JPH0337554B2 - - Google Patents
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- JPH0337554B2 JPH0337554B2 JP57169178A JP16917882A JPH0337554B2 JP H0337554 B2 JPH0337554 B2 JP H0337554B2 JP 57169178 A JP57169178 A JP 57169178A JP 16917882 A JP16917882 A JP 16917882A JP H0337554 B2 JPH0337554 B2 JP H0337554B2
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Description
本発明は一般式〔〕
〔式中、ＹはR10または
【式】で示される基である。
R10はＨ、炭素原子１〜３の低級アルキル基、ま
たはメチル、メトキシ、ハロゲンもしくはニトロ
基などで置換されたまたは非置換のベンジル基で
ある。但しＹが
たはメチル、メトキシ、ハロゲンもしくはニトロ
基などで置換されたまたは非置換のベンジル基で
ある。但しＹが
【式】のと
き、ＱはＨである。ｍは０または１−５の整数で
ある。Ａは水素、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケ
ニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級ア
ルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アシルアミノ基、スルフアモイ
ル基、モノもしくはジ（低級アルキル）アミノス
ルホニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバ
モイル基、シアノ基またはトリフルオロメチル基
である。ｍが２以上の場合、Ａは同一もしくは異
なつた基であり、また２個のＡが一体となつて低
級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｘは
酸素原子（−ｏ−）、イオウ原子（−ｓ−）、カル
ボニル基（
ある。Ａは水素、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケ
ニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級ア
ルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アシルアミノ基、スルフアモイ
ル基、モノもしくはジ（低級アルキル）アミノス
ルホニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバ
モイル基、シアノ基またはトリフルオロメチル基
である。ｍが２以上の場合、Ａは同一もしくは異
なつた基であり、また２個のＡが一体となつて低
級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｘは
酸素原子（−ｏ−）、イオウ原子（−ｓ−）、カル
ボニル基（
【式】）、ヒドロキシメチレン基
（
【式】）またはメチレン基（−CH2−）で
ある。R1は炭素原子１−４個の直鎖アルキレン
基または低級アルキル置換基を有する炭素原子１
−４個の直鎖アルキレン基である。Ｑは水素、メ
チル、エチルなどの低級アルキル基、フツ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲンまたは水酸基あ
るいはその低級脂肪酸エステルである。ｎは０ま
たは１−４の整数である。R2はヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオ
ロメチルチオ基、ニトロ基またはアミノ基であ
る。ｎが２以上の場合、R2は同一もしくは異な
つた基であり、また２個のR2が一体となつて低
級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｂは
−NH−または−Ｎ（Ｒ）−（Ｒは低級アルキル、
またはハロゲン、メトキシ、メチルもしくはニト
ロ基などで置換されたまたは非置換のフエニルで
ある。）である。〕で示される新規ピペリジン誘導
体（以下、化合物〔〕という。他の式番号の化
合物についても同様）およびその薬理的に許容さ
れる酸付加塩に関する。 化合物〔〕はすべての光学異性体を含むもの
とする。 化合物〔〕の酸付加塩としては種々の無機酸
との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、種々の
有機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メ
タンジスルホン酸塩、α、β−エタンジスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。 さらに詳細には、本発明は一般式〔′〕 （式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、Ｘ、ｍおよびｎは
前記と同義である。）で示されるピペリジン誘導
体および一般式〔′′′′〕 〔式中、Ｂ、Ｑ、R10およびｎは前記と同義で
ある。〕で示されるピペリジン誘導体ならびにそ
れらの酸付加塩を提供するものである。 本発明の目的化合物、就中一般式〔″〕 （式中、A1、A2、A3およびA4は同一もしくは
異なつた基であつてＡと同義であり、Ｘ、R1、
R2およびＢは前記と同義である。）で表わされる
化合物は、薬理活性、とくに降圧作用を有し、医
薬としての用途が期待される。また化合物〔
〕は化合物〔′〕の合成中間体として有用で
ある。 本発明化合物の代表例を第１表に示す。また、
表２、３に代表的化合物のC12−NMRの測定値
および帰属を示す。またそれらの化合物の物性値
を第４および第５表に示す。
基または低級アルキル置換基を有する炭素原子１
−４個の直鎖アルキレン基である。Ｑは水素、メ
チル、エチルなどの低級アルキル基、フツ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲンまたは水酸基あ
るいはその低級脂肪酸エステルである。ｎは０ま
たは１−４の整数である。R2はヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオ
ロメチルチオ基、ニトロ基またはアミノ基であ
る。ｎが２以上の場合、R2は同一もしくは異な
つた基であり、また２個のR2が一体となつて低
級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｂは
−NH−または−Ｎ（Ｒ）−（Ｒは低級アルキル、
またはハロゲン、メトキシ、メチルもしくはニト
ロ基などで置換されたまたは非置換のフエニルで
ある。）である。〕で示される新規ピペリジン誘導
体（以下、化合物〔〕という。他の式番号の化
合物についても同様）およびその薬理的に許容さ
れる酸付加塩に関する。 化合物〔〕はすべての光学異性体を含むもの
とする。 化合物〔〕の酸付加塩としては種々の無機酸
との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、種々の
有機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メ
タンジスルホン酸塩、α、β−エタンジスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。 さらに詳細には、本発明は一般式〔′〕 （式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、Ｘ、ｍおよびｎは
前記と同義である。）で示されるピペリジン誘導
体および一般式〔′′′′〕 〔式中、Ｂ、Ｑ、R10およびｎは前記と同義で
ある。〕で示されるピペリジン誘導体ならびにそ
れらの酸付加塩を提供するものである。 本発明の目的化合物、就中一般式〔″〕 （式中、A1、A2、A3およびA4は同一もしくは
異なつた基であつてＡと同義であり、Ｘ、R1、
R2およびＢは前記と同義である。）で表わされる
化合物は、薬理活性、とくに降圧作用を有し、医
薬としての用途が期待される。また化合物〔
〕は化合物〔′〕の合成中間体として有用で
ある。 本発明化合物の代表例を第１表に示す。また、
表２、３に代表的化合物のC12−NMRの測定値
および帰属を示す。またそれらの化合物の物性値
を第４および第５表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
第１表の１中各化合物番号の化合物の名称は次
の通りである（フリーとして表示）。 化合物番号１：1′−〔２−（４−クロロフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−〔３−メチル−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−
スピロ−4′−ピペリジン〕 化合物番号２：1′−（２−フエニル−２−ヒドロ
キシエチル）−（３−メチル−３，４−ジヒドロ
−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−4′−
