JPH0330595B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は新規β−ラクタム化合物に関する。さ
らに詳しくは、本発明は一般式（） 〔但し、Ｙはアミノ基、フタリミド基またはフ
エニルアセタミド基を、Ｘはメトキシ基、アジド
基、置換もしくは非置換のテトラゾリルチオ基
を、Ｒは水素原子または第三ブチル基を表わす〕
で表わされるβ−ラクタム化合物およびＹがアミ
ノ基の場合、その酸付加塩に関する。 種々細菌感染症の治療のためにすぐれた化学療
法剤を提供するために、多くのβ−ラクタム抗生
物質が開発されつつある。本発明者らはより優れ
た有用な化合物を探索する多大な努力を重ね、本
発明に記載されるような、種々のカルバセフエム
骨格を有する化合物を合成した。これらのもの
は、参考例に例示するように、種々のアシル基で
７位のアミノ基をアシル化し、ダラム陽性菌およ
びグラム陰性菌に対して広範に強い抗菌力を有す
るβ−ラクタム化合物へと導くことができる有用
な中間体である。本発明について以下さらに詳し
く説明する。 本発明は一般式（）で表わされるβ−ラクタ
ム化合物を提供するものである。 一般式（）で表わされる化合物のＸのうち
で、テトラゾリルチオ基の置換基としては、炭素
数１−５の低級アルキル基が例示される。 一般式（）で表わされるβ−ラクタム化合物
は、以下の方法により製造することができる。 原料化合物（）は参考例に記載の方法で製造
することができる。 （）→（ａ）の工程は、Ｎ−ブロモサクシ
イミドなどのＮ−ハロサクシイミド、Ｎ−ハロア
セタミド臭素、ピロリドンハイドロトリブロマイ
ド等のアリル位のハロゲン化反応に用いられるハ
ロゲン化剤で処理する。用いる溶媒は、好ましく
は、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素が用いられ、反応は室温
から、用いた溶媒の還流温度で行なわれる。な
お、反応時に、過安息香酸、アゾビスイリブチロ
ニトリル等の触媒を用いるとより良い結果が得ら
れる。このようにして得られたハロゲン誘導体に
種々の親核試剤を加えて、Ｘで示される置換体を
得る。親核試剤として、複素環チオール類、ピリ
ジン類、アジ化ナトリウム、メタノールを、その
まま、あるいは、臭化水素、塩化水素Ｐ−トルエ
ンスルホン酸等のプロトン酸、塩化亜鉛、塩化ア
ルミニウム、塩化スズ、四塩化チタン等のルイス
酸の存在下、あるいは複素環チオール類を必要に
より炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
銀、酸化銀、トリエチルアミン、ピリジンのよう
な有機アミンまたは水素化ナトリウムなどの塩基
の存在下反応を行なう。溶媒としては非プロトン
性の例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチ
ルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ラミドのような非プロトン性極性溶媒、アセト
ン、アセトニトリルなどが単独または混合して使
用される。反応温度は−20℃〜100℃で行なわれ
る。 なお、基Ｘの立体化学には、７位フタリミド基
に対してシス型のβとトランス型のαの二つが存
在するが、上記反応条件を選択することにより、
より一方を多く、あるいは、ほぼ一方だけを選択
的に合成することが可能である。 （ａ）→（ｂ）および（ｆ）→（ｃ）
の脱フタリル基反応工程は、J.Am.Chem.Soc.，
97、5582（1975）に記載の方法で行なうことがで
きる。この方法は、次式で示すように３段階で行
なうものであるが、条件の選定によつては、１段
階で、ヒドラジノリシスを行なうことも可能であ
る。 （ｂ）→（ｃ）および（ａ）→（ｆ）
の脱^tBu化反応工程は、Mc Omie編の
“Protective Groups in Organic Chemistry”
（1973，plenum Press）の５章に詳述されている
方法に従い行うことができる。特に好ましい酸と
しては、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸−酢酸、
塩化水素等があげられる。溶媒は、酢酸エチル、
塩化メチレン、アニソール等が、単独ないしは混
合して用いることができるがこの反応は無溶媒で
行なうことが可能である。反応は−10゜〜60℃の
間で行なわれる。 （ｃ）→（ｄ）のフエニルアセチル化反応
工程は、フエニルアセチルクロライドを用いた通
常の酸クロライド法によるアシル化反応により行
なうことができる。含水テトラヒドロフラン、含
水アセトン、含水ジオキサン等を溶媒として、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミン等を塩基として用い、−10゜〜35℃の間で反応
を行なう。 （ｄ）→（ｅ）のアシラーゼによる光学選
択的脱アシル化反応工程は、化合物（）を光学
選択的に脱アシル化して、光学活性な化合物
（）を生成する微生物、該微生物の培養処理物、
および／または該微生物の産生する酵素を用いて
行なうことができる。その方法は、例えば、特開
昭56−61377，56−61378等に開示されている方法
によつて行なうことができる。 以下に本発明の詳細を実施例によつて示す。 実施例 １ （±）−シス−7β−フタリミド−4β−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）−チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、
第三ブチルエステルの製造： （±）−シス−7β−フタリミド−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸、第三ブチルエステル3.68ｇ
に無水四塩化炭素184ml、Ｎ−ブロモサクシイミ
ド1.78ｇおよびアゾビスイソブチロニトリル0.53
ｇを加え、撹拌下15分加熱還流する。溶媒を留去
後、反応残渣に無水ジメチルホルムアミド20mlを
加える。得られた溶液を５℃に冷却撹拌下、以下
に得られた溶液Ａを加え、次に室温で45分撹拌す
る。〔（溶液Ａの調製法）１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−チオール1.16ｇを無
水ジメチルホルムアミド20mlに溶解しこのものに
