JPH0331259A - 新規フコシダーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 不発明は新規７コシダーゼ阻害剤に関する。史に詳しく
言えは、不発明は新規イミノヘプチ）　−ル、２．６−
イミノ−２，６，７−トリデオキシ−Ｄ−グリ七ローＤ
−グルコ　ヘプテトールの合成に関する。

〔従来の技術〕

α−クルコシダーゼ阻害物質チオキシノジリマイシン（
１）（Ｗａｌｋｅｒ等、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ
、８ｃｉ、Ｕ３Ａ３４．８１２０　（１９８７）　；　
Ｔｙｍｓ等、Ｌａｎｃｅｔ７４（１９８７））およびそ
のアルキル化ｃｔ１８導体ＵＳＡ　８５．９２２９−９
２３３（１９８８））はヒト免疫欠損ウイルスシンシチ
ウム生成およびウィルスの複製を抑制し、抗レトロウィ
ルス剤としてのｌ’ｌ　’ｎｔ性ｔ−ＮｕうるＬ　５ｕ
ｎｋａｒａ等、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｏｅ、Ｏｏｍｍｕｎ、１４８．２０
６　（１９８７））。

ｌた米国特許第４，８４９．４３０号明細簀参照。

α−ホモノゾリマイシン（２ｊのβ−Ｄ−グルコピラノ
シル誘導体（３）は最初α−グルコシダーゼの合成遷移
状態阻害物質として考案されＣＬｉｕ等、Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｏｈｅｍ、　５２．４７１７（１９８７）］、真正糖尿
病の治療に関して臨床的に試用中である２４１．９１５
（１９８７））。ヘゲドースの天然に生ずるアゾピラノ
ース類縁体の最初の例であるα−ホモノゾリマイシンが
最近、Ｏｍｐｈａｌｅａｄｉａｎａｒａ　Ｌ、から単離
され、α−グルコシダーゼ消化活性の強力な阻害物質で
あることが実砒されくられた（　ｐｌｅｅｔ等、Ｉ、（
ｊｈｅｒｎ、　Ｓｏｃ、Ｏｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ。

１９８５．８４１−８４２　；　Ｆｌｅｅｔ等、同誌、
１９８Ｂ、４第３−４８５）。そしてこのものは幾つか
の咄乳動物α−Ｌ−フコシダーゼの非常に強力なそして
極めて特異的な阻害物質でろる。酵素阻害活性をもつデ
オキシ７コノゾリマイシンのｖｊ得体の合成について扛
米国特許第４，９１０，３１０号明細膏も参照されたい
。

（１９８８））。これらアずへプトースは（３）のよう
な−群の安定なアブ−二抛如の合成に対する機会上提供
し、これは対応するアずピラノース類縁体、例えはデオ
キシノジリマイシンと比較して更に効力および（”！７
′ｃは）特異性を付与しうる。１゜５−７デオキシー１
，５−イミノ−Ｌ−７シトールハテオキシフコノンリマ
イシン（４）とも呼ハれ、最初Ｄ−グルコースから負た
らしい手順によりつ（４１Ｒ−Ｈ （５）Ｒ瑚ＯＨ，０Ｈ （６） 〔課題を解決するための手段〕 本発明に従い、新規７コシダーゼ阻害剤、２゜６−イミ
ツー２．６．７−）リゾオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グ
ルコ−へブチトール（６）が遊離塩基形あるいはＣ催塩
形（例えば’ｋ１０１　）で廿成さｎる。

