが
２例ある。フオトセルへの光路が遮断されると電
圧が下がり、コンピユータに記録される。活性の
測定は９匹の全ラツトについて３日おきに行なわ
れた。 実験および標準溶液は次のようにして作られ
た。水相は、100mlのPBSと0.2mlのTween−80
を混合することによつて調製された。混合物は約
５分間撹拌した。200μの油（Drakeol、ペンレ
コ（Penreco、Bulter、PA）製）を100μの
T150R1に加えた。この油と生−活性共重合体と
の混合物をPotter−Elvinjim混合器で２分間均一
化した。次に１mlのPBSに２％Tween−80を加
えられ、更に２分間均一化した。標準エマルジヨ
ンは、T150R1共重合体を加えることなく、同様
にして作られた。 すべてのラツトは、標準かテストエマルジヨン
のどちらか100μを注射された。テストエマル
ジヨンは、T150R1共重合体５mgを含んでいた。
すべての注射は、首の背に皮下で行なわれた。ラ
ツトの活性に与える化合物の効果は、第５図に示
される。 第５図で示されるように、本発明の生−活性共
重合体を注射したラツトは、標準に比べ著しい活
性を示した。 実施例 11 腫瘍活性 本発明の生活性共重合体の人白血細胞系に対す
る効果が評価された。実験した生−活性共重合体
（T150R1）は次の式で示されている。 ここで： ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）ｂ（POP）で
示されるオクタブロツク共重合体の疎水部分の分
子量は約6750ドルトンであり、 ａは、化合物の約10重量％を占めるポリオキシ
エチレン（C₂H₄O）ａ（POE）で示される親水基
の数であり、 ｂは、化合物の約90重量％を占めるオクタブロ
ツク共重合体のポリオキシプロピレン（C₃H₆O）
ｂ（POP）部分の数である。 この生活性共重合体は、T150R1の構造に設計
されている。 本発明の生−活性共重合体T150R1の悪性ヒト
細胞に対する効果は、K562急性骨髄芽球白血細
胞やHL60前骨髄芽球白血細胞を種々の量の共重
合体と共にインキユベートし、トリパン−ブルー
除去法（Trypan−blue exclusion method）に
よつて生存細胞数を測定し、フイータル子牛血清
５％を含むCEM媒体中で２日間培養した後の
DNA中への ³H−チミジン取込によつて測定さ
れる細胞増殖を測定することによつて評価され
た。この結果は第６，７図に示される。 第６図は、本発明の生−活性共重合体はHL−
60細胞に高い毒性をもつが、Ｋ−562細胞の生存
性には低い影響しか与えないことを示している。
10⁵細胞につき10μｇの生−活性共重合体を与える
と、HL−60細胞の生存率は35％以下になる。
30μｇ／10⁵細胞の生−活性共重合体で、細胞の90
％以上が死滅した。一方、Ｋ−562の80％以上は、
10μｇの投与で生き残り、Ｋ−562の70％以上は
30μｇの生−活性重合体投与で生きていた。 第７図で示すように、本発明の生−活性共重合
体は、HL−60とＫ−562の両方によるDNAの合
成を抑制した。HL−60では、K562細胞系より効
果が大きかつた。しかしながら、培養中のK562
の70％以上が生きている30μｇの量で、これらの
細胞によるDNAの合成は85％以上抑制される。 このようにして、本願発明の生−活性共重合体
は、２つの人白血細胞系に対して細胞毒性及び細
胞増殖抑制性の両効果を示した。 実施例 12 白血細胞系への共重合体の特異効果 第８図は本発明の生−活性共重合体の、２つの
異なつた細胞系に対する微分効果の結果を示す。 実施例11でテストした生−活性共重合体
T150R1に加え、次の式で示されるT130R1を用
いた。 ここで： ポリオキシプロピレン（C₃H₆O）ｂ（POP）で
示されるオクタブロツク共重合体の疎水部分の平
均分子量は約5750ドルトンであり、 ａは化合物の約10％を占めるポリオキシエチレ
ン（C₂H₄O）ａ（POE）で示される親水部分の数
であり、 ｂは化合物の約90％を占めるオクタブロツク共
重合体のポリオキシプロピレン（C₃H₂O）ｂの
数である。 細胞培養は、２種の共重合体について種々の濃
度で行なわれた。24時間のインキユベート後、酪
酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のレベルが上澄液
