JPH03297475A - 共振音波により薬物の放出を制御する方法 - Google Patents

共振音波により薬物の放出を制御する方法

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JPH03297475A
JPH03297475A JP2100090A JP10009090A JPH03297475A JP H03297475 A JPH03297475 A JP H03297475A JP 2100090 A JP2100090 A JP 2100090A JP 10009090 A JP10009090 A JP 10009090A JP H03297475 A JPH03297475 A JP H03297475A
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drug
ultrasonic
air
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microcapsules
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Ken Ishihara
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
この発明は選択的薬物送達系（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙＳ＞・ｓｔｅｍ　：ＤＯ５）の一方法でもあり、薬
物担体あるいは薬物の保持構造物の共振音波（超音波を
含む音響学的振動）を用いて非接触的に当該薬物担体の
保持する任意の薬物を外部より放出制御することを可能
とするもので、医療等の分野で有用な方法である。
【従来の技術】
日本人の死因の上位を占める固形癌や近年殊に増加して
きた虚血性心疾患における血栓症なとは、局所病変であ
るにもかかわらずその疾病の致命性のために全身への副
作用が強くとも薬効の強い薬物を用いざるを得ないこと
が多く、罹患部位のみへの薬物投与法の開発が強く望ま
れている。 このため薬物を原材料のままで単純に投与するのてはな
く、希望する吸収経路・崩壊速度・代謝速度などを制御
して副作用を抑え最大限に有効な薬物治療を行なうため
の選択的薬物送達系すなわち００５（ｄｒｕｇｄｅｌｉ
ｖｂｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）が各種考案されてきた。具
体的には、有効薬物のプロトラッグ化やアンチドラッグ
化・長時間作用型経口薬の基剤改良やりボゾーム１ヒマ
イクロカプセル化などの製剤技術・薬物の経皮吸収によ
る長時間作用化と肝臓でのファーストパス（吸収後最初
の肝循環で薬物が代謝されること）の回避・ターゲツテ
ィング療法としてモノクローナル抗体に結合させたいわ
ゆるミサイル療法・磁性体と結合させて体外から電磁気
的に誘導するシステム・体内壇め込み型持続注入用ポン
プ、などであった。 薬物放出の制御に超音波利用を試みたという点において
１本発明に比較的近い報告は、人工臓器第１３巻（１９
８４年）３号第１２０５頁から第１２０８頁に「薬物放
出の超音波制御」と題して論じられている。この報告は
、薬物を分散した高分子基剤（マトリックス：　ｍａｔ
ｒｉχ）て平面基板を形成し、これに強力超音波を照射
する二とにより加熱し・て薬物放出を促進したもので、
共振現象や含気マイクロカプセルの利用を考慮し・たも
のではなく、生体への適用性を解決するものではなかっ
た。 また超音波が特定の化学物質そのものに効果を及ぼすこ
とがある事実は古くより知られており、例えばルミノー
