JPH0334924A - 睡眠薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は６−イソプロポキンキサントンー２カルボン酸
を活性成分として含有する睡眠薬組成物に関する。本組
成物はプロスタグランジンＥ。

（以下、ＰＧＥ、と略す）に拮抗することによって作用
する新規睡眠薬組成物である。

発明か解決しようとする課題 これまでに睡眠薬として多種の化合物が知られており、
その作用機序も種々のものが存在する。

しかし、既知の睡眠薬は何等かの欠点を有しており、新
規機序によって作用する睡眠薬は常に求められている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、以前に、ＰＧＥ２か徐波睡眠および逆説
睡眠の双方を抑制し、覚醒時間を増加させることを見い
出した（参考文献１および２．参考文献は本「発明の詳
細な説明ｊの欄の最後にまとめて挙げる）。この睡眠・
覚醒に対するＰＧＥ、の作用は、正常の口内リズムを示
す無拘束下のラットへの持続注入実験においても証明さ
れた（文献２）。

一方、ＰＧＥ、か体温上昇作用を有することか知られて
おり（文献４〜７）、また、睡眠・覚醒か体温と密接に
関係していることは広く認められているところである。

従って、本発明者らか見い出したＰＧＥ２による覚醒の
増加か、ＰＧＥ、の−次的かつ特異的な作用による結果
であるのか、あるいはＰ　Ｇ　Ｅ　２による体温上昇に
より二次的にもたらされた結果であるのか不明であった
。

本発明者らはこのＰＧＥ、の覚醒作用の作用機序を明ら
かにすへくさらに検討を進めていたところ、６−インブ
ロボキ／十すントンー２−カルボン酸かＰＣＩ、の体畠
土昇作用に拮抗することなくＩ）ＧＥ２の寛解作用に拮
抗し、徐波吋眠および逆説睡眠の双方を増加さ已−るこ
とを見い出し、かくて覚醒に関するＰＧＥ２の作用機序
を解明することかできた。本発明は、かかる知見に基づ
き達成されたものである。

即ち、本発明は６−インブロボキシキサントン２−カル
ホン酸を活性成分として含有する（睡眠薬組成物を提供
するものである。

本発明で用いる６−インフロポキシキザントン２−カル
ホン酸は、以下の構造 を有する化合物（融点−２６４〜２６７°Ｃ９以下、化
合物Ｉと略す）であり、アレルギー症状の后療に有用と
されている（米国特許第３．９４９，０８４号、西独国
特許出願公開第２，２３４，２５１号）。

また、化合物Ｉは、分離平滑筋標本においてＩ）ＧＥ、
に拮抗することが報告されており、ＰＧＥ２レセプター
のサブタイプの１つであるＥＰ、レセプターのアンタコ
ニストと分類されている（文献３）。

さらに、化合物Ｉは、ヒト血小板においては、活性は弱
いかプロスタグランジンＤ２（以下、ＰＧＤ２と略す）
レセプターの特異的な阻害剤であることも知られている
（文献１０）。しかし、化合物Ｉの睡眠薬活性について
はこれまで全く知られていなかった。

化合物Ｉは、例えば、上に挙げた米国特許第３９４．９
，０８４号に記載の方法あるいはエク／ユタインらの方
法（文献１９）に従って製造することかできる。

本発明の睡眠薬組成物は活性成分化合物１とともに、薬
学的に許容しうる担体、希釈剤、および／または賦形剤
を含有している。これら担体、希釈剤および賦形剤は当
分肝で通常用いられるものから選択すればよく、本組成
物の製造も当分野の’ｒ：’；　法に従って行えばよい
。

本発明の睡眠薬組成物は、経口（経胃、経腸管）、また
は非経口的に、例えば全開、注射（筋肉、皮下、仙脈）
あるいは紳脈内持わ′Ｃ注入などによって投与すること
ができる。

化合物Ｉの投与量は、１日あたり約０．００１〜約５　
ｔｈｇ／　ｋｇの範囲内であってよく、好ましくは００
１〜０１即／ｋｇの範囲内である。

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するか、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