ピペリジン） 化合物番号３：1′−〔２−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−２−ヒドロキシエチル〕−〔３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノ
ン−４−スピロ−4′−ピペリジン〕 第２表C13−NMR測定化合物と位置番号および
測定溶媒
の通りである（フリーとして表示）。 化合物番号１：1′−〔２−（４−クロロフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−〔３−メチル−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−
スピロ−4′−ピペリジン〕 化合物番号２：1′−（２−フエニル−２−ヒドロ
キシエチル）−（３−メチル−３，４−ジヒドロ
−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−4′−
ピペリジン） 化合物番号３：1′−〔２−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−２−ヒドロキシエチル〕−〔３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノ
ン−４−スピロ−4′−ピペリジン〕 第２表C13−NMR測定化合物と位置番号および
測定溶媒
【表】
【表】
【表】
【表】
次に代表的な化合物〔〕の血圧降下作用およ
び毒性を実験例により説明する。 実験例 本実験はSpontaneously Hypertensive（SHR）
rats Guidelines for Breeding，Care and Use
（SHR協議会発行）（1976）11頁に記載の方法に
準じて行つた。 実験動物は自然発症高血圧ラツト（SHR）（15
週令、血圧180mmＨｇ以上のもの）を各１群５匹
として用いた。薬物は0.3％（ｗ／ｖ）CMC水溶
液に３mg／mlになるように懸濁し、ラツトに３
mg／100ｇ体重の量で経口投与した。血圧変化を
尾動脈プレチスモグラフイ法（上記文献参照）で
測定した。投与前値に対する投与後の最大血圧降
下度（mmＨｇ）を第６表に示す。
び毒性を実験例により説明する。 実験例 本実験はSpontaneously Hypertensive（SHR）
rats Guidelines for Breeding，Care and Use
（SHR協議会発行）（1976）11頁に記載の方法に
準じて行つた。 実験動物は自然発症高血圧ラツト（SHR）（15
週令、血圧180mmＨｇ以上のもの）を各１群５匹
として用いた。薬物は0.3％（ｗ／ｖ）CMC水溶
液に３mg／mlになるように懸濁し、ラツトに３
mg／100ｇ体重の量で経口投与した。血圧変化を
尾動脈プレチスモグラフイ法（上記文献参照）で
測定した。投与前値に対する投与後の最大血圧降
下度（mmＨｇ）を第６表に示す。
【表】
【表】
実験例 ２
３または４匹のdd系，雄性マウス（体重18〜
20ｇ）を１群として用いた。 各化合物を生理食塩水に加え，300mg／Kgある
いはさらに200，100もしくは1000mg／Kgの用量で
マウスに経口投与した。ついで７日間の観察後死
亡数を数えた。試験動物の半数が死亡する用量を
第７表に示す。
20ｇ）を１群として用いた。 各化合物を生理食塩水に加え，300mg／Kgある
いはさらに200，100もしくは1000mg／Kgの用量で
マウスに経口投与した。ついで７日間の観察後死
亡数を数えた。試験動物の半数が死亡する用量を
第７表に示す。
【表】
次に化合物〔〕の製造法について説明する。
(1) 化合物〔〕中，Ｑ＝Ｈ，
【式】である化合物
〔′〕の製造は以下のごとくに行なう。
化合物〔′〕は一般式〔〕
（式中、Ｂ、ｎおよびR2は前記と同義である）
で示されるピペリジン誘導体と一般式〔〕
〔式中、Ａ、ｍ及びR1は前記と同義であり、
X′は酸素（−ｏ−）、イオウ（−ｓ−）、カルボ
ニル（
X′は酸素（−ｏ−）、イオウ（−ｓ−）、カルボ
ニル（
【式】）またはメチレン（−CH2−）で
あり、Ｚはハロゲンまたは脱離性基である。〕で
示される化合物とを不活性溶媒中で反応させ、つ
いで必要に応じ反応生成物をさらに還元し、また
必要に応じ保護基を脱離することにより得ること
ができる。 化合物〔〕のＺの定義において、ハロゲンと
しては塩素、臭素またはヨウ素が、脱離性基とし
てはアルキルスルホニルオキシ基（例えばメタン
スルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオ
キシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、パ
ラトルエンスルホニルオキシなど）などがあげら
れる。不活性溶媒としてはケトン（例えばアセト
ンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホ
ルム、メチレンクロライドなど）、アミド（例え
ばジメチホルムアミドなど）、スルホキシド（例
えばジメチルスルホキシドなど）、置換もしくは
非置換芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼンなど）、低級アルコール（例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
など）などが単独もしくは組合せて用いられる。 反応は交換される基Ｚの反応性に応じて、０〜
150℃の範囲で好ましくは室温ないし使用する溶
媒の沸点の間で実施される。 上記反応を塩基の存在下に実施すれば一般に反
応をより円滑にすすめることができる。使用され
る塩基としては、低級アルコラート（例えばナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなど）、
水酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウムなど）、
炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなど）、第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン、ピリジンなど）などがあげられる。使用す
る塩基の量は化合物〔〕に対して1.0−1.2倍当
量（化合物〔〕の塩酸塩等の酸付加塩を用いる
場合は酸を中和するのに必要な塩基を余分に要す
ることはもちろんである）である。 またヨウ化カリウム等の反応促進剤の使用も反
応の円滑な進行のため好適である。 上記反応は通常30分〜48時間で終了する。特に
加熱還流下では30分〜３時間で終了する。 R2およびＡのいずれかがヒドロキシル、アミ
ノまたは低級アルキルアミノである場合には、こ
れらの置換基を予め公知の方法で保護した後に反
応させる。反応後、常法により保護基を除去し目
的化合物を得ることができる。 X′がカルボニルである場合には得られた生成
物をさらに還元してＸがヒドロキシメチレンであ
る化合物〔′〕に導くことができる。この反応
はメタノール、エタノール、イソプロパノールな
どの低級アルコール中、Ｘがカルボニルである化
合物〔′〕とソジウムポロハイドライドなどの
金属水素錯化合物とを−10〜100℃、好ましくは
０℃ないし使用する溶媒の沸点の範囲で反応させ
ることにより行なわれる。またこの反応はＸがカ
ルボニルである化合物〔′〕をパラジウムカー
ボンのような水素化触媒を用いてメタノール、エ
タノールのような低級アルコール、酢酸のような
低級脂肪酸、水またはそれらの混合溶媒中で接触
還元することにより行なうこともできる。これら
の反応は開放下に行なつてもよく、また密閉した
容器内で加圧下に行なつてもよい。 化合物〔′〕の単離精製は有機合成化学の分
野で一般に使用されている方法、例えば濃縮、抽
出、再結晶、クロマトグラフイーにより行なうこ
とができる。例えば化合物〔′〕は一般は結晶
性が良好であるので反応終了液から溶媒を留去
し、残渣を適当な溶媒（例えばエタノールなど）
から再結晶すればよい。 化合物〔′〕の酸付加塩は、化合物〔′〕と
適当な酸とを適当な溶媒（例えばエタノールな
ど）中で反応させることにより得ることができ
る。 化合物〔′〕の合成原料であり、同時に本発
明の目的化合物の一つである化合物〔〕も新規
化合物であり、下記記載の方法により得られる。 化合物〔〕は一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義である。） で示されるるピペリジン誘導体と炭酸ハロゲン化
物（例えばホスゲン、トリクロロメチルクロロホ
ーメイト、クロロ炭酸アルキルなど）、炭酸ジエ
ステル（例えば炭酸ジフエニルなど）または１，
1′−カルボニルジイミダゾールとを反応させて該
ピペリジン誘導体を還化するか、あるいは該ピペ
リジン誘導体に低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）イソシアネートまたは置換あるい
は非置換のフエニルイソシアネートを反応させて 一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義であり、Ｒ
は水素、C1-3の低級アルキル基または置換あるい
は非置換のフエニル基である。）で示される化合
物とした後、酸（鉱酸あるいはルイス酸）処理す
ることにより還化させ、ついでピペリジン還の１
位のベンジル基を接触還元等のＮ−ベンジル基の
脱離方法を用いることにより脱離して得られる。
また化合物〔〕を経由して化合物〔〕を得る
場合には、化合物〔〕のピペリジン環の１位の