ルのアルカリ性溶液なとは超音波照射により特に強い音
響１ヒ学ルミネツセンスを呈して発光する。このような
音響化学作用を示す薬物はきわめて限られるものではあ
るが、光化学療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａＩＩｌｉｃ　ｔ
ｈｅｒａｐｙ）の超音波領域への応用研究の成果として
、ポルフィリン誘導体であるヘマトポルフィリン（ｈｅ
ａ＋ａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　）なとの抗癌剤に音響
化学作用とし、て殺細胞効果の増強を示すものがあるこ
とが報告されている。例えば、日本起音波医学会第５４
回研究発表会講演論文集（１９８９年）第２５７頁から
第２５８頁に「超音波と薬物併用による癌治療」として
論じられ、続報として日本超音波医学会第５５回研突発
表会講演論文集（１９８９年）第６８３頁から第６８４
頁に「超音波化学作用の局所化：音響（ヒ学療法の研究
（■）」として超音波ビームを焦点化することによる強
力超音波音場の局所化と殺細胞効果の増強が報告されて
いる。
【発明が解決しようとする課Ｈ】
上記に示した従来の方法では、臨床応用にあたって選択
的薬物送達系に望まれる重要な５条件をすべて満たすも
のは無かった。５条件とは体内において、１）空閏的に
限局した臓器単位や病変部位のみに集中的投与あるいは
効果°発Ｊｉ　（ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ）の制御が可能
で、２）時間的には薬物の投与後にも任意の時刻に自由
に薬物の放出あるいは活性化を行ない得て、それらのた
めに３）薬物の分布状況や濃度を観測できる方法があり
、４）適用できる薬物の種類に制約が少なく、５）でき
る限り非侵襲的に実施できる、という５条件である。個
々の条件を単独にあるいは３条件程度を満たす技術はそ
れぞれ存在したが、いずれの条件が欠如しても薬物によ
る治療法としては万全ではない。例えば免疫学的な技術
を応用しモノクローナル抗体に薬物を結合させたミサイ
ル療法なとは、−見上記の条件を満たすように考えられ
がちであるが、組織間の非特異的な抗体の結合現象であ
る交叉現象がかなり大きく条件ｌ）を満たすことがしば
しば困難で、その前段階処理である薬物を活性を保った
まま抗体と結合させることすら容易ではない。勿論それ
らが満足に実現したとしても投与後の薬物効果発現を体
外から制御することは不可能で、体外からの薬物分布状
況Ｉｌ！測も放射性同位元素なとの生体Ｚことって有害
な物質を付加しておかなければ粗い体内分布さえも把握
できなかった。 また本発明と同じく超音波を用いているものの、平面基
板に薬物塗布した薬物放出法と音響化学作用を利用する
方法においても生体に応用し難いいくつかの欠点があっ
た。 まず平面基板に塗布した薬物へ強力超音波を解射し温度
上昇を惹起させ薬物放出を促進する方法では、１）大き
な平面基板は体内に入れると侵襲的てあり、まし・て血
管内に静脈注射可能な程度に赤血球より小さく（長径約
０．００８ｍｍ以下）つくり平面の方向を揃えて保持す
る事は不可能で、２）超音波の照射ビームと平面基板の
なす角度により薬物放出効果が変わるため定量的制御に
困難が大きく、３）生体に許容された値を越える音圧を
用いなければ薬物放出効果が無い、という欠点があった
。前記の文献によると、ポリメチルメタクリレート（ｐ
ｏｌｙ＠ｅｔｈｙ１ｍｅｔａｃｒｙｌａｔｅ）の平面基
板のマトリックス中に指標薬物としてメチルオレンジ（
ｇ＋ｅｔｈｙｌｏｒａｎｇｅ）を２．４％分散させた系
での実験結果では、ｌ、２．３Ｗ／ｃｍ２の各音響エネ
ルギー照射で薬物放出が高値を示した。しかし、１ない