参考例１　化合物■の合成 金属ナトリウム（２，３ｙ；　０．１モル）をイソプロ
ピルアルコール（１００ｘ１２）に溶解し、この混合物
に６−クロロ＋サントンー２−カルボン酸（５５ｙ；０
．０２モル）のＤＭＦ（約／１ｏｆｆｃ）溶液を加えた
。この混合物を４０〜５０時間還流し、次いて蒸発乾固
した。残留物を水に溶解し、活性炭で脱色し、構過した
。

濾液を酸性化することにより生成した沈澱を集め、水て
ｔＬ浄し、エタノールから１“１ｊれ１１品しＣ化合物
Ｉを得た（収率３３％、融点２６４〜２６７°Ｃ）。

実施例１　化合物Ｉの作用 Ａ、１賂友迭 スプラーグートウレイ系の雄性シソ１−（２８０〜３８
０９′）に対しペントハルビタールＩｌＦ、４下（５０
ｍ９／　ｋｇ体重）にて手術を行った。第三脳室へ持続
注入するためのステンレスカニユーレ（外径０　、３５
　ｍｍ）を、正中矢状面に対し２００の角度で、ブレグ
マの外方３．４ｘｘの脳表面より９ｘｘ定位的に挿入し
た。脳１（ＥＥＧ）記録用の電極は大脳の荊頭頭頂部表
面に置き、不関電極は頭蓋骨前頭部に取すイ」けた。一
部のラットには、その視床領域に先端か来るようにサー
ミスター・プローブを埋め込んた。カニユーレ、電極、
およびサーミスター・プローブは、歯科用セメントで頭
蓋骨に固定した。

筋電図（ＥＭＧ）記録用の電極は頂部の筋肉に取り付け
た。これら実験方法の詳細は既に報告が為されている（
文南大２．８、および９）。

術後、各ラットを個々のケーンで１週間回復させた。次
いて、各ラノトの第三脳室への生理食塩水の持続注入を
開始し、この注入は試験溶液の庄人助間を除き、実験の
終了時まで継続させた。試験溶液は生理食塩水に試験物
質を溶解させて３１＾ｊ製した。生理食塩水あるいは試
験溶液の住人は１時間あたり］、０μｇの速度（１０μ
ｒ２／ｈｒ）て行った。メー１三人、およびＥＩＥＧ、
ＥＭＧ、脳’ＩＡの記録はスリップ・リングを介して行
い、ラノトの行動を制限しないようにした。実験開始前
の約５日間、持続注入および他の実験条件にラソトを馴
化した。

１つの実験は、基準日、実験日、回復［１の３１１間の
記録からなる。実験は、温度を２５±Ｉ′Ｃ１相幻湿度
を６０±６％に調節した、遮音され、電気磁気的に７−
ルトされた実験室にて行った。照明は８時から２０時ま
てを明朗、２０時から８時までを晴朗となるように設定
した。

試験溶液の注入は、実験口の２３１］￥から５時（夜間
投与）、あるいは１２時から１８時（日中投与）の６時
間とし、常時行われている生理食塩水の注入に替えて下
記のいずれかの注入を行った１）化合物ｌ（２］、６３
、または２１分モル／分）の夜間投与 ２）ＰＧＥ２（］０１）モル７分）の夜間投与３）化合
物１（２１分モル／分）とＰＧＥ２〈１０分モル／分）
の同時夜間投与；および４）化合物１（２１，ｐモル／
分）の口中投与。

化合物Ｉの生理食塩水に対する溶解度には限界があり、
さらに高い用量での投与はてきなかった。

ＥＥＧおよびＥＭＧの記録を、本多らか示した基準（文
献８）に基つき、徐波睡眠、逆説睡眠、または覚醒と判
定し、それぞれの量を検討した。脳温はサーミスター・
プローブ（タカラ工業社製）を用い、３分間隔で１ｌｌ
ｌ＋定した。各３０分の間に記録された数値を平均し、
その時間帯の脳温とした。

実験日および回復日の記録は基準日のそれと比較し、対
応ある（ペアード）Ｌ−検定を用いて統計的検定を行っ
た。

実験に使用したＰ　Ｇ　Ｅ　２および化合物Ｉは、それ
ぞれ小野薬品工業株式会社（大阪）およびグラシン・グ
ループ・リサーチ・リミテッド（Ｃ１ａｘｏ　Ｇｒ。

ｕｐ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌｉｄ、、　Ｉ＋ｅｒｔｆｏ
ｒｄｓｈｉｒｅ、英国）から提供されたものを用いた。

