JPH0331280A - 新規イミダゾピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規イミダゾピリジン化合物およびその塩類
に関する。更に詳細には、この発明は抗潰瘍活性を有す
る新規イミダゾピリジン化合物お［式中　Ｒ１は低級ア
ルキニル基、Ｒ″は低級アルキル基、Ｒ’は置換基を有
していてもよいアリール基をそれぞれ意味する。］ で示す事が出来る。

本願目的化合物（１）またはその塩類は、後記の実施例
、製造例に記載された方法で製造することができる。

目的化合物（１）の適当な塩類は慣用の無毒性塩類であ
り、例えばマレイン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例えばア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミの酸
との塩等のような塩基との塩または酸付加塩を挙げるこ
とができる。

この明細書の以１−および以下の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例及び説明
を以下詳細に説明する。

この明細書で用いられる「低級」とは、特に記載がなけ
れば、１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。

好適な「低級アルキル７ｓＪとは、炭素原子１〜６個を
有するものであり、メチル基、エチル基、プロピル基、
インプロピル基、ｎ−ブチル基、第３級ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基等が挙げられるが、それらの中で好
ましいものとしては、（Ｃ，〜Ｃ°４）アルキル基が挙
げられ、さらに好ましいものとしては、メチル基が挙げ
られる。

好適な「低級アルキニル基」とは、炭素原子２〜６個を
有するものであり、エチニル基、１　（または２）　プ
ロピニル基、１　（または２または３）ブチニル１人、
ｌ　メチル−２プロピニルＪλ、ｌ　（または２または
３または４）−ベンチニルノλ、ｌ　（または２または
３または４または５）−へキシニル基等が挙げられるが
、それらの中で好ましいものとしては、（Ｃ２〜Ｃ，）
アルキニル基が挙げられ、さらに好ましいものとしては
、２−プロピニル基が挙げられる。

好ａな「アリール基」としては、フェニル基、トリル基
、キシリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−
・アントリル基等が挙げられるが、それらの中で好まし
いものとしては、フェニル法が挙げられる。

「適当な置換基を有していてもよいアリール基Ｊにおけ
る適当な置換基としては、例えば前述の低級アルキル基
等が挙げられる。

本願発明の目的化合物（１）またはその塩類の合成に使
用される原料化合物は製造例に記載の方法により得るこ
とができる。

この発明のＬ１的化合物（１）およびその塩類は新規化
合物であり、抗潰瘍剤としてイｆ°用である。

［１的化合物（１）の有用性を示すために、目的化合物
（１）の薬理試験結果を以下に示す。

ストレス　１αの　■ 試験法 体市約２４０ｇのスプラーグ・ドーリ−（Ｓｐｒ　ａ　
ｇ　ｕ　ｃ−Ｄ　ａ　ｗ　Ｉ　ｅ　ｙ　）系ラット５匹
を１群として使用した。各ラットを小ケージ中に固定し
、呼吸可能な状態で水浴中に浸した。水浴の温度は２２
°Ｃに保った。固定直前に試験化合物を経口投与した。

７時間後、ラットを殺し、胃を取り出した。次いで胃を
２％ホルマリンで処理した。潰瘍面積を各ラットについ
て測定した。試験化合物投与群の平均面積（−′）を対
照群の面積と比較した。

試験化合物 （＋）８．−（１−メチルベンズアミド３−３−（２プ
ロピニル）−２−メチルイミダゾＮ、　　２ａ］ピリジ
ン 試験結果 ３２■／　ｋｇ投１．ｔの場合の抑制率（％）１ユ記試
験結果からあきらかなように、この発明の目的化合物（
１）は、抗潰瘍剤として有用である。

