JPH0334926A

JPH0334926A - 抗不安薬

Info

Publication number: JPH0334926A
Application number: JP2145260A
Authority: JP
Inventors: Zola P Horovitz; ゾラ・フィリップ・ホロヴィッツ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1989-06-02
Filing date: 1990-06-01
Publication date: 1991-02-14
Also published as: ZA904230B; CA2016465A1; AU5494890A; HUT54892A; NZ233904A; HU903302D0; EP0400665A2; EP0400665A3; AU633565B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ジルチアゼム、ニフェジピンまたはヘラパミ
ルなどのカルシウム遮断薬からなることを特徴とする、
慢性不安障害および急性不安障害を含む不安の予防およ
び治療のための哺乳動物用抗不安薬に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）スジ
ロフスキー（Ｓ　ｕｄｉｌｏｖｓｋｙ）らの「カプトプ
リル・ディレイズ・イクスティンクション・オブ・コン
ディノヨナル・アホイダンス・リスポンス・イン・ザ・
ラット（ＣａｐＬｏｐｒｉｌ　ＤｅｌａｙｓＥｘｔｉｎ
ｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ　Ａｖｏｉ
ｄａｎｃｅＲｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　Ｌｈｅ　Ｒａｔ）
ｊ、ポスター・ブリゼンテーノヨン（Ｐｏｓｔｅｒ　Ｐ
ｒｅｓｅｎＬａｔｉｏｎ）、ｌ　４．　ｔｈコ９ングレス・オブ・ザ・コレギウム・インターナンオナル
・ニューローザイコファーマコロギカム（Ｃｏｎｇｒｅ
ｓｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣｏｌｌＣｏ１１ｅ　Ｔ　ｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌｅＮ　ｅｕｒｏ　−Ｐ　ｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｕｍ）、フローレンス、イ
タソー、１９８４年６月には、１０日後にメチルドパが
ラットにおいて条件回避獲得（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ
　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ａｃＱｕｉｓｉＬｉｏｎ）を損
なわせ条件回避消失（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ａｖｏ
ｉｄａｎｃｅｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）を促進するが、カ
プトプリルは条件回避獲得には影響を与えず条件回避消
失を有為に遅延させることがわかったことが開示されて
いる。

キャッゾ（Ｋａｔｚ、Ａ、Ｍ、）らの「ディファレンシ
ャル・エフェクツ・オブ・１．４−ジヒドロピリジン・
カルシウム・チャネル・プロツカーズ（ＤｉｆＴｅｒｅ
ｎｔｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｉ　、４−ｄｉｈ
ｙｄｒ。

ｐｙｒｒｉｄｉｎｅ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ
　ｂｌｏｃｋｅｒｓ）ＪＪ　、Ｃｌ１ｎ。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ（Ｕ　Ｓ　）、１９８７年１１月
、２７（１１）８２５〜３４には、脳血管床に対する選
択性が、痴呆症の治療に有用Ｇ可能性のあるニモジピン
（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）を産生させることが開示され
てい０る。

アルヒラアラティ（Ａｌｂｉｚｚａｔｉ、Ｍ、Ｇ、）９
の１ノクランデレート・バーザス・フルナリジン、ア・
ダブル−ブラインド・スタデイ・イン・ア・セレクテッ
ト・グループ・才ブ・ペイノヤンツ・ウィズ・デメンノ
ヤ（ＣｙｃｌａｎｄｅｌａＬｅ　ｖｅｒｓｕｓＦｌｕｎ
ａｒｉｚｉｎｅ、　ａ　ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ　５
ｔｕｄｙ　ｉｎ　ａｓｅｌｅｃｔｅｄ　ｇｒｏｕｐ　ｏ
ｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｅｍｅｎＬｉａ）
−１、Ｄｒｕｇｓ、　　ｌ　９８７．３３補遺２．９０
−６には、痴呆症患者でフルナリジンを試験したときに
、神経障害、虚血指数、ゴツトフリーズスケール（Ｇｏ
ｔｔｒｒｉｅｓ　５ｃａｌｅ）およびハミルトンｆｉｌ
ｌ　ｉｆｆ　＋旨数ｊこおいて改善がみられたことが開
示されている。

キン（Ｑｉｎ、Ｗ、Ｃ，）らは、ＣｈｕｎｇＫｕｏ　Ｉ
ト＋５ｕｅｈ　　Ｋｏ　　Ｈｓｕｅｈ　　Ｙｕａｎ　　
Ｈｓｕｅｈ　　Ｐａｏ、　　１９８６年１０月、８（５
）、３６６〜７０において、ラットおよびマウスにおい
てアニソノンおよび亜硝酸ナトリウムにより引き起こさ
れた健忘症がニモジピン、ニフェジピンおよびヒンカミ
ンにより改善されることを開示している。

米国特許第４．３８６，０９５号明細書には、ある種の
ジアミノピリジン類か認識を改善することが開示されて
いる。

米国特許第４，６９４，０８５号明細書には、５６−シ
ヒドローピローロ（２，１−ａ）イソキノリン類がカル
シウム拮抗薬およびヌードロープ剤（ｎｏｏＬｒｏｐｉ
ｃ　ａｇｅｎｔ）であることが開示されている。

英国特許出願第２，１７６．７．８８Ａ号明細書には、
ある種の２−ハロニセルゴリン（２ｈａｌｏｎｉｃｅｒ
ｇｏｌ　１ｎｅ）化合物がカルシウム拮抗薬であり、脳
の認識作用を改善することが開示されている。

（課題を解決するための手段）本発明は、カルシウム遮断薬からなることを特徴とする
哺乳動物用抗不安薬：およびカルシウム遮断薬からなる
ことを特徴とする、依存および／または常用癖薬物の禁
断に伴う不安のための哺乳動物用抗不安薬を提供するこ
とを目的とする。

本発明により、哺乳動物における長期にわたる不安を予
防または治療するための抗不安薬が提供され、治療学的
有効量のカルシウム遮断薬を全身的に（経口または非経
口尽と）または経皮的に長期にわたって投与してそのよ
うな長ＩＣＩ＋の間の不安を予防または治療するための
ものである。

本発明の抗不安薬は、慢性および急性の不安障害（また
は不安および恐怖神経症）を含む不安の治療および予防
に有用であり、そのような不安障害としては、広場恐怖
を伴うまたは伴わないパニソク障害、広場恐怖症、社会
恐怖症、単純恐怖症、強迫障害（または強迫神経症）、
外傷後のストレス障害、一般的不安障害、その他の不安
障害、おにび不安／欝病混成が挙げられる。

加えて、本発明の抗不安薬は、飲存および／または常用
癖薬物の禁断に伴う不安を治療または予防するのに有用
である。従って、本発明の抗不安薬は、不安を減退させ
、それによってアルコール依存、ニコチン依存、コカイ
ン依存およびベンゾジアゼピン依存からの禁断および（
也の薬物依存からの禁断を容易にするのに有用である。

カルシウム遮断薬はまた、ツノルノウム流入遮断３薬（ｃａｌｃｉｕｍ　ｅｎＬｒｙ　ｂｌｏｃｋｅｒ）ま
たはカルシウム拮抗薬ともいわれ、木叩細書において好
ましいカルシウム遮断薬は米国特許第３，５６２．２５
７号明細書に開示されているジルデアゼムであり、その
化学名は３−（アセチルオキン）−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチルツー２．３−ジヒドロー２−（４−メ
トキシフェニル）−１，５−ヘンブチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンであり、下記式で示される構造を有する。

ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２加えて、カルシウム遮断薬はまた、米国特許第４．７４
８，２３９号明細書に開示されているような、下記一般
式で示される構造を有するベンズアゼピン誘導体一２４＝（デＨ２）ｎ（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルカノイル基
、アルケニル基、アリール力ルホニル基、へ１テロアリールカルボニル基または一〇　−Ｎ　Ｘ　ＩＸ
　２Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子、アルキ
ル基、ンクロアルキル基またはアリールアルキル基、ま
たはＲ７とＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリノニル基、ピペリジニル基またはモルホ
リニル基を表ずＲ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アルコキン基、アリールオキノ基、ア
リールアルコキン基、ジアリールアルコキン基、アリー
ルアルキル基、ンアノ基、水酸基、アルカノイルオキン
基、１０　　ＣＮＸｌＸ２、フッ素原子置換アルキル基、フッ
素原子置換アルキル基、（ソクロアルキル）アルコキノ
基、−ＮＯ２、−ＮＸ、Ｘ４、ＯＯ１１１Ｓ（０）ｍアルキル、−Ｃ−Ｘ　５または−ｏ−ｃ−ｘ
ｅｎは２または３ｍは０．Ｉまたは２Ｘ、およびｘ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基
、アリール基またはヘテロアリール基、またはＸ、およ
びＸ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
ピロリジニル基、ピペリノニル基またはモルホリニル基
を表す。

Ｘ３およびｘ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基
、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリ
ールカルボニル基または ○ １Ｃ−ＮＸ、Ｘ２Ｘ、は水酸基、アルコキノ基、アリールオキン基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基Ｘ、はアルキル基、アルコキノ基またはアリールオキシ
基・ただしＲ４が７−アルキル基である場合は環に結合した
第三級炭素原子を有していなければならない「アリール基」とはフェニル基、および１個、２個また
は３個のアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロ
メチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の
アルコキン基、アルカノイルオキノ基、カルバモイル基
またはカルホキノ基で置換されたフェニル基を意味し、「ヘテロアリール基」とはピリノニル基、ピロリル基、
イミダゾリル基、フリル基、チエニル基またはチアゾリ
ル基を意味する）またはその薬理学的に許容し得る塩で
あってもよい。

そのようなベンズアゼピン誘導体で好ましいものは、下
記式で示される構造を有するもの、お上７びその塩酸塩である。

２　　Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＣＨ，＋であるが、
またはＲ７およびＲ３のうちの一方がＨてあり他方がＣ
ＩＩ＋である）さらに具体的には（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ
）−１−［２−ジメチルアミノ）エチルヨー１３４５−
テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（
トリフルオロメチル）−２Ｈ−−１ベンズアゼピン−２
−−オン一塩酸塩（ＳＱ３１，７６５）また：よ（ｄ−
シス）−１−（アセチルオキシ）１３４５−テトラヒド
ロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（メヂ
ルアミノ）エチル］６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−−１−ペンズア＝２Ｈ− ゼビン −オン一塩酸塩（ＳＱ３２３２４）などが挙げられる。

本発明に使用するのに適した他のクラスのベンズアゼピ
ン誘導体は、式％式％）Ｒ３およびＲ′は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキン基、アリールオキシ基、
アリールアルコキン基、ジアリールアルコキシ基、アリ
ールアルキル基、ンアノ基、水酸基、アルカノイルオキ
ン基、１０−ＣＮＹｓＹｅ、フッ素原子置換アルコキシ基、フッ
素原子置換アルキル基、（シクロアルキル）アルコキノ
基、−ＮＯ３、−ＮＹ、ＯＹ−８（０）ｍアルキル基、
−３（０）ｍアリール基、ＯＯ１１１ＣＹＩ２または一〇−ＣＹ−＋ｎは０．１．２または３ｍは０．Ｉまたは２Ｙ、およびＹ、はそれぞれ水素原子またはアルキル基で
あるが、Ｙ、が水素原子てＹ、がアルケニル基、アルキ
ニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロア
ルキル基であるが、またはＹ、とＹ２はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基であるＹ３は水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アルケ
ニル基、アリールカルボニル基、ヘテロア１（リールカルホニル基または−ＣＮＹｅＹｅＹ、およびＹ
５は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、アリール
基またはアリールアルキル基、たたし両方とも存在する
場合は両方とも水素原子３１であることはなく、両方とも同一の炭素原子に結合して
いる場合は両方とら水素原子てはないＹ＠およびＹ７は
、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、シクロアルキ
ル基またはアリールアルキル基、またはＹ。とＹ７はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、ピペリンニル基またはモルホリ
ニル基を表すＹ８およびＹ９は、それぞれ独立に水素原子、アルキル
基、アリール基またはヘテロアリール基、またはＹ８と
Ｙ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピ
ロリジニル基、ピペリノニル基またはモルホリニル基を
表すＹ　ｔｏおよびＹ、は、それぞれ独立に水素原子、アル
キル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテ
ロアリールカルボニル基または１ −　ＣＮ　Ｙ　ｅＹ　ｅＹ　１２は水酸基、アルコキン基、アリールオキソ基、
アミン基、アルキルアミノ基またはジアルキルア３２ミノ基Ｙ１３はアルキル基、アルコキノ基またはアリールオキ
ソ基である）で示される化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩である。

これらの化合物は、米国特許出願第２０８．５２１号明
細書（１９８８年６月２０日出願）に開示されている。

そのような好ましいベンズアゼピン類の具体ＩＪＩＩと
しては、［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α１１１α〕］−３
（アセチルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ４
−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリノニル
メチル）−６−（トリフルオロメチル）２Ｈ−１−ノ＼
ンズアゼピンー２−オンまたはその薬理学的に許容し得
る塩、好ましくは一塩酸塩、および［３（Ｒ１−［１（
Ｓ　＊）、　３α、４αコ３−１，３４５−テトラヒド
ロ−３−ヒドロキン−４−（４メトキノフヱニル）−（
−（２−ピロリンニルメチル）−６−（）リフルオロメ
チル）−２Ｈ−−１ベンズアゼピン−２−オノまたはそ
の薬理学的に許容し得る塩、好ましく：よ一塩酸塩が挙
げられろ。

カルシウム遮断薬はまた、式（式中、Ｒａは２−（トリフルオロメチル）フェニルＬ
２−１０ロフェニルＬ　２−ニトロフェニル基または３
−ニトロフェニル基Ｒｂはフェニル基、２−クロロフェニル基または４−フ
ルオロフェニル基）で示される２−チオキソ−４−メチ
ル−６−置換フェニル１，５（２Ｈ）ピリミジンノカル
ボン酸エステルであってもよく、この化合物は米国特許
出願第００，６１８号明細書（１９８７年１月５日出願
）に開示されている。

