JPH0330586B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はＮ−アシルペプチド化合物およびそ
の塩に関する。 さらに詳しくは、この発明は薬理活性を有する
Ｎ−アシルペプチド化合物および医薬として許容
されるその塩、に関する。 目的とするＮ−アシルペプチド化合物は新規で
あり、次式によつて示すことができる。 〔式中、R¹およびR²はそれぞれアルキルまた
はアルケニル；R³は素、低級アルキル、ヒドロ
キシ（低級）アルキル、複素環置換低級アルキル
またはアリール部分がヒドロキシまたは保護され
たヒドロキシを有していてもよいアル（低級）ア
ルキル；R⁴はカルボキシ、エステル化されたカ
ルボキシ、カルボキシ（低級）アルキルまたはエ
ステル化されたカルボキシ（低級）アルキル；Ｘ
は結合手または低級アルキレン；Ｙは低級アルキ
レンまたは低級アルキリデン；ｎは整数０または
１を表わす。〕 この発明の上記説明および以下の説明におい
て、この発明の範囲内に含まれる種々の定義の適
当な例と説明とを以下に述べる。 “低級”という用語はとくに指示がなければ炭
素原子１〜６を有する基を意味する。 R¹およびR²の適当な“アルキル”はメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、５−メ
チルヘキシル、オクチル、６−メチルヘプチル、
ノニル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチ
ルノニル、ウンデシル、９−メチルデシル、ドデ
シル、10−メチルデシル、トリデシル、11−メチ
ルドデシル、テトラデシル、12−メチルトリデシ
ル、ペンタデシル、13−メチルテトラデシル、エ
イコシルなどのような炭素原子１〜20を有する直
鎖状アルキルまたは分岐状アルキルを含んでいて
もよく、これらのうち好ましいアルキルはC₃〜
C₁₅アルキルである。 R¹およびR²の適当な“アルケニル”はビニル、
プロペニル、12−メチル−３−トリデセニル、８
−ヘプタデセニルなどのような炭素原子２〜20を
有する直鎖状アルケニルまたは分岐状アルケニル
を含んでいてもよく、これらのうち好ましいアル
ケニルはC₁₄〜C₁₇アルケニルである。 R³のヒドロキシ（低級）アルキルの適当な
“低級アルキル”部分は炭素原子１〜６を有する
低級アルキルを含んでいてもよいが、好ましい低
級アルキルはC₁〜C₃アルキルであり、適当なヒ
ドロキシ（低級）アルキルとしてはヒドロキシメ
チル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピルなど挙げられる。 R³の適当な“複素環置換低級アルキル”は、
窒素のようなヘテロ原子を少なくとも一つ含５〜
６員環の複素環置換低級アルキルであつてもよ
く、その好ましい例としてはイミダゾリル（低
級）アルキル（例えばイミダゾリルメチル、イミ
ダゾリルエチルなど）が挙げられ、また窒素のよ
うなヘテロ原子を少なくとも一つ含む不飽和縮合
複素環低級アルキルであつてもよく、その好まし
い例としてはインドリル（低級）アルキル（例え
ばインドリルメチル、インドリルエチルなど）が
挙げられる。 R³の適当な“アル（低級）アルキル”はベン
ジル、フエネチルなどのようなフエニル（低級）
アルキルを含んでいてもよく、この場合フエニル
のようなアリール部分がヒドロキシまたは保護さ
れたヒドロキシを有していてもよい。 R³の上記アル（低級）アルキルの置換基とし
ての“保護されたヒドロキシ”の適当な“ヒドロ
キシ保護基”には通常のヒドロキシ保護基、例え
ばアル（低級）アルキル（例えばペンジル、フエ
ネチル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルな
ど）、低級アルケニル（例えばアリルなど）、アリ
ール（例えばフエニル、トリル、キシリルまたは
ナフチル）、テトラヒドロピラニル、メトキシメ
チルなどが含まれていてもよい。 ＸおよびＹの適当な“低級アルキレン”にはメ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ンなどが含まれていてもよいが、好ましいものは
C₁〜C₄アルキレンである。 Ｙの適当な“低級アルキリデン”としてはエチ
リデン、プロピリデン、イソブチリデン、ブチリ
デンなどが挙げられ、好ましいものはC₂〜C₄ア
ルキリデンである。 R⁴およびR^4bの“エステル化されたカルボキシ
（低級）アルキル”の適当な“エステル化された
カルボキシ、またはエステル化されたカルボキシ
部分”は低級アルコキシカルボニル（例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニルなど）などを含ん
でいてもよい。 R⁵の適当な“低級アルキル”およびR⁴，R^4aお
よびR^4bの“カルボキシ（低級）アルキル”およ
び“エステル化されたカルボキシ（低級）アルキ
ル”の適当な“低級アルキル部分”はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを
含んでいてもよい。 Ｚの適当なハロゲンには塩素、臭素またはヨウ
素が含まれていてもよい。 目的化合物（）の医薬として許容される適当
な塩類は、通常の無毒性塩類であり、無機塩基と
の塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）；アン
モニウム塩；有機塩基との塩、例えば有機アミン
塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩など）な
ど；無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸ま
たはスルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、
トリフロロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性
アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸など）との塩などのような塩基との
塩または酸付加塩を含んでいてもよい。 この発明のＮ−アシルペプチド化合物（）は
合成によつて製造することができ、また目的化合
物中、数種は発酵によつても製造することができ
る。 以下Ｎ−アシルペプチド化合物（）の製造法
を詳細に説明する。 合成： 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴、ｎ、ＸおよびＹは
それぞれ前記定義のとおりであり、R^4aはカルボ
キシまたはカルボキシ（低級）アルキル、R^4bは
エステル化されたカルボキシまたはエステル化さ
れたカルボキシ（低級）アルキル、R^3aは保護さ
れたヒドロキシ置換アル（低級）アルキル、R^3b
はヒドロキシ置換アル（低級）アルキルである。〕 この発明の目的とするＮ−アシルペプチド化合
物（）の製造法１〜４を以下詳細に説明する。 (1) 製造法１： 化合物（）またはその塩は化合物（）また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体または
その塩を化合物（）またはアミノ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩と反応させることに
よつて製造することができる。 出発化合物（）の適当な塩は化合物（）に
ついて例示した塩基との同じ塩を含んでいてもよ
く、出発化合物（）の適当な塩は化合物（）
について例示したものと同じ塩を含んでいてもよ
い。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体は、例えば酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性エステルなどを含んでいてもよいが、好
ましくはＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタールイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベン
ゾトリアゾールなどのようなＮ−ヒドロキシ化合
物とのエステルである。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体には、例えば化合物（）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドまたはトリメチルシリ
ルアセトアミドなどのようなシリル化合物との反
応によつて生成したＮ−シリル誘導体のような通
常の誘導体が含まれていてもよい。 化合物（）または（）の適当な反応性誘導
体は実際に使用すべき化合物（）または（）
の種類に従つて上記の中から任意に選択すること
ができる。 この反応は、アルカリ金属（例えばリチウム、
ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（例えばカルシウムなど）、アルカリ金属水素化物
（例えば水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類金
属水素化物（例えば水素化カルシウムなど）、ア
ルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アル
カリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属アル
コキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウム−tert−ブトキ
サイドなど）、アルカン酸アルカリ金属塩（例え
ば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン
（例えばトリエチルアミンなど）、ピリジン化合物
（例えばピリジン、ルチジン、ピコリンなど）、キ
ノリンなどのような無機塩基または有機塩基の存
在下に行なうことができる。 化合物（）が遊離酸または塩の形でこの反応
に使用される場合には、反応を縮合剤の存在下に
行なうことが望ましく、縮合剤としてはカルボジ
イミド化合物〔例えばＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル、N′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドなど〕、Ｎ、N′−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）、ケテンイミン化合物（例
えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミンなど）；オレフイン系またはアセチレン系
エーテル化合物（例えばエトキシアセチレン、β
−クロロビニルエチルエーテル）、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸エステ
ル〔例えば１−（４−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
など〕、亜リン酸トリアルキルまたはトリフエニ
ルホスフインと四塩化炭素、二硫化炭素またはジ
アゼンジカルボン酸エステル（例えばジアゼンジ
カルボン酸ジエチルなど）との組合わせ、リン化
合物（例えばポリリン酸エチル、ポリリン酸イソ
プロピル、塩化ホスフオリル、三塩化リン）、塩
化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ−エチルベンズ
イソオキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホネート、Ｎ、
Ｎ−ジ（低級）アルキルホルムアミド（例えばジ
メチルホルムアミドなど）、Ｎ−メチルホルムア
ミドなどのようなアミド化合物と塩化チオニル、
塩化ホスフオリル、ホスゲンなどのようなハロゲ
ン化合物との反応によつて生成した試薬（いわゆ
るビルスマイヤー試薬）などのようなものが挙げ
られる。 反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ヘキサメチルホスフオルアミドなど、または
それらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさな
い通常の溶媒中で行なわれる。 これらの溶媒中親水性溶媒は水と混合して使用
してもよい。 反応温度はとくに限定されず、反応は通常冷却
下ないし加温下に行なわれる。 (2) 製造法２： 化合物（）またはその塩は化合物（ａ）ま
たはカルボキシ基におけるその反応性誘導体また
はその塩を化合物（ａ）またはアミノ基におけ
るその反応性誘導体またはその塩と反応させるこ
とによつても製造することもできる。 出発化合物（ａ）の適当な塩は化合物（）
について例示した塩基との同じ塩を含んでいても
よく、出発化合物（ａ）の適当な塩は化合物
（）について例示したものと同じ塩を含んでい
てもよい。 化合物（ａ）のカルボキシ基における適当な
反応性誘導体および化合物（ａ）のアミノ基に
おける適当な反応性誘導体は製造法１で例示した
ものと同じものであつてもよい。 この反応は製造法１の方法に準じて行なうこと
ができる。 (3) 製造法３： 化合物（ｂ）またはその塩は化合物（ａ）
またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体ま
たはその塩をエステル化反応に付すことによつて
製造することができる。 このエステル化は化合物（ａ）またはカルボ
キシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を
通常のエステル化剤と反応させることによつて行
なうことができる。 化合物（ａ）のカルボキシ基における好まし
い反応性誘導体は製造法１で化合物（）につい
て例示したものを使用することができる。 適当なエステル化剤としては低級アルカノール
（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、
ジアゾアルカン（例えばジアゾメタン、ジアゾエ
タン、ジアゾプロパンなど）などが挙げられる。 反応はメタノール、エタノール、プロパノール
などのような溶媒の存在下に冷却ないし加温の温
度範囲で行なうことができる。 (4) 方法４： 化合物（ａ）またはその塩は化合物（ｃ）
またはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付
すことによつて製造することができる。 化合物（ｃ）の塩の適当な例としては化合物
（）について例示した塩と同じものが挙げられ
る。この反応は加水分解または接触還元のような
常法によつて行なわれる。 加水分解は通常化合物（ｃ）またはその塩を
好ましくは臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、トリ
フロロ酢酸などのような酸の存在下に水と処理す
ることによつて行なわれる。加水分解はまた親水
性有機溶媒のような溶媒中で行なうこともでき
る。 接触還元は通常パラジウム黒などのような普通
の触媒の存在下に、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはそれらの混合物のような通常の溶媒中で
従来から公知の方法によつて行なわれる。 この反応の反応温度はとくに限定されず、反応
は通常冷却下ないし加温下に行なわれる。 しかしながら保護基の脱離の反応条件は使用す
べき保護基の種類によつて変化してもよいものと
する。 この製造法で使用する出発化合物（）は新規
であり、次の方法によつて製造することができ
る。 （式中、R¹，R²およびＸはそれぞれ前記定義
のとおりであり、Ｚはハロゲン、R⁵は低級アル
キルである。） (1) 第１段階 この反応はいわゆるリフオマトスキー（Refor
−matsky）反応に従つて行なうことができる。
すなわちこの反応は化合物（）を化合物（）
と、亜鉛、マグネシウム、リチウム、アルミニウ
ム、カドミウムなどのような金属の存在下に反応
させることによつて行なうことができる。 この反応はヨウ素の存在下に行なうことが望ま
しい。 この反応は通常ベンゼン、エーテル、テトラヒ
ドロフランなどの溶媒またはそれらの混合物中、
常温または加熱下に行なつてもよい。 (2) 第２段階 化合物（）は化合物（）のヒドロキシ基を
カルボン酸（）またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体によつてアシル化することによつ
て製造される。 反応性誘導体には酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性エステルなどが含まれていてもよい。 この反応はピリジンなどのような通常の溶媒
中、冷却下または加熱下に行なわれる。 (3) 第３段階 化合物（）またはその塩は化合物（）を加
水分解することによつて製造することができる。 加水分解の方法は、ギ酸、トリフロロ酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、塩酸などのような有機酸また
は無機酸を使用する常法である。 反応は溶媒の存在下または溶媒を使用せずに常
温または加温下に行なわれる。 発酵 この発明の目的化合物中、数種の特定化合物は
発酵によつても生産しうることが判明した。これ
