JPH03287584A - 置換アリルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 友東よＬ剋旦公里 本発明は新規な置換アリルアミン誘導体に関し、更に詳
しくは、医薬の分野、特には、哺乳動物のスクアレン・
エポキシダーゼを選択的に阻害し、且つ、高コレステロ
ール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防
の分野で有用な置換アリルアミン誘導体及びその塩、並
びにその用途に関するものである。

ｋ来曵五五 近年、人口の高齢化及び食生活の変化等により、動脈硬
化症並びにそれに伴う各覆挿及び脳動脈系疾患の発生頻
度の増加が指摘されている。この動脈硬化症の発生には
各種の要因が考えられているが、特には、血中コレステ
ロールの上昇が最も主要な危険因子の１つであると言わ
れている。事実、各種の作用機序を有する血中コレステ
ロール低下剤が開発され、厩に、その一部は臨床的にも
応用されている［エイジェンツ・ユーズド・ツー・トリ
ート・ハイパーリビデミア、ドラッグ・エバリュエイシ
ョンズ・シックス・エディッション（ＡｇｅｎｔｓＵｓ
ｅｄ　　ｔｏ　　Ｔｒｅａｔ　　Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄ
ｅｍｉａ、ＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎｓ　６ｔｈ　
ｅｄｉｔｉｏｎ）、　９０３−９２６　（１９８６）］
。

また、これら血中コレステロール低下剤の中では、生体
内に於けるコレステロール生合成の阻害剤が、その明確
な作用機序と切れ味の鋭さで高い評価を受けている［プ
ロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス
（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）出
、　３９５７　（１９８０）］。しかし、現在知られて
いるコレステロール生合成阻害剤は、コレステロール生
合成過程の初期成いは後期の阻害剤であるため、コレス
テロール生合成の阻害と同時に他の生理的に重要な各種
生体産物の生成をも抑制したり、或いは阻害により生じ
る前駆体の蓄積が他の疾病の原因となる等の問題点を有
する。

本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
哺乳動物のコレステロール生合成系の中期に位置するス
クアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、その結果
、既存のコレステロール生合成阻害剤とは作用機序が異
なる新たな血中コレスチロール低下剤として有用である
ことを報告した［特願昭６３−２９６８４０号、欧州特
許公開３１８８６０号コ。

なお、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤に
ついては、本発明者等に係わる報告以外にも最近いくつ
かの報告が見られるが、記載されている化合物の活性は
いずれも著しく低い［ジャーナル・オブ・ケミカル・リ
サーチ・シップセス（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（Ｓ））、　１８−１
９　（１９８８）　；ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティ　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、）、１１１．１５０８−１５１０（１９８９）　；ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、３２．２１５２−２１５８（１９
８９）　；特開昭６４−３１４４号公報］。

βが・　　−とる 本発明の主たる目的は、既存のコレステロール生合成阻
害剤に比べて、より安全性が高く、且つ、優れた血中コ
レステロール低下作用を有する高コレステロール血症、
高脂血症、ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤を提供
することにある。

・　　　こめの 本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻
害し、加えて、強力な血中コレステロール低下作用を有
することを報告した［特願昭６３−２９６８４０号、欧
州特許公開３１８８６０号］。今回、更に鋭意研究を重
ねた結果、下記−数式［Ｉ］で表される、置換アリルア
ミン誘導体が、先に報告した化合物群に比べて更に優れ
た薬効及び安全性を有することを発見し、本発明を完成
した。即ち、本発明は一般式 ［式中、Ａ１及びＡｔは同−又は異なってメチン基、窒
素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｑｌ及びＱ２は
同−又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を含んで
いてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ１又はＡ２
と共に５員又は６員の芳香環を形成する基を示し：Ｘ及
びＹは同−又は真なっていてもよく、各々、酸素原子、
硫黄原子、カルボニル基、式ニーＣＨＲ”−（ここで、
Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
基又は式ニーＮＲ”−（ここで、Ｒｈは水素原子又は低
級アルキル基を示す）で表される基を示すか、或いはＸ
及びＹの両者が一緒になってビニレン基若しくはエチニ
レン基を示し；ｎは３〜５の整数を示し、Ｒ１は窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個
〜４個のへテロ原子を含む５員又は６員の複素環基を示
し、　Ｒ２及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級
アルキル基を示し；Ｒ４及びＲ６は同−又は異なって低
級アルキル基を示すか、或いは両者が結合して隣接する
炭素原子と共にシクロアルカンを形成する基を示し、　
Ｒｅは水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示し、　Ｒ７及びＲ１は同−又は異なって水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示す。但し、Ｘ及びＹのどちらか一
方が酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’−（ここで、
Ｒ５は前記の意味を有する）で表される基を示す場合、
他方はカルボニル基又は式ニーＣＨＲ”−（ここで　Ｒ
Ｍは前記の意味を有する）で表される基を示す］で表さ
れる置換アリルアミン誘導体及びその無毒性塩並びにそ
れら化合物の高コレステロール血症、高脂血症及び動脈
硬化症の処置における用途を提供するものである。

次に、この明細書の記載において言及される各種用語の
定義及びその具体的な例について説明する。

「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭
素数が６個以下、好ましくは５個以下であることを意味
するのに用いる。従って低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｇｙｔ
−ブチル基、ペンチル基等の炭素数１個〜５個の直鎖又
は分岐状のアルキル基が挙げられ、また、低級アルコ、
キシ基としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基又はｔａｒｔ−ブトキシ
基等の炭素数１個〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ
基が挙げられる。