ジアセトンマンノースから企てたα−Ｌ−ホモフコノゾ
リマイシン（５）の付成は意外にも上記のエピマーでめ
るイミノヘプチトール（６）を主する結果となった。こ
の合成において、６−アジド−７−〇−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１．６−Ｐｆオキシ−３，４−０−
インフロピリテンーＬ−グローヘプツル−２−オースの
接触水素化おヨヒソｎに続く保獲基の刀日水分解除去を
行なった結果新規１ミノへブチトール（６）が得られた
。即ち、３゜４．５．６−テトラヒドロビリフン中での
Ｏ−、Ｎ結合の接触水素化の立体化字的帖果１工３　、
４−０−インプロピリチン基によるのではな（○−６に
おけるかさ高なｉｉ￥換澁ｒＣよって決定さｎる。この
ように、株数された適当なヒドロキシメチル基はピペリ
シン環における他の基に関係なくイミンの水素化立体化
学を叉配しうる。ことが示された。

Ｆ’１ｅｅｔ等ｓ　　Ｊ、Ｃｈｅｍ、ＥＩｏｃ、Ｐｊｒ
ｋｉｎｓ＋　Ｔｒａｎａ、　１．６６５−６６６（１９
８９ンによシ報告された通シ、Ｄ−リキソノラクトンか
らのチオキシ７コノゾリマイシン（４１の手短かな合成
において、アンドラクトン（７）のメチルリチウムによ
る処理にアンドラクトール（８）を与え、（８７の接触
水素化によりアシドｔ一対応するアミンに還元し、七の
後続いて分子円環化することによｐイミン（９）を得る
。ｋに水素化するとＯ−Ｈの最も障害の少ない側がらの
水素付加（Ｃより生じた保赦イミノ７シトールＱＩＪの
みが得られる。イミン（９）の還元の立体化学は＠接イ
ソプロピリデン基によシ完全に決定される。

（７） （８） （９１ （ＩＱ α−Ｌ−ホモフコノゾリマイシン（５）の類似の合成に
おいて、予想外にエピマーのイミノへブチトール（６）
が得ら扛た。このようにしてシアセトンマ８１９（１９
６３）ｌ−モレキュラーシーブ存在下ピリジニウムクロ
ロクロメートによりｋ化１−て対応するラクトン圓［ｏ
ｈｌｅおよびＢｅｒｅｎａ　。

全２０９規模で収率９０％で得た。ジアセトンマンノー
スからＱｌｌへの他の酸化はＢｕｃｈａｎａｎ等、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｃｌｒｏｎ　４０　％１）９　（１９８４）
　；　ＨｏｒｔｏｎおよびＪｅｗｅｌｌｌｌａａｒｂｏ
ｈｙａ、Ｒｅｓ、２　２５１（１９８６）によシ以前に
報普されている。側鎖アセトニドを酢酸水溶液で選択的
に加水分解する７　５８　　；　　Ｈｅ１）ｔ＋ｒｏｎ
’ｓ　　Ｄｉｃｌｏｎａｒｙ　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　４、　ｐ、３６２９、　Ｏｈａｐ
ｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａｌｌ、１９８２）が侍られた（収
＄７９％）、（Ｌ１２とｔａｒｔ−ブテルクロロシメテ
ルシランとｔ反応させて１級ヒドロキシル基を選択的に
株数するとａ３が収率９３％で得られ、（１３１におけ
る残りのｉｌを離アルコールＭｋトリフルオロメタンス
ルホンｗｌ無水物でエステル化して対応するトリフレー
トα４４”得、その後これ會アシドで処理してアンドラ
クトン１５Ｉ、即ち５−アシド−６−０−ｔｓｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−５−チオキシ−２，３−０−１ノ
プロビＩＪ　ｆ　ン−Ｌ−グロノ−１，４−ラクトンを
収率７０％Ｌａ力からの収率６５チ〕で得る。テトラヒ
ドロフラン中−７８℃で１９とメチルリチウムとを反応
させると、保＃に婆れ＊、Ｌ−グローヘプンロースαす
、ａち６−アシトー７−０−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１，６−シテオキシー６．４−イツプロビリ
デンーＬ−グローヘラツルー２−オースが牟−アツマ−
として収率８２チで侍られる。