50％水素化ナトリウム480mgを０℃で加え、次に
室温で15分撹拌する。〕得られた反応液に1N塩酸
を加え、PHを約５に調整し、次にジメチルホルム
アミドをほぼ留去する。残渣を水−クロロホルム
に分配し、クロロホルム層を水で４回、飽和食塩
水で１回洗浄後、芒硝で乾燥する。溶液を減圧濃
縮して得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から結晶化を行ない目的物2.71ｇ得る。収率56.2
％ NMR（CDCl₃）δ：1.57（9H，ｓ）、3.93（3H，
ｓ）、4.13（1H，ｍ）、4.78（1H，ｍ）、5.67
（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、6.25（1H，ｄ，Ｊ＝
2.0Hz）、7.30（1H，ｓ）、7.83（4H，ｍ）、 IRνcm−１ max（KBr）：1805，1795，1785（sh）、
1740，1730（sh）、1630 実施例２ （±）−シス−7β−アミノ−4β−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブ
チルエステルの製造： （±）−シス−7β−フタリミド−4β−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）−チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、
第三ブチルエステル2.71ｇにテトラヒドロフラン
70mlと水13mlを加える。得られた溶液を０℃に冷
却撹拌下、硫化ナトリウム−９水塩1.88ｇ／水18
mlからなる溶液を８分かけて滴下する。同温度で
さらに２分撹拌後、1N塩酸を加えて、PHを約６
に調整し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを留
去する。得られた溶液に1N塩酸を加えてPHを２
に調整し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し減圧濃縮すると
粗油状物を得る。このものを無水テトラヒドロフ
ラン16mlに溶解し、室温に撹拌下、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド0.79ｇを加え、そのまま45分
撹拌をつづける、析出したウレアを別し、液
を−78℃い冷却し、撹拌下メチルヒドラジン
190μlを滴下し、そのまま20分撹拌する。反応液
に1N塩酸４mlを加えPHを約２に調整後、約40分
かけて室温まで昇温する。室温でさらに15分撹拌
後、減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、析出して
いる不溶物を別する。液を酢酸エチルで２回
洗浄後水層のPHを飽和重そう水により氷冷下し、
約９に調整し酢酸エチルで７回抽出する。得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥して減
圧濃縮すると1.15ｇの粗油状物を得る。 これをシリカゲルクロマト（120ｇ、酢酸エチ
ル−メタノール30：１）により精製し目的物347
mgを得る。収率17.5％。 なお、４位のエピメリゼーシヨンを起こした
（±）−シス−7β−アミノ−4α−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チ
オ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチ
ルエステルも、さらに低極性化合物として441mg
得られる。（実施例５参照） NMR（CDCl₃）δ：1.53（9H、ｓ）、3.70−5.07
（3H、ｍ）、4.00（3H、ｓ）、6.25（1H、brs） IRνcm−１ max（CDCl₃）：1790（sh）、1785，1730，
1630 実施例 ３ （±）−シス−7β−アミノ−4β−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、トリフ
ルオロ酢酸塩の製造： （±）−シス−7β−アミノ−4β−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブ
チルエステル133mgを無水塩化メチレン２mlに溶
解し、このものにトリフルオロ酢酸２mlを加え
て、室温に90分放置する。減圧濃縮により得られ
た残渣に、酢酸−エチルを加えて再び濃縮を行な
い、この操作を３回行なう。得られた残渣をエー
テル−酢酸エチル（３：１）３mlにより破砕して
取すると粉末として123mgの目的物を得る。収
率79.4％ NMR（D₂O）δ：1.82（1H，ｍ）、2.62（1H，、
ｍ）、4.34（1H，ddd，Ｊ＝2.0，5.0，7.0Hz）、
4.57（1H，ddd，Ｊ＝2.0，4.5，8.5Hz）、4.93
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、6.20（1H，ｄ，Ｊ＝
2.0Hz） IRνcm−１ max（KBr）：2100，1800，1785（sh）、
1780（sh）、1620，1540 実施例 ４ （±）−シス−7β−フタリミド−4α−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）−チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、
第三ブチルエステルの製造： （±）−シス−7β−フタリミド−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸、第三ブチルエステル368mg
に無水四塩化炭素18ml、Ｎ−ブロモサクシイミド
178mgおよびアゾビスイソブチロニトリル53mgを
加え、撹拌下20分加熱還流する。溶媒を減圧下留
去後、反応残渣に無水塩化メチレン５mlを加え、
次に１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−５−チオール116mgと塩化亜鉛140mgを加え、室
温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマト（30ｇ、クロロホ
ルム−アセトン30：１）により精製し、目的物