シクロアルカンとは炭素数３個〜６個のシクロアルカン
を意味し、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタン又はシクロヘキサンが挙げられる。ハロ
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子を意味する。

次に、前記−数式［Ｉ］で表される本発明の化合物を更
に具体的に開示するため、式［Ｉ］に於いて用いられる
各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に
説明する。

Ｒ１で示されつる窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含む５員
又は６員の複素環基としては、例えばピロリル基、フリ
ル基、チエニル基、オキサシリル基、イソオキサシリル
基、チアゾリル基、インチアゾリル基、イミダゾリル基
、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、トリアジニル基等の芳香族複素環基、例えばジ
ヒドロチエニル基ミテトラヒドロチェニル基、ピロリニ
ル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリ
ジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニ
ル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾ
リニル基、イソチアゾリジニル基、１．２−ジチオラニ
ル基、ｌ、３−ジチオラニル基、ｌ、２−ジチオリル基
、１．３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テ
トラヒドロチオピラニル基、１．４−ジチアニル基、１
．４−フラザニル基、１．４−オキサチイニル基又はチ
オモルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、
このうちチエニル基、ピロリル基、オキサシリル基、イ
ンオキサシリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、
イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル基等
が好ましく、更に、特には３−チエニル基、１−ピロリ
ル基、５−オキサシリル基、４−イソオキサシリル基、
５−イソオキサシリル基、４−チアゾリル基、５−チア
ゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル
基、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基、２．３−
ジヒドロ−４−チエニル基、２，５−ジヒドロ−３−チ
エニル基等が好ましい。

Ｘ及びＹは、前述のとおり、同−又は異なっていてもよ
く、各々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式ニー
ＣＨＲ’−（ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル
基を示す）で表される基又は式ニーＮＲ”−（ここで、
Ｒｈは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
基を示すか、或いはＸ及びＹが一緒になってビニレン基
若しくはエチニレン基を示し、但し、Ｘ及びＹのどちら
か一方が酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’−で示さ
れる基を示す場合、他方はカルボニル基又は式ニーＣＨ
Ｒ”−で示される基を示すが、式ニーｘ−ｙ−で示され
る基としては、具体的には、式ニー（ＣＨＲ”）＊−、
−ＣＨＲ”Ｏ−、−０ＣＨＲ”−、−ＣＨＲ”Ｓ−。

−５ＣＨＲ’−、−ＣＨＲ＠ＮＲ”−、−ＮＲＩＩＣＨ
Ｒ”−、−ＣＨＲ’ＣＯ−。

−ＣＯＣＨＲ’−、−Ｃｏｏ−、−０ＣＯ−、−ＣＯＳ
−、−３ＣＯ−。

−ＣＯＮＲ″−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ｃ＊ｃ−（式中、Ｒ１及びＲ１′は前記の意味を有する
）で表される基を意味し、このうち、特に、エチレン基
、（Ｅ）−ビニレン基又は式ニーＣＨ，Ｏ−で表される
基、式ニーＯＣＨｇ−で表される基、式ニーＣＨ，Ｓ−
で表される基、式ニー５ＣＨａ−で表される基、式ニー
ＣＨ，ＮＨ−で表される基若しくは式’ニーＮＨＣＨ１
で表される基が好ましい。

Ｒ２及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を示し、好ましいハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素原子又は塩素原子を挙げることができ、また好まし
い低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１個〜３個の
直鎖又は分岐状の低級アルキル基を挙げることができる
。

Ｒ４及びＲｓは同−又は異なって低級アルキル基を示す
か、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシク
ロアルカンを形成する基を示し、好ましい低級アルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又
はブチル基等の炭素数１個〜４個の直鎖の低級アルキル
基を挙げることができ、また好ましいシクロアルカンと
しては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン又はシクロヘキサン等の炭素数３個〜６個のシ
クロアルカンを挙げることができる。このうち、特に、
Ｒ６及びＲ＠の置換基としては、メチル基、エチル基、
プロビル基又は隣接する炭素原子と共にシクロプロパン
環を形成する基が好ましく、さらにメチル基が最も好ま
しい。

Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示し、好ましい低級アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、−一ブチル基又
はペンチル基等の炭素数１個〜５個の直鎖又は分岐状の
低級アルキル基を挙げることができ、好ましい低級アル
コキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基
、５ｅｃ−ブトキシ基又は−一ブトキシ基等の炭素数１
個〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げられる
。このうち、特に、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基又はイソプロポキシ基が好ましく、更にメチル基、エ
チル基又はメトキシ基又はエトキシ基が最も好ましい。

璋としては、同−又は異なってベンゼン環、ピロール環
、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキ
サゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダ
ゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、１，３．
４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピ
リミジン環、ピラジン環又はトリアジン環等の窒素原子
、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個〜
３個のへテロ原子を含んでいてもよい芳香環であること
が好ましく、この環又はチオフェン環が特に好ましい。

また、該芳香環は、通常無置換の場合が最も好ましいが
、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基等の置換基で置換され
ていてもよく、それら置換基の例としては、例えば水酸
基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メト
キシ基等が挙げられる。