Ｙ３　　　糸吉果 上記　））〜４）の注入を行ったどきの結果を、第１図
〜第３図、第１表、および第２表に示す。

第１図は、化合物Ｉを２，１．６３、および２１分モル
／分の速度で無拘束ラットに夜間段すしたときの、徐波
睡眠（ＳＷＳ＞、逆説睡眠（ｐｓ）、および覚醒の量的
変化（分で表す）を示すグラフである。○は基準日の、
・は実験１ヨの、平均の１１１１１１尺の量または覚醒
の量を表している（標準誤差を共に示す）。対応あるｔ
−検定により、＊＊はｐ＜ｏ、。

１　、Ｈ＊はＰ＜０．００１である。

第２図は、化合物Ｉを２１．ｐモル／分の速度で無拘束
ラフ１−に夜間投与したときの、晴朗から明期に至る２
４時間の、１時間毎のＳＷＳおよびＰＳｆｉを示すグラ
フである。○は基準日の、・は実験日の、平均の睡眠量
を表している（ｎ＝９；標準誤差を共に示す）。対応あ
るｔ−検定により、＊はＰ＜０．０５、＊＊はｐ＜ｏ、
ｏｉである。

ゝ第３図は、化合物１（２１分モル／分）単独、化合物
Ｔ（２１分モル／分）とＰＧＥ、（１，０ｐモル／分）
の双方、またはＰＧＥ、（１０分モル／分）単独を無拘
束う、１・に夜間投与したときの、晴朗から明期に至る
２４時間の、または暗）Ｊ＋　１２時間の、１時間毎の
覚醒量（上段）および３０分毎の脳温（下段）を示すグ
ラフである。○は基準日の、・は実験日の、平均の覚醒
量（Ａ、ｎ＝９　；　Ｂ、ｎ＝６　；　Ｃ，ｎ−５，標
準誤差を共に示す）、および脳温（Ａ’、ｎ５　；　Ｂ
’、ｎ　＝＝３；　Ｃ’、ｎ　＝３　＋標準誤差はＡ′
、Ｂ′およびＣ゛でそれぞれ０４２．０．４．８および
０８１°Ｃ以下；図では煩雑になるので省略）を表して
いる。対応あるＬ−検定により、＊はｐ＜ｏ、。

５、＊＊はＰ＜０．０１である。

第１表は、化合物）、ＰＧＥ２、またはその双方を無拘
束ラットに夜間投与したときの、その期間中に現れたｓ
ｗｓ、ｐｓおよび覚醒の、総量、各エピソードの持続時
間および出現頻度を、基準日の同時間帯の生理食塩水注
入ラットでの各位と比較して示すものである。表中の各
位は平均値上標準誤差で示している。

第２表は、化合物Ｉを無拘束ラットに日中投与したとき
の、その期間中に現れたＳＷＳ、ｌ）Ｓおよび覚醒の、
総量、各エピソードの持続時間および出現頻度を、基準
日の同時間４；）の生理食塩水注入ラットでの各位と比
較して示すものである。表中の各位は平均信士標準誤差
で示している。

（以下、余白） １）化合物１の夜間投与 化合物■を単独で夜間投与（２３時〜５時）したときに
は、２１．６３、および２１ｐモル／分のいずれの注入
速度であっても、ＳＷＳおよびＰＳの量は増加腰覚醒量
は減少した（第１図）。化合物１を２１ｐモル／分の速
度で注入したときには、ＳＷＳおよびＰＳは基準日の値
のそれぞれ１２２％および１６１％に増加し、一方、覚
醒は基準日の値の８２％に減少したく第１表）。また、
この注入速度では、ＰＳは化合物Ｉの注入開始直後から
増加し、注入終了の１時間後まで基準日の値より高い値
を維持した。同様に、ＳＷＳも化合物ＩｄＥ人中に増加
を示した。化合物Ｉ注入後の明朗の１２時以後にはＳＷ
ＳおよびＰＳは減少する傾向にあったか、これは反跳現
象と解釈できる（以上、第２図）。ｓｗｓ、ｐｓ、およ
び覚醒の１時間毎の量的変化における基準日記録からの
偏りは回復日には消失した。

