JPH0334921A - ゼラチンカプセル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はゼラチンカプセル剤に係り、詳しくはゼラチン
の不溶化が防止され、長期間に亘って崩壊性が良好なゼ
ラチンカプセル剤に関する。

［従来の技術］ 医薬分野において、カプセル剤が数多く市販されている
。この種のカプセル剤は、投与後の良好な崩壊性が要求
されている。その理由は、カプセル剤の崩壊性が悪いと
、薬物の効力発現の遅延や、場合によっては薬物の効力
低下若しくは失効を弓き起こすからである。

カプセル剤の中でもゼラチンカプセル剤は、極めてポピ
ユラーなものであるが、同時に経時的な崩壊遅延を起こ
すおそれのあることが知られている。ゼラチンカプセル
剤の経時的な崩壊遅延は、充填内容物がアルデヒド類を
当初より含む場合や、充填内容物中の薬物や添加剤が経
時的に分解してアルデヒド類を生じる場合に特に顕著で
ある。その理由は、以下のとおりである。ゼラチンカプ
セル剤の崩壊は水がカプセル剤皮膜であるゼラチンのポ
リペプチド鎖の間に侵入することにより起るとされてい
る。しかし、充填内容物中にアルデヒド類が存在すると
、アルデヒド類とゼラチンとが反応して架橋構造を生成
し、ゼラチンのポリペプチド鎖の間に水が侵入できなく
なり、ゼラチンが水に対して不溶化する。このため、所
謂、崩壊遅延力侶ｌき起こされる。

このような、ゼラチンカプセル剤の経時的な崩壊遅延を
改善するために、いくつかの試みがなされている。例え
ば特公昭５１−１５０９４号公報には、マクロライド系
抗生物質を含有するカプセル充填物中にカゼイン、大豆
蛋白質等の蛋白質類を添加したゼラチンカプセル剤が開
示されている。

［発明か解決しようとする課題」 この特許公報に開示されたゼラチンカプセル剤の製造方
法においては、粉末状の充填内容物が用いられている。

ところが粉末状の充填内容物よりもゼラチンカプセルの
内表面にはるかに密に接触し、アルデヒド類とゼラチン
との反応を起しやすい肢体や半固形状（ワックス状また
はペースト状）のものを充填内容物として用いる場合に
は、上記特許公報に記載の方法では、アルデヒド類とゼ
ラチンとの反応によるゼラチンカプセル剤の経時的な崩
壊遅延を防止することは不可能であった。

従って本発明の目的は、充填内容物が液体または半固形
状であっても、崩壊遅延のないゼラチンカプセル剤を提
供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上述の目的を達成するため、充填内容物
に種々のアミノ酸を添加し、ゼラチンカプセル剤の崩壊
性の経時的変化を評価した結果、アミノ酸の中でトリプ
トファンがゼラチンカプセル剤の崩壊遅延を著しく防止
することを見い出した。

また本発明者らは、前記トリプトファンとともに抗酸化
剤を併用すると、両者の相乗効果によりゼラチンカプセ
ル剤の崩壊遅延が更に著しく防止されることを見い出し
た。

従って本発明は、充填内容物にトリプトファンを添加し
たことを特徴とするゼラチンカプセル剤を要旨とするも
のである。

また本発明は、前記の充填内容物に１へリプトファンと
ともに抗酸化剤を添加したことを特徴とするゼラチンカ
プセル剤を要旨とするものでもある。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明のゼラチンカプセル剤において、充填内容物とは
、有用物質を添加剤と混合してなるものである。ここに
有用物質としては、カプセル剤の用途からみて、医薬品
、食品が挙げられるが、これ以外の有用物質を用いるこ
とができることはもちろんである。また用いられる添加
剤としては、大豆油、落花生油、コーン油、菜種油、オ
リーブ油などの植物油、リルン酸、リノール酸、オレイ
ン酸なとの長鎖不飽和脂肪酸、中鎖脂肪酸モノグリセリ
ド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリエチレングリコー
ル類、ポリオキシエチレン長鎖脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油上ステル類、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレ
ングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソル
ビタン脂肪酸エステル類などの界面活性剤、硬化油、カ
カオ脂、ハードファツトなどが挙げられる。

」−記添加剤は微量のアルデヒド類を当初より含有する
か、または、経時的にアルデヒド類を生成する液体や半
固形状の物質であり、いずれもゼラチンカプセル剤の崩
壊遅延を引き起し易いものである。