かくして、本発明により提供される化合物において、好
適な例としては、Ｒ’がピロリル基、フリル基、チエニ
ル基、オキサシリル基、イソオキサシリル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、
ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリ
アジニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニ
ル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル
基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソ
オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル
基、インチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１．
２−ジチオラニル基、１．３−ジチオラニル基、１．２
−ジチオリル基、１．３−ジチオリル基、ジヒドロチオ
ピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１．４−ジ
チアニル基、１．４−ジチアニル基、１．４−オキサチ
イニル基又はチオモルホリ二′ル基であり： 又は６員の芳香環が同−又は異なってベンゼン環、ピロ
ール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イ
ソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、
イミダゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、１
，３．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環であり
；Ｘ及びＹが同−又は異なっていてもよく、各々、酸素
原子、硫黄原子、カルボニル基、式ニーＣＨＲ’−（こ
こで　Ｒａは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表
される基又は式ニーＮＲ”−（ここで、Ｒ８は水素原子
又は低級アルキル基を示す）で表される基であるか、或
いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若しくは
エチニレン基［但し、Ｘ及びＹのどちらか一方が酸素原
子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’−（ここで、Ｒゝは前記
の意味を有する）で表される基を示す場合、他方はカル
ボニル基又は式ニーＣＨＲ”−（ここで、Ｒ１は前記の
意味を有する）で表される基である］であり；Ｒ２及び
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であ
り；Ｒ４及びＲ１が同−又は異なって低級アルキル基で
あるか、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共に
シクロアルカンを形成する基であり、　Ｒ６が水素原子
、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；Ｒ？及
びＲ１が同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
である前記−数式［Ｉ］の置換アリルアミン誘導体が挙
げられ口′ る芳香環がベンゼン環又はチオフェン環であるものが好
ましく、更には、Ｒ１がチエニル基、ピロリル基、オキ
サシリル基、イソオキサシリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒド
ロチエニル基であり；式：香環がベンゼン環、ピロール
環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオ
キサゾール環、チアゾール環、インチアゾール環、イミ
ダゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、１，３
．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、
ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環であるもの
が好ましく、このうち、特に、Ｒ１が３−チエニル基、
ｌ−ピロリル基、５−オキサシリル基、４−イソオキサ
シリル基、５−イソオキサシリル基、４−チアゾリル基
、５−チアゾリル基、３〜イソチアゾリル基、４−イン
チアゾリル基、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基
、２．３−ジヒドロ−４−チエニル基又は２．５−ジヒ
れる芳香環がベンゼン環又はチオフェン環で、且ド フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、゛イソオキ
サゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，３
．４−オキサジアゾール環、１，３．４−チアジアゾー
ル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピ
ラジン環であるものが好ましい。

さらに好ましい化合物群としては、Ｒ１が３−チエニル
基、１−ピロリル基、５−オキサシリル基、４−イソオ
キサシリル基、５−イソオキサシリル基、４−チアゾリ
ル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−
イソチアゾリル基、５−インチアゾリル基、３−ピリジ
ル基、２．３−ジヒドロ−４−チエニル基又は２．５−
ジヒドロ−３−チエニル基であり：Ｘがメチレン基であ
り；Ｙがメチレン基、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基
であるか、Ｙがメチレン基であり；Ｘがメチレン基、酸
素原子、硫黄原子又はイミノ基であるか、或いはＸ及び
Ｙの両者が一緒になってる芳香環がベンゼン環又はチオ
フェン環で、且つ、ｈ” ラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾ
ール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１．３．４
−オキサジアゾール環、１，３．４−チアジアゾール環
、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジ
ン環であり、　Ｒ２及びＲ３が水素原子、ハロゲン原子
又は炭素数１個〜３個の低級アルキル基であり：Ｒ４及
びＲ５が同−又は異なって炭素数１個〜４個の低級アル
キル基であるか、或いは両者が結合して隣接する炭素原
子と共にシクロアルカンを形成する基であり；Ｒ７が水
素原子、炭素数１個〜５個の低級アルキル基又は炭素数
１個〜４個の低級アルコキシ基であり：Ｒ７及びＲ８が
同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シ
アノ基、炭素数１個〜３個の低級アルキル基又は炭素数
１個〜３個の低級アルコキシ基である化合物である。こ
のうち、特に、Ｒ１が３−チエニル基、ｌ−ピロリル基
、５−オキサシリル基、４−イソオキサシリル基、５−
イソオキサシリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリ
ル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、
５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基、２．３−ジヒ
ドロ−４−チエニル基、２，５−ジヒドロ−３−チエニ
ル基でド される芳香環がベンゼン環、フラン環、チオフェン環、
オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、
イソチアゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、
１，３．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジ
ン環、ピリミジン環又はピラジン環であり；Ｒ１及びＲ
３が水素原子、フッ素原子又はメチル基であり；Ｒ４及
びＲ６がメチル基であり、　Ｒ４がメチル基、エチル基
、メトキシ基又はエトキシ基であり；Ｒ′及びＲ１が水
素原子である化合物が好ましい。

前記式［Ｉ］の置換アリルアミン誘導体は、酸付加塩の
形で存在することができ、そのような酸付加塩としては
、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩
；又は、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩若しくはマレ
イン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、特に製薬学士許容さ
れ得る無毒性の塩が好ましい。また、本発明の式［Ｉ］
の化合物は、その置換基の態様によっては、幾何異性、
ジアステレオ異性又は光学異性等の立体異性体が存在す
る場合があるが、本発明は、これら全ての立体異性体も
包含する。