し３Ｗ／ｃｍ２という強力超音波は、現在Ｊ　Ｉ　Ｓて
規定されている電子走査超音波診断装置の音圧規格（５
ＡＴＡ　（５ｐａｔｉａｌ　ａｖｅｒａｇｅ−ｔｅｍｐ
ｏｒａａｖｅｒａｇｅ　１ｎｔｅｎｓｉｔｙ）相当て許
容される超音波の強さは胎児以外のＡモードでは１００
ｍＷ／ｃｍ２以下−Ｂモードでは１０ｍＷ／ｃｍ２以下
−Ｍモートでは４０ｍＷ／ｃｍ２以下、　胎児では各モ
ードで　１０　ｍＷ／　ｃ　ｒｒ＋２以下）をはるかに
陵駕し、生体作用を示す超音波の強さの閾値とされる　
２４０−１０００ｍＷ／ｃｒｎ２をも越えており、生体
応用には問題の多い強力超音波である。 次に、超音波の音響化学作用を利用する方法の生体応用
における欠点は、以下の通りである。 Ｉ）超音波の薬物自体に対する音響化学的効果てあり、
はとんどの薬物は超音波化学作用を示さず、限られた音
響化学的効果をしめず薬物にしか適用できない方法であ
る。２）音響化学的効果を示す薬物への適用でさえも生
体に許容される音圧を越えることが多い、３）投与薬物
の生体内分布を観測することができず、最適な薬物放出
のためのフィードバック制御が困難である。 本発明は、上記従来技術の不備を解消し選択的薬物送達
系に望まれる重要な５条件をすべて満たす方法を提供す
ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
そこで局所における選択的薬物投与のための薬物担体と
して含気エラスティックマイクロカプセルを用い、共振
周波数においては、特異的に外部からの照射された音波
（超音波を含む音響学的振動）エネルギーが効率よく吸
収散乱されることを利用した音波による薬物放出の制御
を特徴とする選択的薬物送達系の方法を発明した。 薬物の効果発現希望部位までの輸送手段としては含気中
空マイクロカプセルに薬物を保持させることを特徴とし
、マイクロカプセルの内部に薬物を保持、もしくは外部
に薬物を塗布・付着、あるいはマイクロカプセルの皮膜
の構造材の全部または一部として薬物を含んだものを薬
物担体用含気マイクロカプセルとして用いる。薬物担体
用含気マイクロカプセルの皮膜は必ずしも固体である必
要はなく、界面活性作用の大きい溶貢で液中気泡を維持
した形状や、−枚あるいは複数の単分子膜て緩やかに促
たれた中空マイクロカプセルの形状でも共振現象を示す
ため薬物担体用含気マイクロカプセルの一種として用い
ることができる。 薬物担体用含気マイクロカプセルとして上記のいずれを
用いるにせよ通常の場合は、生体内の毛細血管を支障な
く通過できる赤血球の大きざである直径約０．００８ｍ
ｍ以下のマイクロカプセルを用い、注射て薬物担体用含
気マイクロカプセルの懸濁液を全身または希望する任意
の局所へ到達せしめる。本性の通常使用における特長で
ある非侵襲性を犠牲にしてもさらに超選択的局所投与を
希望する場合には血管内カテーテル法で局所に導いても
よい。固形癌の基柱療法で行なわれているごとく積極的
に塞栓状態を希望する場合には、薬物担体用含気マイク
ロカプセルを血管内に詰まり易いように直径を約０．０
１ｆ５ｍｍ以上とし、血管内カテーテル法などにて薬物
担体用含気マイクロカプセルの懸濁液を希望する任意の
局所へ選択的に到達せしめてもよい。 薬物担体用含気マイクロカプセルは、周波数スペクトル
上における共振周波数のピークを先鋭なものとするため
に、粒径を精密に選別したり共振周波数そのもので選別
しておいた方が薬剤放出の制御手段と薬剤分布の計測手
段いずれにとっても計測制御対象として取扱やすいが、
選別が困難な場合には粒径分布に応した広い範囲の周波
数に個々のマイクロカプセルの共振が分布しているもの
と見なし、薬剤放出の制御手段と薬剤分布の計測手段の
方で対応してもよい。 薬物の効果発現希望部位までの輸送手段あるいは薬物の