本発明に使用するのに適した他のピリミジン型カルノウ
ム遮断薬は米国特許出願第００８，０３７号明細書（１
９８７年２月９日出願）に開示さメ；ており、式（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子ＲＸは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはアリールアルキル基、Ｒｃは水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリ−Ｒｈ　　　　　　
　　　　　　Ｒｈまｌ二はハロゲン置換アルキル基、またはＲｘとＲｃは
それらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピロ
リノニル基、１−ピペリノニル乱、１〜アゼピニル基、
４−モルホリニル基、４−チアモルホリニル基、■−ピ
ペラノニル、４−アルギル１−ピペラジニル基、４−ア
リールアルキル−１−ピペラジニル基、４−ノアリール
アルキル５１−ピペラジニル基、置換ｌ−ピペリジニル基、置換１
−ピペリンニル基または置換Ｉ−アゼピニル基（置換基
はアルキル基、アルコキノ基、アルキルチオ基、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基または水酸基である）Ｒｄは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、ｇＣ（ＣＦ４２）ＩＴ　　Ｙ　ａ、またはハＱゲン原子置
換ｈアルキル基Ｒｅは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、Ｒｈ　　　　　　　　　　　　　ｌ’（ｌ−１またはハ
ロゲン原子置換アルキニ基Ｒｆは２．１．３−ヘンゾキザンアゾールー４−イル基
、フェニル基、または１個、２個または３個のアルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、ンアノ６基、アミノ基、ノアルキルアミノ基、トリフルオロメチ
ル基、イソチオソアネート基またはイソノアネート基で
置換されたフェニル基ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基
、−（ＣＩ（２）ｑｌ−アリール基または−（ＣＨ２）
ｑｌ−シクロアルキル基ｙａはシクロアルキル基、アリール基、水酸基、アルコ
キノ基、アリール−（ＣＨ２）ｍ−０−、メルカプト基
、アルキルチオ基、アリール−（ＣＨ２）ｍ　　Ｓ−、アミノ基、置換アミ
ノ基、カルバモイル基、（置換アミノ）−Ｃ−、カルホ
キノル基、アルコキノカル、ｌζ゛ニル基、○　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０（１１１アルキル−Ｃ−、アリール−（ＣＨ２）ｍｌ−〇○　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　○１アルキル−Ｃ−Ｏ−またはアリール−（ＣＨ２）ｍｌ−
Ｃ−ＯＹｂはシクロアルキル基、アリール基、ツＪルバ
モイル基、（置換アミノ）−Ｃ−、カルボキシル基、ア
ルコキン力ルホニル基、アルキルまたは１アリール−（ＣＨ３）ｍ、−ＣＹｏは水酸基、アルコキン基、アリール−（ＣＨｔ）ｍ　ｌ−〇−、メルカプト基、ア
ルキルチオ基、アリール−（ＣＨ２）ｍｌ　　ＳＯ１１１アルキル−Ｃ−〇−、アリール−（ＣＨ２）ｍｌ−Ｃ−
Ｏ−、アミノ基、または置換アミノ基：ｑ、は０．１，２または３ｍｌは０または１〜６の整数ｎｌはＯまたは１〜５の整数：ｐｌは１〜５の整数「シクロアルキル基」とは炭素数３．４．５．６または
７個のシクロアルキル基を意味し「アリール基」とはフェニル基、またはＩｆｌｌ、２個
または３個のアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、トリフ
ルオロメチル基、イソチオンアネート基、イソンアネー
ト基またはジフルオロメトキン基で置換されたフェニル
基を意味し「置換アミン基」とは式−ＮＺＩＺ２（式中
、Ｚｌは水素原子、アルキル基またはアリール−（ＣＩ
−Ｌ）ｍｌ）Ｚ、はアルキル基またはアリール−（ＣＨ
７）ｍｌ−である）で示される基を意味する）で示され
る化合物またはその薬理学的に許容し得る塩である。

好ましい化合物は、（Ｒ）−１−（アミノカルボニル）
−４＝（３−クロロフェニル）−１，２，３，４テトラ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５ビリミノンカルボ
ン酸１−メチルエチルエステルである。

４−フェニル−１４−ンヒドロピリノン力ルンウム拮抗
薬も用いろことができ、その構造（ｉ下記式（Ｃ）９（式中、Ｒ３およびＲ２は同じかまたは異なり、低級ア
ルキル基または低級アルコキン（低級アルキル）基であ
り、低級アルキル基および低級アルコキン基は１〜４個
の炭素原子を含有する）で示される。

上記化合物およびその製法は、米国特許第３６４４．６
２７号、同第３，４８５，８４．７号、同第３．４．８
８，３５９号、同第３，５７４，８４．３号、同第３，
７９９．９３４号、同第３．９３２，６４５号および同
第４，１５４，８３９号各明細書に開示されている。

本発明の抗不安薬中に使用するジヒトロビリジン力ルン
ウム拮抗薬は、ニフェジピン、すなわち式（Ｃ）におい
てＲ１かＣＨ３であり、凡、がＣＩ−Ｉ　！ｌであり、
ＮＯ７が２−位にある化合物、ずなわち０であるのが好ましく、この化合物は米国特許第３６４４
　６２７号および同第３，４８５，８４７号各明細書に
開示されている。

本発明の抗不安薬に使用するのに適した他の好ましい４
−フェニル−１，／Ｉ−ジヒトロピリジン力ルンウム拮
抗薬としては、ニルジビン、すＧわち式（Ｃ）において
Ｒ３が−（ＣＨｘ）ｚ○Ｃ３１−（７てあり、Ｒ１が−
（ＣＨ２）２０Ｃ３Ｈ７であり、ＮＣｈが３−位にある
化合物（米国特許第３，４８８，３５９号および同第３
，５７４．８４３号各明細書に開示されている）、ニモ
ジピン、すなわち式（Ｃ）においてＲ，が−（ＣＩ−１
２）２０ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ（ＣＩ（、）２で
あり、Ｎ　Ｏ２が３−位にある化合物（米国特許第３，
７９９，９３４号および同第３．９３２，６４５号各明
細書に開示されている）ニトレンジピン、すなわち式（
Ｃ）においてＲ１がＣＨ，ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ
３であり、Ｎ　Ｏｔが３−位にある化合物（米国特許第
３．７９９９３４号および同第３，９３２，６４５号各
明細書に開示されている）；およびニソルジピン、すな
わち式（Ｃ）においてＲ５が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−
ＧＨｚＣＨ（ＣＨ３）２てあり、ＮＯ２が２−位にある
化合物（米国特許第３，７９９，９３４号、同第３．９
３２，６４５号および同第４．１５４，８３９号各明細
書に開示されている）などが挙げられる。

加えて、ベラパミルおよびニカルジピンを用いることも
てきる。

本発明において、不安の予防または治療を行うには、カ
ルシウム遮断薬を哺乳動物（たとえばサル、イム、ネコ
、ラット、ヒトなど）に投与すればよく、その場合、錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液などの通常
の全身投与剤形で調合することができる。上記剤形には
また、必要な担体物質、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、抗菌
剤、増量剤（たとえばマンニトールなど）、酸化防止剤
（アスコルヒン酸重亜硫酸ナトリウムなど）なとを含ま
せることができる。非経口剤形も充分に満足のいく結果
が得られるが、経口剤形が好ましい。

投与量は、患者の年齢、体重および容態、並びに投与経
路、剤形および投与計画および所望結果に応して注意深
く調整すべきである。

従って、経口投与の場合は、約０　、　Ｏｌ　ｍｆｔ／
に９〜約＋　００　ｍｙ／ｋｇ、好ましくは約０　、１
　ａ９／　ｋｇ−約２５　ｍ９／　ｋｇの範囲の量でカ
ルンウム遮断薬を用いると満足な結果を得ることができ
る。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、カル
ンウム遮断薬を約０１πｇ／に９〜５００ｍ９／に９、
好ましくは約１２　、５　Ｈ／　ｋｉ＋−約２００ｍｇ
／　ｋｇ、さらに好ましくは約２５ｍｇ７ｋｇ−約１５
　ｏ　ｘｙ／ｋｙの量で含んでいる。

非経口投与の場合には、カルンウム遮断薬は、約０．０
０５ｍ９／に９−約１０＋＋＋ｇ／ｋｇ、好ましくは約
０　、０１　ｘｇ／ｋｇ〜約１Ｍ／に約１範／内の量で
用３いられる。