次に、本発明に係る化合物の一般的製造法について説明
する。

本発明の式［Ｉ］の化合物は、例えば下記の製法Ａ又は
Ｂのいずれかの方法を用いて製造することができる。

［製法Ａ］ ［式中、Ｌは脱離基を示し；Ａ＼Ａ２、Ｑ’、　Ｑ”、
　Ｘ。

Ｙ、　Ｒ’ＳＲ”、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ５，Ｒ１、Ｒ７、Ｒ
８及びｎは前記の意味を有する］ 一般式［ＩＩ］で表される環状アミン誘導体と一般式［
Ｉ［Ｉ］で表される脱離基を有するエンイン誘導体との
縮合反応は、有機合成化学の分野でよく知られた二級ア
ミンのアルキル化反応であり、通常、化合物［Ｒ１と化
合物［１［［］を適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在
下に作用させることにより行なわれる。この際用いうる
適当な溶媒とは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例え
ばベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化
水素：例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン若し
くはジオキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、
クロロホルム若しくはジクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素；例えばエタノール若しくはイソプロパツール等
のアルコール類ニジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；
若しくはそれらの混合物：又はそれらと水の混合物を使
用して、通常、化合物［Ｉ］］及び化合物［Ｉ］［］を
、等モル比又はいずれか一方を少過剰反応させることに
より行なわれる。この時採用される反応条件としては、
反応温度は一般に一２０℃から溶媒の沸点まで、好まし
くは０℃〜１５０℃までであり、また反応時間、は通常
、５分間〜１０日間、好ましくは１〜２４時間とするこ
とができる。またこの反応では、反応を円滑に進めるた
めに塩基の存在下に行なうことが有利であり、その際使
用される塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化リチウム若しくは水素化カリウム等の水素化アルカリ
金属；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しく
は水酸化カルシウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ
土類金属水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム若しくは炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩
；又は例えばトリエチルアミン若しくはピリジン等の有
機アミン類等が挙げられる。これら塩基の使用量は、一
般には、各原料化合物に対して等モルか又は過剰量、好
ましくは１〜２モルである。

なお、上記製法において、原料として使用される式［Ｉ
Ｉ］の化合物中に、反応に関与するアミノ基とは別に、
水酸基又はアミノ基等の反応性官能基が共存する場合は
、必要があればこれら反応性官能基を適宜保護した後に
反応を行ない、反応後にこれら保護基を脱離することが
できる。その際使用される保護基としては、酸性又はア
ルカリ性条件下での加水分解により容易に脱離されるも
の、例えばメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基
、トリチル基、ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基
、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基等が挙げられる。

［製法Ｂ］ ［式中、ｘ’は式ニーＣＨＲ”Ｚ’　Ｃ式中、Ｚｌは脱
離基を示し、Ｒ”は前記の意味を有する）で表される基
又は式ニーＣＯＺ”−（式中、τは脱離基を示す）で表
される基を示し、　Ｙｌは必要に応じて保護された水酸
基、メルカプト基又は式ニーＮＲ’−（式中、Ｒ１は前
記の意味を有する）で表される基を示し、　Ｘｌは式ニ
ーＣＨＲ”−（式中、Ｒ”は前記の意味を有する）で表
される基又はカルボニル基を示し；ｒは酸素原子、硫黄
原子又は式ニーＮＲ’−（式中、Ｒ′は前記の意味を有
する）で表される基を示し；Ａ１、Ａ２、Ｑｌ、Ｑ”、
　Ｒ’、　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ′、Ｒ１
、ｎ及びＬは前記の意味を有する］ 製法Ｂは、−数式［Ｉ］で表される本発明の化合物中、
Ｘが式ニーＣＨＲ”−（式中、Ｒ”は前記の意味を有す
る）で表される基又はカルボニル基であり、Ｙが酸素原
子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’−（式中、Ｒ’は前記の
意味を有する）で表される基である化合物を製造するた
めの方法である。

本製法は、環状二級アミン化合物［ＴＶ］と化合物［Ｉ
［Ｉ］を縮合させた後、必要に応じて保護基を除去し、
次いで化合物［ＶＩ］を反応させることによって行なわ
れる。化合物［ｒＶ］と化合物［ｍｌとの反応は、製法
Ａにおける二級アミンのアルキル化反応と同様であり、
従って、製法Ａにおいて記載した反応条件と同様の条件
により好適に行なうことができる。また、化合物［ＩＶ
］における保護基としては、例えばメトキシメチル基、
テトラヒドロビ・ラニル基、トリチル基、ジメチル（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）シリル基、ホルミル基、アセチル基又
はｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

次に、化合物［ＩＶ］と化合物［Ｉ］［］の縮合により
生成した化合物［Ｖ］を必要に応じて脱保護した後、化
合物［ＶＩ］　と反応させる方法は、通常、反応に関与
しない溶媒中、好ましくは塩基の存在下に行なうことが
できる。この際使用される溶媒は、反応させる原料化合
物の種類に合わせ適宜選択されるが、例えばベンゼン、
トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド又はこれら溶媒の混
合物等が好ましい。また、原料化合物［Ｖ］及び［ＶＩ
］の使用量は、通常、両者を等モル化成いは化合物［Ｖ
Ｉ］を少過剰用いるのが好ましい。反応温度及び反応時
間は、通常、−７０℃〜１５０℃、５分間〜ｌＯ日間の
広い範囲の中から、反応種に合わせて適宜される。