保持構造手段としては、鋭い音響学的共振を持ちさえす
れば、含気マイクロカプセル以外の微粒子や特定の構造
体でもよい。 体外からの薬剤放出の制御手段としては、含気マイクロ
カプセルの共振周波数を含む音波を薬物の効果発現を希
望する部位に焦点を形成して照射する超音波発振子を用
いて、音波エネルギーを薬物担体用含気マイクロカプセ
ルに集中させ共振状態における大振幅のカプセル皮膜振
動や温度上昇などにより薬物担体用含気マイクロカプセ
ルが保持し・ている薬物の放出を促進・制御する。この
ための音波発振手段は、発振周波数と強度を可変調節す
る手段を設けることもよい。 計測手段としては、生体内における薬物担体用含気マイ
クロカプセルの内外音響インピーダンス較差による超音
波の高反射散乱を利用し・て、薬物担体用含気マイクロ
カプセルの生体内分布を反射法乙こよる超音波診断装置
にて可視化することもよい。生体内分布の可視化を行な
うと、薬物放出の制御手段がより正確に操作し・得る６
超音波Ｂモート像上に観察できるマイクロカプセル注入
前と注入後の単純な輝度情報の差のみから薬物担体用含
気マイクロカプセルの分布を判断しても良いが、さらに
正確には、マイクロカプセルの周波数特性を利用して定
量的に算出てきる。生体組織における超音波の減衰はほ
ぼ一様で０．５乃至１ｄＢ／ｃ　ｍ　／　Ｍ　Ｈｚであ
るが、含気マイクロカプセルは周波数に大きく依存した
減衰特性をしめし、共振周波数の近傍では観測周波数の
高低により減衰率が著しく異なる。あらかじめ薬物担体
用含気マイクロカプセル超音波周波数特性を知っておく
と、マイクロカプセルの超音波像と生体組織の超音波像
の区別は、マイクロカプセルの共振周波数近傍の複数周
波数成分による超音波Ｂモード画像の差異から抽出てき
る。また深度による減衰を補正すると後方散乱波の強度
分布が薬物担体濃度分布に直接相当するものであり、こ
れらを算出する手段を可視化計測手段に併設あるいは内
蔵することもよい。また薬物担体用含気マイクロカプセ
ルの生体内分布を計測する手段としての超音波診断！ｉ
ｉｉ置は、薬剤放出のル１纒手段と同一装置内に収めて
もよく、診断用超音波探触子と薬剤放出制御用共振超音
波発振子を兼用した手段とすることもよい。 さらに診断用超音波装置の表示画面と、薬物放出の制御
用共振超音波ビームや音場のモニター用画面を重畳表示
する手段を用いてもよく、その際同一画面上での薬物担
体用含気マイクロカプセル分布や共振超音波ビームや音
場のカラー表示手段を併用してもよい。 薬物担体用含気マイクロカプセルの音響学的特性は試験
管内と生体内では異なる場合や音響学的特性を生体内の
特定の部位において計測したい場合があるが、薬物放出
を行なう場所において薬物担体の音響学的特性を計測し
、これをフィードバックして薬物放出に至的な周波数を
含む音波を照射あるいは発生せし・ぬることもよい。こ
のため超音波計測用探触子から圧電素子なとの固有振動
のみによらず任意周波数や任意パルス波形の超音波を送
受信し得る超音波送受信手段を持つ断層走査手段と、受
信信号を高周波（ｒｆ倍信号のままであるいは超音波受
信回路から出力されたビデオエコー信号の状態でディジ
タル信号に変換するＡ／Ｄ変換器と、このディジタル信
号を実時間であるいは蓄積後任意の時間で反射強度分布
や周波数解析や相関の演算による音響学的各種パラメー
タを算出し、特定周波数上の音響学的パラメータで再構
成した断層面を複数面抽出しこれら断層面同士の画像間
の差異を求め、２次元の薬物担体用含気マイクロカプセ
ルの周波数スペクトル分布や共振周波数の平均値や上下
限などを算出・表示する手段を設けても良い。 なお含気マイクロカプセルを生体内に注入することの安
全性については、既に医用超音波診断用造影剤として微
