JPH032957B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα−アルキルアリール酢酸エステルの
新しい製法に関す。 α−アルキルアリール酢酸エステルは医薬、農
薬又はその中間体として使用される化合物であ
り、たとえばJournal of Organic Chemistry、
283108〜3112（1963）に記載されている次の様な
方法で製造されている。即ちアリール酢酸エステ
ルのα−水素を液体アンモニヤ中金属ナトリウム
活性化し、次にアルキルハライドを反応せしめて
アルキル化してα−アルキルアリール酢酸エステ
ルを得る方法である。この方法によると使用する
化合物や溶媒の不可逆的な消費により工業的生産
には必ずしも好適とは云い難く、また液体アンモ
ニヤや金属ナトリウムなどの取扱いや保存上の問
題点もありやはり工業的実施には問題がある。 本発明者は従来の製法の難点を解消せんとして
従来から鋭意研究を続けて来たが、この研究に於
いて、ある特定化合物を電解反応に供する場合に
生ずる特定なアニオン種がアリール酢酸エステル
のα−位にアニオンを発生出来ると共にこれにア
ルキル化剤を反応せしめることにより極めて容易
且つ効率よく目的物α−アルキルアリール酢酸エ
ステルが得られることを見出し、こゝに本発明を
完成するに至つた。即ち本発明は環状アミドを第
４級アンモニウム塩を支持電解量として使用して
電解反応に供して得られるアニオンによつて、置
換基を有していてもよいアリール酢酸エステルの
α−位にアニオンを発生せしめ、ついでアルキル
化剤にてアルキル化することを特徴とするα−ア
ルキルアリール酢酸エステルの製法に係るもので
ある。 本発明に於いて使用するアニオンとしては環状
アミドを第４級アンモニウム塩を支持電解質とし
て使用して電解反応に供して得られるものがその
まゝ使用され、循環使用が可能である。この電解
反応に於いて使用される環状アミドの具体例を挙
げればたとえば２−ピロリドン、α−ピペリド
ン、ε−カプロラクタム、２−キノロン、３，４
−ジヒドロ−２−キノロン、イサチン、ウラシ
ル、チミン、４−フエニル−２−オキサゾリドン
などの環状アミド化合物が含まれる。 また支持電解質として使用される第４級アンモ
ニウム塩の陽イオン部の具体例としてテトラメチ
ルアンモニウムカチオン、テトラエチルアンモニ
ウムカチオン等のテトラアルキルアンモニウムカ
チオンなどが含まれ、陰イオン部分としては塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲンアニオン、硝酸、
過塩素酸、パラトルエンスルホン酸、ホウフツ化
水素酸などのアニオンが含まれる。 これ等第４級アンモニウム塩の使用割合は特に
限定されるものではないが、好ましくは環状アミ
ド１モルに対し、第４級アンモニウム塩を0.1〜
50モルである。電解反応条件は定電圧電解でも定
電流電解であつても良く、その条件としても従来
の通常の電解条件が採用される。電解反応に使用
する装置としても特に限定されず通常の装置が有
効に使用出来るが、陰極側と陽極側とを隔膜によ
つて分割する隔膜式のものが望ましい。 本発明に於いてはかくして生成したアニオン種
を用いてアリール酢酸エステルのα−位にアニオ
ンを生成せしめ、次いでアルキル化するが、この
際生成するアニオン種は電解反応時の原料や支持
電解質と必ずしも分離する必要はなく、そのまゝ
の状態で使用され得る。 本発明に於いて使用されるアリール酢酸エステ
ルとしては置換基を有しまたは有しないものがい
ずれも使用出来、この際の置換基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基；
フエニル、メチルフエニル等の置換または非置換
アリール基；ベンジル、パラメトキシベンジル、
パラクロルベンジル等の置換又は非置換のアラル
キル基；メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基；
フエノキシ、ｐ−クロルフエノキシ基等の置換又
は非置換のアリーロキシ基；ベンジルオキシ、ｐ
−メトキシベンジルオキシ等の置換又は非置換の
アラルキルオキシ基；メチルチオ、フエニルチオ
等のチオ置換基；ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ等の第３級アミノ基；フツ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲン原子などが含まれる。一般にア
リール酢酸エステルのα−位の水素よりも活性な
水素を有する置換基はアルキル化を受けるので、
その様な置換基が存在する時にはこれがアルキル
化されないように保護する必要がある。アリール
酢酸エステルのアリール部分としては、置換又は
非置換のベンゼン環、ナフタレン環、テトラリン
などの芳香環の他に、１−メチルインドール、ベ
ンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジベンゾ
オキセピン、ベンゾピラノピリジンなどのヘテロ
原子を有することのある縮合芳香環などが含まれ
る。 またアリール酢酸エステルのエステル部分とし
ては、メチル、エチル、プロピル、トリクロルメ
チル等のアルキルエステル；フエニル等のアリー
ルエステル；ベンジル、パラメトキシベンジル、
パラクロルベンジル等のアルキルエステルなどが
含まれる。一般にアリール酢酸エステルのα−位
水素よりも活性な水素を有するエステル部分は、
アルキル化を受けるので、その様なエステル部分
が存在する時には、前記と同様な考慮を充分にし
なければならない。 アリール酢酸エステルのα−位水素の活性化反
応は通常上記アニオンの存在下にアリール酢酸エ
ステルと接触せしめる。この際の反応条件として
は反応温度が重要であり、好ましくは25℃以下特
に好ましくは10〜−70℃程度である。この際環状
アミド（アニオン生成の未反応原料として共存し
ていても良いので）が液体であり、第４級アンモ
ニウム塩を充分に溶解すれば環状アミドが溶媒と
して作用するので実質的に他の溶媒を必要としな
いが、環状アミドが固体である時や反応系全体が
均一に溶解しない時などには希釈溶媒を使用する
ことが好ましい。 希釈溶媒としては、電解反応、アリール酢酸エ
ステルのα−位水素の活性化、アルキル化に対し
て不活性な溶媒であり、かつ反応温度に於いて液
体でなければならない。その様な溶媒としては、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホノアミド、Ｎ−メチルピロジ
ノンなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれら
非プロトン性極性溶媒とペンタン、ヘキサンなど
のアルカンに代表される不活性溶媒との混合溶媒
が適している。 本発明に於いて使用されるアルキル化剤として
は従来から使用されて来たものがいずれも使用出
来、たとおえばヨウ化メチル、臭化エチル、臭化
イソプロピル、塩化メチル、臭化ラウリル、臭化
フエノキシエチル、臭化メトキシエチルなどのハ
ロゲン化アルキル、ジメチル硫酸のようなジアル
キル硫酸などが含まれる。 このアルキル化反応はその前の工程たる活性化
の反応に引き続き行なわれるのを通常とする。こ
の際の反応条件としては活性化の反応条件と同様
であり好ましくは25℃以下、特に好ましくは10〜
−70℃程度である。また活性化反応と同様の理由
により希釈溶媒を使用しても良い。 本発明によれば、環状アミドと第４級アンモニ
ウム塩との混合物を電解反応に供して得られたア
ニオンは、アルキル化反応終了時にはもとの環状
アミドと第４級アンモニウム塩との混合物に戻つ
ているので、再利用が可能である。即ちこの発明
によれば、原料のアリール酢酸エステルとアルキ
ル化剤と電解に要する電力以外には何らの試薬等
も消費しない理想的なアルキル化方法である。 以下に実施例を示して本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ 隔膜で分離した電解反応装置の陰極室に、
10mmolの２−ピロリドン及び3.5ｇのパラトルエ
ンスルホン酸テトラエチルアンモニウム塩を30ml
にＮ，Ｎ−ジメチルホルアミドに溶解して加え、
陽極室に5.0ｇのパラトルエンスルホン酸テトラ
アンモニウム塩を10mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解して加えた。0.2アンペアで定電流
電解を行ない、２−ピロリドン１モル当り２フア
ラデーを通電した後に陽極液を別の容器に移し
た。−70℃に冷却後、フエニル酢酸メチルエステ
ル2.5mmolを加え10分間撹拌を行ない、更にヨウ
化メチル10mmolを加えた。室温に戻した後シリ
カゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル；10：１）
により単離して目的物のα−メチル−フエニル酢
酸メチルエステルを得た（収率92％）。 IR（neat）1730、1600、1495、1180cm^-1 NMR（CCl₄）δ1.42（ｄ，3H）、3.54（ｓ，
3H）3.60（ｑ，2H）、7.23（ｓ，5H） 実施例 ２ 隔膜で分離した電解反応装置の陰極室に、
10mmolの２−ピロリドン及び3.5ｇのパラトルエ
ンスルホン酸テトラエチルアンモニウム塩を30ml
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解して加
え、陽極室に5.0ｇのパラトルエンスルホン酸テ
トラエチルアンモニウム塩を10mlのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解して加えた。0.2アンペ
アで定電流電解を行ない、２−ピロリドン１モル