以上の工程で得られる本発明の目的化合物は、例えばカ
ラムクロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶等を単独
又は適宜組み合せて行なうことにより単離精製すること
ができる。更に、必要により、−数式［１］で表される
本発明の化合物の遊離塩基をその酸付加塩に変換したり
、またその逆に酸付加塩をその遊離塩基に変換すること
ができる。式［Ｉ］の化合物の遊離塩基をその酸付加塩
に変換する工程、また、酸付加塩をその遊離塩基に変換
する工程は、それぞれに対応する酸又は塩基を用いて通
常の方法により容易に行なうことができる。

なお、Ｌ及びＺｌで示される脱離基としては、例えば塩
素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子
、又は例えばメタンスルホニルオキシ基若しくはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基
が挙げられる。また同じくＴで示される脱離基としては
、例えば塩素原子、臭素原子、エトキシカルボニルオキ
シ基、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基等のカル
ボン酸の活性化誘導体を形成する基が挙げられる。

上記製法Ａ及びＢにおいて用いられる原料化合物［ＩＩ
］及び［ＩＶ］は一般式 又は、−数式 「 ［式中、Ａ１、Ａ鵞、Ｑｌ、（ｐＳｘＳｙ１ｙ’、Ｒ１
、Ｒ７及びＲ・は前記の意味を有する］で表されるアル
デヒド化合物に１．３−ジメルカプトプロパンを酸触媒
（例えばトリフルオロボランエーテレート）の存在下に
反応させてチオアセタールとした後、式：　Ｌ’−（Ｃ
ＨＩ）、−Ｌ”（式中、Ｌ’及びＬｚは同−又は異なっ
て脱離基を示し、ｎは前記の意味を有する）で表される
化合物を強塩基（例えばブチルリチウム又はジイソプロ
ピルアミノリチウム等の有機アリカリ金属塩、例えば水
素化リチウム又は水素化ナトリウム等の水素化アリカリ
金属塩）の存在下に反応させて一般式又は、−数式 １ ［式中、Ａ’ＳＡ”、Ｑｌ、Ｑ２、Ｌ２、Ｘ５ＹＳＹ’
ＳＲ’、Ｒ７、Ｒ８及びｎ前記の意味を有する］で表さ
れる化合物を得る。更にこれらの化合物にナトリウムア
ジドを反応させてアジド化合物とした後含水アセトン中
でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）を反応させケト
ン体とし、次いでトリフェニルホスフィンを反応させて
一般式 又は、−数式 ［式中、Ａ’、Ａ”、Ｑ’、Ｑ”、Ｘ、　Ｙ、　Ｙ’、
　Ｒ’、Ｒ７、Ｒ番及びｎは前記の意味を有する］で表
される化合物を得ることができる。次に、これらの化合
物を例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等の還元剤を用いて還元すれば、化合物［Ｒ
１及び化合物［ｆＶ］が得られる。

また、化合物［■］及び化合物［■］は特願昭６３−２
９６８４０号、欧州特許公開３１８８６０号又は特願平
１−２９１００８号に記載の方法又はこれに準する方法
により製造することができ、化合物［Ｉ］１１は文献記
載の製法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）第２７巻、第１５
３９頁（１９８４）　：特開昭５７−１２３１７７号］
又はそれに準する方法等により製造することができる。

以上の各工程で得られる生成物は、例えばカラムクロマ
トグラフィー、溶媒抽出又は再結晶を単独又は適宜組み
合せて行なうことにより単離精製することができる。

一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物は、哺乳動物の
スクアレン・エポキシダーゼを極めて選択的、且つ、強
力に阻害し、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症剤
、ひいては抗動脈硬化剤としての用途が期待される有用
な化合物である。

このことを立征するために、以下に試験例を挙げて説明
する。

試験例 ス　アレン・エポキシ　−ゼ （１）スクアレン・エポキシダーゼの調製ヒトのスクア
レン・エポキシダーゼをジャーナル・オプ・バイオロジ
カル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈ　ｅ　ｍ　、）第２４５巻、第１６７０頁（１９７
０年）、；同第２５０巻、第１５７２頁（１９７５年）
に記載の方法に準じて調製する。

即ち、ヒユーマンへバトーマ（Ｈｅｐ−Ｇ２）細胞を５
％二酸化炭素混合空気下３７℃で培養する。培養終了後
細胞をかき取り遠心分離により採取する。

０．１Ｍ　Ｔｒｉｓ−Ｈ（Ｊ緩衝液（ｐＨ７，５）に懸
濁しくｌＸ　ｌＯ’ｃｅ１１／ｍ／）ホモジナイズし、
９７５０Ｘｇで１０分間遠心分離し、次いで沈渣を０．
１Ｍ　Ｔｒｉｓ−Ｈ（Ｊ緩衝液（ｐＨ７，５）で洗浄し
た後、１１０５０００Ｘで１時間遠心分離する。得られ
たミクロソームを、蛋白量２０　ｍｃｔ　／　ｒｎｌに
なるよう０．１Ｍ　Ｔｒｉｓ−Ｈ（Ｊ緩衝液（ｐＨ７，
５）に懸濁し、水冷下１％トリトンＸ−１００の存在下
、撹拌して可溶化する。この可溶化処理後、１ｍＭ　Ｅ
ＤＴＡ及び１ｍＭジチオスレイトールチドリトリＸ−１
００濃度を０．１２５％に希釈し、１１０５０００Ｘで
１時間遠心分離する。得られた上清をスクアレン・エポ
キシダーゼ画分として、後記の試験に使用する。