小気泡の懸濁溶液を血管内注入することが臨床的に行な
われており、通常の診断用試薬と同様に安全であること
が知られている。また人体内で最も虚血に弱い臓器の−
っである心臓の心筋の血流動態を可視化するために充分
な量を冠状動脈へ直接注入しても副作用は報告されてお
らず、直径約０．０１５ｍｍ以下の微小気泡や含気マイ
クロカプセルの使用は、医学的にみて非常識な大量を用
いない限り生体に障害となる気体塞栓を生じず安全であ
ると考えられている。ざらとこ近年米国ではアルブミン
製の数カ月以上も安定な含気中空マイクロカプセル（商
品名アルブネツクス：　　Ａ＋ｂｕｎｅｘ）が開発され
臨床治験中であり、本邦でも１９８９年より臨床治験に
人っており経静脈的に右心室・左心室を造影するのに充
分な量でも重篤な副作用の無いことが経過報告されてい
る。
【発明の原理】
請求項目の１．に記した本発明の基本原理は、音響学的
な共振現象を示す薬物担体あるいは薬物侃持構造物を用
い、その共振周波数の音波を照射すると音響エネルギー
が効率よく吸収され、薬物担体などからの薬物の放出が
促進されることである。 音波共振の理論的な面からは薬物担体用含気マイクロカ
プセルは、水中の微小気泡と同様に、圧力と直径とマイ
クロカプセル皮膜の弾性に応し・た共振周波数を持つ。 基本的には、次式のこと＜門。 Ｍｉｎｎｅａｒｔの示した水中気泡の共振周波数の式が
理解し易く、圧力が増加すると気泡の共振周波数ｆが高
くなり、直径が大きくなると共振周波数ｆは低くなるこ
とがわかる。これは断熱状態で水の粘性や表面張力を無
視した気泡についての実験および理論式であるが、実測
値に対し・でもよい計算式であることが知られており軟
らかい高分子なとの隔壁でつくられた薬物担体用含気マ
イクロカプセルについてもほぼ近似的に成り立つものと
考えられ、本発明者もこれを実験的に確認済みて水中マ
イクロカプセルの共振周波数と圧力の関係を諭したジャ
パニーズ・ジャーナル・オブ・アプライド・フィツクス
２７（１９８８年）・サブルメント２７−１第１２５頁
から第１２７頁（ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ、νｏｆ　、２７
（１９８８）Ｓｕｐ−ｐｌｅｍｅｎｔ　２７−Ｌｐρ、
＋２５−１２７）に報告した。 ユニてｆは共振周波数、ｒは気泡ないし含気マイクロカ
プセルの半径、　Ｌは気体の定圧比熱と定積比熱の比で
望素や酸素では約１．４の定数となり、Ｐは液体にかか
る圧力、ρは液体の比重である。薬物放出促進のために
は生体内におけるこの薬物担体用含気マイクロカプセル
の共振周波数に相当する音波を照射すれば、非共振周波
数の場合に比し・て顕著な吸収散乱が生し大きなエネル
ギーが薬物担体用含気マイクロカプセルに移動する。 ついで共振に伴う大振１１１ｇ振動と温度上昇により薬
物が放出され、非共振超音波の照射と比べると格段に低
いエネルギーで効果発現が可能となる。 圧力が変動した際にも安定して共振周波数を照射し得る
かを検討するため、共振周波数シフトのついて前記の式
を用いて計算してみる。例えば通常の目的の薬物担体用
含気マイクロカプセルに用いやすい大きさである直径０
．００３ｍｍの場合は、四肢末梢皮下なとの大気圧に近
い血管内にある時、共振周波数は２１８５．７８ｋＨｚ
となる。 ぐちなみにこの共振周波数は、現在臨床の場で用いられ
ている超音波診断装置の使用周波数に近く、超音波発振
手段から見た超音波ビームの集束や走査の容易さあるい
は生体内減衰の過度でない点なと、本発明を実施する上
で最適である。）ここでｌｍｍＨｇの圧上昇により、気
体の出入りのない状態てはｒもまたＰの１／３乗に反比
例して縮小しその共振周波数は２１８８．１８ｋＨｚに