本発明のゼラチンカプセル剤によれば、これら添加剤を
含む充填内容物にトリプトファンを添加することにより
、ゼラチンの不溶化が防止され、ゼラチンカプセル剤の
崩壊性が長期間に亘って良好に維持される。添加剤とし
ては、上記のもの以外に医薬品、食品等に通常使用され
る無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、
安定化剤、分散剤、着色剤、香味剤などが挙げられる。

なお、アルデヒド類を当初より含有せず、かつアルデヒ
ド類を経時的に生成しない添加剤を用いた場合でも、有
用物質である医薬品や食品などが当初よりアルデヒド類
を含有したり、アルデヒド類を経時的に生成する際にも
トリプトファンの添加は有効である。

充填内容物に対するトリプトファンの添加量は、充填内
容物中のアルデヒド類の含有量や生成量にもよるが、通
常０．０１重量％以上、好ましくは０．０５重量％以上
、特に好ましくは０．１重量％以上とするのが良い。

本発明によれば充填内容物にトリプトファンとともに抗
酸化剤を添加することにより、ゼラチンカプセル剤の崩
壊遅延が更に著しく防止される。

抗酸化剤としては、没食子酸ｎ−プロピル、ジブチルヒ
ドロキントルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｄｌ
−α−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチック酸
、グアヤク脂、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリ
ウム等の化合物が挙げられる。充填内容物に対する抗酸
化剤の添加量は、同時に添加されるトリプトファンの量
にもよるが、通常０．０１重量％以上、好ましくは０．
０５重量％以上、特に好ましくは０，１重量％以上とす
るのが良い。なお、抗酸化剤を用いることにより、ｌ・
リプトファンの使用量を、トリプトファン単独使用の場
合よりも少なくさせることができることはもちろんであ
る。

なお、本発明はゼラチン軟カプセルおよび硬カプセルの
両者に適用可能である。

［発明の作用および効果］ ゼラチンカプセル剤の崩壊遅延は、前述の如く、充填内
容物中のアルデヒド類とカプセル剤皮膜であるゼラチン
とが反応して架橋構造を生成することにより、ゼラチン
が水に対して不溶化し、ゼラチンカプセル剤の外部より
内部への水の侵入が阻害されるために引き起こされる。

ところが本発明のゼラチンカプセル剤によれば、充填内
容物に添加されたトリプトファンが、充填内容物中に当
初より存在するアルデヒド類および経時的に生成するア
ルデヒド類と反応してアルデヒド類を消費するので、ア
ルデヒド類とゼラチンとの反応によるゼラチンの不溶化
が起りにくく、ゼラチンカプセル剤は長期間に亘って崩
壊性が良好に維持される。

また、トリプトファンとともに必要に応じて添加される
抗酸化剤は、充填内容物の酸化によるアルデヒド類の生
成を抑制するので、アルデヒド類とゼラチンとの反応に
よるゼラチンの不溶化が更に抑えられ、ゼラチンカプセ
ル剤の良好な崩壊性が更に維持される。

［実施例］ 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

なお、実施例中の「％」は「重量％」を意味する。

例１ 充填内容物として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６
０（ポリオキシエチレン鎖中のオキシエチレン基の数が
６０であるワックス状物質、融点３２〜４０°Ｃ）を用
い、この充填内容物に、表１に示す１５種のアミノ酸を
、充填内容物に対してそれぞれ０．　５％ずつ添加して
７５°Ｃで１時間撹拌した後、０号ゼラチン硬カプセル
に１カプセル当り６００ｍｇ充填してゼラチンカプセル
剤を製造した。

これらのゼラチンカプセル剤を６０°Ｃに保存し、経時
的にサンプリングした後、カプセル剤中の充填内容物を
取り除き、日本薬局方（１１局）に規定された第１液（
３７°Ｃ）に浮遊させて不溶性の膜の生成の有無を調べ
、不溶性の膜が生成するまでに要する期間（以下、この
期間を不溶化防止期間という）を求めた。その結果を表
１に示した。

表 表１より明らかなように、１５種のアミノ酸のうち、特
にトリプトファンを用いた場合に、不溶化防止期間が１
４４０時間（６０日）と極めて長く、顕著なゼラチンカ
プセル剤の不溶化防止効果が認められた。