この発明の化合物は治療の目的で投与するにあたって、
経口投与、非経口投与に適した有機もしくは無機固体状
もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、上記化合物を有効成分として含有する慣用
の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤はカ
プセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または坐薬のような固体状
であっても、溶液、懸濁液またはエマルシコンのような
液状であってもよい。所望によっては上記製剤中に、助
剤、安定剤、懸濁剤もしくは乳化剤、緩衝液およびその
他、乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン
酸、マレイン酸、コノ〜り酸、リンゴ酸、ステアリン酸
マグネシウム、０七、蔗糖、とうもろこしでん粉、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落下牛油、オリーブ油
、カカオ脂、エチレンングリコール等のような通常使用
される添加剤がふくまれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年令および条件によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与−に約５■、１
０■、５０■、１００■、２５０■、５００ｇ１ｇ、］
ＯＯＯ＋ａｇで治療に有効である。一般的には、１日当
り１ｍｇ／固体および〜約２０００１Ｉｇ／固体の間の
屋またはそれ以上の量投与してもよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。

製造例１ ２．３−ジアミノピリジン（６２，８ｇ）と３メンルオ
キシ−５−ヘキシン−２−オン（１０９，５ｇ）のメタ
ノール（１２６−）溶液を２０時間還流する。メタノー
ルを減圧下に留去させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を残
渣に加え、それから混合物を酢酸エチルで抽出し、水お
よび塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、溶媒を減圧下
に留去する。得られた残渣をシリカゲル（３１０ｇ）を
使用するカラムクロマトグラフィに付し、塩化メチレン
とアセトニトリルの混合液で溶出する。

目的化合物を含む溶出液を合わせ、溶媒を減圧Ｆに留去
する。残渣をジエチルエーテルでけん濁し、得られた沈
澱を濾過によって集め、８−アミノ３−（２−プロピニ
ル）−２−メチルイミダゾ［１２−ａ］ビリジ７　（１
８，４２ｇ）を得る。濾液から溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル（１２０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフ
ィに付し、再び塩化メチレンとメタノールの混合液で溶
出する。目的化合物を含む溶出液を合わせ溶媒を減圧下
に留去する。得られた残渣をジエチルエーテルでけん濁
七得られた沈澱を濾過によって集め８アミノ−５−（２
−プロピニル）−２−メチルイミダゾＮ、２−ａ］　ピ
リジン（１４，ＩＯｇ）を得る。

ｌ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　ｃ　ｍ−’）：３４１０，３２７
５．３１７０．１６２５，１５５ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
、　　　δ）　　　：　　２．０５（Ｉｌｌ、ｔ、　　
Ｊ　　□３１１ｚ）　　。

２、４３（３１１，Ｓ）　、　３．７２（２１１，ｄ、
　Ｊ＝　３１１ｚ）、　４．５１（２１１、ｌｕ−ド　
Ｓ）、６．２７（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝ＩＩｌｚ　　ａｎ
ｄ　　７Ｈｚ）、　６．６３（ＩＩＩ、　ｔ、　Ｊ＝７
１１ｚ）、　７．４９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊｚｌｌｌｚａ
ｎｄ　　）！ｌｚ） 実施例１゜ ２．３−ジメチルベンゾイルクロリド（０，３３４ｇ）
の塩化メチレン（０，５ｎ）溶液を８アミノ−５−（２
−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａｌ　
ピリジン（０，３５ｇ）とトリエチルアミン（０，２ｇ
）の塩化メチレン（４５−）溶液に室温で滴下して加え
る。６時間撹拌後混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽
出する。

抽出液を水洗して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１０ｇ）を使用
スるカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルムで溶
出、精製して固体状物を得、その固体状物を酢酸エチル
とｎ−へキサンの混合液より１り結晶して８−１２，３
　　ジメチルベンズアミド）−３（２プロピニル）−２
メチルイミダゾ（１，２−ａｌ　ピリジンを得る。

融点　１８７〜１８８℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　ｃ　ｓ−’）：３３９０．３２３
０．１６７５．１５５０．１５２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
　ｃ　ｌ　ｍ、δ）　　：　２，０７（ＩＩＩ、Ｌ、　
　Ｊ　　３！ｌｚ）　。