偏移する。すなわちｌｍｍＨｇの圧変化に伴う共振周波
数のシフト量は２．４ｋＨ２となることが理論的に予測
され、同−個体内の血圧変動の最大値を１００ｍｍＨｇ
と大きく仮定してもその変動は高々２４０　ｋＨｚで、
この値は含気マイクロカプセルを用いた発明者らの実験
でも確認されている。 従って通常の超音波探触子の周波数特性の範囲に充分収
まり、血圧変動に対しては通常特段の対策は無くともよ
い。共振の効率を上げるためには血圧変動に追従して発
振周波数を変化させてもよい。
【作用】
請求項すべてを活用した場合について記す。超音波送受
信手段は任意周波数や任意パルス波形の超音波を送受信
し得る断層走査手段によって制御され、薬物担体用含気
マイクロカプセルの共振周波数近傍の複数周波数成分に
よる超音波Ｂモード画像の差異から生体内のマイクロカ
プセルの分布が可視化できる。未知の共振周波数分布を
持つマイクロカプセルの場合にも、周波数スペクトルの
二次元分布や共振周波数の平均値や上下限などが表示さ
れ、薬物放出のための至的超音波周波数が明かとなる。 マイクロカプセルは粒径に応じた周波数に共振周波数ス
ペクトルを呈し、同一素材での異なるサイズのマイクロ
カプセルの共振周波数はその直径に反比例して高周波数
となり、同しサイズの異なる素材ではカプセル皮膜の硬
さが増すにに従って高い周波数を示すこととなる。また
深度による減衰を補正してマイクロカプセルからの後方
散乱波の強度分布が薬物担体濃度分布となり、生体内の
薬物担体用含気マイクロカプセル分布の可視化から、薬
物放出の制御手段がより正確に操作し得る。
【実施例】
本発明の実施例を第１図を用いて説明する。なお最も実
施例が多いと考えられる通常の医療応用を想定し、含気
マイクロカプセルの共振周波数は超音波領域にあるもの
として記した。 第１図は、本発明の請求項すべてを用いたときのブロッ
ク図であるが、以下に述べるようにその構成部分や機能
は省略することもてきる。 ２２は薬物担体用含気マイクロカプセルで、その懸濁液
は注射あるいは血管内カテーテル２１により被検体２０
に注入されたものである。 １は超音波探触子で、超音波Ｂモード像や薬物担体用含
気マイクロカプセルの音響特性や生体内分布を計測する
ための診断用超音波を被検体２０へ送受するもの。 ２は超音波送受信回路で内部に探触子ｌに設けられた超
音波振動子から被検体２０へ送受する超音波ビームを形
成するための、任意波形発生装置（バルサおよび関数発
生装置あるいは周波数発振器で代用することもてきる）
、送受遅延回路、及び被検体２０内よりのエコーを前記
超音波振動子で受波し電気信号に変換した信号を増幅す
る増幅器、前記超音波振動子で受信した各エコー信号の
位相を揃えて加算し受波の超音波ビームを形成する受渡
遅延回路、加算器等より成る整相回路を備えている。 １１は前記超音波送受信回路２から出力されたビデオエ
コー信号をディジタル信号に変換するＡ／Ｄ変換器、１
２はＡ／Ｄｉ換器１１の出力信号を超音波ビームの走査
線に対応して書き込み読みだしを繰り返し、後述の画像
メモリへ出力するスキャンコンバータ、】３は前記画像
メモリである。 １４は、画像メモリデータをＤ／Ａ変換しビデオ信号と
するＤ／Ａ変換器、】５は表示のためのビデオモニタで
ある。６０は、ディジタル信号から音響学的各種パラメ
ータを算出し特定周波数上の音響学的パラメータで再構
成した断層面を複数面抽出しこれら断層面同士の画像間
の差異を求め、２次元の薬物担体用含気マイクロカプセ
ルの周波数スペクトル分布や共振周波数の平均値や上下
限なとを算出したり、マイクロカプセルの超音波像と生
体＠織の超音波像の区別をマイクロカプセルの共振周波
数近傍の複数周波数成分による超音波Ｂモード画像の差
異から抽出したり、また深度による減衰を補正して薬物