（１６１におけるｃ−２の立体化学は決定したことがな
い。

同様なアシドラクトン、島」ち５−アシド−６−０−ｔ
ａｒｔ−ブチル７メテルシリルー５−チオキシ−２，３
−０−インフロヒリテンーＤ−マンノ／−１，４−ラク
トンおよびエピマーのＬ−マン７ノラタトンの合成が米
国特許第４．８６１，８９２号明細壱に開示されている
。Ｄ−マンノラクトンを新規フコシターゼ阻害ｖｌＪ質
の製造に対し中間体として使用できる。

アルキルリチウムを糖ラクトンに加えて好収量で七ノー
付加体を得る方法は七通の手順である１　３４４　（１
９８０）　；　ＯｇｕｒａおよびＴａｋａｈａａｉ　ｓ
同誌ろ９．１３７４（１９７４））、最も障害を受け−
ｙｃｌｔＱからアルキルリチウムが攻撃することによジ
生成物が尋かれた一つの事例においてに、Ｘ−縁結晶学
により　Ｋｍ足ｉ　ｎ　ｔｃ　Ｌ　Ｏｇｕｒａ　寺、Ｃ
ｈｅｍ。

クトール住υの水素化は、単一の主紮生産物畑、収率４
７チが得られ、この炭素−窟木２重結合への水素の接近
はピペリシン環上の保鹸されたヒドロキシメチル置換基
によって決定された。もしも、α７）中のイソプロピリ
デンケタール１′能が水素化の添加の立体化学を制御す
るならは、（ｌＩｊ中のアンドの還元によって形成され
、その後アミノ有能全ケトースのカルボニルで分子内縮
合したイミンα７）は、σす〔α−Ｌ−ホモフコノジリ
マイシン（５）の前駆体として〕を与えるであろうが、
　ｌｉＶに対応する化合物は反応から単離されなかった
。中間体イミン（１７）の水素化の立体化学的な結果は
、最初、保護されたアミンＯ榎の平衝ｎｏｅ　（核オー
バーハウず一効果λ６１）」定によって示された。％に
、）ｌ−５の照射μ、Ｈ−６の強化を何らもたら芒なか
った。又、Ｈ−５とＨ−６とのトランス−２４４，１胸
係は、遊離塩基（６）甲のカンプリング定数によって示
Ｇ　ｔ’Ｌｔｃ　Ｌ　Ｊｓ　６＝　１０．３　Ｈｚ　）
および（６１の塩酸塩においてはＬ　Ｊ５．６−１０．
７　Ｈｚ　］である。（６）の塩酸塩のＸ−線結晶学的
解析によシ還元の立体化学的進行がしつかシと確立され
た。イミンの還元はもっばら立体的なかさにより決定さ
れ、不均一触媒に対する酸素官能基のいずれかのキレー
ト形成によるのではない。アンドラクトールの還元から
俣３ｔ″単離する丁べての試みは不成功でめった。

不明細簀甲ではＶ「規イミノヘプチトール（６１のＨＣ
１塩形’ｒｗ定的に記述しているが、他の生物学的にそ
して製桑上谷關しうる塩形、例えは酢酸塩、炭酸塩、懺
酸塩、シュウ酸塩など’Ｉｋ　ＨＯＪの代りに用いても
実質的に四等な結果が得られた。

下記の例により本発明を史に読切するが、本発明はこれ
ら特定の例に制限嘔れない。

方法　融点はｘｏｒｘｅｒブロックで測定した。赤外ス
ペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｏｒ　２９７分元元度
計で記録した０元字旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌ、ｍｅ
ｒ　２４１旋光計で測定し、製置は＆／１００ｍ１で表
示した。

ｌＨＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ　Ｇｅｍｌｎｉ分
元■↑によ！＞　２００　ＭＨｚで、めるい［Ｂｒｕｋ
ｅｒ　ｗＨ５［１０分光計により５００　ＭＭ２で、あ
るいはＢｒｕｋａｒ　ＡＭ５００分光計により５００　
ＭＨｚで測定した。１３ＯＮＭＲスペクトルはＶａｒｉ
ａｎ　Ｇｅｍ１ｎｉ　（５０ＭＨｚ　）、Ｂｒｕｋｅｒ
　ＡＭ　２５０　（６２，９ＭＨｚ　）、めるいはＢｒ
ｕｋｅｒ　ＡＭ　５００　（１２５，ＯＭＨｚ　）分光
計で記録Ｌ７ｃ。Ｄ２０　中のＮＭＲスペクトルに対し
ては１，４−ジオキサン（δ６７．６　）　’！Ｉ−内
部標準として用いた。質濾スペクトルはＶＧ　Ｍｉｃｒ
ｏｍａｓｓ　ＺＡＢ　Ｉ　Ｆ　６るいはＭＭ　３０１Ｆ
分光計で記録し次、微蓋分析は、Ｄｙ５Ｏｎ　ｐｅｒｒ
ｌｎｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｓオックスフォード、
英国の微量分析サービスが行なった。ＴＬＯはアルミニ
ウムのプレコートシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　）板で行な
い、２Ｎ硫酸中０．２　ｆｂ　ｗ／ｖ　撫硫酸および５
％モリブデン酸アンモニウムのスプレーにより化合物を
発色させた。フラッシュフロマトグラフイ−Ｆｓ、Ｍｅ
ｒｃｋ　Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　６０．２３０〜４００メ
ツシユ會用いて行なった。テトラヒドロフランは乾燥窒
素下でベンゾフェノン存在下にナトリウムで乾燥した浴
液から蒸麺した。Ｄ−マンノースはＢｉｇｍａ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから得、８ｃｈｍｉｄｔ　
ｓて以前に記述されたように、２，３：５，６−７−〇
−インフロピリデンーＤ−マンノフラノース、融点１）
　Ｂ’〜１２１℃（文献値　融点１２１′〜１２２℃）
へ収率８２俤で変換した。

〔実施例〕

例１ ゾクｏｏメタン（１０（１ｍ（）甲２，３：５．６−Ｐ
−０−４ソブロビリデンーＤ−マンノフラノース（ジア
セトンマンノース）Ｌ２０＆、７６．９ミリ七ル）の溶
液上、ジクロロメタン（５００＊ｔ）中ビリゾニウムク
ロロクロメートＬ　３３．２　＆、２、（３当量）訃よ
び乾燥粉本モレキュラーシープ（４０＆　）の溶液へ［
１℃で２木下に刃口えた０反応混合物七呈温で６Ｄ分か
き１せ〔この時間で、ＴＬＯ（エーテル：ヘキサン　２
：１）は出発原料（Ｒｔ　０．３６　）　ｔ”示さず、
一つの主生成物（ＲｆＯ，２４）のみを示した〕、エー
テル（４００Ｉｌｔンで希釈し、シリカ充てん物七通し
て凰過し１こ０このシリカ充てん物をエーテルで洗い、
濾液を合わせ、溶媒を除去し、エーテルからの再結晶後
、２．３：５，６−ゾー０−イソプロピリデン−Ｄ−マ
ンノノー１，４−ラクト７１）１）、　　（１８，Ｏ１
９０％）、融点１２５°〜１２６℃Ｌ文献値、融点２５
９　Ｄ　（１９２５）　；　Ｇｏｏｄｙｅａｒ　ｓｒよ
びＨａｗｏｒｔｈｘＪ、Ｏｈ＠ｍ、ＧＯＱ、　１９２）
．３１３６ｏ）ｋ得た。