２．３１（３１１，Ｓ）　、２．３８（６１１，Ｓ）　
、３．７５（２Ｈ，ｄ、　１３Ｈｚ）、　６．８０（Ｉ
ＩＩ、　Ｌ、　Ｊ−７，５１１ｚ）　、　６．９３〜７
．４０（３１１，＊）、　７．７５（ＩＩＩ、　ｄ、　
Ｊ・７．５＋１ｚ’）、　８．２２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝
’１．５Ｈｚ）、８．６３（ＩＩＩ、ブロード　５）７
）を得る。

実施例２゜ ８−（２−メチルベンズアミド）−３−（２プロピニル
）−２−メチルイミダゾ［］、２−ａ］ピリジン 融点　１４５〜１４６℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　ｃ　ｍ−’）：３３８Ｇ、３２２
０，１６７５，１５５０．１５２５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３
．δ）　　：　２．０８ＣＩｌｌ、Ｌ、　Ｊ　　３１１
ｚ）　。

２．４１（３１１，３）　、２．５３（３＋１．Ｓ）　
、３．７８（２１１、ｄ、Ｊ　　３１１ｚ）、６．８５
（ＩＩＩ、Ｌ、Ｊ　　７．５＋１７）　　、７．１３〜
７．７０（４１１，ｍ）、７．８２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　
　７．５１１ｚ）、８．３３（ｌｉｔ、ｄ、３　７．５
１１２）、８．８７（ＩＩＩ、プＩＩ−Ｆ　　Ｓ）元素
分析（％）　Ｃ＋ａｌｌ＋ＪＪとして計算値Ｃ：　７５
．２３．　Ｈ；５．６５．　Ｎ；１３．８５実測値Ｃ・
７５．１５．　ｌＩ：５．５５．　Ｎ：１３．８２実施
例３ ８−（３，４−ジメチルベンズアミド）−３〜（２−プ
ロピニル）−２−メチルイミダゾ［１゜２−ａ　］　ピ
リジン 融点　１４４〜１４５℃ ｌ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　ｃ　ｍ−’）：３４００，３２０
０，１６７５，１５５０．＋５２５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
ＣＩ　３．６）　　：　２．ｒＪ９（ｌＬｔ、　Ｊ　４
１１ｚ）２．３５（６Ｂ、Ｓ）　、２．４５（３１１，
Ｓ）　、３．７８（２１１ｄ、　Ｊ−３１１ｚ）、　６
．８６（ｉｌｌ、　ｔ、　Ｊ−１，５１１ｚ）　、　７
．２７　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ□７．５１＋７．）、　
７．６８〜Ｌ　９Ｇ（３Ｈ，ｍ）、　８．３３（ＩＩＩ
、　ｄ、　Ｊ＝　７．５１１ｚ）、　９．２３（３１１
，Ｓ）元素分析（％）　Ｃ＊ｏｌｌ＋５ＮｓＯとしてツ
１算値Ｃ：　７５．６９．１１；６．０３．に、１３．
２４実測値Ｃ：　７５．３２．ＩＩ：５．８６．Ｎ：１
２，９Ｇ実施例４゜ ８（３，５−ジメチルベンズアミド）　３（２−プロピ
ニル）−２メチルイミダゾ［１゜２−ａ　ｌ　ピリジン 融点１７１〜１７２℃ Ｉ　Ｒ（！１ｕｊｏｌ　ｃ　ｍ−’）＋３４（１５，３
１８Ｇ、　＋６８５．１６０５．１５５０５２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３．　Ｊ）　：　２．０６（Ｉ
ｌｌ、Ｌ、　Ｊ　　３１１ｚ）　。

２．３９（６＋１．Ｓ）　、２．４４（３Ｈ，Ｓ）　、
３．７５（２１１、ｄ、　Ｊ−３Ｈｚ）、　６．８０（
ＩＩＩ、　Ｌ、Ｌ７．５１１ｚ）　、　７．１２（Ｉｌ
ｌ、　Ｓ）、　７．５２（２１１，Ｓ）、　７．７５（
ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ−１１１ｚおよび　７．５Ｈｚ）
、８．２２（！Ｈ，ブ【Ｉ−ド　ｄ、Ｊ−１，５１１ｚ
）。