（２）スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法ヒトの
スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャーナル
・オプ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｃｈｅｍ、）第２４５巻、第１６７０頁（１９７
０年）に記載の方法に準じて行なう。

即ち、（１）で調製したスクアレン・エポキシダーゼ画
分の０．２ｍ／　［蛋白量０．４ｍｇ、　０．１％トリ
トンＸ−１００，２０，ｕＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣ７緩衝液
（ｐＨ７，５）　］、１００μＭ　ＦＡＤ、１ｍＭ　Ｎ
ＡＤＰＨ，１ｍＭ　ＥＤＴＡ及び８μＭ”Ｈ−スクアレ
ン−トウイータ８０懸濁液からなる溶液に試験薬剤のジ
メチルスルホキシド溶液３４を加え、全量を０．３ｍ／
とし、３７℃で６０分間振盪反応させる。１０％水酸化
カリウム−メタノール溶液０．３ｒｒＬｌを加えて反応
を停止させ、７５°Ｃで１時間加熱する。次いで非ケン
化物質を石油エーテルで抽出した後、窒素気流下濃縮乾
固する。得られた残渣を少量のエチルエーテルに溶かし
てＰｒｅ−ｃｏａｔｅｄ　　Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ　　Ｔ
ＬＣにスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（９９，５：
　０．５）で展開する。なお生成した３Ｈ−スクアレン
−２，３−エポキシドのＴＬＣにおける位置はエルゴス
テロールアセテートをマーカーとして確認し、ＴＬＣの
３Ｈ−スクアレン−２，３−エポキシド部分を切り取る
。該ＴＬＣ片はトルエン系シンチレータ−に浸し、液体
シンチレーションカウンターで測定する。これにより、
本発明化合物のスクアレン・エポキシダーゼに対する５
０％阻害濃度（ＩＣ，値）を求め、その結果を次の表に
示す。

表　ヒト　スクアレン・エポキシダーゼ阻害作用以上の
結果から明らかな如く、本発明の化合物はスクアレン・
エポキシダーゼを強力に阻害して、コレステロールの生
合成を阻害することから、コレステ・ロールの生合成機
構の亢進により惹起される各種疾患、例えば肥満、高脂
血症及び動脈硬化症等の疾患の治療及び予防に有効であ
る。また本発明化合物のスクアレン・エポキシダーゼ阻
害作用は、真菌等には認められず哺乳動物に特異的であ
ること、更に毒性も低いことから、本発明は医薬の分野
で極めて有用である。

本発明の式［１］の化合物は、経口又は非経口的に投与
することができ、そしてそのような投与に適する形態に
製剤化することにより、高コレステロール血症、高脂血
症及び動脈硬化症等の治療及び改善に供することができ
る。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投
与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて
各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添
加剤としては、製剤分野に於いて通常用いられる各種の
添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖
、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワッ
クス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール
、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質
無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ア
ラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレング
リコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル
シクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形には
、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤
等の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル剤
若しくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製剤分
野に於ける通常の方法に従って調製することができる。

なお、液体製剤にあっては、同時に水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に
注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液
に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。

これらの製剤は、本発明化合物を全薬剤１．０〜１００
重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤は、また、治療上有効な
他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤又は抗高
コレステロール血症剤として使用する場合、その投与量
及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度
及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが
、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜
２０ｍｃｔ／ｋｃｔを１〜数回に分けて、また非経口投
与の場合は、０．００１〜２　ｍｇ　／　ｋｇを１〜数
回に分けて投与するのが好ましい。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例及び参考
例に限定されるものではない。

実施例１ ３−（３−チエニル）ベンジルプロミド１０ｍｇ及び（
Ｅ）−１−（６，６−シメチルー２−へブテン−４−イ
ニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン７
．４ｍｇをジメチルホルムアミド１．５ｍ／に溶解し、
炭酸カリウム１７ｍｇを加え５０℃にて３時間撹拌する
。反応溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽
出後、有機層を分取し水洗後無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を留去し、残渣を中圧
液体クロマトグラフィー［カラム：　Ｌｏｂａｒｃｏｌ
ｕｍｎ、５ｉｚｅ　　Ａ、Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　　Ｓ
ｉ　　６０Ｆ　（メルク社製）、溶出溶媒：へキサン／
酢酸エチル＝２７１］にて精製すれば、無色油状の表題
化合物６．８ｍｙ　（収率：５８％）が得られる。

ＩＲｖ’：：ｃｍ−’　：　２９６８．２８６８．２７
９４．１５９９．１４８８゜１４４６、１３８３．１２
６３．９６０．７７１ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　　１
．２２　　（９Ｈ，ｓ）、　　１．３０〜１．８２（６
Ｈ，ｍ）、２．０５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　６．３
Ｈｚ。

３．４Ｈｚ、３．３Ｈｚ）、　２．５０　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ　＝　１４．３Ｈｚ、７．８Ｈｚ）、　　３．０３
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　６．３Ｈｚ。