例２ ２．３−０−インフロビリテンーＤ−マンノノー１．４
−ラクトン（Ｌカ ２．３Ｓ５．６−Ｖ−ｏ−インフロピリテンーｐ−マン
／／　−１、４−５１）ン（ｉｌｌ（９，０＆、６４．
７ミリモル）金７０％酢酸水浴１（２００７）と室温で
２４時間かき１ぜたところ、この時間でＴＬＯ（ｍｅエ
チル：へキサン　２：１）は出発原料（ｘｔ　Ｏ，６８
）　を示さず、一つの主生成物（ＲｆＯ，Ｉ　Ｏ）のみ
を示した０次に浴！に除去し、残留物ｔトルエン（２Ｘ
１００ｍＪ）と共に蒸発させ、フラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：へキサン　６：１）による精製後
、水に易溶性の２．３−０−４／グロビリテンーＤ−マ
ンノノー１．４−ラクト／（１２１（６，０ｙ、　　７
９　％　）、融点１３１９〜１３２℃〔文献値　画点１
３３℃；Ｂａｒｋｅｒ等、Ｏｂ８ｍ、■ｎｄ、１９５８
．７５８；Ｈｅ１ｌ’ｂｒｏｎ’ａ　Ｄｉｃｔｉｏｎａ
ｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　。

ＶＯｌ、　４、ｐ、３６２９、Ｏｈａｐｍａｎ　ａｎｄ
■ａ１）１）９Ｅ＄２３’に得た０ 例３ −０−インフロビリテンーＤ−マンノノー１，４−ラク
トンσＪ 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ゴ）甲ｔａｒｔ−ブテ
ルクロロンメチルシラン（、４，４３９，１，２０当量
）およびイミダゾールＬ　２．５０ｆ　　１．５０当量
】の浴液ｔ％乾燥ゾメチルホルムアミド（６０ｍｌ　）
中−１０℃で窒素下にかき工ぜた２、３−０−インフロ
ビリテンーＤ−マンノノー１．４−ラクトンｔＡ？Ｊ（
５，５６＆、２４．５ミリモル）の溶液へ加えた。次に
反応混合物に３４温で５時間かきｌぜると、この時間で
ＴＬ（１！　（酢酸エチル：ヘキサン２：５）扛出発原
料（Ｒｆ　０．０　）　’ｔｒ示さず、一つの主生成物
（ｎｒ　０．５　）のみｔ示したＯ溶媒を減圧下に除去
し、残留物上クロロホルム（１５０ａｇ　）に浴かしｆ
ｃｏこのクロロホルム浴液ケ水洗しく２Ｘ１５０ｄ）、
乾燥しく憾酸マグネシウム）、蒸発’ｇ　、ｆｆ　、フ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン　
１：５）によ＃）精製後に、６−〇−１θｒｔ−デチル
７メチルシリルー２−６−〇−インプロピリチンーＤ−
マンノ−１，４−ラクトン（１３１（７，５２１９３％
）、無色油状物、〔α）、＋５１．６°（ｃ−＊　１．
３３　、０ｕａ１３　）、”ｍａｘ（ＯＨＩＪ１３ン　
：　　３　５　０　０　　（ｏｎ〕　、　　１８００（
０−ｏ）Ｏｋ−”　６　（実測値：　ｏ　、　５４．２
０　；　Ｈ、８，７７。

（！１５１）２ＱＵ５ｓｉに対する計３Ｈ［：　０　、
５４．２２　；　１（。

８．４３チ）を得九〇 例４ 乾燥ジクロロメタン（１００ａｇ）中６−〇−ｔｅｒｔ
−ブチル７メチルシリルー２．３−ｏ−インプロピリデ
ン−Ｄ−マンノノー１，４−ラクトン（７，５２＆、２
２．６ミリモル）口Ｊの俗液ｔ％窒素下で一６０℃に冷
却し、ビリシン（３，６５Ｉｔ！、２．０１）で、伏い
てトリフルオロメタンスルホンｔｉｌａ水物（５，７０
ｗｔ、　　１．５当堂）で処理した０反応混合物を一６
０°Ｃで１時間かき’ｌｔｔ’ると、この時点でＴＬＯ
（酢酸エチル：ヘキサン　２ニア）は出発原料（ＲｆＯ
，２）を示さず、一つの生成物（ｋｆ　０．５　）のみ
示した０次にこ扛ヲクロロホルム（５０ｄ）で希釈し、
塩酸水浴液（２Ｍ。