ｓｗｓ、ｐｓ、および覚醒それぞれのエピソードについ
て眺めると、ＰＳエピソードの持続時間か有意に長くな
ったこと以外には、エピソードの持続時間および出現頻
度に統計的に有意な変化は生じなかったく第１表）。化
合物ＩかもたらしたＳＷＳおよびＰＳの増加は、各エピ
ソー（・の持続時間の延長および出現頻度の増加の双方
が相乗的に影響し合ったことによるもの°Ｃあった。覚
醒Ｉ１．’ｆ］ｉｊ、］の短縮は主としてエピソード持
続時間の短縮によるものであった。

側温に関しては、化合物Ｉの注入は基準日の記録と比較
して何等の変化をももたらさなかった（第３図Ａ’）。

たたし、化合物１の注入後の明朗の１２時３０分以後に
軽度の側温上昇か観察された。

この側温上昇はＳＷＳおよびＰ　Ｓの戚少（第２図）、
および覚醒の増加（第３図）と同時に現れた。

２）ＰＧＥ、の夜間投与 ＰＧＥ、を単独で夜間投与すると、ＳＷＳおよびＰＳは
基準日のそれぞれ８２％および３９％に戚少し、覚醒時
間は１１８％に増加した。ＳＷＳの減少はエピソードの
持続時間の短縮によるものであり、ｌ）Ｓの減少はエピ
ソード′の持続時間の短５ 縮およびその出現頻度の減少の双方によるものであり、
また、覚醒の増加はエピソードの出現頻度の増加による
ものであった（以」二、第１表）。

また、ＰＧＥ２の注入時には側温か急激に上昇したか、
この現象はＳＷＳおよびＰＳの減少と覚醒の増加と共に
現れたく第１表、第３図ＣおよびＣ）。

３）化合物ＩとＰＧＥ２の同時夜間投与化合物ＩとＰＧ
Ｅ、を同時に夜間投与したところ、注入時間中に出現し
たｓｗｓ、ｐｓ、および覚醒のそれぞれの総量は基準日
のものとほぼ同してあった（第１表）。また、覚醒の１
時間毎の量的変化は基準日のものと何等異なるところは
なく、ＰＧＥ、の注入により生じる覚醒作用は打ち消さ
れていた（第３図Ｂ）。

一方、側温はＰＧＥ２の単独注入による場合と同様の上
昇を示し、全く抑制されなかった（第３図Ｂ”）。

４）化合物Ｉの日中投与 化合物Ｉを単独で日中投与（１２時〜１８時）す６− ると、ＳＷＳか増加し、覚醒が減少した。ＰＳも増加傾
向にあったか、その変化は統計的に有意ではなかった。

ＳＷＳの増加はエピソードの持続時間の延長によるもの
であり、覚醒の減少はエピソードの持続時間の短縮とそ
の出現頻度の低下の双方が相乗的に影響したことによる
ものであった。

ＰＳの増加傾向はＰＳエピソードの出現頻度の見掛は上
の増加が引き起こしたものと思われる（以上、第２表）
。

Ｃη京 本研究においては、化合物１．ＰＧＥ２、およびその双
方の混合溶液、並びに生理食塩水の持続注入を１時間あ
たり１０μＱ、（１０μ＜！／ｈｒ）という非常に遅い
速度で行い、ラットに負担をかけないようにした。また
、スリップ・リングを使用することにより、ラットの行
動を拘束しないようにした。

このような実験条件のもとては、以前の詳細な報告（文
献２）のように、ラットは正常に行動し、基準日には明
確な日内リズムを示した。

本発明者らは、以前に、ＰＧＥ、かＳＷＳおよびＰＳの
双方を減少させることを示した（文献ｌおよび２）。ま
た、一方でＰＧＥ、が体温上昇作用を有することが知ら
れている（文献４〜７）。睡眠および覚醒が側温あるい
は体温と密接に関連していることは広く認められている
ところであるが、今日までの報告の中でも、しばしば睡
眠あるいは覚醒の反応と体温の反応とか解離している場
合が認められている（文献１５〜１７）。本発明者らが
以前に行った脳内へのＰＧＥ２注入実験においても、睡
眠の抑制および覚醒の増加作用を発現するＰＧＥ２の最
小有効用量では体温上昇を引き起こさなかった（文献１
）。