ベンジル基を脱離した後、環化しても化合物
〔〕を得ることができる。 上記の反応をさらに詳しく説明する。 Ｂ＝−Ｎ（Ｒ）−の場合、すなわち一般式〔−
２〕 （式中、Ｒ、R2およびｎは前記と同義であ
る。）で示される化合物は次のようにして製造さ
れる。 まず化合物〔〕と低級アルキル（メチル、エ
チル、プロピルなど）イソシアネートまたは置換
あるいは非置換のフエニルイソシアネートを反応
させて一般式〔〕で示される化合物〔〕とす
る。 （式中、R2、Ｒおよびｎは前記と同義であ
る。） この反応に用いられる有機溶媒としては、反応
に関与しない不活性有機溶媒はいずれも使用でき
るが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、二塩化エタン、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラハイドロフランなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
単独もしくは混合して用いられる。反応は−50〜
50℃、好ましくは−５℃〜25℃の範囲で行われ
る。反応は通常30分〜３時間で終了するが一晩か
けてもよい。 次いで、化合物〔〕を鉱酸を含む水溶液中で
処理することにより化合物〔〕 （式中、Ｒ、R2、ｎは前記と同義である。）へ
と導く。その際、必要ならば、化合物の溶解性を
上げるためにメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、またはジオキサン、テト
ラハイドロフラン等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒を加えても良
い。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲内で良
いが、60℃〜100℃の範囲が好ましい。 鉱酸の濃度は６規定から30規定の範囲で良い
が、好ましいは10〜12規定、特に12規定塩酸中で
行なう得られた化合物〔〕を脱ベンジル化する
ことにより、化合物〔−２〕が得られる。脱ベ
ンジル化反応は化合物〔〕の脱ベンジル化と同
様に行なわれるが、酸触媒としては脂肪酸類（酢
酸、プロピオン酸など）を使用することが適当で
ある。また使用量は１当量が適当である。化合物
〔−２〕はまた化合物〔〕を脱ベンジル化し
た化合物〔′〕 式中、Ｒ、R2、ｎは前記と同様である。） （脱ベンジル化は化合物〔〕を脱ベンジル化
して化合物〔−１〕を得る場合と同様の条件で
行なわれる。）を環化することによつても得られ
る。この際の反応条件は化合物〔〕から化合物
〔〕を得る場合と同様である。 化合物〔〕の合成原料である化合物〔〕も
新規化合物である。化合物〔〕は次のごとくし
て製造される。 一般式〔〕 〔式中、R2およびｎは前記と同義である。） で示されるるビバロイルアミノベンゼン誘導体を
無水のエーテル類（エチルエーテル、テトラハイ
ドロフランなど）とｎ−ヘキサンの混合溶媒を溶
培としてｎ−ブチルリチウム、リチウムイソプロ
ピルアミドなどのリチウム化剤を用いて化合物
〔〕の二リチウム塩とした後、式〔〕 で示される化合物とを反応させて一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義である。）で
示される化合物を製造する。上記反応において、
リチウム化は−５℃〜30℃の範囲で２時間から24
時間で行なわれる。リチウム化剤の使用量は、化
合物〔〕に対して２〜25倍モル使用することが
よい。次の化合物〔〕との反応において、反応
温度は−５〜30℃、反応時間は２〜24時間が当で
ある。化合物〔〕の使用量は化合物〔〕に対
し１〜1.5倍モルが適当である。次に得られた化
合物〔〕を鉱酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸など）中で加水分解することにより化
合物〔〕に導く。この加水分解反応は１〜10規
定の上記鉱酸中で実施されるが、より好ましくは
２〜６規定鉱酸中で実施される。反応温度として
は50℃〜反応液の沸点の間で実施するが、通常反
応液の沸点で実施するのが適当である。反応は通
常24〜55時間で終了する。 (2) 化合物〔〕中、Ｙ＝R10である化合物〔
〕の製造は以下のごとくに行なう。 化合物〔〕は一般式〔XII〕 （式中、R2、ｎ、ＱおよびR10は前記と同義で
ある。）で示されるピペリジン誘導体と炭酸ハロ
ゲン化物（例えばホスゲン、トリクロロメチルク
ロロホーメイト、クロロ炭酸アルキルなど）、炭
酸ジエステル（例えば炭酸ジフエニルなど）また
は１，1′−カルボニルジイミダゾールとを反応さ
せて該ピペリジン誘導体を環化するか、あるいは
該ピペリジン誘導体に低級アルキル（メチル、エ
チル、プロピルなど）イソシアネートまたは置換
あるいは非置換のフエニルイソシアネートを反応
させて一般式〔〕 （式中、R10、R2、ｎ、ＱおよびＲは前記と同
義である。）で示される化合物とした後、酸（鉱
酸あるいはルイス酸）処理することにより環化さ
せ、必要に応じその反応生成物をさらに接触還元
もしくは酸加水分解することによりR10を脱離し
てR10＝Ｈの化合物に導く。 上記の反応をさらに詳しく説明する。 Ｂ＝Ｎ（Ｒ）−の場合、すなわち一般式〔〕 （式中、R10、R2、Ｒ、ｎおよびＱは前記と同
義である。）は化合物〔XII〕と低級アルキル（メ
チル、エチル、プロピルなど）イソシアネートま
たは置換あるいは非置換のフエニルイソシアネー
トを反応させて化合物〔〕とする。 この反応に用いられる有機溶媒としては、反応
に関与しない不活性有機溶媒はいずれも使用でき
るが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、二塩化エタン、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラハイドロフランなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
単独もしくは混合して用いられる。反応は−50℃
〜50℃、好ましくは−５℃〜25℃の範囲で行われ
る。反応は通常30分〜３時間で終了するが、一晩
かけてもよい。次いで、これを環化させて前記の
化合物〔〕へと導く。以下この方法について
説明する。 化合物〔〕を鉱酸を含む水溶液中で処理す
ることにより容易に化合物〔〕へと導くこと
ができるが、その際必要ならば、化合物の溶解性
を上げるためにメタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール類、またはジオキサン、テ
トラハイドロフラン等のエーテル類、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を加えても
良い。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲内で
良いが、60℃〜100℃の範囲が好ましい。 鉱酸の濃度は６規定から30規定の範囲で良い
が、好ましくは10〜12規定、特に12規定塩酸中で
行なうことが良い。R10＝Ｈの化合物に関しては
環化の前後どちらかの段階においてR16を脱離す
ることによつて得られる。 すなわち環化の前段階において化合物〔〕
のR10を脱離し、一般式〔〕に於て、R10＝
Ｈとした化合物〔〕 （式中、Ｒ、R2、Ｑ、ｎは前記と同意義であ
る。）も化合物〔〕と同様の環化反応処理に
より一般式〔〕に含まれる化合物、すなわち
一般式〔〕においてR10＝Ｈである化合物へ
導くことができる。 R10の脱離はアミノ基の保護基を脱離するため
に通常用いられる反応によつて行なわれるが、保
護基R10がベンジルの場合を選んで脱離法を説明
する。 脱ベンジル化は化合物〔〕あるいは化合物
〔〕を低級アルコール（例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノールなど）、水もしく
はこれらの混合溶媒中、パラジウム触媒（例えば
パラジウム、カーボンなど）などの接触還元用触
媒の存在下、接触還元することにより行なわれ
る。該反応は酸触媒（例えば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、ある
いは酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸類など）の
共存化（使用量は原料化合物〔〕あるいは
〔〕に対して１〜２当量が適当である。）に行
なう。化合物〔〕を使用する場合には脂肪酸
類の共存が好ましい。反応温度は室温ないし50℃
が適当である。 化合物〔〕はまた一般式〔〕 （式中、R10、R2、ｎおよびＱは前記と同義で
ある。）で示されるピペリジン誘導体を酸（鉱酸
あるいはルイス酸）処理または塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲンあるいはＮ−クロロコハク酸イミ
ド（NCS）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（NBS）、
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（NIS）等の一般に使
用されるハロゲン化剤で処理することにより得ら
れる。以下臭素を用いる場合の化合物〔〕の
製法について説明する。この場合、反応は酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸
（単独もしくは混合溶媒）あるいはTHF、ジオキ
サンなどのエーテル溶媒と水との混合溶媒中で好
ましくは撹拌下に行なわれる。臭素の使用量は化
合物〔〕に対して1.0〜2.0倍当量が適当であ
る。反応温度は−５℃から25℃の範囲が適当であ
る。反応時間は１〜５時間が適当である。 化合物〔〕の合成原料である化合物〔XII〕、
〔〕および〔〕は新規化合物である。化
合物〔XII〕は次のごとくして製造される。 一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義である。） で示されるビバロイルアミノベンジン誘導体を無
水のエーテル類（エチルエーテル、テトラハイド
ロフランなど）とｎ−ヘキサンの混合溶媒を溶媒
としてｎ−ブチルリチウム、リチウムイソプロピ
ルアミドなどのリチウム化剤を用いて化合物〔
〕の二リチウム塩とした後、一般式〔〕 （式中、R10およびＱは前記と同義である。） で示される化合物とを反応させて一般式〔〕 （式中、R10、R2、ｎおよびＱは前記と同義で
ある。）で示される化合物を製造する。上記反応
において、リチウム化は−５℃〜30℃の範囲で２
時間から24時間で行なわれる。リチウム化剤の使
用量は化合物〔Ｘ〕に対して２〜25倍モル使用
することがよい。次の化合物〔〕との反応に
おいて、反応温度は−５〜30℃、反応時間は２〜
24時間が適当である。化合物〔〕の使用量は
化合物〔〕に対し１〜1.5倍モルが適当であ
る。次に得られた化合物〔〕を鉱酸（塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸など）中で加水
分解することにより化合物〔XII〕で示される化合
物に導く。この加水分解反応は１〜10規定の上記
鉱酸中で実施されるが、より好ましくは２〜６規
定鉱酸中で実施される。反応温度としては50℃〜
反応液の沸点の間で実施するが、通常反応液の沸
点で実施するのが適当である。反応は通常24〜55
時間で終了する。 また、化合物〔〕は化合物〔XII〕を合成す
る反応に於て反応時間をさらに延長することによ
つて得られる。 反応を完結させるためには72時間から１週間が
適当である。また〔〕は通常アミノ基の保護
基を脱離する際に用いられる方法により化合物
〔〕のR10を脱離することにより得られる。 本発明化合物ならびに原料化合物の単離精製は
有機合成化学の分野で一般に使用されている方法
により行なうことができる。 以下に本発明の態様をさらに具体的に示すため
に実施例を示す。また原料の合成法について参考
例においてその一部を記載する。 実施例 １ 1′−〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−〔３−メチル−３，４−ジヒドロ−
２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−4′−ピペ
リジン〕の製造： 実施例５に記載の方法で得られる３−メチル−
３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４
−スピロ−4′−ピペリジン463mg、α−ブロモ−
ｐ−クロロアセトフエノン467mg、トリエチルア
ミン0.28mlおよびメタノール10mlを混合し、室温
で４時間かきまぜた。次にこの反応液に氷冷下、
ソジウムポロハイドライド500mgを加え、かきま
ぜた。30分後、さらに500mg加えた後、室温で一
晩かきまぜた。この反応液を減圧濃縮後、無機物
を含む結晶残渣に水10mlを加え、トリチユレート
後、取した。これを水20mlで洗浄後、乾燥して
目的物の粗結晶722mgを得た。これをDMF、メタ
ノールの混合溶媒から再結晶して524mgの目的化
合物を得た。 実施例 ２ 1′（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−３
−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾ
リノン−４−スピロ−4′−ピペリジン）の製造： α−ブロモアセトフエノン398mg、実施例５に
記載の方法で得られる３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−
4′−ピペリジン463mg、エタノール５mlおよびト
リエチルアミン0.28mlを混合し、室温で５時間か
きまぜた。この反応液を減圧濃縮した後、クロロ
ホルム10mlを加え、水洗（５ml×２）した。この
クロロホルム溶液を減圧濃縮して油状残渣を得
た。これはエタノール10mlを加えて溶解した。こ
のエタノール溶液を室温でかきまぜつつソジウム
ボロハイドライド600mgを加えた。これを室温で
一晩かきまぜた。この反応液を減圧濃縮後、残渣
に水10mlを加え、析出した結晶を取した。これ
を水洗（20ml）した後、乾燥して目的物の粗結晶
360mgを得た。これをエタノールから再結晶して
279mgの目的化合物を得た。 実施例 ３ 1′−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−〔３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−
4′−ピペリジン〕の製造： ３，４−ジメトキシ−α−ブロモアセトフエノ
ン518mg、実施例５に記載の方法で得られる３−
メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリ
ノン−４−スピロ−4′−ピペリジン463mg、エタ
ノール５mlおよびトリエチルアミン0.28mlを混合
し、室温で５時間かきまぜた。この反応液を減圧
濃縮し得られた結晶残渣を水10mlでトリチユレー
ト取した。これを水洗（20ml）後、乾燥して得
られた1′−（３，４−ジメトキシベンゾイルメチ
ル）−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）
−キナゾリノン−４−スピロ−4′−ピペリジン）
の粗結晶にエタノール20mlを加えた。これを室温
でかきまぜつつソジウムボロハイドライド860mg
を加えた。一晩室温でかきまぜた後、減圧濃縮し
て、得られた残渣に水30mlを加えた。析出した目
的物の白色結晶を取し、水洗（20ml）後、乾燥
して目的物716mgを得た。これをDMF、エタノー
ルの混合溶媒から再結晶して560mgの目的化合物
を得た。 実施例 ４ 1′−ベンジル−〔３−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−4′−
ピペリジン＝の製造： 参考例１の方法により合成した１−ベンジル−
４−ヒドロキシ−４−（２−アミノフエニル）ピ
ペリジン17.3ｇと酢酸エチル125mlを混合し、室
温でかきまぜつつメチルイソシアネート5.5mlを
加えた。そのまま室温で一晩撹拌した後、析出し
た１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノフエニル〕ピペリ
ジンの粗結晶を取し、酢酸エチル20mlで洗浄し
て9.3ｇを得た。これを酢酸エチルから再結晶し
て6.74ｇの該化合物を得た。 １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノフエニル〕ピペリ
ジンの物性値 融点：172.0〜172.5℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 7.42％ 70.77％ 12.38％ 実測値 7.60％ 70.99％ 12.30％ 次に１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノフエニル〕
ピペリジン１ｇと濃塩酸20mlを混合し、64℃で５
時間撹拌した。この反応液に氷水60mlを加えた
後、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に調
整した。これをクロロホルム（20ml×４）で抽出
した後、有機層を飽和食塩水（20ml×２）で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
液を濃縮して油状残渣を得た。これに酢酸エチル
１mlとｎ−ヘキサン２mlを加え、30分間室温に静
置した。析出した結晶をさらに酢酸エチルとｎ−
ヘキサンの混合溶媒（１：2v／ｖ）６mlで洗浄
して1′−ベンジル−〔３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−
4′−ピペリジン〕0.6ｇを得た。これをさらに酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：2v／
ｖ）から再結晶して0.4ｇの目的化合物を得た。 実施例 ５ ３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キ
ナゾリノン−４−スピロ−4′−ピペリジンの製
造： （Ａ法） 実施例４の方法により合成した1′−ベンジル−
〔３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナ
ゾリノン−４−スピロ−4′−ピペリジン〕１ｇと
酢酸177μ，水10ml、メタノール20mlおよび10
％パラジウム−カーボン270mgを混合し、40℃で
撹拌しつつ水素ガスを２時間45分吹き込んだ。次
にパラジウム−カーボンを去した後、液を濃
縮して油状残渣を得た。これに水８mlおよび１規