１００　ｄ　）で、次に水（２Ｘ１５０耐）で洗浄し、
丸燥した（硫酸マグネシウム）０次に有機温媒を除去し
て屈■°↓トリフレー）ｔｌ−ｉｔに得、こｎを史に精
製することなく使用し７４０乾燥ジメチルホルムアミド
（１００ｗＬＩＪ甲でトリフレー１・■のアク化ナトリ
ウム（４，４１ン、６．０当量）と共に室温でかきまぜ
ると、このときＴＬＯ（酢酸エチル：ヘキサン　２ニア
〕は出発原料Ｌ　ＲｆＯ，５）’を示石ず、唯一つの主
生成物（Ｒｔ　Ｏ，４５）のみ示した。溶媒を除去し、
残留物音クロロホルム（１００耐）と水（１００ゴ）と
の間に分配した。クロロホルムＭ全乾燥しく硫酸マグネ
シウムノ、溶媒を除去レフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エテル：ヘキサン　１ニア〕による和実後、５−
アシド−ＣＨＣｌご）、ｖｍａｘＣａ’ａａ１．）　；
　２１００　（Ｎｓ）、１８００（ｃ、ｏ　）ａｍ−１
；　（実測佃：ｃ、５０．２４；Ｈｔ７．６７　；　Ｎ
　、　１）．４８　ｏ　０１ｓＦ１ｚ？’に４３０ｓＢ
↓に対する計１［：　Ｃ！　、　５０．４２　；Ｈ、７
，５６；Ｎ　、　１）．７６チ）會得た０ 例５ ６−アジド−７−０−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル−
１，６−ジテオキシ−３，４−０−インプロテトラヒド
ロフラン（５０ｔｊ）中５−アシド−６−ｏ−ｔ、θｒ
ｔ−プチルゾメチルシリルー５−デオキシ−２，３−０
−インフロビリデンーＬ−グロノ−１，４−ラクトンα
５１　（４，！１５　Ｇ、１２．２ミリモル）の浴液へ
、メチルリチウム（エーテル中１．４Ｍ％８．８８Ｒ１
，１，０２当ｆｔ）’に一７８℃で屋索下に加えた０反
応混合物ケー７８℃で１５分かきまぜたところ、この時
間でＴ”、ＪＣ（酢酸エチル：ヘキサン　１：６）は出
発り、制（Ｒｆ　Ｏ，４２）を示ざず、一つの主生成物
（Ｒｒ　Ｏ，５４）のみケ示した０＆応混合物を飽和塩
化アンモニウム水浴液（１０ｔｊ）で失活させ、エーテ
ル（５０４）で希釈し、水（２ｘ　１００ｗ）洗し、有
機Ｍ　ｋ乾燥しく社震マグネシウム）、階級金除去し、
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：９）による精製後、６−アジド−７−〇−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−１．６−ジテオキシ−３，４
−ｏ−イングロビリデンーＬ−グローへ１ツルー２−オ
ース叫、Ｃ５，７１／、８２％）、”’ＩＬＩＩＬ　ｘ
　（ＣＨＣｌ　ｓ　）　”　３６００−３　’　００　
（ｂｒ　、ＯＨ）、２１００　（Ｎ３）偽＝１を得た・
） 例６ コーへブチトール＜１８１ 酢酸エチル＜６０ｍ）中６−アクドー７−〇−ｔθｒｔ
−プチルゾメチルシリルー１．６−ジデオキシ−３，４
−０−イングロビリデンーＬ−グローヘプノルー２−オ
ースａ四（３，６９ど、９．８９ミリモル）ｔ％絨化白
金（■）（５００ｗ／）触媒存在下水素雰囲気中で室温
に２いて４２時間か１！１せたところ、この時間で１°
ＬＣ（酢取エチル：ヘキサン６；２）は出＠原料（Ｒｆ
　（１，８）を示さず、一つり主生カ晃物Ｌ　Ｒｆ　Ｌ
ｌ、５　）のみ示した。反応混合物をセライト中に通し
て濾過することにより触媒を除去し、溶媒上除去し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（ｃｎ：ｒｇエチル：ヘキ
サン　１：４）によるノー２，６．７−）リゾオキシ−
Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−へブチトールα８）、（１
，５３１），４７％）、融点９８’−９９℃％　ｔα）
ｐ　＋　４　ｏ、７０＜　ｃ　＊１．１７．０Ｔ１０１
３　）、ｖ、、、（ＯＨＯＩ：ｓ）　；　３６００−３
３００　（ｂｒ　　ａ　　ＯＨ）　偽−１；　　（実ｍ
＋＋１ａ　：　　ｃ　　、　ｓ　７．９０；　　　Ｈ、
１０，３４ｉ　　Ｎ　　　、　　　５．９　８　０　　
　Ｃ１６Ｈ３３ＮＯ４Ｓｉ　　ｒこ　対する計＄１に：
Ｃ；　、　５８．０１　；Ｈ，９，Ｓｉ２　；Ｎ　。