しかし、これらの知見のみによっては、ＰＧＥｔによる
覚醒の増加が、ＰＧＥ、の−次的かつ特異的な作用であ
るのか、またはＰＧＥ２による体温」二昇により二次的
にもたらされた結果であるのかという疑問に明確に答え
ることができない。そこで、本研究においては、ＰＧＥ
２の拮抗薬とされている化合物Ｉを用いてさらに詳しく
　ＰＧＥ、の作用を調べるため、」二連の実験を行った
ものである。

本実験においてはＰＧＥ２（１０ｐモル／分）を夜間に
投与したが、それにより睡眠（ＳＷＳおよびＰＳ）の減
少および覚醒の増加が観察された。この結果は、前回の
ＰＧＦ、の日中投与で得た効果と同様であった（文献２
）。また、ＰＧＥ、は」二記の用量においては体温を上
昇させたが、この結果は既に発表されている他のグルー
プの結果とよく一致していた。

本研究において、化合物１（２１ｐモル／分）を単独で
持続注入したところ、体温に影響することなく覚醒が減
少し、睡眠が増加した。

また、化合物ＩをＰＧＥ２と共に注入すると、ＰＧＥ、
のもたらす睡眠の減少か阻害されたか、体温上昇は阻害
されなかった。即ち、化合物１（２１ｐモル／分）はＰ
ＧＥ２（＋０１）モル７分）の覚醒作用には拮抗したか
、ＰＧＥ２（１０ｐモル／分）の体温」−弁作用には拮
抗しなかった。

これらの所見から、ＰＧＥ２は体温上昇に関連する機序
とは全く異なった機序を介して、覚醒傾向を増強させる
ことか強く示唆される。

先にも記したように、化合物１は分離平滑筋標本におい
てＰＧＥ、に拮抗することが報告されており、Ｐ　Ｇ　
Ｅ　、レセプターのサブタイプの１っであるＥＰ、レセ
プターのアンタゴニストと分類されている（文献３）。

また、ヒト血小板においては、活性は弱いがＰＧＤ、レ
セプターの特異的な阻害剤であることが示されている（
文献１．０）。睡眠・覚醒に対しＰＧＥ２およびＰＧＤ
、は反対の作用、即らＰＧＥ２は覚醒を増加させ（文献
１．２、および１１）、一方、ＰＧＤ、は睡眠を促進す
る（文献１１〜１／Ｉ）作用を有している。従って、化
合物Ｉ単独の第三脳室圧入によって得られた本研究の結
果は、脳内において覚醒を促進する方向に機能している
内因性ＰＧＥ、に化合物Ｉが拮抗したとして説明される
。この説明は、ＰＧＥ、により生した見解の増加か、化
合物ＩとＰＧＥ、を同時に投与すると見られなくなった
事実により支持される。

化合物Ｉを単独投与すると、ＳＷＳおよびＰＳの双方が
増加し、ＳＷＳおよびＰＳのいずれかに０ ９ 対する特異性は認められなかった。化合物Ｉの夜間投与
によるＳＷＳおよびＰＳの増加は、それぞれのエピソー
ドの長さの延長と出現頻度のｊ曽加の相乗に起因してお
り、他方、覚醒の減少はそのエピソードの長さの短縮に
よって生した。即し、化合物Ｉを投与されたラットは長
い睡眠を数多くとり、長時間覚醒し続けることかできな
いよってある。

さらに本実験において、化合物１を１」中に投与した場
合にも、化合物Ｉの夜間投与の場合とほぼ同様の睡眠・
覚醒に対する効果か得られた（たたし、ＰＳのｊ曽加に
は統３１的有意差か存在しなかった）。従って、Ｉ）　
Ｇ　Ｅ　２か関与している睡眠・覚ｒ３Ｙ機序は、口内
リズムをイ゛（コうかどうかは明確ではないか、終日機
能しているのかもしれない。