上記本発明の抗不安薬は、上記剤形にて１日１回または
２〜４回の分割用量で投与すればよい。

なお、患者への投与は最初低用量で開始し、その後段々
に用量を高めていくのが好ましい。

種々の大きさの錠剤を調製することができ、たとえば、
全量が約１０〜７００ｍ９で、上記範囲の活性成分を含
み、残りが医薬実務に応じた生理学的に許容し得る担体
または他の添加成分であってよい。もちろん、これらの
錠剤に刻み目を入れ、分別用量に分けることができる。

ゼラチンカプセル剤ら同様に製剤することができる。

液体製剤もまた、茶ザンｌ〜４杯で所望の用量が得られ
るように、医薬投与で許容し得る通常の液体ビヒクル中
に活性成分を溶解または懸濁することにより調製するこ
とができる。

その上うな剤形は、１日に１〜４回用量の投与計画に基
づいて患者に投与することかできる。

本発明の抗不安薬を製剤するには、特定のタイプの単位
投与剤形において、許容し得る医薬実務４に従って」−配量の活性成分を生理学的に許容し得るビ
ヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味
剤などと配合する。

錠剤に配合することのできるアノユバノドの例としては
、トラガカントゴム、アラヒアゴム、トウモロコンデン
プンまたはゼラチンなどの結合剤ニリン酸二カルンウム
ま几はセルロースなとの賦形剤、トウモロコノデンプン
、バレイノヨデンブン、アルギン酸などの崩壊剤、ステ
アリン酸またはステアリン酸マグネンウムなどの滑沢剤
、ショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤、オレン
ジ、ペパーミント、冬緑油（サリチル酸メチル）または
ザクランホ浦などの風味剤などが挙げられる。

単位投与剤形がカプセル剤である場合は、」二足物質に
加えて脂肪油なとの液体担体をさらに含んていてよい。

コーティングとして、または単位投与剤形の物理的形態
を池の仕方て変化させるために種々の物質が存在してい
てよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤はセラック、
糖また：よその両方でコーティングしてよい。ノロソプ
剤またはエリキシル剤は、活性成分、担体としての水、
アルコールなど、溶解剤としてのグリセリン、甘味剤と
してのショ糖、保存剤としてのメチルバラヘンおよびプ
ロピルパラベン、染料、およびサクランボまたはオレン
ジなどの風味剤などを含んでいてよい。

上記活性成分の多くは、アルカリ金属塩および他の普通
の塩基性塩または酸付加塩などの一般に知られた薬理学
的に許容し得る塩を生成する。それゆえ、ここで用いる
塩基物質としては、粗化合物と実質的に等価であること
が知られている通常の塩を形成するものが含まれる。

上記製剤は、長期にわたり、すなわち不安が開始される
可能性が残っているかまたは症状が持続する限りにおい
て投与される。また、２週毎、毎週、毎月などの割合で
当該用量を付与し得るような徐放性製剤も用いることが
できる。最小限の薬理効果を得るには、少なくとも１〜
２週間の投与期間が必要である。加えて、経皮送達装置
も用いることができる。

添付した図面は、後記実施例で記載のごとく、得られた
試験データのグラフまたはヂャートである。

第１図は、ブラック／ホワイト試験和牛のマウスの行動
に及ぼずジアゼパムの薬理作用を示す。

ｎ＝５、Ｓ、Ｅ、Ｍ、ｓは１２％未満、＊Ｐ＜０．００
１、〇−鎮静。

第２図は、ブラック／ホワイト試験和牛のマウスの行動
に及ぼずカルンウム遮断薬ＳＱ　　３３　３５１の薬理
作用（ＳＱ　　３３，３５１（１，０Ｍｇ／ｋｇで１日
２回）で処理したマウスの居住プロフィルおよびスコポ
ラミン攻撃の効果）を示す。ｎ＝５、＊Ｐ＜０．０５−
Ｐ＜０．０１第３図は、ブラック／ホワイト試験和牛のマウスの行動
に及はすカルシウム遮断薬ＳＱ　　３３　５３７の薬理
作用（ＳＱ　　３３，５３７（１，Ｏｎ／ｋｆｊで１日
２回）処理したマウスの居住プロフィルおよびスコポラ
ミン攻撃の効果）を示す。ｎ＝５、＊Ｐ＜０．０５−Ｐ
＜０．０１第４図は、ブラック／ホワイト試験和牛のマウ７スの行動に及ばずジルデアゼムの薬理作用（ノルチアゼ
ム（１，０ｚ９／ｋｇで１日２回）で処理したマウスの
居住プロフィル）を示す。ｎ＝５、＊Ｐ〈００５−Ｐ＜
０．０１つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例Ｉ不安の予防および治療のために経口投与に適したジルチ
アゼム製剤を下記に掲げる。

下記成分を用い、それぞれ１００１ｇのジルチアゼムを
含有する１００個の錠剤を調製する。

ジルチアゼム　　　　　　　　　　　　１００２トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　５０９ゼラチン　　　
　　　　　　　　　　　７．５ｇアビセル（微結晶セル
ロース）　　　　　２５９ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　２５ｇジルチアゼムおよびトウモロコノデン
プンをゼラチンの水溶液と混合する。この混合物を乾燥
させ、粉砕して微粉末とする。これにアビセル、っ８いてステアリン酸マグネノウムを混合する。ついで、こ
れを打錠してそれぞれ１００Ｂの活性成分を含有する１
００個の錠剤を得、不安の治療に用いる。

実施例２下記成分を用い、それぞれ６０１１ｇの５Ｑ３２３２４
を含有する１０００個の錠剤を調製する。

（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）１．３，４．５
−テトラヒドロ−４（４−メトキシフェニル）−１−［２（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロメチル
）−２Ｈ−−１−ヘンズアゼピンー２−オン−塩酸塩（ＳＱ　　３２，３２４）　　　　　　　　　　６０ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１００゜アビセ
ル　　　　　　　　　　　　　　１５０９トウモロコソ
デンプン　　　　　　　　　５０ｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　５ｇ５Ｑ　　３２．３２４、乳糖
およびアビセルを混合し、ついてトウモロコノデンプン
と混和する。ステアリン酸マグネンウムを加える。この
乾燥混合物を打錠機にて打錠してそれぞれ６０ｏの活性
成分を含有する１０００個の錠剤（５０５ｘ９）を得る
。

かかる錠剤に、着色剤としてイエロー＃６を含むレーキ
を含有するメトセルＥＩ５（メチルセルロース）の溶液
をコーティングした。得られた錠剤は不安の予防に有用
である。

Ｘ檄敗まそれぞれ１０ｍ９のニフェジピンを含むツーピース＃１
ゼラチンカプセルに下記成分の混合物を充填する。

ニフェジピン　　　　　　　　　　　ｌ０ｍｇステアリ
ン酸マグネノウム　　　　　　７ｘｇ乳糖（ＵＳＰ）　
　　　　　　　　　　１９３１ｇ得られたカプセル剤は
、不安の予防または治療に有用である。

実施例４不安の治療または予防に有用な注射液を下記のようにし
て調製する。

（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）＝１−［１−（
ジメチルアミノ）エチル］１．３．４．５−テトラヒド
ロ−４（４−メトキシフェニル）−１−（）リフルオロメチル
）−２Ｈ−１−ヘンズアゼビンー２−オン−塩酸塩（ＳＱ　　３１，７６５）　　　　　　　　　５００ａ
？メヂルバラベン　　　　　　　　　　　　５７＋ｇプ
ロピルパラヘン　　　　　　　　　　　Ｉｍｇ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　２５ｇ注射用水（適量）
　　　　　　　　　　　　　５（ＳＱ　　３１，７６５
、保存剤および塩化ナトリウムを注射用水（３０中に溶
解し、ついて容量を５Ｑまでもっていく。この溶液を滅
菌フィルターで濾過し、前以て滅菌したバイアルびん中
に無菌的に充填し、ついて前以て滅菌したゴム栓で密封
する。