156mgを得る。収率32.3％ NMR（CDCl₃）δ：1.57（9H、ｓ）、3.90（3H、
ｓ）、4.15（1H、ｍ）、4.83（1H、ｍ）、5.73
（1H、ｄ、Ｊ＝5.7Hz）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝
5.7Hz）、7.25（1H、ｓ）、7.83（4H、ｍ） IRνcm−１ max（KBr）：1805（sh）、1800，1790
（sh）、1785，1735，1730，1635 実施例 ５ （±）−シス−7β−アミノ−4α−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブ
チルエステルの製造： （±）−シス−7β−フタリミド−4α−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）−チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、
第三ブチルエステル813mgを用いて実施例２と同
様の方法により脱フタリル化を行ない、目的物
193mgを得る。収率32.4％ なおこの化合物は実施例２の方法によつて、エ
ピメリゼーシヨンを経由して製造することもでき
る。 NMR（CDCl₃）δ：1.57（9H、ｓ）、3.80−5.07
（3H、ｍ）、3.97（3H、ｓ）、6.33（1H、ｄ、
Ｊ＝5.5Hz） IRνcm−１ max（CDCl₃）：1790（sh）、1780，1730，
1630 実施例 ６ （±）−シス−7β−アミノ−4α−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （±）−シス−7β−アミノ−4α−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−
チオ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブ
チルエステル331mgを無水塩化メチレン４mlに溶
解し、このものにトリフルオロ酢酸４mlを加え
て、室温に90分放置する。減圧濃縮により得られ
た残渣に酢酸エチルを加えて再び濃縮を行ない、
この操作を３回行なう。 得られた残渣に水10mlとメタノール３mlを加
え、次に飽和重そう水でPHを3.5に調整し、生成
した沈殿を濾取する。沈殿をさらに酢酸エチルで
破砕すると粉末として119mgの目的物を得る。収
率42.7％ NMR（d₆DMSO）δ：3.98（3H、ｓ）、4.58（2H、
ｍ）、6.31（1H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz） IRνcm−１ max（KBr）：1805（sh）、1800，1630 実施例 ７ （±）−シス−7β−フタリミド−4β−アジド−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチルエ
ステルの製造： （±）−シス−7β−フタリミド−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸、第三ブチルエステル3.68ｇ
とアジ化ナトリウム780mgを用いて、実施例１と
同様に反応および抽出を行なう。有機層を減圧濃
縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト（150
ｇ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム
３：２：１）により精製し、目的物を粉末として
3.0ｇを得る。収率74.0％ NMR（CDCl₃）δ：1.57（9H、ｓ）、3.93−4.47
（2H、ｍ）、5.57（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、6.13
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、7.27（1H、ｓ）、7.85
（4H、ｍ） IRνcm−１ max（CDCl₃）：2100，1800，1790，1730，
1630 実施例 ８ （±）−シス−7β−アミノ−4β−アジド−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチルエステ
ルの製造： （±）−シス−7β−フタリミド−4β−アジド−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチルエ
ステル2.0ｇを用い、実施例２と同様に反応およ
び抽出を行なうと目的物を油状物として560mg得
る。 このものはシリカゲルクロマト精製せずに次の
ステツプに用いる。収率41.0％ NMR（CDCl₃）δ：1.57（9H、ｓ）、3.77−4.60
（3H、ｍ）、6.08（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz） IRνcm−１ max（CHCl₃）：2100，1780（sh）、1775，
1720，1630 実施例 ９ （±）−シス−7β−アミノ−4β−アジド−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸、トリフルオロ酢酸
塩の製造： （±）−シス−7β−アミノ−4β−アジド−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチルエス
テル560mgを用い、実施例３と同様に処理すると、
粉末として36mgの目的物を得る。収率49.7％ NMR（D₆DMSO）δ：3.99（3H、ｓ）、4.57（2H、
ｍ）、6.18（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz） IRνcm−１ max（KBr）：1810（sh）、1805，1620，
1550 実施例 10 （±）−シス−7β−フエニルアセタミド−4β−
アジド−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、ナ
トリウム塩の製造： （±）−シス−7β−アミノ−4β−アジド−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸、トリフルオロ酢
酸塩413mgを50％テトラヒドロフラン水溶液40ml