担体用含気マイクロカプセルからの後方散乱波の強度分
布から薬物担体濃度分布を算出する機能の全部あるいは
一部のみを持つコンピュータである。 コンピュータ５０によって得られた薬物担体用含気マイ
クロカプセル２２の音響学的パラメータや場合によって
は既知の共振周波数をもとに、後述するコントローラの
命令あるいは担当医師のマニュアル操作にて、共振超音
波発振装置３０が駆動する。また共振超音波発振装置３
０は被検体内のマイクロカプセル２２の共振周波数を含
む至的周波数を発生するための任意波形発生装置（間数
発生装置あるいは周波数発振器で代用することもてきる
）、被検体２０へ送信する超音波ビームを形成するため
の送信ｊ！延回路等をを含む。薬物の効果発現を希望す
る部位に焦点を形成して照射する音波エネルギーを薬物
担体用含気マイクロカプセルに集中させる。 ５１は、診断用超音波装置の表示画面と、薬物放出の制
御用共振超音波ビームや音場のモニター用画面を重畳表
示するためのカラーエンコーダで、同一画面上での薬物
担体用含気マイクロカプセル分布や共振周波数あるいは
共振超音波ビームや音場のカラー表示を通常のＢモート
画像などに璽ねる。 １００は上記一連の動作を同期させまた実行制御するコ
ントローラである。 超音波送受信回路２と共振超音波発振回路３０は、高周
波信号の干渉や超音波ビームの走査効率からすると独立
して専用回路を持つことが望ましいが、共通する構成部
品も多く、仕様によっては同一ブロックにまとめること
もよい。 超音波探触子】と共振超音波発振探触子３は信号の干渉
や超音波ビームの走査効率や焦点音場形成の面からする
と独立していることが望まし、いが、仕様によっては同
一探触子にまとめることもよい。 本発明に間しては、請求項２における薬物担体用含気マ
イクロカプセルの適切な製造・選別・使用が望ましいが
、場合によっては、薬物担体とし。 てそれに接する薬物放出環境の音響インピーダンスと著
しく異なる液体・ゾルを含有し、音響学的な共振周波数
や散乱・吸収特性を当該薬物放出環境で用いやすい特性
としたマイクロカプセルあるいは粒子を選別・使用ある
いは製作・使用することもよい。 薬物担体用含気マイクロカプセルの皮膜としであるいは
皮膜の外側の塗布物として薬物を混入せしめた基剤（マ
トリックス：　ｍａｔｒｉｘ）を採用する場合には、そ
のまま本発明のための薬物担体として使用してもよいが
、さらに薬物放出の制御の精度を向上させるために、超
音波照射やマイクロカプセルあるいは生体内環境の物理
的もしくは化学的要因でその薬物透過性を非選択的にせ
よ調整し得る薄膜をコーティングしておくのも良い一方
法である。 薬物担体用含気マイクロカプセルが希望する大きさの領
域の基枠を形成するよう毛細血管より適宜大きく作り、
血管内カテーテル法なとて選択的に任意臓器に注入し、
基柱となった薬物担体用マイクロカプセルに共振超音波
を照射すると、薬物放出が促進されると同時に温熱療法
効果も増強され、癌治療などには相乗的に効果を発揮す
るものと考えられる。この温熱療法効果は、含気マイク
ロカプセルを基柱に用いると非共振音波を用いた際にも
効力は劣るものの発揮されるものである。 医学における利用が最も有望であるが、そのほか工業・
農林水産業なとの分野における実施も有用であるとかん
かえられる。
【発明の効果】
本発明の効果は選択的薬物送達系に望まれる重要な条件
をすべて満たしたことである。すなわち本発明によれば
生体内において、ｌ）空間的に限局した臓器単位や病変
部位のみに集中的投与あるいは効果発現の制御が可能で
、２）時間的には薬物の投与後にも任意の時刻に自由に
薬物の放出あるいは活性化を行ない得て、それらのため
に３）薬物の分布状況や濃度を観測できる方法があり、