らの特定化合物は次の一般式（′）で示すこと
ができる化合物およびその塩である。 （式中、R¹ _fは12−メチル−３−トリデセニル
であり、R² _fが11−メチルドデシルまたは12−メ
チルトリデシルであるか、またはR¹ _fは12−メチ
ルトリデシルであり、R² _fが11−メチルドデシル
または12−メチルトリデシルである）化合物
（′）に含まれる特定化合物はそれぞれ次の式で
表わすことができる。 上で定義した化合物（′）、すなわち化合物
（′−Ａ）、（′−Ｂ）、（′−Ｃ）および（
′
−Ｄ）はフラボバクテリウム属に属する菌を常法
により培養することによつて産生することができ
る。 (1) 生産菌について： 化合物（′）の産生に使用しうる菌はフラボ
バクテリウム属に属する菌株であり、さらに詳し
くは日本、沖縄県西表島の土壌から新たに分離さ
れたフラボバクテリウム・エス・ピーNo.3559株
（Flavobacterium sp.No.3559）である。 フラボバクテリウム・エス・ピーNo.3559株は永
久保存菌としてアメリカン・タイプ・カルチヤー
コレクシヨンにエ・テイー・シー・シーNo.31701
株（ATCCNo.31701）として寄託されている。 こゝに述べた株殊な菌は単に説明を目的とした
ものであり、化合物（′）の生産は単にこの特
殊な菌を使用する場合に限定されるものではな
い。また化合物（′）の産生に使用しうる菌の
人工変異株ならびに天然変異株も化合物（′）
の生産に使用することができる。そのような人工
変異株は本明細書に述べた化合物（′）の産生
に使用しうる菌から、例えば物理的処理（例えば
Ｘ線照射、紫外線照射など）、化学薬品処理（例
えばＮ−メチル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン、２−アミノプリン、ナイトロジエン・
マスタードなど）などのような通常の方法によつ
て得られる。 エー・テイー・シー・シーNo.31701株は次の形
態学的、生理学的性質を有する。これらの諸性質
はバージース・マニユアル・オブ・デイターミネ
イテイブ・バクテリオロジー（第８版）
〔Bergey′s Manual of Determinative
Bacteriology（8th Edition）の記載に基づいて調
べた。 １ 形態学的性質 菌株エー・テイー・シー・シーNo.31701株を主
として栄養寒天培地を用いて室温で24時間培養
し、その細胞を光学および電子顕微鏡により観察
したところ次の結果が得られた。 本菌は非胞子形成性、非運動性であり、グラフ
陰性である。 細胞の形は両端が丸味を帯びた桿状で、大きさ
は0.5×1.5〜2.5μmである。 ２ 生理学的性質 菌株の生理学的性質を第１表および第２表にま
とめて示す。

【表】

【表】 有量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹およびR²はそれぞれアルキルまた
   はアルケニル、R³は水素、低級アルキル、ヒド
   ロキシ（低級）アルキル、複素環置換低級アルキ
   ルまたはアリール部分がヒドロキシもしくは保護
   されたヒドロキシを有していてもよいアル（低
   級）アルキル、R⁴はカルボキシ、エステル化さ
   れたカルボキシ、カルボキシ（低級）アルキルま
   たはエステル化されたカルボキシ（低級）アルキ
   ル、Ｘは結合手または低級アルキレン、Ｙは低級
   アルキレンまたは低級アルキリデン、ｎは整数０
   または１をそれぞれ意味する） で示されるアシルペプチド化合物およびその塩
   類。 ２ R¹およびR²がそれぞれアルキルまたはアル
   ケニル、R³が水素、低級アルキル、ヒドロキシ
   （低級）アルキルまたはフエニル（低級）アルキ
   ル、R⁴がカルボキシまたはカルボキシ（低級）
   アルキル、Ｘが結合手または低級アルキレン、ｎ
   が整数０である特許請求の範囲第１項に記載のア
   シルペプチド化合物およびその塩類。 ３ R¹およびR²がそれぞれテトラデシル、12−
   メチルトリデシル、ペンタデシルまたは８−ヘプ
   タデセニル、R³が水素、イソプロピル、ヒドロ
   キシメチルまたはベンジル、R⁴がカルボキシ、
   カルボキシメチルまたはカルボキシプロピル、Ｘ
   が結合手またはメチレンである特許請求の範囲第
   ２項に記載のアシルペプチド化合物およびその塩
   類。 ４ R¹およびR²がそれぞれアルキルまたはアル
   ケニル、R³がヒドロキシ（低級）アルキル、イ
   ミダゾリル（低級）アルキル、インドリル（低
   級）アルキル、フエニル（低級）アルキル、ヒド
   ロキシフエニル（低級）アルキルまたはフエニル
   （低級）アルコキシフエニル（低級）アルキル、
   R⁴がカルボキシまたは低級アルコキシカルボニ
   ル、Ｘが結合手または低級アルキレン、Ｙが低級
   アルキレンまたは低級アルキリデン、ｎが整数１
   である特許請求の範囲第１項に記載のアシルペプ
   チド化合物およびその塩類。 ５ R¹およびR²がそれぞれプロピル、ペンチル、
   ウンデシル、テトラデシル、ペンタデシル、11−
   メチルドデシル、12−メチルトリデシル、12−メ
   チル−３−トリデセニルまたは８−ヘプタデセニ
   ル、R³がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
   チル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、
   ベンジル、ヒドロキシベンジルまたはベンジルオ
   キシベンジル、R⁴がカルボキシまたはメトキシ
   カルボニル、Ｘが結合手またはメチレン、Ｙがメ
   チレン、エチレン、ブチレン、エチリデンまたは
   ブチリデンである特許請求の範囲第４項に記載の
   アシルペプチド化合物およびその塩類。