３．４Ｈｚ）、３．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１１．
８Ｈｚ）。

３．１５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　１４．３Ｈｚ、　
４．８Ｈｚ、１．９Ｈｚ）、５．１０　（２Ｈ，ｓ）、
５．５０　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝　１５．９Ｈｚ、１．９
Ｈｚ）、５．９５　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、
４．８Ｈｚ）、　６．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　８
．０Ｈｚ、２．７Ｈｚ）、　６．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　＝　８．０Ｈｚ）。

７．０２　（ＬＨ，ｂｒｓ）、７．２１　（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０〜７．５０　（５Ｈ，ｍ）
、７．５６　（ＩＨ。

ｄｔ、Ｊ　＝　７．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、　７．７０
　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）原料化合物の３−（３−チエニル
）ベンジルプロミド及び（Ｅ）　−１−（６，６−シメ
チルー２−へブテン−４イニル）−２−（３−ヒドロキ
シフェニル）ピペリジンに代えて４−（３−チエニル）
テニルプロミド又は（Ｅ）−１−（６，６−シメチルー
２−へブテン−４−イニル）−２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ピロリジンを用い、他は実施例１と同様な反応
を行なって実施例２〜３の化合物を得た。

実施例２ ＩＲｖ：ｃｍ−’　：　　２９６８．１６０２，１４８
８．１４５５ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）δ：　　１．２２　
　（９Ｈ，ｓ）、　　１．６０〜２．００　　（３Ｈ。

ｍ）、２．１０〜２．３０　（２Ｈ，ｍ）、２．６５　
（ＬＨ９ｄｄ、Ｊ　＝　１６．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、
　　３．２２〜３．３５（３Ｂ、ｍ）、５．１０　（２
Ｈ，ｓ）、５．６５　（ＩＨ，ｄＪ　−１５，９Ｈｚ）
、６．００〜６．１２　（ＩＨ，ｍ）。

６．８６　（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、　２．５
Ｈｚ）、　６．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８．０Ｈｚ）
７．０２　（ＩＨ，ｂｒｓ）。

７．２１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８〜
７．４９（５Ｈ，ｍ）、７．５５　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝
７．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．６８　（ＩＨ，ｂｒｓ
） 実施例３ ＩＲｖ：ｃｍ−’　：　　２９６８．１６０２，１４５
８，１２８４．１２６３１１５５．８４０，７８６，６
９９ ＮＭＲ＜ＣＤＣｂ＞６　：　１．２２　（９Ｈ，ｓ）、
　１．６０〜１．９５　（３Ｈｍ）、　２．１４〜２．
１６　（ＩＨ，ｍ）、　２．２３　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝６．３Ｈｚ、３．６Ｈｚ）、　２．５１　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝　１４．３Ｈｚ、７．８Ｈｚ）、　３．２４〜３
．３２　（３Ｈ。

ｍ）、　５．６０　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　１５．９Ｈ
ｚ、１．９Ｈｚ）。

６．０５　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　１５．９Ｈｚ、７．
８Ｈｚ）、　６．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．．９Ｈｚ
、３．０Ｈｚ）、　６．９８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　＝７．９Ｈｚ）、　７．０５　（ＩＨ，ｂｒｓ
）、　７．２３（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　７．９Ｈｚ）、　
７．３０〜７．３８　（５Ｈ。

ｍ） 以下に参考例を記載し、上記実施例中で使用された原料
化合物の一般的合成法を説明する。

参考例１ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド３．Ｏｙを塩イヒメチ
レン３０ｍ７に溶解し、１．３−プロ／＜ンジチオール
２，５ｍｌ及び三フッ化ホウ素エーテレート３．０ｍｌ
を加え−４０”Ｃで５時間撹拌する。溶媒を留去し、残
渣を常法により後処理したのち、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［フコ−ゲルＣ−２００，）０９．溶出
溶媒・ベンゼン／酢酸エチル＝８／１］にて精製し、ヘ
キサン−酢酸エチルにて再結晶すれば白色粉末の２−（
３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジチアン４．５ｇ
が得られる。

上記のジチアン体２．０Ｑをジメチルホルムアミド１Ｏ
ｒｒＬ！に溶解し、炭酸カリウム４．３ｇ及びメトキシ
メチルクロリド１．８ｒｒＬｌを加え一夜撹拌する。溶
媒を留去し、残渣を常法により後処理後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［ワゴーゲルＣＣ−２００ｓａ、
溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／ｌ］にて精製
すれば、無色油状の２−（３−メトキシメチルオキシフ
ェニル）−１，３−ジチアン２．０ｇが得られる。

上記めメトキシメチル体３３０　ｍｇをテトラヒドロフ
ラン６０ｍ／に溶解し、−７８℃下、１５％ｎ−ブチル
リチウム−ヘキサン溶液０．９ｒＩｔ！を加え５分間撹
拌後、−４０℃で１．４−ジブロモブタン５５７　ｍｇ
のテトラヒドロフラン溶液２０ｍ１を加え１時間撹拌す
る。

溶媒を留去し、残渣を常法により後処理したのち、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［フコ−ゲルＣ−２０
０，５０９，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／
１Ｆにて精製すれば、無色油状の２−（４−ブロモブチ
ル）−２−（３−メトキシメチルオキシフェニル）−１
，３−ジチアン３６９　ｍｇが得られる。