各バイアルには、注射溶液１ｍＱ当たり０５π９の活性
成分の濃度の溶液（５ｔｔｔｆＤを含まれている。

実施例５下記成分を用い、それぞれ２０Ｍｇのベンズアゼピン誘
導体ＳＱ　　３３．３５１を含有するＩ　０００５１個の錠剤を調製する。

［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α］］−３（アセチル
オキソ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）ｌ−（２−ピロリジニルメチル）−
６−（トリフルオロメチル）−２Ｉ−Ｔｌ−ベンズアゼ
ピン−２−−オン一塩酸塩（ＳＱ　３３，３５１）　　　　　　　　　２０り乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇアビセル　
　　　　　　　　　　　　１５０ｇトウモロコシデンプ
ン　　　　　　　　５０ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　５曾ＳＱ　　３３，３５Ｌ乳糖およびアビ
セルを混合シ、ツいでトウモロコシデンプンと混和する
。ステアリン酸マグネシウムを加える。この乾燥混合物
を打錠機にて打錠してそれぞれ１００＋Ｈの活性成分を
含有する１０００個の錠剤（５０５ｏ）を得る。かかる
錠剤に、着色剤としてイエロー＃６を含むレーキを含有
するメトセルＥ１５（メチルセルロース）の溶液をコー
ティングする。得られた２錠剤は不安の予防に有用である。

実施例６それぞれ５０１ｇのＳＱ　　３３．５３７を含むツピー
ス＃１ゼラチンカプセルに下記成分の混合物を充填する
。

［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α］］１．３，４．５
−テトラヒドロ−３ヒドロキン−４−（４−メトキノフェニル）−１−（２−ピロリジニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）２　Ｉ−（−１
−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩（ＳＱ　　３３．５
３７）　　　　　２５ｍｇステアリン酸マグネンウム　
　　　　　７Ｍｇ乳糖（ＵＳＰ）　　　　　　　　　　
　　１９３ｍｇ得られたカプセル剤は、不安の予防また
は治療に有用である。

実施例７それぞれ下記成分（Ｒ）−３，６−ンヒトロー４−メチル２−デオキソ−
６−［２−（１−リフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）ピリミジンノカルボン酸１−［＋−［（４−
フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリンニル］５−
（Ｉ−メチルエチル）エステル一塩酸塩（ＳＱ　　３２，５４．７）　　　　　　２０
ｒｐ９トウモロコシデンプン　　　　　　　　５０ｍ９
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　７　、５　ｍｇ
アビセル（微結晶セルロース）　　　　　　２５ｍ９ス
テアリン酸マグネソウム　　　　　　２５抑を含有する
１０００個の錠剤を、（Ｒ）−３、６ンヒトロー４−メ
チル−２−デオキソ−６−［２（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，５（２Ｈ）ビリミンンジカルポン酸１
−［＋−［（４−フルオロフェニル）メチルヨー４−ピ
ペリジニル］　５−（＋メチルエチル）エステル一塩酸
塩およびトウモロコシデンプンをゼラヂン水溶液と混合
することにより充分に大量の調製物から調製する。この
混合物を乾燥させ、微細な粉末に破砕する。この顆粒に
アビセル、ついでステアリン酸マグネシウムを混合する
。ついて、これを打錠してそれぞれ２ＯＲ９の活性成分
を含有する１０００１１ｇの錠剤を得、不安の治療に用
いる。

同様の手順を用いて２０ｚ＠の層性成分を含有する錠剤
を調製することができる。

かくして得られた錠剤は、不安の予防または治療に有用
である。

実施例８カルシウム遮断薬としてＳＱ　　３２，９２６を用いる
他は実施例７に記載の手順に従い、不安の治療または予
防に使用するための錠剤を調製する。

ＳＱ　　３２　９２６は下記のようにして調製する。

（Ｒ）−１−（アミノカルホニル）−４−（３−クロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６メチル
ー２−オキソ−５−ピリミジンカルホン酸Ｉ−メチルエ
チルエステル（ＳＱ　　３２，９２６）Ａ、１．４−ジ
ヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキン−
６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸１−メヂルエチ
ルエステルンユウ酸悔２ぐ容３つ首フラスコ中に入れたジクロロメタ：／（３
５０ｘ＆）中の３−クロロベンズアルデヒド（４９２０
９，３５０ミリモル）、アセト酢酸イソプロピル（５０
，４６９，３５０ミリモル）、硫酸マグネシウム（５２
，５９）、酢酸（３，５岬）およびピペリジン（７，Ｏ
村）の混合物を、アルゴン雰囲気下に室温にて２０時間
、機械的に撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾過ケ
ーキをジクロロメタンで充分に濯ぎ（ａ液容量１．２Ｃ
）、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｆｆＱ）、ｌＮ
塩酸（１００ｘＯ１ＩＯ％重亜硫酸ナトリウム（２００
ｉｆｆ）、飽和塩化ナトリウム（１００岬）で洗浄し、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて粗製のクネ
ーフエナーゲル（Ｋ　ｎｏｖｅｎａｇｅｌ）生成物を黄
色の泡（９６，０ｇ）として得る。

この粗製のクネーフェナーゲル生戊物（〜３５０ミリモ
ル）を、２ｅ容の３つ首フラスコ中のジメチルホルムア
ミド（１７５１！７り中にアルゴン雰囲気下にて取り、
重炭酸ナトリウム（８８，２１９，１０５モル）で処理
し、ついでＯ−メチルイソ尿素硫酸水素塩（７８，３３
ｇ、４５５ミリモル）で１時６間かけて少しずつ処理する。ついで、この反応混合物を
アルゴン雰囲気下、７５℃（油浴）にて−夜加熱する。

この反応混合物を冷却し、クロロホルム（８７５３Ｉｆ
２）で希釈し、濾過しく濾過ケーキはクロロホルムで充
分に濯ぐ）、蒸発させる。得られた濃厚な油状残渣を５
０℃（油浴）にて真空蒸留してほとんどのジメチルホル
ムアミドを除く。得られた残渣を酢酸エチル（１，５ｆ
ｆ）中に取り、水（５ｘ２５０ｆｌ＆）、飽和塩化ナト
リウム（２ｘ　２５０ｍＱ’）で洗浄し、乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、蒸発させて薄黄色の油状物（＋２７
．５ｇ）を得る。この油状物をジクロロメタン（＋７５
ｉＱ）中に溶解し、イソプロパノールで希釈し、イソプ
ロパノールのみが残るまで（最終容量約１７５ＲＣ）蒸
発させる。

ついで、この溶液をイソプロパノール（１７５Ｒｃ）中
のシュウ酸（３１，５ＨＪ、３５０ミリモル）の溶液で
処理し、得られた固体を濾過して標記化合物（６９，７
６９）を得る（融点：１３１〜１３３°Ｃ）。

Ｂ、１，２．３．４−テトラヒドロ−４−（３−クロロ
フェニル）−６−メチル−３−［［（４−ニトロフェニ
ル）オキシ］カルボニル］−５−ピリミジンカルボン酸
Ｉ−メチルエチルエステル。

１　４−ジヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−２−
メトキン−６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−
メチルエチルエステルシュウ酸塩（６８，７５９，１６
６，５ミリモル）をクロロホルム（０とｌＯ％炭酸ナト
リウム溶ｔＬ（２４０ｘｆｆ）との間に分配し、充分に
振盪させ、これら層を分離する。水相をクロロホルム（
２ｘ　３００ｍ（１’）で再抽出する。有機相を集めて
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて遊離の塩基
を黄色油状物として得る。