化合物ｌに起因する睡眠・覚醒の変化は、反跳現象を件
っていた。本発明者らの以前の研究においても、ｌ）　
Ｇ　Ｅ　、による睡眠抑制あるいは覚醒増強の後に反跳
現１象か見られた（文献２）。自然な１ｔｌｌ［眠・覚
醒は、恒常性を維持する何等かの調節機序により部分的
に制御されているとの見方がある（文献１８）。この見
地からすれば、ＰＧＥ２やそのアンタゴニストに起因す
る睡眠・覚醒の変化は、自然な睡眠・覚醒と類似してい
ると言える。

本研究において得られた結果は、脳に内因性に存在する
ｌ）　Ｇ　Ｅ　、か睡眠・覚醒の生理的調節機序の中で
根本的な役割を果たしているという推測を支持するもの
であり、化合物■がこのＰＧＥ、の作用に拮抗すること
によって作用する睡眠薬となることを支持するものであ
る。

実施例２　化合物１の経口投与 ウィスター系の雄性ラット（２３０〜２７０ｙ）につき
実施例１と同様の手術を行い、ＥＥＧおよびＥＭＧ記録
用の電極を慢性的に埋め込んだ。５〜７日の回復期間の
後、以下の実験を行った。照明は６時から１８時までを
明期に、１８時から６時までを晴朗になるように設定し
た。

実験は基準日と実験日からなる。基準日には溶媒を、実
験日には化合物Ｉを、いずれも晴朗の直前の１７時２０
分から１７時４０分の間に胃ソンテを用いて経口的に各
ラノトに投与した。溶媒としては５％アラビアゴム水溶
液を用い、化合物１は同溶媒にｊＱ濁させ、３ｘｇ／ｈ
体重を投与した。

投ｌ−ｊ鼠は０．３ＩＱとした。Ｅ　Ｅ　ＧおよびＥＭ
Ｇの記録は溶媒あるいは化合物ｌの段！−ｊ後の１８時
より行った。

徐波睡眠および逆説睡眠の双方を含む睡眠の出現量は、
化合物１の投与により記録開始時から９時間の間増加を
示し［２４３，５±１．９．１分（実験日）ｖｓ２０２
　７１±４０分（基準日Ｘｎ＝６）、ｐ＜Ｑ、０５］、
化合物Ｉか中枢投与のみならず末梢投ちにても睡眠誘発
効果のあることが示された。

実施例３　製剤例 以下の成分を用いて錠剤を製歇した 化合物１ 微結晶セルロース テンプン ステアリン酸マグネンウム タルク 合３１ 量（ｍｑ／錠） ／１６５ ０ ５ 一−−−−Ｌ− ０００ 各成分を漏合し、打錠してそれぞれが１０００ｔｔｒ、
ｇの錠剤を得た。

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１＝６７９゜ ８、　　Ｈｏｎｄａ、に、、　　Ｋｏｍｏｄａ、Ｙ、、
　　Ｎ１５ｈｉｄａ、Ｓ、＋　　Ｎａｇａｓａｋｉ、　
ｔ！、　、　　ｌｌｉｇａｓｈｉ、八、ＩＪｃｈｉｚｏ
ｎｏ、に、＆　　Ｉｎｏｕｅ、Ｓ、　　（１９ＩＥ）　
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｒｅｓ、　　１．　２ｄ３−２５２
゜９、　　ｔｉｏｎｄａ、に、　　＆　１ｎｏｕ６．Ｓ
、　　（１９７８）　Ｒｅｐ、　１ｎｓｔ、ＭｅｄＤｅ
ｎｔ、Ｅｎｇ、　　１２．　８１−８５゜］、　ｏ、　
　Ｋｅｅｒｙ、Ｒ１，＆　Ｌｕｍ１ｅｙ、Ｐ、　　（１
，９８８）　Ｂｒ、Ｊ、ｌ’ｈａｒｍａｃｏ１．　９４
．　７４５−７５４゜］　］、　　ｌ１ａｙａｉｓｈｉ
、Ｏ，（１９８８）　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　２
６：（４５９：’（−１４５９６゜ ］　２．　　Ｕｅｎｏ、Ｒ，、ｔｌｏｎｄａ、に、、　
　１ｎｏｕ６．Ｓ、　　＆　ｌ１ａｙａｉｓｈｉＯ，（
＋９８３）　　Ｐｒｏｃ、ＮａＬｌ、ＡｃａｉＳｃｉ、
ＵＳＡ　　８０．　１７：（５−１７３７゜ ］　３．　　Ｉｎｏｕｅ　ｓ、ｌ　　ｔｌｏｎｄａ、に
、、　　Ｋｏｍｏｄａ、Ｙ、、　　Ｕｃｈｉｚ。