４．２６％）會得九〇 例７ １−０−　ｔａｒｔ−ブチルメチルシリルー４゜５−ｏ
−イソプロピリデン−２，６−イミツー２゜コーへブチ
トール（１）（４２０〜、１．２）ミリモルノを５０％
トリフルオロ酢酸水溶ｍ（２０−）中で室温で５時間か
きまぜ、反応混合物ｔ−蒸発乾固し、残留物をクロロホ
ルム（２Ｘ２０ｍ）で洗浄して（６）のトリフルオロ昨
酸塩を得た０イオン父換クロマトグラフイー（８１，ｇ
ｍａ　Ｏａ　−４０００Ｈ−形、次にＡ’１ｄｒｉｃｈ
　５０　ｘ　、　８−１００、Ｈ＋形、０．５　Ｍ水酸
化アンモニウム水溶液で溶離）により精製し、吸湿性遊
離塩基、２，６−イミノ−２，６，フードリテオキシー
Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−へブチトール（６１（２２
３〜、１００％）、融点６１Ｑ−６４℃、［α）、＋４
０．３°（旦、　０．９０、ＨｚＯ）、”ｍａｘ（ＫＢ
ｒＪ　：　５７００−３０００　（ｂｒ　、　ＯＨおよ
びＮＨ）　ｏａ−１；　（実測値：ａ、４７．５０；Ｈ
＋８．４５　；　Ｎ　、　７．７０　ｏ　Ｏ？Ｈ１３Ｎ
Ｏ４に対する計算値：ａ　、　４７．４６　；　Ｈ、８
，４７；　Ｎ　、　７．９１％）ｔ−得た。この遊離塩
基（６１（１００■、０．５６ミリモル〕を水（３−）
に洛かし、冷液を希塩酸水溶液で−４に調節し、反応混
合物を凍結乾燥し、エタノール：酢酸エチル（１：１）
からの再結晶後、（６（の塩酸塩（１）９■、９９％）
、融点１９００〜１９２’Ｃ（Ｘ−線結晶学分析に遍う
）を得た。

Ｘ−線結晶構造解析　２，６−イミツー２．６゜ヘプチ
トール（６）の塩酸塩の構造（絶対１！ｔ［［ｔ−富め
て）は単結晶Ｘ−縁牌析により錐足さｔした０例８ ２．６−イミツー２，６．７−）リゾオキシ−Ｄ−”リ
セローＤ−／ルコーヘプチトール（６１によるＬ−フコ
シダーゼの阻害金欠のように実鉦した。