この遊離の塩基を、＊Ｗスターラーを備えた２Ｑ容の３
−首フラスコに移しくクロロホルム、３３０Ｒ１２）、
アルゴンガスを通す。この溶液を重炭酸ナトリウム（８
４０ｇ、１．００モル）で処理し、ついで４−ニトロフ
ェニルクロロホルメート（４０，３１ｇ、２００ミリモ
ル）で少しずつ１．５時間かけて処理する。室温にて一
夜撹拌した後、この反応混合物をセライトパッドで濾過
し、蒸発させて黄色の泡を得る。この泡状残渣をテトラ
ヒドロフラン（６６６Ｍ＋２）に取り、３Ｎ塩酸（６７
ｚ（２，２００ミリモル）で処理する。０．５時間撹拌
した後、この反応混合物を部分的に蒸発させる。得られ
た残渣を酢酸エチル（１，６ｆ２）と水（１００ｖ＋１
２）との間に分配させる。有機相を１０％炭酸ナトリウ
ム（ｇｘｌＯＯｘＣ部）、飽和塩化ナトリウム（２×１
００ｉＣ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、
蒸発させる。この残渣をジクロロメタン中に取り、メタ
ノール（約７００ｆｆＣ）で希釈し、部分的に蒸発させ
て標記化合物（５３，１４９）を得る（融点１６５〜１
６７℃）。第二の成分（８，９１ｇ）は、部分的に濃縮
した母液から枕澱する。この２つの成分を再びジクロロ
メタン中に取り、メタノールで希釈し、部分的に蒸発さ
せて標記化合物を無色の結晶（５６，３５ｇ）として得
る（融点　１６７〜１６８℃）。

Ｃ，（Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，３
４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１［［（
ｌ−フェニルエチル）アミン］カルホニル］９５−ピリミジンカルボン酸１−メチルエチルエステルアセトニトリル（４７２ｍの中の１．２．３．４テトラ
ヒドロ−４，−（］］１０ロフェニル−６メチルー３−
［［（４−ニトロフェニル）オキソ］カルボニル］−５
−ピリミノンカルボン酸１−メチルエチルエステル（５
６，００９，１１８ミリモル）の混合物を、アルゴン雰
囲気下にて５−（−）−αメチルヘンシルアミン（ｌ　
６．７６ｍ（１，ｌ　３０ミリモル）て処理する。０８
７５時間撹拌した後、この反応混合物を蒸発させる。こ
の残渣を酢酸エチル中に取り、ＩＮ水酸化ナトリウム（
４ｘ２００ｘの、飽和塩化ナトリウム（２×１００ｉＣ
部）、１０％クエン酸（２００ｍ□、飽和塩化ナトリウ
ム（１００Ｒｆｆ）て沈浄し、乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、蒸介させる。この残渣をイソプロピルニー−チ
ル（約９００ｘＣ）から結晶化させて無色の結晶（２１
，３９９）を得る（融点　１９８〜２００℃）。再結晶
させて標記化合物を無色結晶（２０，１３９）として得
る（融点　２００〜２０１’Ｃ）。

０［α］Ｄ＝−２７３°（ｃ−１、クロロホルム）Ｄ、（
Ｒ）−，１−（アミノカルホニル）−４−（３−クロロ
フェニル）−１，２，３，７Ｉ−テトラヒドロ６−メチ
ル−２−オキソ−５−ビリミンノカルホン酸１−メチル
エチルエステルトリフルオロ酢酸（４０Ｍｆり中の（Ｒ）−１１，−（
３クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ６
−メチル−２−オキソ−１−［［（＋−フェニルエチル
）アミノコカルボニル］−５−ピリミジンカルボン酸１
−メチルエチルエステル（１８，８５２，４１，３４ミ
リモル）の溶１（加熱溶肢させたもの）を、アルゴン雰
囲気下、７５℃（７１１＋浴）にて２０時間加熱する。

この反応液を冷却し、蒸発させる。この残渣をトルエン
とともに蒸発させる（２回）。この残渣を酢酸エチル（
７５０ｚＣ）中に取り、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩
化すｌ・リウムて次浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム
）、蒸発させる。この残渣をイソプロピルエーテルから
結晶化させてずπ色の結晶（１１，１５９）を得る（融
点１６５〜１６６°Ｃ）。第二の成分（２、４，０ｇ）
（融点１６３〜＋６５°Ｃ）を第一の成分と合わせ（合
計ｔｇ、５４ｇ）、イソプロピルエーテルから再結晶さ
せて標記化合物を無色結晶（ｚ　　４５ｙ）として得る
（融点　１６７〜１６８°Ｃ）。

［α］Ｄ＝−１５７°（ｃ−＝　ｌ　、　０、メタノー
ル）元素分析値（Ｃ＋　ｅ　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　３０．Ｃ１
として）：計算値（％）：Ｃ５４，６２、Ｈ５，６＋。

Ｎ１１．９５、ＣＩ　　１０．０８実測値（％）、Ｃ５イ、４９、Ｃ５，１８ＮＩ１．５７
、Ｃ１１０，０７実施例９ノアゼパム（陽性コントロールとして）、およびカルシ
ウム遮断薬ＳＱ　　３３．３５１（実測値５て同定）、
５Ｑ３３−．５３７（実施例６で同定）、およびジルチ
アゼムについて、下記試験手順を用い、マウスのブラッ
ク／ホワイト試験箱における抗不安作用を試験するマウスのブラック／ホワイト試験箱（明るく照明した白
色環境に対するマウスの嫌忌を利用した、本実験ては、
未実験のオスアルピノＢＫＷマウス（２５〜３０ｇ）を
用いる。１０匹のマウスを自由に食物と水を摂取できる
ようにして各カゴ内に平常状態て入れる。これらマウス
を１２時間の光／暗ザイクルに置き、１０．００時に照
明を消す。

不安応答を評価するため、被験動物を暗い容器内で暗い
待機室からほの暗く照明した試験室に移し、１３００時
〜１８：００時の間で実験を行う。

不安の変化を検出するための装置は頂部の覆いのない箱
（４５Ｘ２７Ｘ２７ｃｘ（高ざ））からなり、その小区
画部を黒く塗り（全面積の４０％）、かっｊ：Ｉの暗い
赤色光（ｌＸ６０Ｗ）で、０６明し、この小区画部と区
画した残りの部分を白く塗り、箱の１７ｃ左上方にある
６０Ｗの白色光源で明るく照明しである。床領域に９ｃ
ｙ平方の線を引く。これら２領域への接近は、該区画の
中央に床レベルで設置し几開口（７，５ｘ７．５ｃｉ）
により可能である。薬物またはヒヒクルを投与した被験
動物を１匹ずつ白色領域の中央に置き、その行動を５分
かけて遠隔ヒデオレフーダーで観察する。明るく照明し
た環境３ての探索行動（後立ち、ラインクロス）の増大は、暗環
境を同時に利用できるときの不安解消作用の指標とする
。不安解消作用はまｔ二、白色環境から黒色環境へ移動
する潜伏期間の遅延、および黒色環境に留どまる時間の
減少％にも関連する。従って、４つの行動パラメーター
、すなわち白色領域および黒色領域ての探索後立ちの回
数、白色領域および黒色領域でのラインクロスの回数、
白色環境から黒色環境へ移、動する潜伏期間、および黒
色領域に留どまる時間の％を１分毎に書き留める。