に溶解し氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム粉末を
加えて溶液のPHを7.5に調整する。このものに、
５％炭酸水素ナトリウム水で反応のPHを7.2〜7.5
に保ちながら、フエニルアセチル−クロライド
1.1mlとテトラヒドロフラン５mlからなる溶液を
同温度で滴下する。さらに同温度で１時間撹拌後
テトラヒドロフランを減圧下留去する。酢酸エチ
ルで得られた水溶液を２回洗浄後、水層のPHを
1N塩酸でPH1.5に調整し、酢酸エチルで３回抽出
する。溶媒を減圧下留去後、残渣を50％メタノー
ル水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
PHを7.8に調整し、メタノールを減圧下留去する。
得られた水溶液を40mlのダイヤイオンHP20AG
レジンに通塔し、水100mlでカラムを洗浄後、水
−メタノール（８：１）で溶出される目的物を含
む画分を集め、減圧濃縮すると272mgの目的物を
粉末として得る。収率61.1％ NMR（CD₃OD−CDCl₃）δ：1.67（1H、ｍ）、
2.07（1H、ｍ）、3.57（2H、ｓ）、3.97（1H、
ｍ）、4.27（1H、ｍ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.97（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、7.27（5H、
ｓ） IRνcm−１ max（KBr）：2110，1785，1775，
1765.1670，160，1605 実施例 11 〔4R、6R、7s〕−７−アミノ−４−アジド−１
−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： 11−１ 菌体破砕液の調製 (イ) 光学選択的脱アシル化能を有する微生物の培
養 種菌としてKluyvera citrophila
ATCC21285〔菌学的記載はJ.General Applied
Microbiology３、28−31（1957）参照〕を用い
る。 種培地として、ポリペプトン１％、酵母エキ
ス１％、肉エキス0.5％、グルタミン酸ナトリ
ウム0.5％、食塩0.25％を含む水溶液を5N−
NaOHでPH7.0に調製した溶液を用いた。種菌
１白金耳を50mlの太型試験管中の10mlの種培地
に植菌し、30℃で24時間振とう培養した。この
種培地の全量を、２のひだ付エルレンマイヤ
ーフラスコ中に入れた本培地300mlに植菌し、
30℃で振とう培養する。 本醗酵培地は種培地と同一組成のものを用い
た。 (ロ) 菌体破砕液の調製 上記本培養24時間後に、醗酵液から遠心分離
により菌体をとりだし、0.9％食塩水50mlで２
回洗浄する。この菌体を１／30M燐酸バツフア
ー中に懸濁する。菌体濃度は40mg／mlで、菌体
重量は乾燥菌体換算である。上記懸濁液10mlを
50mlの太型試管に入れ、200ワツトで２分間超
音波処理によつて、菌体を破砕し菌体破砕液を
調製した。本処理にはトミー精工社製の超音波
発生装置モデルUR200Pを用いた。 11−２ 基質溶液の調製 （±）−7β−フエニルアセタミド−4β−アジド
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸、ナトリウム
塩、270mgを１／30Mリン酸緩衝液（PH6.5）９ml
に加える。このとき該化合物は溶解しないが2N
−NaOHを微量ずつ添加し、次いでPHを再び6.5
に調整すると溶解した。最後に脱イオン水を添加
して含量を10mlに調節した。 11−３ 酵素反応 前記菌体破砕液10mlを基質溶液10mlに加え、30
℃で80分酵素反応を行なう。 11−４ 単離・精製 反応終了後、反応液から遠心分離によつて菌体
を除き、上澄液を1N−塩酸でPH3.0に調整する。
生成した目的物である結晶を取する（27mg）。
さらに液を200mlのダイヤイオンHP10レジン
を充填したカラムにチヤージし、水で溶出される
目的物を含有する画分を集めて、減圧濃縮し、凍
結乾燥すると白色の粉末26mgを得る。両者合わせ
て53mgの目的物を得る。収率63.9％ 〔α〕²² _D＝＋141.8゜（Ｃ＝0.65、50％テトラヒドロ
フラン水） ※トリエチルアミンでPHを8.0に調整した。 NMR（d₆DMSO−D₂O）δ：1.51−2.43（2H、
ｍ）、3.83（1H、ｍ）、4.41（1H、ｄ、Ｊ＝5.9
Hz）、4.50（1H、ｍ）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝2.0
Hz） IRνcm−１ max（KBr）：2100，1800，1790（sh）、
1780（sh）、1620，1550 実施例 12 （±）−シス−7β−フタリミド−4α−メトキシ
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチル
エステルの製造： （±）−シス−7β−フタリミド−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸、第三ブチルエステル1.23ｇ
に無水四塩化炭素62ml、Ｎ−ブロモサクシイミド
0.59ｇおよびアゾビスイソブチロニトリル0.19ｇ
を加え、撹拌下40分加熱還流する。つぎに反応液
を70℃に下温後、無水メタノール10mlを加え、20
分加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢
酸エチル５ml、エーテル10ml、ｎ−ヘキサン15ml
を加え、析出した結晶を取すると目的物0.87ｇ
を得る。（65.5％） このものの物性値は以下のとおりである。 IRνcm−１ max（KBr）：1800（sh）、1795（sh）、
1780，1735，1725（sh） NMR（CDCl₃）δ：7.82（4H、ｍ）、6.40（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.70（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
3.87〜4.20（2H、ｍ）、3.37（3H、ｓ）、1.1〜
2.2（2H、ｍ）、1.57（9H、ｓ） 実施例 13 （±）−シス−7β−フタリミド−4α−メトキシ