実験材料および方法 組織　必要時１で一２０°Ｃで貯蔵してあっ九九後のヒ
ト肝臓’ｉ　ＰＯｔｔθｒ−Ｅ’ｌｖθｈｊθｍホモゾ
ナイデーで脱イオン＊（５０％、Ｗ／Ｖ　）中でホモジ
ナイズし、次にＭ１３Ｅ　１８遠心機で５７．０００．
９で３０分間遠心した。得られた上泄葡ヒトグリコシダ
ーゼ給源として用いた０工１ｊｉｍａおよびＢｇａｍｉ
、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

７０．７５−７８（１９７１）の公表手順にょシα−Ｌ
−フコシダーゼを単離するため、生化学工業株式会社（
日本〕より、Ｃｈａｒｏｎｉａ　ｌａｍｐａｓがらの肝
臓凍結乾燥エキスを得た。

酵素検定　適当な螢光性４−ウンベリフェリルグリコシ
ド基質（Ｋｏｃｈ−Ｌｉｇｈｔ　％　ハーバ−ヒル、す
７オーク、英国）　？Ｉ”　０．５　ｍＭ　製度で各酵
素に対する至適−で使用することにより、ヒト肝臓エキ
スのグリコシダーゼ宿性を検足しｆｃ（Ｂｕｒｄｉｔｔ
等、阻害剤の特異性を、各化合物１ｍＭ′／？ｊ液の存
在下および欠如下においてグリコシダーゼを検定するこ
とにより決定し九〇ヒトα−Ｌ−７コシダーゼの阻害の
性質ｓ　Ｄｉｘｏｎグラク法を使用して決定したＫｉ値
、および阻害に及はす−１の効果ｔＮｅ（１９８９）に
より既述されたようにして調べた〇ウシＪ！ＩＩ　翰丸
および０ｈａｒＯｎｉａ　ｌａｍｐａａのα−Ｌ−フコ
シダーゼを、それぞれリン酸塩−クエン酸塩緩衝液（Ｍ
ｅエフ３　ｙａｉｎｅ　）、ｐ）ｉ　６．０９よび０．
０５　Ｍ酢酸ナトリウム緩ａ液、ｐｌ（４，５（［Ｊ、
　１５　Ｍ　ＮａＣＡ！含有）中で、基質としてバラー
ニトロフェニルα−Ｌ−７コビラノシド七使用して検定
した０ＤｉｎθＷθａｖｅｒ−Ｂｕｒｋのグラフによる
方法および阻害剤濃度に対する傾斜の二次プロットヲ用
いて阻害の性質およびこれら活性に対するＫｉ　１直を
決定した０ 表　　１ ダーゼ ＦＪ ８．４ １Ｘ１［］−３ Ｎ−アセテルーＩ− Ｄ−へキソサミニダ ーゼ（５９％ン

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）遊離塩基形あるいは生物学上容認しうる塩形にあ
   る２，６−イミノ−２，６，７−トリデオキシ−Ｄ−￥
   グリセロ￥−Ｄ−￥グルコ￥ヘプチトール。
2. （２）生物学的液体に阻害有効量の請求項第１項記載の
   化合物を作用させることからなる生物学的液体中のα−
   Ｌ−フコシダーゼを阻害する方法。
3. （３）６−アジド−７−ｏ−￥ｔｅｒｔ￥−ブチルジメ
   チルシリル−１，６−ジデオキシ−３，４−ｏ−イソプ
   ロピリデン−Ｌ−グロ−ヘプツル−２−オースを接触水
   素化し、続いてシリルおよびイソプロピリデン保護基を
   加水分解で除去することからなる請求項第１項記載のイ
   ミノヘプチトールの製造法。
4. （４）接触水素化を酢酸エチル溶媒中酸化白金触媒存在
   下で行なう、請求項第３項記載の方法。