ｎｏ、に、、　　Ｕｅｎｏ、Ｒ，＆　ｌ１ａｙａｉｓｈ
ｉ、０．　　（１９１Ｅ）　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａ
ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８１　６２４０−６２４
４゜］　／Ｉ　、　　０ｎｏｅ、Ｉｌ、、　　Ｕｃｎｏ
、Ｒ，、ＰｕｊｉＬａ、　１．、　　Ｎ１５ｌ＋ｉ＋ｔ
ｏ、ＩｆＯｏｍｕｒａ、Ｙ、　　＆　Ｈａｙａｉｓｈｉ
、Ｏ，（１９８８）　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、
ｓｃｉ、　　　ＵＳＡ　　８５．　　４０１３２−４０
８６゜１５、　　Ｍａｓｅｋ　Ｋ、、　　Ｋａｄｌｅｃ
ｏｖＭ、Ｏ，＆　Ｐｅｔｒｏｖｉｃｋｐ、Ｐ（１９７５
）　Ｚ、１ｍｍｕｎｉｔａｔｓｆｏｒｓｃｈ、　　１４
９．　２７３−２８２８］　６．　　Ｋｒｕｅｇｅｒｌ
Ｊ、Ｍ、、　　Ｐａｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ、Ｊ、Ｒ，＆
　Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ、）Ａ、Ｌ、　　（１，９８２）
　　Ｉ’ｒｏｃ、Ｎａｔｌ　　へｃａｄ、Ｓｃｉ、ｌｌ
５Ａ　　７９６１０２−６１．０６゜ １７　、　　ＫｒｕｅｇｅｒｌＪ、Ｍ、、　　Ｗａｉｔ
ｅｒ、Ｊ、、　　Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｃ，ＡＷｏｌｌ
Ｔ、Ｓ、Ｍ、　　＆　Ｃｈｅｄｉｄ、Ｌ、　　（１９８
４）　Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏ１２４６、　１＋９９４
−Ｒ９９９゜ ］　８．　　ＢｏｒｂＧＩｙ、Ａ、Ａ、　　＆　Ｎｅｕ
ｈａｕｓ、Ｈ，Ｕ、　　（１９７９）　Ｊ、Ｃｏｍｐ、
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　１３３．　７１−８７゜］　９．
　　Ｅｃｋｓｔｅｉｎ、Ｍ、　　１Ａａｒｏｎａ　Ｈ，
＆　Ｍａｚｕｒ、Ｊ　（１９Ｂ３）Ｐｏ１．Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、Ｐｈａｒｍ、　　３５．　１．５９−１
６７゜

【図面の簡単な説明】

第１図は、化合物Ｉを２１．６．３、および２１ｐモル
／分の速度で無拘束ラットに夜間投与したときの徐波睡
眠（ＳＷＳ）、逆説睡眠（ｐｓ）、および覚醒の量的変
化を示すグラフである。 第２図は、化合物Ｉを２１ｐモル／分の速度て無拘束ラ
ノトに夜間投与したときの、晴朗から明期に至る２４時
間の、１時間毎のＳＷＳおよびＰＪｌを示すグラフであ
る。 第３図は、化合物１（２１ｐモル／分）　［１１狸、化
合物１（２１，ｐモル／分）とＰＧＥ２（１０ｐモル／
分）の双方、またはＰＧＥ２（１０ｐモル／分）単独を
無拘束ラットに夜間投与したときの、晴朗から明期に至
る２４時間の、または晴朗１２時間の、１時間毎の覚醒
量および３０分毎の側温を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １，６−イソプロポキシキサントン−２−カルボン酸を
   活性成分として含有することを特徴とする睡眠薬組成物
   。