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （±）−シス−7β−フタリミド−4α−メトキシ
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチ
ルエステル150mgを２mlの無水塩化メチレンに溶
解し、このものにトリフルオロ酢酸２mlを加えて
室温で１時間放置する。反応液を減圧下濃縮し、
さらに酢酸エチルを加えて２回減圧濃縮する。得
られた残渣をエーテルで洗うと目的物を白色粉末
として119mg得る。（92.0％） IRνcm−１ max（KBr）：1805（sh）、1800，1790，
1730（sh）、1725 NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：7.85（4H、ｍ）、
6.55（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ
＝5.5Hz）、3.9〜4.3（2H、ｍ）、3.40（3H、
ｓ）、1.2〜2.3（2H、ｍ） 実施例 14 （±）−シス−7β−アミノ−4α−メトキシ−１
−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （±）−シス−7β−フタリミド−4α−メトキシ
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸119mgを0.2N
炭酸水素ナトリウム溶液1.9mlに溶解し、氷冷下
ヒドラジン水和物30μと水270μからなる溶液
を15分間で加え、そのまま１時間反応させる。 この反応液のPHを1N塩酸を用いて1.5に調整
し、室温にて２時間撹拌する。析出する結晶をロ
別し、ロ液を0.2N炭酸水素ナトリウムにてPHを
3.5に調整する。得られた溶液を２mlまで減圧下
濃縮し、このものをダイヤイオンHP10レジン
（30ml）を用いて２回精製し、水で溶出されてく
る目的物を含む画分を集め、溶媒を減圧留去する
と白色粉末52mgを得る。（収率70.5％） IRνcm−１ max（KBr）：1800，1790（sh）、1620，
1540〜1590 NMR（D₂O）δ：6.23（1H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz）、
4.92（1H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz）、3.9〜4.3（2H、
ｍ）、3.47（3H、ｓ）、2.3−2.5（1H、ｍ）、
1.71（1H、ddd、Ｊ＝13.8、4.2、3.9Hz） 実施例 15 （±）−シス−7β−フエニルアセタミド−4α−
メトキシ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸、
ナトリウム塩の製造： （±）−シス−7β−アミノ−4α−メトキシ−１
−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸420mgを50％テ
トラヒドロフラン水溶液80mlに溶解し、氷冷撹拌
下炭酸水素ナトリウム粉末を加えて溶液のPHを
7.5に調整する。このものに飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で反応液のPHを7.3〜7.5に保ちなが
ら、フエニルアセチルクロライド2.3mlを含むテ
トラヒドロフラン溶液７mlを同温度で滴下する。
その後同温度で１時間撹拌後、沈殿物を別し、
液を減圧濃縮して、テトラヒドロフランを留去
する。酢酸エチルで２回洗滌後、水層のPHを1N
塩酸でPH1.5に調整し、酢酸エチルで３回抽出す
る。溶媒を留去後、残渣をメタノールに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPHを7.8に調整
後、メタノールを減圧留去する。 得られた水溶液を200mlのダイヤイオンHP−
10レジンに通塔し、水500mlでカラムを洗滌後、
水−メタノール（10：1V／Ｖ）で溶出される目
的物を含む画分を集め、減圧下溶媒を留去する。
得られた残渣を五酸化リンの存在下真空乾燥する
と目的の白色粉末480mgを得る。（収率72.1％） このものの物性値は以下の通りである。 IRνcm−１ max（KBr）：1770（sh）、1760，1660，
1600 NMR（CD₃OD）δ：7.30（5H、brs）、6.23（1H、
ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、5.35）1H、ｄ、Ｊ＝5.4
Hz）、3.7〜4.0（2H，ｍ）、3.60（2H、ｓ）、
3.37（3H、ｓ）、1.80〜2.17（1H、ｍ）、1.27〜
1.67（1H、ｍ） 実施例 16 〔4S，6R，7S〕−７−アミノ−４−メトキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： 16−１ 菌体懸濁液の調製 16−２ 基質溶液の調製 16−３ 酵素反応 上記に関して、基質として（±）−シス−7β−
フエニルアセタミド−4α−メトキシ−１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−
オキソ−２−カルボン酸、ナトリウム塩480mgを
用いる以外は、実施例11−１）、11−２）および
11−３）と同様に操作する。 16−４ 単離・精製 反応終了後、反応液から遠心分離によつて菌体
を除き、上澄液を2N−塩酸でPH3.0に調整する。
次いで、該反応液を200mlのダイヤイオンHP−
10を充填したカラムにチヤージする。溶出は水で
行ない、目的物を含有するフラクシヨンを集め
て、減圧濃縮し、凍結乾燥すると、白色粉末
107.7mg（71.1％）を得る。 このものの物性値は以下のとおりである。 〔α〕²⁰゜_D＝−86.0゜（Ｃ＝0.25，1Mリン酸緩衝液、
PH７） IR，NMRスペクトルは相応するdl体と同じであ
る。 参考例 １ （±）−シス−7β−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−トキシイミノ−アセタミ
ド〕−4β−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）−チオ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸の製造： ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸112mgを３mlの無
水テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下36μの
トリエチルアミンを加える。次いで、五塩化リン
53mgを加え同温度で１時間撹拌を行ない酸クロラ
イド溶液とする。 一方、（±）−シス−7β−アミノ−4β−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾリル）−チオ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸、トリフルオ
ロ酢酸塩50mgを４mlの水と２mlのテトラヒドロフ
ランの混合液に溶解し、氷冷撹拌下にトリエチル
アミンを加えて溶液のPHを7.5〜8.0に保ちなが
ら、前記の酸クロライド溶液を滴下する。その後
同温度で２時間反応を行なう。次いで1N塩酸で
PHを２とした後、飽和食塩水を加えて酢酸エチル
で３回抽出を行なう。有機層を飽和食塩水で１回
洗浄後、溶媒を減圧下留去する。残渣に50％酢酸
水８mlを加えて50℃で１時間撹拌した後、室温ま
で冷却し、析出した白色沈殿を去する。反応液
を濃縮し、残渣を少量のジメチルスルホキシドに
溶かし、20mlのダイヤイオンHP20AGレジンを
用いたカラムに吸着させ、水−メタノール（２：
３）で溶出される目的物を含有するフラクシヨン
を減圧濃縮すると11mgの目的物を粉末として得
る。収率18.8％ NMR（d₆DMSO−CD₃OD）δ：1.76−2.71（2H、
ｍ）、3.90（3H、ｓ）、4.00（3H、ｓ）、5.53
（1H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz）、6.37（1H、ｄ、Ｊ＝
2.4Hz）、6.84（1H，ｓ） IRνcm−１ max（KBr）：1790（sh）、1780（sh）、
1775，1770（sh）、1665，1630 参考例 ２ 〔4S、6R、7S〕−７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−（３，４−ジアセトキ
シ）−ベンゾイルオキシイミノ−アセタミド〕−４
−メトキシ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の製造： ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−シン−（３，４−ジアセトキシ）−ベンゾイル
オキシイミノ酢酸300mgを４mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解し、−20℃に冷却下71μのトル
エチルアミンを加える。次いで五塩化リン110mg
を加え、氷冷下、１時間撹拌を行ない酸クロライ
ド溶液とする。一方、〔4S、6R、7S〕−７−アミ
ノ−４−メトキシ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸107mgを６mlの水と６mlのテトラヒドロフ
ランの混合液に溶解し、氷冷撹拌下にトリエチル
アミンを加えて溶液のPHを7.5〜8.0に保ちなが
ら、前記の酸クロライド溶液を滴下する。その後
同温度で１時間撹拌を行なう。次いで氷冷下、
0.5N塩酸でPHを２とした後、酢酸エチルで２回
抽出を行なう。有機層を飽和食塩水で１回洗浄
後、芒硝乾燥する。溶媒を減圧下留去する。得ら
れた残渣に50％酢酸水10mlを加えて、50℃で45分
撹拌する。反応液を濃縮し、得られた残渣をエー
テルでよく破砕し固形物を取する。このものを
少量のジメチルスルホキシドに溶かし、20mlのダ
イヤイオンHP10レジンを用いたカラムに吸着さ
せ、水−メタノール（２：３）で溶出される目的
物を含有するフラクシヨンを減圧濃縮すると94mg
の粗粉末を得る。このものを酢酸エチル２mlとエ
ーテル２mlからなる混合液で破砕し、固形物を
取すると78mgの目的物を粉末として得る。収率
25.8％ NMR（CD₃OD）δ：1.4−2.4（2H、ｍ）、2.31
（6H、brs）、3.33（3H、ｓ）、3.84−4.16（2H、
ｍ）、5.72（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、6.42（1H、
ｄ、Ｊ＝5.4Hz）、7.29（1H、ｓ）、7.37−8.05
（3H、ｍ） IRνcm−１ max（KBr）：1790（sh）、1780，1770，
1760（sh）、1620−1690 参考例 ３ 〔4S、6R、7S〕−７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−（３，４−ジアセトキ
シ）−ベンゾイルオキシイミノ−アセタミド〕−４
−アジド−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の
製造： 〔4R、6R、7S〕−７−アミノ−４−アジド−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸112mgを用い
て参考例２と同様に処理すると、70mgの目的物を
粉末として得る。収率22.8％ NMR（d₆DMSO−CD₃OD）δ：2.32（6H、ｓ）、
5.68（1H、ｄ、Ｊ＝5.9Hz）、6.13（1H、ｄ、
Ｊ＝2.0Hz）、7.24（1H、ｓ）、7.43−8.05（3H、
ｍ） IRνcm−１ max（KBr）：2110，1790（sh）、1780，
1760，1750（sh） 参考例 ４ 〔4R、6R、7S〕−７−〔２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセタミド〕−４−（１−フエニル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）−チオ−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸、ジフエニルメチル
エステルの製造： 〔4S、6R、7S〕−７−〔２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−シン−メトキシイミ
ノアセタミド〕−４−ハイドロキシ−１−アザビ
シクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸、ジフエニルメチルエステ
ル500mgを無水ジメチルホルムアミド5.7mlに溶解
させる。氷冷撹拌下、トリフエニルホスフイン
333mgを加え、次に５回にわけてＮ−ブロモサク
シイミド226mgを15分かけて加える。その後同温
度で１時間撹拌を行なう。 一方、１−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−チオール169mgを1.5mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解し、このものに氷冷下50％水素
化ナトリウム45mgを加え、そのまま室温に30分撹
拌する。 この溶液を前記反応液に添加し、氷冷下１時間
撹拌を行なう。反応後に0.5N−塩酸を加え、酢
酸エチルで２回抽出を行なう。水で３回、飽和食
塩水で１回洗浄後、芒硝乾燥する。溶媒を減圧留
去して得られた油状物をシリカゲルクロマト（50
ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により
精製すると目的の化合物470mgを粉末として得る。
収率78.5％ NMR（CD₃OD−CDCl₃）δ：3.90（3H、ｓ）、
5.50（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、6.50（1H、ｄ、
Ｊ＝2.0Hz）、6.67（1H、ｓ）、6.93（1H、ｓ）、
7.27−7.63（30H、ｍ） IRνcm−１ max（CHCl₃）：1790，1740，1690 参考例 ５ 〔4R、6R、7S〕−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセ
タミド〕−４−（１−フエニル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）−チオ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸の製造： 〔4R、6R、7S〕−７−〔２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセタミド〕−４−（１−フエニル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）−チオ−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸、ジフエニルメチル
エステル470mgを無水塩化メチレン30mlに溶かし、
氷冷下トリフルオロ酢酸7.5ml加え、同温度で30
分放置する。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エ
チルを加えて再び濃縮し、この操作を３回くり返
す。次に残渣に50％酢酸水20mlを加え、55℃に45
分撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
を少量のジメチルスルホキシドに溶かし、60mlの
ダイヤイオンHP10レジンを用いたカラムに吸着
させ、水−メタノール（１：２）で溶出される目
的物を含有するフラクシヨンを減圧濃縮する。得
られた粉末を酢酸エチル25ml、ｎ−ヘキサン75ml
からなる溶液で破砕し、目的物を取すると102
mgの粉末を得る。収率39.4％ NMR（d₆DMSO）δ：1.51−2.47（2H、ｍ）、3.75
（3H、ｓ）、4.07（1H、ｍ）、4.84（1H、ｍ）、
5.52（1H、dd、Ｊ＝5.4Hz、8.8Hz）、6.31（1H、
ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、6.76（1H、ｓ）、7.17（2H、
brs）、7.66（5H、ｓ）、9.26（1H、ｄ，Ｊ＝8.8
Hz） IRνcm−１ max（KBr）：1790（sh）、1775，1770
（sh）、1660，1630 参考例 ６ 〔4S、6R、7S〕−７−〔２−（２−アミノチイゾ
ール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕
アセトアミド−４−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）−チオ−１−アザビ
シクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸、ナトリウム塩の製造： 〔4S、6R、7S〕−７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕
アセタミド−４−アセトキシ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸176mg（0.416mmole）を水８mlに
懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
PH7.5とした後、水を加えて10mlの溶液とする。
これに５−メチル−２−メルカプト−１，３，４
−チアジアゾール66mg（0.499mmole）を加えて、
50℃で2.5時間撹拌する。さらに室温に15時間放
置した後、反応液に希塩酸を加えてPH6.9とし、
約５mlまで減圧濃縮する。これをダイヤイオン
HP−10 100mlのカラムで精製する。水200ml、
水：メタノール＝５：１ 200mlで洗浄した後、
水：メタノール＝１：２で溶出する画分を合して
減圧濃縮し、黄色粉末の目的物71.6mg
（0.138mmol、33.2％）を得る。 NMR（D₂O−CD₃OD）δ：6.91（1H、ｓ）、6.20
（1H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz）、5.62（1H、ｄ、Ｊ＝
5.4Hz）、3.95（3H、ｓ）、2.76（3H，ｓ）、2.6
−1.9（2H、ｍ） IRνcm−１ max（KBr）：3400，1775（ｓ）、1765，
1680（ｓ）、1670 参考例１〜６の化合物につきミユラーヒントン
アガー上稀釈法による抗菌活性（MIC μg／ml）
を次表に示す。 【表】 【表】 参考例 ７ （±）−シス−7β−フタリミド−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸、第三ブチルエステルの製