定カセイソーダ水3.1mlを加えた後、クロロホル
ム（６ml×４）で抽出した。この有機層を飽和食
塩水（８ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、液を濃縮して結晶残渣400mgを
得た。これをエタノールから再結晶して120mgの
目的化合物を得た。 （Ｂ法） 参考例２の方法により合成した１−ベンジル−
４−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ
−フエニル）ピペリジン38.32ｇと酢酸エチル250
mlを混合し、撹拌しつつ室温下でメチルイソシア
ネート11mlを加えた。 そのまま室温で一晩撹拌した後、析出した１−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕
ピペリジンの粗結晶を取し、酢酸エチル170ml
で洗浄して29.9ｇを得た。これを酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して25.7ｇの該
化合物を得た。 １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フ
エニル〕ピペリジンの物性値 融点：117.0〜119.2℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（1/2H2O） 6.58％ 62.74％ 10.97％ 実測値 6.83％ 62.91％ 11.05％ 次に１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロ
ロ−フエニル〕ピペリジン8.27ｇと１規定塩酸22
ml、水66ml、メタノール132mlおよび10％パラジ
ウムカーボン２ｇを混合し、40℃で撹拌しつつ10
時間30分水素ガスを通じた。この反応液を過し
てパラジウムカーボンを除いた後、液を減圧濃
縮して４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）アミノ−フエニル〕ピペリジンの油
状残渣を得た。これに12規定塩酸50mlを加え３時
間76℃で加熱撹拌した。この反応液を冷却下、濃
カセイソーダ水溶液でアルカリ性にした後、クロ
ロホルム（100ml×１，50ml×３）で抽出した。
この抽出液を飽和食塩水（50ml×３）で洗浄した
後、減圧濃縮した。得られた油状残渣にメタノー
ル10mlを加えて再度減圧濃縮した。得られた３−
メチル−３，４−ジヒドロ２（1H）−キナゾリノ
ン−４−スピロ−4′−ピペリジンの粗結晶を酢酸
エチル１mlでトリチユレートし、取し、さらに
酢酸エチル10mlで洗浄して260ｇを得た。液か
らさらに同様の処理をすることにより0.56ｇの目
的化合物を得た。これはＡ法の化合物と同一の物
性値を示した。 実施例 ６ 1′−メチル−〔３−メチル−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−ス
ピロ−4′−ピペリジン〕の製造： 参考例３の方法による合成した１−メチル−４
−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）ピペリジン2.4ｇを実施例４と同様に
処理し、１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロ
ロ−フエニル〕ピペリジン2.52ｇを得た。これを
次の反応にそのまま使用した。分析データ用に、
この200mgを酢酸エチルから再結晶して純品106mg
を得た。 １−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエ
ニル〕ピペリジンの物性値 融点：161.2〜163.1℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（1/2H2O） 6.90％ 54.81％ 13.70％ 実測値 6.73％ 54.74％ 13.53％ 次に１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ
−フエニル〕ピペリジン2.5ｇをさらに参考例５
と同様に処理して目的物の２塩酸塩1.17ｇを得
た。これをメタノールから再結晶して0.48ｇの目
的物の２塩酸塩を得た。 実施例 ７ 1′−メチル−〔３−エチル−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−ス
ピロ−4′−ピペリジン〕・２塩酸塩の製造： 参考例３の方法により合成した１−メチル−４
−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）ピペリジン4.8ｇをエチルイソシアネ
ート2.13ｇで実施例４と同様に処理して、１−メ
チル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−エチルカ
ルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕ピ
ペリジン5.2ｇを得た。これを次の反応にそのま
ま使用した。分析データ用に、この195mgを酢酸
エチルから２度再結晶して純品93mgを得た。 １−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−
エチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエ
ニル〕ピペリジンの物性値 融点：177.0〜178.5℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 7.11％ 57.78％ 13.48％ 実測値 7.29％ 57.86％ 13.24％ 次に１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−
（Ｎ−エチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ
−フエニル〕ピペリジン3.12ｇをさらに参考例５
と同様に処理して目的物の２塩酸塩1.2ｇを得た。
これをメタノール−酢酸エチルの混合溶媒から再
結晶して0.90ｇの目的物を得た。 実施例 ８ 1′−メチル−〔３−フエニル−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−ス
ピロ−4′−ピペリジン〕の製造： 参考例３の方法により合成した１−メチル−４
−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）ピペリジン0.96ｇと酢酸エチル６mlを
混合し、室温で撹拌しつつフエニルイソシアネー
ト0.43mlを３時間かけて加えた。そのまま室温で
一晩撹拌した後、析出した１−メチル−４−ヒド
ロキシ−４−〔２−（Ｎ−フエニルカルバモイル）
アミノ−５−クロロ−フエニル〕ピペリジンの粗
結晶を取し、酢酸エチル10mlで洗浄して1.3ｇ
を得た。これを次の反応にそのまま使用した。分
析データ用に、この570mgを酢酸エチル、メタノ
ールの混合溶媒から再結晶して純品180mgを得た。 １−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−
フエニルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フ
エニル〕ピペリジンの物性値 融点：179.2〜180.8℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 6.16％ 63.42％ 11.68％ 実測値 6.14％ 63.51％ 11.64％ 次に１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−
（Ｎ−フエニルカルバモイル）アミノ−５−クロ
ロ−フエニル〕ピペリジン1.10ｇをさらに実施例
４と同様に処理して目的物の粗結晶0.90ｇを得
た。これをメタノールから２回再結晶を繰り返し
て0.48ｇの目的化合物を得た。 実施例 ９ 1′−メチル−3′−ブロモ−〔３−メチル−６−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリ
ノン−４−スピロ−4′−ピペリジン〕の製造： 参考例４の方法によ合成した１−メチル−４−
（２−アミノ−５−クロロ−フエニル）−１，２，
５，６−テトラハイドロピリジン891mgと酢酸エ
チル６mlを混合し、室温で撹拌しつつメチルイソ
シアネート0.26mlを加えた。さらに２時間室温で
撹拌した後、析出した１−メチル−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フ
エニル〕−１，２，５，６−テトラハイドロピリ
ジンの粗結晶を取し、酢酸エチル８mlで洗浄、
乾燥して532mgを得た。他方、液を減圧濃縮し
て得られた結晶残渣を酢酸エチル１mlでトリチユ
レートして取し、酢酸エチル１mlで洗浄、乾燥
してさらに180mgを得た。これらの粗結晶を酢酸
エチルから再結晶して純品575mgを得た。 １−メチル−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕−１，２，