これに対し、残りの１４種のアミノ酸では、フェニルア
ラニンか１２０時間、グルタミンが４８時間の不溶化防
止期間であり、ある程度のゼラチンカプセル剤の不溶化
防止効果が認められたが、グリシン等の他の１２種のア
ミノ酸は不溶化防止期間かいずれも１〜２時間であり、
殆んどゼラチンカプセル剤の不溶化防止効果が認められ
なかった。

以」二の結果より、数多くのアミノ酸の中で、ｌ・リプ
トファンだけに顕著なゼラチンカプセル剤の不溶化防止
効果があること、また、トリプトファンの添加によって
、長期間に亘るゼラチンカプセル剤の崩壊性が良好に維
持されることが明らかとなった。

例２ １ 例１で有効性が確認されたトリプトファンについて、そ
の添加量を変化させた以外は例］−と同様にしてゼラチ
ンカプセル剤を製造し、これらゼラチンカプセル剤の不
溶化防止期間を測定した。その結果を表２に示した。

表２ 表２より、トリプトファンの添加量が０．０１％と極め
て少なくてもゼラチンカプセル剤の不溶化防止効果が認
められ、添加量の増加に伴ない著しいゼラチンカプセル
剤の不溶化防止効果の向上２ が３忍められた。

例３ トリプトファン 酸ｎ−プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ
）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）をそれ
ぞれ併用した以外は例１と同様にしてゼラチンカプセル
剤を製造し、これらゼラチンカプセル剤の不溶化防止期
間を測定した。その結果を表３に示した。

（以下余白） −３ ４ 表３より、０．１％のトリプトファン ７％の没食子酸ｎ−プロピル、２．７％のＢＨＴおよび
１，％のＢＨＡをそれぞれ併用すると、０。

１％のトリプトファン単独添加の場合の不溶化防止期間
（３３６時間）に比べて不溶化防止期間が著しく長くな
り（トリプトファン＋股食子酸ｎプロピル系及びｌ・リ
プトファン＋ＢＨＡ系で１４４０時間、トリプトファン
＋ＢＨＴ系で７２０時間）、顕著なゼラチンカプセル剤
の不溶化防止増強効果が認められた。なお、参考のため
に、抗酸化剤である没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＴおよ
びＢＨＡをそれぞれ対応する所定量単独添加した場合の
不溶化防止期間も表３に併記したが、いずれも１時間で
あり、このことからもＩ・リプトファンに抗酸化剤を併
用したことによる相乗効果を確認することができた。

例４ 充填内容物として、ポリオキンエチレン硬化ヒマシ油６
０の代りに分子量の異なる４種のポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）を用い、これらにそ５ れそれ０、１％のトリプトファン のトリプトファンと０．２７％の没食子酸ｎ−プロピル
を添加した以外は例１と同様にしてゼラチンカプセル剤
を製造し、これらゼラチンカプセル剤の不溶化防止期間
を測定した。その結果を表４に示した。

（以下余白） ６ ７ 表４より、充填内容物が肢体やワックス状であり、粉末
状に比ベゼラチンカプセルの内表面に密に接触する場合
においても、トリプｊ・ファンを添加することにより、
顕著なゼラチンカプセル剤の不溶化防止効果が認められ
た。また、トリプトファンに抗酸化剤である没食子酸ｎ
−プロピルを併用すると、前述のゼラチンカプセル剤の
不溶化防止効果が更に増強されることが明らかとなった
。

例５ 充填内容物としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
の代りに４種の食用油を用い、これらにそれぞれ０．１
％のトリプトファンまたは０．１％のトリプトファンと
０．２７％の没食子酸ｎプロピルを添加した以外は俸り
１と同様にしてゼラチンカプセル剤を製造し、これらゼ
ラチンカプセル剤の不溶化防止期間を測定した。その結
果を表５に示した。

（以下余白） コ，８ １９ 表５より明らかなように、各種の液状食用油にトリプト
ファンを添加することにより顕著なゼラチンカプセル剤
の不溶化防止効果が認められた。

またトリプトファンに抗酸化剤である没食子酸ｎプロピ
ルを併用すると、前述のゼラチンカプセル剤の不溶化防
止効果が更に増強されることが明らかとなった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）充填内容物にトリプトファンを添加したことを特
   徴とするゼラチンカプセル剤。
2. （２）充填内容物に更に抗酸化剤を添加したことを特徴
   とする請求項１に記載のゼラチンカプセル剤。