造： ７−１ シス−４−（３，３−ジメトキシ−１−
プロペン−１−イル）−３−フタリミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホ
ノ酢酸、第三ブチルエステルの製造： α−アミノ−α−ジエチルホスホノ酢酸、第三
ブチルエステル20ｇ（74.8mM）を酢酸エチル
160mlに溶解し、この液に４，４−ジメチル−ト
ランス−２−ブテナール11.43ｇ（82.3mm）を加
え、50℃に10分加熱する。溶媒をバス温50℃で減
圧濃縮すると、シツフ塩基が油状物として得られ
る。このものに、無水塩化メチレン250mlを加え、
この溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン12.7
ml（89.8mM）を加える。次にこの反応液に塩化
メチレン60mlに溶解したフタリルグリシン酸クロ
ライド18.4ｇ（82.3mM）を１時間かけて滴下す
る。滴下後、氷水浴をはずし、そのまま室温まで
２時間撹拌をつづける。次いで反応液中の不溶物
を別後、液を飽和食塩水100ml、次に飽和亜
硫酸水素ナトリウム水溶液25mlと水25mlからなる
溶液で２回、次に飽和食塩水で２回、洗滌する。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去すると46ｇの油状物（以下粗アセタール化合物
と略す）を得る。この粗アセタール化合物をシリ
カゲルクロマト（ワコーゲルＣ−200、２、溶
出：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル１：2v／ｖ）で
精製を行なうと（約１：１のジアステレオマー混
合物として）目的物31.8ｇ（収率75％）を、結晶
性油状物として得る。 NMR（CDCl₃）δ：1.30〜1.53（15H、ｍ）、
2.98（３／2H、ｓ）、3.01（３／2H、ｓ）、
3.08（３／2H、ｓ）、3.10（３／2H、ｓ）、
4.06〜4.41（4H、ｍ）、4.61（１／2H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、4.62（１／2H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、4.81〜5.04（1H、ｍ）、4.99（１／2H、
ｄ、Ｊ＝24Hz）、5.02（１／2H、ｄ、Ｊ＝
24Hz）、5.51〜5.74（2H、ｍ）、5.9〜6.2
（1H、ｍ）、7.68〜7.92（4H、ｍ） IRνcm−１ max（CHCl）：1790（sh）、1780，1775，
1730 ７−２）シス−４−（３−オキソ−１−プロペン
−１−イル）−３−フタリミド−２−オキソア
ゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ酢
酸、第三ブチルエステルの製造： ７−１）で得られた粗アセタール化合物46ｇ
を塩化メチレン400mlとアセトン20mlからなる
混合溶媒に溶解した溶液に氷冷撹拌下、ｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水塩7.1ｇを加え、その
まま１時間30分撹拌をつづける。該反応液に水
を加え、有機層を水洗し、次に飽和食塩水で２
回、飽和重そう水で１回、さらに、飽和食塩水
で３回洗滌を行なう。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去すると、35ｇの油状
物（以下粗アルデヒド化合物と略す）を得る。
この粗アルデヒド化合物をシリカゲルクロマト
（ワコーゲルＣ−200、600ml、溶出：ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル１：1v／ｖ）で精製を行な
うと、ジアステレオマー混合物として目的物
28.3ｇ（収率72.7％）を結晶性油状物として得
る。 このものの物性値は以下のとおりである。 IRνcm−１ max（CHCl₃）：1790（sh）、1780，1730，
1695 NMR（CDCl₃）δ：9.5（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、
7.8（4H、br）、6.9〜7.4（1H、ｍ）、5.9〜
6.3（1H、ｍ）、5.7（1H、ｍ）、5.1（1H、ｄ、
Ｊ＝23Hz）、4.0〜4.5（5H、ｍ）、1.5（9H、
ｓ）、1.4（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz） ７−３） （±）−シス−7β−フタリミド−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸、第三ブチルエ
ステルの製造： ７−２）で得られたシス−４−（３−オキソ
−１−プロペン−１−イル）−３−フタリミド
−２−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエ
チルホスホノ酢酸、第三ブチルエステル60ｇを
ジメトキシエタン600mlにとかし５％パラジウ
ム炭素30ｇを加えて撹拌下40℃で３時間水素ガ
スを通じる。反応後触媒を別し、ついで反応
液20ｇのジアザビシクロオクタンを加え室温に
一晩放置する。この反応液に１のクロロホル
ムを加え、希塩酸および水で洗つた後、減圧濃
縮し、残留物と酢酸エチルで処理すると結晶が
無色針状で得られる。取して29.6ｇ（70％）
の目的物を得る。 このものの物性値は以下のとりである。 IRνcm−１ max（CHCl₃）：1800，1780，1735，
1635 NMR（CDCl₃）δ：7.82（4H、ｍ）、6.35（1H、
ｍ）、5.64（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、3.88
（1H、ｍ）、1.67〜2.58（4H、ｍ）、1.57
（9H、ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔但し、Ｙはアミノ基、フタリミド基またはフ
   エニルアセタミド基を、Ｘはメトキシ基、アジド
   基、置換もしくは非置換のテトラゾリルチオ基
   を、Ｒは水素原子または第三ブチル基を表わす〕
   で表わされるβ−ラクタム化合物およびＹがアミ
   ノ基の場合、その酸付加塩。