において測定され、未処理の細胞中の全LDHと
比較された。まわりの溶媒へのLDHの遊離は、
細胞死の測定となる。第８図に示すように、２つ
の細胞系は２つの薬に非常に異なつた反応をし
た。 本発明の腫瘍抑制化合物は、２つのヒト白血細
胞系に対して両方の細胞毒性効果を示した。HL
−60細胞系は、T150R1により鋭敏であり、一方
Ｋ−562はT150R2共重合体に更により鋭敏であ
る。 実施例 13 免疫抑制活性 抗体生成におけるT150R1の効果を研究する実
験として、４匹のマウスに抗原、牛血清アルブミ
ン、T150R1を入れたものと入れないもののオイ
ル−イン−ウオータエマルジヨンが投与された。
マウスは、アジユバントに加えたBSAで14日後
に試され、抗原に応答する抗体が１、２、および
３週で測定された。第９図で示されるように、
T150R1処理動物における抗体値は３回点で
1000：１以下であり、一方、標準マウスでは３週
で4000：１より大きかつた。 実施例 14 免疫抑制の受動転移 もう一方の実験において、マウスに上述のよう
なT150R1有りまたは無しのオイル−イン−ウオ
ータエマルジヨン中でBSAを投与した。マウス
は14日後に解剖された。胸腺と脾臓が除去され、
胸腺と脾臓の単細胞懸濁液が同種の受容菌マウス
に皮内注射された。マウスは、オイル−イン−ウ
オータ中のBSAとアジユバントを同時に試され
た。BSAに対する値は１、２、３週で測定され
た。これらの結果は第１０図に示されている。 第１０図に示すように、胸腺細胞を受けたマウ
スは、すべての３回点で1000：１以下の値を有し
た。脾臓細胞を受けたマウスは１、２週間で
1000：１以下、３週間で3500：１以下の値であつ
た。胸腺や脾臓細胞を受けない標準細胞は３週間
で平均4000：１以上の確実に増加した値を有し
た。この実験は、脾臓と胸腺細胞の免疫抑制の受
動転移を示す。 実施例 15 実験的アレルギー性悩脊髄炎の抑制 実験的アレルギー性悩脊髄炎（EAE）の進行
に対するT150R1の効果を研究するため、多発性
硬化症が特定付けられた動物モデルが用いられ
た。この動物モデルにおいて、EAEは、ミエリ
ン塩基タン白（MBP）、特定の神経を覆うさや成
分を、完全Freundアジユバント（CFA）、強いア
ジユバントとの組合せでLewisラツトに、特に自
己免疫が進行する傾向にある菌株をもつて注射さ
れることによつて導入される。注射の２週間後、
ラツトは中枢神経系の弛緩性マヒと障害を起こ
す。調査T150R1で構成された研究では、ラツト
は、T150R1有りおよび無しのMBP−CFAが注
射された。MBP−CFAを受けた動物はEAEの典
型な兆候が進行した。しかしR150R1ラツトは、
マヒの形跡を示さなかつた。注射から13日ですべ
てのラツトは解剖され、胸腺が除去され、そして
単細胞懸濁液がつくられ、細胞が数えられた。第
１１図に示すように、T150R1処理ラツトの胸腺
は、MBP−CFAのみ処理のラツトの細胞の数に
比べ、40倍以上含んでいた。別の標準として、
CFAとT150R1を注射した鶏卵アルブミンへの反
応を評価した。これらのラツトは、胸腺内の細胞
の数が極めて増加していた。 トリチル化チミジン取込により測定した
T150R1処理ラツトの胸腺細胞の増殖活性はま
た、MBP−CFA動物に比べ著しく増加してい
た。MBPで試す生体外反応もトリチル化チミジ
ン取込の測定により評価された。この実験で、
T150R1−MBP−CFA処理動物は、24時間での
MBP−CFA処理動物に比べ、より高い活性レベ
ルを示した（第１２図参照）。しかし、72時間と
96時間のT150R1処理動物は、無視できる程度の
胸腺同化を有し、一方、MBP−CFAラツトは24
時間の値に匹敵する同化レベルを維持した。 以下の理論に拘束される事は好ましくないが、
胸腺の細胞の増加は、特定の抑制細胞の刺激であ
る優先反応で胸腺を刺激することによつて生じる
ものと考えられる。特別な抑制細胞反応を起こす
能力は、特別寛容な状態が要求される状態やこれ
らの病気に関連している。 前記したものは、本発明の好ましい実施態様の
みであり、勿論、多くの修正や変更が次に示す請
求の範囲の発明の精神と範囲から逸脱することな
く行なうことが可能なことが、理解されるべきで
ある。