上記のブロム体３７０　ｍｇをジメチルホルムアミド５
ｒｒＬｌに溶解し、アジ化ナトリウム１２３ｒｙ＋（７
を加え６０’Ｃで１時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣
を常法により後処理後得られたアジド体をアセトン５ｒ
ｎｌに溶解し、−５°Ｃ下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド
１　、ＯＱを加え５分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣
を常法により後処理後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［フコ−ゲルＣ−２００，２０９，溶出溶媒：へキ
サン／酢酸エチル＝　１０／１１にて精製すれば、無色
油状の１−３（３−メトキシメチルオキシフェニル）−
５−アジド−１−ペンタノン１０８ｍｇが得られる。

上記で得られたペンタノン誘導体１０８ｍｇをトリフェ
ニルホスフィン３２２　ｍｇと処理すれば、６−（３−
メトキシメチルオキシフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロピリジン４１ｍｇ（収率：４６％）が得られ
る（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎ、、　１２２４−１２２８　（１９８２）、参照
）。

上記の閉環体４０ｍｇをメタノール５ｒｒＬ！に溶解し
、水冷下水素化ホウ素ナトリウム７ｒｎｇを加え５分間
撹拌後、更に（Ｅ）−Ｎ−エチル−６，６−シメチルー
２−へブテン−４−イニルプロミド７４ｍｇを加え室温
で４時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を常法により後
処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲ
ルＣ−２００，２ｃｔ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１］にて精製すれば、無色油状の（Ｅ）−１−
（６，６−シメチルー２−へブテン−４−イニル）−２
（３−メトキシメチルフェニル）ピペリジン１４ｍｇが
得られる。

上記のピペリジン誘導体１４ｒｎｇをテトラヒドロフラ
ン１ｍｌに溶解し、濃塩酸を３滴加え６０℃で３時間撹
拌する。溶媒を留去し、残渣を常法により後処理すれば
、無色油状の表題化合物１１ｍｇが得られる。

原料化合物の１．４−ジブロモブタンに代えて１−ブロ
モ−３−クロロプロパンを用い、他は参考例１と同様な
反応を行なえば（Ｅ）　−１−（６，６−シメチルー２
−ヘプテン−４−イニル）−２−（３−ヒドロキシフェ
ニル）ピロリジンが得られる。

良笠曵羞呈 本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダー
ゼを阻害することによりコレステロールの生合成を阻害
し、血中コレステロール値を低下させる。従って、コレ
ステロールの過剰に起因する疾患、例えば肥満、高脂血
症、動脈硬化症並びにそれらに附随する心臓疾患及び脳
疾患等の治療及び予防剤として有効性が期待できる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ａ＾１及びＡ＾２は同一又は異なってメチン基
   、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｑ＾１及び
   Ｑ＾２は同一又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄
   原子からなる群から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子
   を含んでいてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ＾
   １又はＡ＾２と共に５員又は６員の芳香環を形成する基
   を示し；Ｘ及びＹは同一又は異なっていてもよく、各々
   、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：−ＣＨＲ＾
   ａ−（ここで、Ｒ＾ａは水素原子又は低級アルキル基を
   示す）で表される基又は式：−ＮＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ
   ＾ｂは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
   基を示すか、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニ
   レン基若しくはエチニレン基を示し；ｎは３〜５の整数
   を示し；Ｒ＾１は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
   なる群から選ばれる１個〜４個のヘテロ原子を含む５員
   又は６員の複素環基を示し；Ｒ＾２及びＲ＾３は水素原
   子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し；Ｒ＾４及
   びＲ＾５は同一又は異なって低級アルキル基を示すか、
   或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシクロア
   ルカンを形成する基を示し；Ｒ＾６は水素原子、低級ア
   ルキル基又は低級アルコキシ基を示し；Ｒ＾７及びＲ＾
   ８は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基
   、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
   す。但し、Ｘ及びＹのどちらか一方が酸素原子、硫黄原
   子又は式：−ＮＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ＾ｂは前記の意味
   を有する）で表される基を示す場合、他方はカルボニル
   基又は式：−ＣＨＲ＾ａ−（ここで、Ｒ＾ａは前記の意
   味を有する）で表される基を示す］で表される置換アリ
   ルアミン誘導体及びその無毒性塩。
2. （２）Ｒ＾１がピロリル基、フリル基、チエニル基、オ
   キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
   ソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキ
   サジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、
   テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリダジ
   ニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル
   基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピ
   ロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキ
   サゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾ
   リジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソ
   チアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−ジチ
   オラニル基、１，３−ジチオラニル基、１，２−ジチオ
   リル基、１，３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル
   基、テトラヒドロチオピラニル基、１，４−ジチアニル
   基、１，４−ジチイニル基、１，４−オキサチイニル基
   又はチオモルホリニル基であり； 式：▲数式、化学式、表等があります▼又は式▲数式、
   化学式、表等があります▼で表される５員 又は６員の芳香環が同一又は異なってベンゼン環、ピロ
   ール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イ
   ソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、
   イミダゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１
   ，３，４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
   環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環である
   第１請求項記載の置換アリルアミン誘導体及びその無毒
   性塩。
3. （３）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有すること
   を特徴とする高コレステロール血症処置剤。
4. （４）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有すること
   を特徴とする高脂血症処置剤。
5. （５）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有すること
   を特徴とする動脈硬化症処置剤。