５，６−テトラハイドロピリジンの物性値 融点 187.0〜158.8℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.10％ 6.49％ 15.02％ 実測値 59.94％ 6.54％ 14.85％ 次に１−メチル−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕−１，
２，５，６−テトラハイドロピリジン300mgと酢
酸2.5mlを混合し15〜20℃で撹拌しつつ、45分か
けて1M臭素−酢酸溶液1.6mlを滴下した。滴下終
了後さらにこの温度で３時間撹拌した後、反応液
を氷水40mlにあけた。この水溶液に炭酸水素ナト
リウムを加えてPH８に調整した後、酢酸エチル
（20ml×３）で抽出した。この有機層を水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して目的物
の粗結晶残渣312mgを得た。これを酢酸エチルか
ら再結晶して純品109mgを得た。 参考例 １ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ア
ミノフエニル）ピペリジンの製造： １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピ
パロイルアミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリ
ジン50ｇと10パラジウム・カーボン2.5ｇ、水酸
化ナトリウム10ｇおよびエタノール１を混合
し、室温で撹拌しつつ水素ガスを10時間30分吹き
込んだ。ここでさらに10％パラジウム・カーボン
2.5ｇを付加し、19時間水素ガスを吹き込み続け
た。シリカゲル薄層クロマトより原料が消失した
ことを確認した後、反応を止め、パラジウム・カ
ーボンを去した。液を減圧濃縮して得られた
残渣に２規定の硫酸750mlを付加し、３日間加熱
還流した。この反応液を濃水酸化ナトリウム水溶
液でPHを10に調整した後、析出した不溶物を取
した。これを水100mlで洗浄した後、クロロホル
ム400mlに溶解した。この溶液を水洗（100ml×
４）した後、乾燥して減圧濃縮した。得られた油
状残渣（31.8ｇ）に酢酸エチル６mlを加え、再度
減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサン30mlを加
えることにより、目的物を結晶化した。これを
取し、ｎ−ヘキサン150mlで洗浄、乾燥して目的
物の粗結晶14.4ｇを得た。これをｎ−ヘキサン、
酢酸エチルの混合溶媒（３：1v／ｖ）から再結
晶して10.4ｇの目的化合物を得た。 融点 121.0〜122.5℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 7.85％ 76.56％ 9.92％ 実測値 7.95％ 76.60％ 9.97％ 参考例 ２ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ア
ミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリジンの製
造： １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピ
パロイルアミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリ
ジン10ｇと２規定硫酸300mlを混合し、48時間加
熱還流した。この反応液を氷水500mlにあけ、濃
水酸化ナトリウム水溶液でPH10に調整した後、析
出した不溶物を取した。これを水300mlで洗浄
した後、クロロホルム200mlに溶解した。この溶
液を水洗（50ml×４）した後、乾燥して減圧濃縮
した。得られた油状残渣（7.5ｇ）に酢酸エチル
7.5mlおよびｎ−ヘキサン52.5mlを加えた。これ
を減圧濃縮し、結晶化した残渣に酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒（１：5v／ｖ）９mlを加
えてトリチユレートし取した。さらにこの混合
溶媒で洗浄した後、乾燥して2.19ｇを得た。これ
を酢酸エチル、ｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：
3v／ｖ）から再結晶して1.5ｇの目的化合物を得
た。 融点 100.0〜101.0℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 6.68％ 68.24％ 8.84％ 実測値 6.96％ 68.41％ 8.57％ 参考例 ３ １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−アミ
ノ−５−クロロ−フエニル〕ピペリジンの製造： １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピパ
ロイルアミノ−５−クロロ−フエニル〕ピペリジ
ン9.9ｇと２規定硫酸150mlを混合し、54時間加熱
還流した。この反応液を濃水酸化ナトリウム水溶
液でPH10に調整した後、酢酸エチル（100ml×４）
で抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、減圧濃縮した。得られた結晶残渣にｎ−ヘキ
サン20mlを加えトリチユレートした後、取しさ
らにｎ−ヘキサ100mlで洗浄、乾燥して目的物の
粗結晶4.9ｇを得た。これを酢酸エチルから再結
晶した純品1.91ｇを得た。 融点 199.5〜200.5℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.62％ 7.09％ 11.59％ 実測値 59.76％ 7.21％ 11.38％ 参考例 ４ １−メチル−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）−１，２，５，６−テトラハイドロピ
リジンの製造： １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピバ
ロイルアミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリジ
ン30.7ｇと２規定硫酸300mlを混合し、72時間加
熱還流した。この反応液を濃水酸化ナトリウム水
溶液でPH10に調整した後、酢酸エチル（200ml×
３）で抽出した。この抽出液を飽和食塩水（100
ml×２）で洗浄した後、乾燥して減圧濃縮した。
残渣に酢酸エチル50mlを加え、析出した１−メチ
ル−４−ヒドロキシ−（２−アミノ−５−クロロ
−フエニル）ピペリジンをさらに石油エーテル50
mlで洗浄して5.1ｇを得た。 次にこれらの液を集めて濃縮した残渣に酢酸
エチル25mlを加えて溶解した後、ｎ−ヘキサンを
適当量加えて、らに１−メチル−４−ヒドロキシ
−（２−アミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリ
ジンを析出させた。これを取して2.3ｇを得た。
液を減圧濃縮して得た残渣を少量のクロロホル
ムに溶解した後、内径６cmのカラムにワコーゲル
Ｃ−200〔和光純薬社製〕181ｇをクロロホルムに
懸濁させてつくつたカラムにチヤージした。クロ
ロホルム２で溶出した後、さらにクロロホルム
−メタノール３（20：1v／ｖ）で溶出するこ
とにより目的物を含むフラクシヨンを得た。 このフラクシヨンを減圧濃縮した後、酢酸エチ
ル（2.5ml）、ｎ−ヘキサン（2.5ml）を加え、さ
らに減圧濃縮した。室温に２時間放置した後、結
晶した残渣にｎ−ヘキサン５mlを加え、トリチユ
レートして取した。これをｎ−ヘキサン2.5ml
で洗浄して１−メチル−４−（２−アミノ−５−
クロロ−フエニル）−１，２，５，６−テトラハ
イドロピリジン4.96ｇを得た。このものは次の反
応に使用できる純度であつたが、このうち200mg
を酢酸エチル（0.2ml）と石油エーテル（0.5ml）
の混合溶媒から再結晶して純品63.5mgを得た。 融点 75.0〜76.4℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 6.78％ 64.71％ 12.57％ 実測値 6.87％ 64.71％ 12.44％ 参考例 ５ 1′−ベンゾイルメチル−（２−オキソ−３，４
−ジヒドロ−2H−１，３−ベンズオキサジン−
４−スピロ−4′−ピペリジン）の製造： ω−ブロモアセトフエノン497.6mg、２−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，３−ベンズオ
キサジン−４−スピロ−4′−ピペリジン・塩酸塩
636.9mg、メタノール12mlおよびトリエチルアミ
ン0.7mlを混合し、室温で一晩かきまぜた。析出
した白色結晶を取後、水洗（40ml）し、乾燥し
目的物の粗結晶726.0mgを得た。これをクロロホ
ルムから再結晶して651.2mgの目的化合物を得た。
示される化合物とを不活性溶媒中で反応させ、つ
いで必要に応じ反応生成物をさらに還元し、また
必要に応じ保護基を脱離することにより得ること
ができる。 化合物〔〕のＺの定義において、ハロゲンと
しては塩素、臭素またはヨウ素が、脱離性基とし
てはアルキルスルホニルオキシ基（例えばメタン
スルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオ
キシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、パ
ラトルエンスルホニルオキシなど）などがあげら