４）適用できる薬物の種類に制約かはどんとなく、５）
できる限り非侵襲的に実施できる。 請求項２によれば、薬物担体用含気マイクロカプセルは
、生体内の主成分である水と音響インピーダンスが大き
く異なる気体を封入しているため、これらの界面である
カプセル皮膜への超音波エネルギーの吸収はきわめて大
きく非共振超音波においても感受性は、著しく改善する
。さらに当該薬物担体用含気マイクロカプセルの直径と
素材と皮膜厚に依存する共振周波数を用いると音響エネ
ルギー集中はさらに改善するために生体に影響の無い超
音波強度用薬物の放出制御が可能となる。 さらに請求項２による薬物担体の特長は、含気マイクロ
カプセル皮膜の素材や粒径を選択することにより任意の
至適共振周波数を設定でき、薬物の種類によらず毛細血
管内を通過させながらあるいは中小血管内へ基枠を形成
させ放出を制御することが可能である。含気マイクロカ
プセルを、そのサイズと素材に応して任意の共振周波数
を持つ薬物担体として設計し・得ることは既に報告済み
である。 請求項３によれば、含気マイクロカプセルは微小気泡と
同様超音波断Ｎ法における強力な造影剤でもあり従来全
く不可能であった薬物分布の可視化も大きな特徴で、経
静脈的な投与後にも固形癌の部分のみ選択的に薬物濃度
を高めうるなと臨床応用に際して薬物分布状況を治療に
役立てることができる。 また薬物担体用含気マイクロカプセルは通常の製法によ
るとほぼ球形であるため、超音波照射の角度に依存せず
安定した薬剤の計測と放出制御を行い得る。 含気マイクロカプセルの共振現象を利用した本選択的薬
物送達系は、従来の予めプログラムされた時間通りに薬
物放出を行ない空間的な分布制御も困難な化学的な選択
的薬物送達系に対し、物理的・力学的に外部から非侵襲
的に薬物濃度を空間的にも時間的にも最適制御し得ろ特
長をもつ。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の実施例を示すブロック図である。 １・・・超音波探触子、２・・・超音波送受信回路、３
・・・共振超音波発振探触子、】】・・・Ａ／Ｄ変換器
、１２・・・スキャンコンバータ、１３・・・画像メモ
リ、１４・・・Ｄ／Ａ変換器、】５・・・表示器、２０
・・・被検体、２１・・・注射器、あるいは血管内カテ
ーテル、２２・・・薬物担体用含気マイクロカプセル、
３０・・・共振超音波発振装置、５０・・・コンピュー
タ、５１・・・カラーエンコーダ、１００・・・コント
ローラ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、薬物担体あるいは薬物の保持構造物の音響学的特性
    である共振周波数を含むことを特徴とする音波（超音波
    を含む音響学的振動）を外部より照射しあるいは発生せ
    しめ、薬物担体あるいは薬物の保持構造物からの薬物放
    出を物理的に制御する方法。 ２、薬物担体としてその内部に気体を含有する中空マイ
    クロカプセルを製作あるいは選別し液体中・ゾル中ある
    いは生体の内部で用いることを特徴とする請求項１に記
    載の薬物放出制御法。 ３、液体中あるいは生物体内における薬物担体の分布を
    超音波断層法により観察し任意の薬物担体部分への薬物
    放出用音波の照射を容易かつ正確とする請求項１に記載
    の薬物放出制御方法。 ４、薬物放出を行なう場所において薬物担体の音響学的
    特性を計測し、薬物放出に至的な周波数を含む音波を照
    射あるいは発生せしめることを特徴とする請求項１に記
    載の薬物放出の制御方法。
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