当り２フアラデーを通電した後に陰極液を別の容
器に移した。−70℃に冷却後、フエニル酢酸メチ
ルエステル2.5mmolを加え10分間撹を行ない、更
に臭化エチル10mmolを加えた。室温に戻した後
シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル；10：
１）により単離して目的物のα−エチル−フエニ
ル酢酸エチルエステルを得た。（収率84％） IR（neat）1740、1210、1170cm^-1 NMR（CCl₄）δ0.88（ｔ，3H）、1.50〜2.30
（ｍ，2H）、3.47（ｓ，3H）、7.33（ｓ） 実施例 ３ ｐ−メトキシフエニル酢酸メチルエステルとヨ
ウ化メチルを用いて実施例１と同様の反応、処理
を行うとｐ−メトキシ（α−メチル）フエニル酢
酸メチルエステルを89％の収率で得る。 IR（neat）2840、1740、1620、1520、1240
cm^-1 NMR（CCl₄）δ1.42（ｄ，3H，Ｊ＝7.2Hs）、
3.54（ｑ，2H，Ｊ＝7.2Hs）、3.60（ｓ，
3H）、3.74（ｓ，3H）、6.96（dd，4H） 実施例 ４ ｐ−ベンジルオキシフエニル酢酸メチルエステ
ルとヨウ化メチルを用いて実施例１と同様の反
応、処理を行うとｐ−ベンジルオキシ（α−メチ
ル）−フエニル酢酸メチルエステルを96％の収率
で得る。 IR（neat）1735、1610、1510、1240cm^-1 NMR（CCl₄）δ1.42（ｄ，3H，Ｊ＝7.0Hs）、
3.57（ｓ，3H）、3.57（ｑ，4H，Ｊ＝
7.0Hs）、5.00（ｓ，2H）、7.00（dd，4H）、
7.34（ｓ，5H） 実施例 ５ ｐ−クロルフエニル酢酸メチルエステルとヨウ
化メチルを用いて実施例１と同様の反応、処理を
行うとｐ−クロル（α−メチル）フエニル酢酸メ
チルエステルを94％の収率で得る。 IR（neat）1740、1500、1210、1170cm^-1 NMR（CCl₄）δ1.43（ｄ，Ｊ＝6.8Hs）、3.60
（ｓ，3H）、3.61（ｑ，Ｊ＝6.8Hs）、7.23
（ｓ，4H） 実施例 ６ フエニル酢酸メチルエステルと臭化イソプロピ
ルを用いて実施例１と同様の反応、処理を行うと
α−イソプロピルフエニル酢酸メチルエステルを
85％の収率で得る。 IR（neat）3040、2960、2880、1740、
1610、1500、1455、1435、1340、1290、
1240、1210、1160、735、700cm^-1 NMR（CCl₄）δ0.67（ｄ，3H）、1.01（ｄ，
3H）、2.10〜2.50（ｍ，1H）、3.07（ｄ，
1H）、3.59（ｓ，3H）、7.28（ｓ，5H） 実施例 ７ 隔膜で分離した電解反応装置の陰極室に、
10mmolのα−ピペリドン及び3.0ｇのテトラエチ
ルアンモニウムパークロレートを30mlのジメチル
スルホキシドに溶解して加え、陽極室に4.5ｇの
テトラエチルアンモニウムパークロレートを10ml
のジメチルスルホキシドに溶解して加えた。0.2
アンペアで定電流電解を行ない、α−ピペリドン
１モル１モル当り２−フアラデーを通電した後に
陰極液を別の容器に移し、ヘキサメチルホスホノ
アミド30mlを加えた。−55℃に冷却後、フエニル
酢酸メチルエステル2.5mmolを加え10分間撹拌を
行ない、更に塩化メチル10mmolを加えた。室温
に戻した後シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エ
チル；10：１）により単離して目的物のα−メチ
ル−フエニル酢酸メチルエステルを得た。（収率
77％） 実施例 ８〜24 下記第１表に示す所定の原料、アルキル化剤、
環状アミド、第４級アンモニウム塩及び溶媒を使
用し、且つ所定の温度を採用しその他は実施例１
と同様に処理した。結果を第１表に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 環状アミドを第４級アンモニウム塩を支持電
   解質として使用して電解反応に供して得られるア
   ニオンによつて、置換基を有していてもよいアリ
   ール酢酸エステルのα−位にアニオンを発生せし
   め、ついでアルキル化剤にてアルキル化すること
   を特徴とするα−アルキルアリール酢酸エステル
   の製法。 ２ 電解反応において、隔膜式電解反応装置を用
   いる特許請求の範囲第１項に記載の製法。 ３ アルキル化剤がハロゲン化アルキルである特
   許請求の範囲第１項記載の製法。 ４ 反応系に希釈溶媒を存在させて活性化並びに
   アルキル化する特許請求の範囲第１項記載の製
   法。 ５ 希釈溶媒が少くとも１種類の非プロトン性極
   性溶媒を含む単独または混合溶媒である特許請求
   の範囲第４項記載の製法。 ６ 活性化並びにアルキル化の夫々を25℃以下の
   温度で行う特許請求の範囲第１項記載の製法。