れる。不活性溶媒としてはケトン（例えばアセト
ンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホ
ルム、メチレンクロライドなど）、アミド（例え
ばジメチホルムアミドなど）、スルホキシド（例
えばジメチルスルホキシドなど）、置換もしくは
非置換芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼンなど）、低級アルコール（例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
など）などが単独もしくは組合せて用いられる。 反応は交換される基Ｚの反応性に応じて、０〜
150℃の範囲で好ましくは室温ないし使用する溶
媒の沸点の間で実施される。 上記反応を塩基の存在下に実施すれば一般に反
応をより円滑にすすめることができる。使用され
る塩基としては、低級アルコラート（例えばナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなど）、
水酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウムなど）、
炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなど）、第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン、ピリジンなど）などがあげられる。使用す
る塩基の量は化合物〔〕に対して1.0−1.2倍当
量（化合物〔〕の塩酸塩等の酸付加塩を用いる
場合は酸を中和するのに必要な塩基を余分に要す
ることはもちろんである）である。 またヨウ化カリウム等の反応促進剤の使用も反
応の円滑な進行のため好適である。 上記反応は通常30分〜48時間で終了する。特に
加熱還流下では30分〜３時間で終了する。 R2およびＡのいずれかがヒドロキシル、アミ
ノまたは低級アルキルアミノである場合には、こ
れらの置換基を予め公知の方法で保護した後に反
応させる。反応後、常法により保護基を除去し目
的化合物を得ることができる。 X′がカルボニルである場合には得られた生成
物をさらに還元してＸがヒドロキシメチレンであ
る化合物〔′〕に導くことができる。この反応
はメタノール、エタノール、イソプロパノールな
どの低級アルコール中、Ｘがカルボニルである化
合物〔′〕とソジウムポロハイドライドなどの
金属水素錯化合物とを−10〜100℃、好ましくは
０℃ないし使用する溶媒の沸点の範囲で反応させ
ることにより行なわれる。またこの反応はＸがカ
ルボニルである化合物〔′〕をパラジウムカー
ボンのような水素化触媒を用いてメタノール、エ
タノールのような低級アルコール、酢酸のような
低級脂肪酸、水またはそれらの混合溶媒中で接触
還元することにより行なうこともできる。これら
の反応は開放下に行なつてもよく、また密閉した
容器内で加圧下に行なつてもよい。 化合物〔′〕の単離精製は有機合成化学の分
野で一般に使用されている方法、例えば濃縮、抽
出、再結晶、クロマトグラフイーにより行なうこ
とができる。例えば化合物〔′〕は一般は結晶
性が良好であるので反応終了液から溶媒を留去
し、残渣を適当な溶媒（例えばエタノールなど）
から再結晶すればよい。 化合物〔′〕の酸付加塩は、化合物〔′〕と
適当な酸とを適当な溶媒（例えばエタノールな
ど）中で反応させることにより得ることができ
る。 化合物〔′〕の合成原料であり、同時に本発
明の目的化合物の一つである化合物〔〕も新規
化合物であり、下記記載の方法により得られる。 化合物〔〕は一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義である。） で示されるるピペリジン誘導体と炭酸ハロゲン化
物（例えばホスゲン、トリクロロメチルクロロホ
ーメイト、クロロ炭酸アルキルなど）、炭酸ジエ
ステル（例えば炭酸ジフエニルなど）または１，
1′−カルボニルジイミダゾールとを反応させて該
ピペリジン誘導体を還化するか、あるいは該ピペ
リジン誘導体に低級アルキル（メチル、エチル、
プロピルなど）イソシアネートまたは置換あるい
は非置換のフエニルイソシアネートを反応させて 一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義であり、Ｒ
は水素、C1-3の低級アルキル基または置換あるい
は非置換のフエニル基である。）で示される化合
物とした後、酸（鉱酸あるいはルイス酸）処理す
ることにより還化させ、ついでピペリジン還の１
位のベンジル基を接触還元等のＮ−ベンジル基の
脱離方法を用いることにより脱離して得られる。
また化合物〔〕を経由して化合物〔〕を得る
場合には、化合物〔〕のピペリジン環の１位の
ベンジル基を脱離した後、環化しても化合物
〔〕を得ることができる。 上記の反応をさらに詳しく説明する。 Ｂ＝−Ｎ（Ｒ）−の場合、すなわち一般式〔−
２〕 （式中、Ｒ、R2およびｎは前記と同義であ
る。）で示される化合物は次のようにして製造さ
れる。 まず化合物〔〕と低級アルキル（メチル、エ
チル、プロピルなど）イソシアネートまたは置換
あるいは非置換のフエニルイソシアネートを反応
させて一般式〔〕で示される化合物〔〕とす
る。 （式中、R2、Ｒおよびｎは前記と同義であ
る。） この反応に用いられる有機溶媒としては、反応
に関与しない不活性有機溶媒はいずれも使用でき
るが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、二塩化エタン、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラハイドロフランなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
単独もしくは混合して用いられる。反応は−50〜
50℃、好ましくは−５℃〜25℃の範囲で行われ
る。反応は通常30分〜３時間で終了するが一晩か
けてもよい。 次いで、化合物〔〕を鉱酸を含む水溶液中で
処理することにより化合物〔〕 （式中、Ｒ、R2、ｎは前記と同義である。）へ
と導く。その際、必要ならば、化合物の溶解性を
上げるためにメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、またはジオキサン、テト
ラハイドロフラン等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒を加えても良
い。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲内で良
いが、60℃〜100℃の範囲が好ましい。 鉱酸の濃度は６規定から30規定の範囲で良い
が、好ましいは10〜12規定、特に12規定塩酸中で
行なう得られた化合物〔〕を脱ベンジル化する
ことにより、化合物〔−２〕が得られる。脱ベ
ンジル化反応は化合物〔〕の脱ベンジル化と同
様に行なわれるが、酸触媒としては脂肪酸類（酢
酸、プロピオン酸など）を使用することが適当で
ある。また使用量は１当量が適当である。化合物
〔−２〕はまた化合物〔〕を脱ベンジル化し
た化合物〔′〕 式中、Ｒ、R2、ｎは前記と同様である。） （脱ベンジル化は化合物〔〕を脱ベンジル化
して化合物〔−１〕を得る場合と同様の条件で
行なわれる。）を環化することによつても得られ
る。この際の反応条件は化合物〔〕から化合物
〔〕を得る場合と同様である。 化合物〔〕の合成原料である化合物〔〕も
新規化合物である。化合物〔〕は次のごとくし
て製造される。 一般式〔〕 〔式中、R2およびｎは前記と同義である。） で示されるるビバロイルアミノベンゼン誘導体を
無水のエーテル類（エチルエーテル、テトラハイ
ドロフランなど）とｎ−ヘキサンの混合溶媒を溶
培としてｎ−ブチルリチウム、リチウムイソプロ
ピルアミドなどのリチウム化剤を用いて化合物
〔〕の二リチウム塩とした後、式〔〕 で示される化合物とを反応させて一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義である。）で
示される化合物を製造する。上記反応において、
リチウム化は−５℃〜30℃の範囲で２時間から24
時間で行なわれる。リチウム化剤の使用量は、化
合物〔〕に対して２〜25倍モル使用することが
よい。次の化合物〔〕との反応において、反応
温度は−５〜30℃、反応時間は２〜24時間が当で
ある。化合物〔〕の使用量は化合物〔〕に対
し１〜1.5倍モルが適当である。次に得られた化
合物〔〕を鉱酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸など）中で加水分解することにより化
合物〔〕に導く。この加水分解反応は１〜10規
定の上記鉱酸中で実施されるが、より好ましくは
２〜６規定鉱酸中で実施される。反応温度として
は50℃〜反応液の沸点の間で実施するが、通常反
応液の沸点で実施するのが適当である。反応は通
常24〜55時間で終了する。 (2) 化合物〔〕中、Ｙ＝R10である化合物〔
〕の製造は以下のごとくに行なう。 化合物〔〕は一般式〔XII〕 （式中、R2、ｎ、ＱおよびR10は前記と同義で
ある。）で示されるピペリジン誘導体と炭酸ハロ
ゲン化物（例えばホスゲン、トリクロロメチルク
ロロホーメイト、クロロ炭酸アルキルなど）、炭
酸ジエステル（例えば炭酸ジフエニルなど）また
は１，1′−カルボニルジイミダゾールとを反応さ
せて該ピペリジン誘導体を環化するか、あるいは
該ピペリジン誘導体に低級アルキル（メチル、エ