実験者は薬物の処置に関しては終始知らされず、分析終
了後にコード番号のみが知らされる。

被験動物は、５匹（ｎ＝５）の群で１回のみ用いる。ヒ
ヒクルで処理したコントロール群は試験の各日に用いる
。試験は、腹腔内投与後および経口投与後の両方で行う
。薬物作用の時間経過を評価する場合には、新たな被験
動物を各試験に用いる。

薬物の作用が亜慢性の処置で保持されるかどうかを決定
するために、マウスに１日に２回、６日間投与し、最後
の投与から４５〜６０分後に試験す４− る（下記参照）。亜慢性処置の禁断により不安発生また
はその他の副作用が生しるかとうかを決定するために、
マウスを薬物て１日に２回、６日間処置し、薬物を禁断
してから２４時間後にブラノク／ホワイト箱で評価する
（禁断作用、または禁断の欠如は、薬物を禁断してから
４８時間後および９６時間後のマウスをさらに試験する
ことにより確認される）。

全試験を通じてジアゼパム（ロシュ）を陽性コントロー
ルとして用いる。調製は、蒸留水て容量を増した最少量
のＰＥＧ中で行う（腹腔内、前処置６０分）。ＳＱ　　
３３；３５１（第２図、腹腔内、前処置４５〜６０分）
：ＳＱ　　３３．５３７（第３図１腹腔内、前処置４５
〜６０分）、およびジルデアゼム（第４図、腹腔内、４
５〜６０分）は蒸留水中で調製する。

試験結果ジアゼパムは、０　、　＋　２５−１　ｍｇ／に９ｃ腹
腔内）の投与量で不安解消能に相当するマウス応答の変
化を引き起こす。鎮静効果はｌ０ｍｇ／ｋｇて生じる。

不安解消作用は、試験箱の白色領域中での探索行動およ
びラインクロスの増加、黒色領域での対応する減少、黒
色領域に留どまる時間の減少（％）、および白色領域か
ら黒色領域へ移動する潜伏期間の遅延によって特徴付け
られる（第１図）。

ＳＱ　　３３，３５１、ＳＱ　　３３，５３７およびノ
ルチアゼムはジアゼパムの場合に記録したのと同様の行
動の変化、すなわち白色の、通常は嫌忌される環境での
後立ちおよびラインクロスの増加、黒色領域での対応す
る減少、黒色領域に留どまる時間の減少（％）、および
黒色領域へ移動する潜伏期間の遅延を引き起こす（第２
図〜第４図）。６四囲に投与したスコポラミンの作用は
、５Ｑ３３３５４およびＳＱ　３３．５３７の不安解消
作用によりマスキングされる（第２図および第３図）。