９．０７（Ｉｌｌ、プｎ−Ｆ　　Ｓ） 元素分析（％）　Ｃ，、Ｈ，，１１３０として計算値Ｃ
：　７５．６９．　ＩＩ；６．０３．　Ｎ；１３．２４
実測値Ｃ：　７６、００．　ＩＩ：６．２３．　Ｎ：Ｉ
３．４２実施例５゜ ８−　（２，５−ジメチルベンズアミド）　３（２−プ
ロピニル）−２−メチルイミダゾ［１゜２−ａ　１　ピ
リジン 融点 １５７〜１５９℃ ＋　　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　　ｃ　ｍ−’）：３３９０，３
２２５．＋６８０．．１５５０．１５２５ＮＭＲ（ＣＩ
）ＣＩ　　３＋　　　δ）　　　：　　２．０７（ＩＩ
Ｉ、Ｌ、　　Ｊ　　　３１１ｚ）　　。

２、３３（３＋１．　Ｓ）　　、　２．４０（３＋１．
Ｓ）　　、２．４６（３＋１．Ｓ）。

３、７５（２１１，ｄ、　Ｊ−３１１ｚ）、　６．７９
（ＩＩＩ、　Ｌ、　Ｊ　７．５１１ｚ）７、０８（２＋
１．　Ｓ）、　７．３０（ＩＩＩ、　Ｓ）、　７．７５
（ＩＩＩ、　ｄ。

３７、５１！ｚ）、　８．２１（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ□
７．５１１ｚ）、　８．６７（ＩＩＩ。

７１１−ド　Ｓ） 実施例６ ８−（２，６−ジメチルベンズアミド）−３（２−プロ
ピニル）−２−メチルイミダゾＮ。

−ａ１ 融点　１６０〜１６１℃ ｌ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　ｃ　ｓ−’）：３２８０，３２１
０，１６６５．口５４０．１５２０゜２８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．δ）　　：　２．０？（ｌ１１
．Ｌ、　Ｊ　−５１ｉｚ）　。

２．３７（９１１，Ｓ）　　、３．７５（２１１，ｄ、
Ｊ−３ｉ１ｚ）、６．７０〜７、２５（４１１，ｍ）、
　７．７５（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ−７，５１１ｚ）、　
８．３２（＋１１．ｄ、Ｊ　　７．５１１ｚ）、８．５
４（ＩＩＩ、プ［１−Ｆ　　Ｓ’）８−　（２，／Ｉ−
ジメチルベンズアミド）　　３（２−プロピニル）　　
２　メチルイミダゾ１１゜２−８１ピリジン 融点　１５５〜１５６℃ ｌ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　ｃ　ｍ−’）：３３８０．３２１
５．１６７０．１５４５．１５２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
Ｃｌ　ｓ、ｄ）　　：　２．０７（ＩＩＩ、ｔ、　Ｊ　
４１１ｚ）　。

２、３５（３１１，Ｓ）　　、　２．４０（３＋１．　
Ｓ）、　２゜５０（３１１，Ｓ）。

３、７５’（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ−３１１ｚ）、　６．
８０（ＩＩＩ、　ｔ、　Ｊ　　７．５１！ｚ）、　６．
９０〜７．１０（２１１，ｍ）、　７．４３（ＩＩＩ、
　ｄ、　Ｊ−８１１ｚ）。

７、７４（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ・７．５！ＩＺ）、　８
．２０（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｌ−８１１ｚ）８．７２（Ｉ
ｌｌ、プトド　Ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は低級アルキニル基、Ｒ＾２は低級アル
   キル基、Ｒ＾３は置換基を有していてもよいアリール基
   をそれぞれ意味する。］ で示される化合物またはその塩類。