第２図、第３図および第４図に示す試験結果は、試験し
たカルシウム遮断薬、ずなわち５Ｑ３３３５１、ＳＱ　
　３３．５３７およびジルデアゼムが抗不安作用を有し
、不安を和らげるのに有用であることを示している。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は、ブラック／ホラ４１箱試験において
、それぞれ、ジアゼパム、ＳＱ　　３３　３５１、ＳＱ
　３３．５３７およびジルチアゼムの不安解哨作用を試
験した結果を示すグラフまたはヂャートである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）カルシウム遮断薬からなることを特徴とする哺乳
動物用抗不安薬。
（２）カルシウム遮断薬がベンズアゼピン型カルシウム
遮断薬である請求項（１）に記載の抗不安薬。
（３）カルシウム遮断薬がジルチアゼムである請求項（
２）に記載の抗不安薬。
（４）カルシウム遮断薬が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、アルキル基、アルカノイル
基、アルケニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリ
ールカルボニル基または▲数式、化学式、表等がありま
す▼；Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立に水素原子、アルキ
ル基、シクロアルキル基またはアリールアルキル基、ま
たはＲ＿２とＲ＿３はそれらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基またはモ
ルホリニル基を表す；Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基
、アリールアルコキシ基、ジアリールアルコキシ基、ア
リールアルキル基、シアノ基、水酸基、アルカノイルオ
キシ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フッ素原子置換ア
ルコキシ基、フッ素原子置換アルキル基、（シクロアルキル）ア
ルコキシ基、−ＮＯ＿２、−ＮＸ＿３Ｘ＿４、−Ｓ（Ｏ
）＿ｍアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼；ｎは２または
３；ｍは０、１または２；Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれ独立に水素原子、アルキ
ル基、アリール基またはヘテロアリール基、またはＸ＿
１およびＸ＿２はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホ
リニル基を表す；Ｘ＿３およびＸ＿４はそれぞれ独立に水素原子、アルキ
ル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロ
アリールカルボニル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ＿５は水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基；Ｘ＿６はアルキル基、アルコキシ基またはアリールオキ
シ基；ただしＲ＿４が７−アルキル基である場合は環に結合し
た第三級炭素原子を有していなければならない；「アリール基」とはフェニル基、および１個、２個また
は３個のアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロ
メチル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の
アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基
またはカルボキシ基で置換されたフェニル基を意味し、「ヘテロアリール基」とはピリジニル基、ピロリル基、
イミダゾリル基、フリル基、チエニル基またはチアゾリ
ル基を意味する）で示される化合物またはその薬理学的
に許容し得る塩である請求項（２）に記載の抗不安薬。
（５）カルシウム遮断薬が、（ｄ−シス）−３−（アセ
チルオキシ）−１−［２−ジメチルアミノ）エチル］−
１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−２−オン−塩酸塩（ＳＱ３１，７６５）
または（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１，３
，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル
）−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン−塩酸塩（ＳＱ３２，３２４）である請求項（４）に
記載の抗不安薬。
（６）カルシウム遮断薬が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ
−Ｙ＿３；Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれ独立に水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ
基、アリールアルコキシ基、ジアリールアルコキシ基、
アリールアルキル基、シアノ基、水酸基、アルカノイル
オキシ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フッ素原子置換ア
ルコキシ基、フッ素原子置換アルキル基、（シクロアルキル）ア
ルコキシ基、−ＮＯ＿２、−ＮＹ＿１＿０Ｙ＿１＿１）
−Ｓ（Ｏ）＿ｍアルキル基、−Ｓ（Ｏ）＿ｍアリール基
、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
学式、表等があります▼ ｎは０、１、２または３；ｍは０、１または２；Ｙ＿１およびＹ＿２はそれぞれ水素原子またはアルキル
基であるか、Ｙ＿１が水素原子でＹ＿２がアルケニル基
、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基または
シクロアルキル基であるか、またはＹ＿１Ｙ＿２はそれ
らが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキ
ル基である；Ｙ＿３は水素原子、アルキル基、アルカノイル基、アル
ケニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカル
ボニル基または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｙ＿４およびＹ＿５は、それぞれ独立に水素原子、アル
キル基、アリール基またはアリールアルキル基、ただし
両方とも存在する場合は両方とも水素原子であることは
なく、両方とも同一の炭素原子に結合している場合は両
方とも水素原子ではない；Ｙ＿６およびＹ＿７は、それ
ぞれ独立に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基ま
たはアリールアルキル基、またはＹ＿６とＹ＿７はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニ
ル基を表す；Ｙ＿８およびＹ＿９は、それぞれ独立に水素原子、アル
キル基、アリール基またはヘテロアリール基、またはＹ
＿８とＹ＿９はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なってピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリ
ニル基を表す；Ｙ＿１＿０およびＹ＿１＿１は、それぞれ独立に水素原
子、アルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル
基、ヘテロアリールカルボニル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｙ＿１＿２は水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基
、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ
基；Ｙ＿１＿３はアルキル基、アルコキシ基またはアリール
オキシ基である）で示される化合物またはその薬理学的
に許容し得る塩である請求項（２）に記載の抗不安薬。
（７）カルシウム遮断薬が、［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３
α，４α］］−３−（アセチルオキシ）−１，３，４，
５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１
−（２−ピロリジニルメチル）−６−（トリフルオロメ
チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンまたはそ
の薬理学的に許容し得る塩、または［３Ｒ−［１（Ｓ＊
），３α，４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−
３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−
（２−ピロリジニルメチル）−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンまたはその
薬理学的に許容し得る塩である請求項（６）に記載の抗
不安薬。
（８）カルシウム遮断薬がピリミジン型カルシウム遮断
薬である請求項（１）に記載の抗不安薬。
（９）ピリミジン型カルシウム遮断薬が式：▲数式、化
学式、表等があります▼ （式中、Ｒａは２−（トリフルオロメチル）フェニル基
、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基または
３−ニトロフェニル基；Ｒｂはフェニル基、２−クロロフェニル基または４−フ
ルオロフェニル基）で示される化合物またはその薬理学
的に許容し得る塩である請求項（８）に記載の抗不安薬
。
（１０）カルシウム遮断薬が、（Ｒ）−３，６−ジヒド
ロ−４−メチル−２−チオキソ−６−［２−（トリフル
オロメチル）フェニル］−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸１−［１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−４−ピペリジニル］−５−（１−メチルエチル
）エステル−塩酸塩である請求項（９）に記載の抗不安
薬。
（１１）ピリミジン型カルシウム遮断薬が、式：▲数式
、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子；Ｒｘは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはアリールアルキル基、Ｒｃは水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼ またはハロゲン置換アルキル基、またはＲｘとＲｃはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリ
ジニル基、１−ピペリジニル基、１−アゼピニル基、４
−モルホリニル基、４−チアモルホリニル基、１−ピペ
ラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル基、４−ア
リールアルキル−１−ピペラジニル基、４−ジアリール
アルキル−１−ピペラジニル基、置換１−ピペリジニル
基、置換１−ピペリジニル基または置換１−アゼピニル
基（置換基はアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基または水酸基
である）；Ｒｄは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、▲数式、化学式
、表等があります▼、またはハロゲン原子置換アルキル基；Ｒｅは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ またはハロゲン原子置換アルキル基；Ｒｆは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル基
、フェニル基、または１個、２個または３個のアルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ジ
アルキルアミノ基、トリフルオロメチル基、イソチオシ
アネート基またはイソシアネート基で置換されたフェニ
ル基；ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基
、−（ＣＨ＿２）ｑ＿１−アリール基または−（ＣＨ＿
２）ｑ＿１−シクロアルキル基；Ｙ＾ａはシクロアルキル基、アリール基、水酸基、アル
コキシ基、アリール−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｏ−、メルカプ
ト基、アルキルチオ基、アリール−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｓ−、アミノ基、置換アミ
ノ基、カルバモイル基、（置換アミノ）▲数式、化学式
、表等があります▼、カルボキシル基、アルコキシカル
ボニル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、アリール
▲数式、化学式、表等があります▼、アルキル▲数式、化学式、表等があります▼またはアリ
ール▲数式、化学式、表等があります▼；Ｙ＾ｂはシクロアルキル基、アリール基、カルバモイル
基、（置換アミノ）▲数式、化学式、表等があります▼
、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル
▲数式、化学式、表等があります▼またはアリール▲数
式、化学式、表等があります▼ Ｙ＾ｃは水酸基、アルコキシ基、アリール−（ＣＨ＿２）ｍ＿１−Ｏ−、メルカプト基、
アルキルチオ基、アリール−（ＣＨ＿２）ｍ＿１−Ｓ−
、アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、アリー
ル▲数式、化学式、表等があります▼、アミノ基、または置換アミノ基；ｑ＿１は０、１、２または３；ｍ＿１は０または１〜６の整数；ｎ＿１は０または１〜５の整数；ｐ＿ｔは１〜５の整数；「シクロアルキル基」とは炭素数３、４、５、６または
７個のシクロアルキル基を意味し；「アリール基」とはフェニル基、または１個、２個また
は３個のアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基
、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、トリフルオ
ロメチル基、イソチオシアネート基、イソシアネート基
またはジフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基を
意味し；「置換アミノ基」とは式−ＮＺ＿１Ｚ＿２（式
中、Ｚ＿１は水素原子、アルキル基またはアリール−（
ＣＨ＿２）ｍ＿１）−、Ｚ＿２はアルキル基またはアリ
ール−（ＣＨ＿２）ｍ＿１−である）で示される基を意
味する）で示される化合物またはその薬理学的に許容し
得る塩である請求項（８）に記載の抗不安薬。
（１２）カルシウム遮断薬が、（Ｒ）−１−（アミノカ
ルボニル）−４−（３−クロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−ピ
リミジンカルボン酸１−メチルエチルエステルである請
求項（１１）に記載の抗不安薬。
（１３）カルシウム遮断薬が４−フェニル−１，４−ジ
ヒドロピリジンである請求項（１）に記載の抗不安薬。
（１４）４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジンが下
記構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、低
級アルキル基または低級アルコキシ（低級アルキル）基
であり、低級アルキル基および低級アルコキシ基は１〜
４個の炭素原子を含有する）を有する請求項（１３）に
記載の抗不安薬。
（１５）カルシウム遮断薬に薬理学的に許容し得る担体
を混合した請求項（１）に記載の抗不安薬。
（１６）カルシウム遮断薬がジルチアゼム、４−フェニ
ル−１，４−ジヒドロピリジンまたはベラパミルである
請求項（１４）に記載の抗不安薬。
（１７）４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジンがニ
フェジピンまたはニトレンジピンである請求項（１６）
に記載の抗不安薬。
（１８）カルシウム遮断薬からなることを特徴とする、
依存および／または常用癖薬物の禁断に伴う不安のため
の哺乳動物用抗不安薬。
（１９）ニコチンの禁断、アルコールの禁断、ジアゼパ
ムの禁断またはコカインの禁断に伴う不安を和らげるた
めのものである請求項（１８）に記載の抗不安薬。
（２０）不安を和らげニコチン、アルコール、ジアゼパ
ムまたはコカインの禁断を容易にするためのものである
請求項（１８）に記載の抗不安薬。
（２１）ニコチンの禁断に伴う不安を和らげるためのも
のである請求項（１８）に記載の抗不安薬。
（２２）アルコールの禁断に伴う不安を和らげるための
ものである請求項（１８）に記載の抗不安薬。
（２３）カルシウム遮断薬がジルチアゼム、（ｄ−シス
）−３−（アセチルオキシ）−１−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−
（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル
）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン一塩酸塩（Ｓ
Ｑ３１，７６５）、（ｄ−シス）−３−（アセチルオキ
シ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メト
キシフェニル）−１−［２−（メチルアミノ）エチル］
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン一塩酸塩、（ＳＱ３２，３２４）、［３
Ｒ−［１（Ｓ＊），３α，４α］］−３−（アセチルオ
キシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ
トキシフェニル）−１−（２−ピロリジニルメチル）−
６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン一塩酸塩（ＳＱ３３，３５１）、［３Ｒ−
［１（Ｓ＊），３α，４α］］−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−（２−ピロリジニルメチル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
一塩酸塩（ＳＱ３３，５３７）、（Ｒ）−３，６−ジヒ
ドロ−４−メチル−２−チオキソ−６−［２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１，５（２Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸、１−［１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−ピペリジニル］５−（１−メチルエチル）エ
ステル一塩酸塩（ＳＱ３２，５４７）または（Ｒ）−１
−（アミノカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸１−メチルエチルエステ
ル（ＳＱ３２，９２６）である請求項（１）に記載の抗
不安薬。