チル、プロピルなど）イソシアネートまたは置換
あるいは非置換のフエニルイソシアネートを反応
させて一般式〔〕 （式中、R10、R2、ｎ、ＱおよびＲは前記と同
義である。）で示される化合物とした後、酸（鉱
酸あるいはルイス酸）処理することにより環化さ
せ、必要に応じその反応生成物をさらに接触還元
もしくは酸加水分解することによりR10を脱離し
てR10＝Ｈの化合物に導く。 上記の反応をさらに詳しく説明する。 Ｂ＝Ｎ（Ｒ）−の場合、すなわち一般式〔〕 （式中、R10、R2、Ｒ、ｎおよびＱは前記と同
義である。）は化合物〔XII〕と低級アルキル（メ
チル、エチル、プロピルなど）イソシアネートま
たは置換あるいは非置換のフエニルイソシアネー
トを反応させて化合物〔〕とする。 この反応に用いられる有機溶媒としては、反応
に関与しない不活性有機溶媒はいずれも使用でき
るが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、二塩化エタン、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラハイドロフランなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
単独もしくは混合して用いられる。反応は−50℃
〜50℃、好ましくは−５℃〜25℃の範囲で行われ
る。反応は通常30分〜３時間で終了するが、一晩
かけてもよい。次いで、これを環化させて前記の
化合物〔〕へと導く。以下この方法について
説明する。 化合物〔〕を鉱酸を含む水溶液中で処理す
ることにより容易に化合物〔〕へと導くこと
ができるが、その際必要ならば、化合物の溶解性
を上げるためにメタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール類、またはジオキサン、テ
トラハイドロフラン等のエーテル類、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を加えても
良い。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲内で
良いが、60℃〜100℃の範囲が好ましい。 鉱酸の濃度は６規定から30規定の範囲で良い
が、好ましくは10〜12規定、特に12規定塩酸中で
行なうことが良い。R10＝Ｈの化合物に関しては
環化の前後どちらかの段階においてR16を脱離す
ることによつて得られる。 すなわち環化の前段階において化合物〔〕
のR10を脱離し、一般式〔〕に於て、R10＝
Ｈとした化合物〔〕 （式中、Ｒ、R2、Ｑ、ｎは前記と同意義であ
る。）も化合物〔〕と同様の環化反応処理に
より一般式〔〕に含まれる化合物、すなわち
一般式〔〕においてR10＝Ｈである化合物へ
導くことができる。 R10の脱離はアミノ基の保護基を脱離するため
に通常用いられる反応によつて行なわれるが、保
護基R10がベンジルの場合を選んで脱離法を説明
する。 脱ベンジル化は化合物〔〕あるいは化合物
〔〕を低級アルコール（例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノールなど）、水もしく
はこれらの混合溶媒中、パラジウム触媒（例えば
パラジウム、カーボンなど）などの接触還元用触
媒の存在下、接触還元することにより行なわれ
る。該反応は酸触媒（例えば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、ある
いは酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸類など）の
共存化（使用量は原料化合物〔〕あるいは
〔〕に対して１〜２当量が適当である。）に行
なう。化合物〔〕を使用する場合には脂肪酸
類の共存が好ましい。反応温度は室温ないし50℃
が適当である。 化合物〔〕はまた一般式〔〕 （式中、R10、R2、ｎおよびＱは前記と同義で
ある。）で示されるピペリジン誘導体を酸（鉱酸
あるいはルイス酸）処理または塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲンあるいはＮ−クロロコハク酸イミ
ド（NCS）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（NBS）、
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（NIS）等の一般に使
用されるハロゲン化剤で処理することにより得ら
れる。以下臭素を用いる場合の化合物〔〕の
製法について説明する。この場合、反応は酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸
（単独もしくは混合溶媒）あるいはTHF、ジオキ
サンなどのエーテル溶媒と水との混合溶媒中で好
ましくは撹拌下に行なわれる。臭素の使用量は化
合物〔〕に対して1.0〜2.0倍当量が適当であ
る。反応温度は−５℃から25℃の範囲が適当であ
る。反応時間は１〜５時間が適当である。 化合物〔〕の合成原料である化合物〔XII〕、
〔〕および〔〕は新規化合物である。化
合物〔XII〕は次のごとくして製造される。 一般式〔〕 （式中、R2およびｎは前記と同義である。） で示されるビバロイルアミノベンジン誘導体を無
水のエーテル類（エチルエーテル、テトラハイド
ロフランなど）とｎ−ヘキサンの混合溶媒を溶媒
としてｎ−ブチルリチウム、リチウムイソプロピ
ルアミドなどのリチウム化剤を用いて化合物〔
〕の二リチウム塩とした後、一般式〔〕 （式中、R10およびＱは前記と同義である。） で示される化合物とを反応させて一般式〔〕 （式中、R10、R2、ｎおよびＱは前記と同義で
ある。）で示される化合物を製造する。上記反応
において、リチウム化は−５℃〜30℃の範囲で２
時間から24時間で行なわれる。リチウム化剤の使
用量は化合物〔Ｘ〕に対して２〜25倍モル使用
することがよい。次の化合物〔〕との反応に
おいて、反応温度は−５〜30℃、反応時間は２〜
24時間が適当である。化合物〔〕の使用量は
化合物〔〕に対し１〜1.5倍モルが適当であ
る。次に得られた化合物〔〕を鉱酸（塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸など）中で加水
分解することにより化合物〔XII〕で示される化合
物に導く。この加水分解反応は１〜10規定の上記
鉱酸中で実施されるが、より好ましくは２〜６規
定鉱酸中で実施される。反応温度としては50℃〜
反応液の沸点の間で実施するが、通常反応液の沸
点で実施するのが適当である。反応は通常24〜55
時間で終了する。 また、化合物〔〕は化合物〔XII〕を合成す
る反応に於て反応時間をさらに延長することによ
つて得られる。 反応を完結させるためには72時間から１週間が
適当である。また〔〕は通常アミノ基の保護
基を脱離する際に用いられる方法により化合物
〔〕のR10を脱離することにより得られる。 本発明化合物ならびに原料化合物の単離精製は
有機合成化学の分野で一般に使用されている方法
により行なうことができる。 以下に本発明の態様をさらに具体的に示すため
に実施例を示す。また原料の合成法について参考
例においてその一部を記載する。 実施例 １ 1′−〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−〔３−メチル−３，４−ジヒドロ−
２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−4′−ピペ
リジン〕の製造： 実施例５に記載の方法で得られる３−メチル−
３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４
−スピロ−4′−ピペリジン463mg、α−ブロモ−
ｐ−クロロアセトフエノン467mg、トリエチルア
ミン0.28mlおよびメタノール10mlを混合し、室温
で４時間かきまぜた。次にこの反応液に氷冷下、
ソジウムポロハイドライド500mgを加え、かきま
ぜた。30分後、さらに500mg加えた後、室温で一
晩かきまぜた。この反応液を減圧濃縮後、無機物
を含む結晶残渣に水10mlを加え、トリチユレート
後、取した。これを水20mlで洗浄後、乾燥して
目的物の粗結晶722mgを得た。これをDMF、メタ
ノールの混合溶媒から再結晶して524mgの目的化
合物を得た。 実施例 ２ 1′（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−３
−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾ
リノン−４−スピロ−4′−ピペリジン）の製造： α−ブロモアセトフエノン398mg、実施例５に
記載の方法で得られる３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−
4′−ピペリジン463mg、エタノール５mlおよびト
リエチルアミン0.28mlを混合し、室温で５時間か
きまぜた。この反応液を減圧濃縮した後、クロロ
ホルム10mlを加え、水洗（５ml×２）した。この
クロロホルム溶液を減圧濃縮して油状残渣を得
た。これはエタノール10mlを加えて溶解した。こ
のエタノール溶液を室温でかきまぜつつソジウム
ボロハイドライド600mgを加えた。これを室温で
一晩かきまぜた。この反応液を減圧濃縮後、残渣
に水10mlを加え、析出した結晶を取した。これ
を水洗（20ml）した後、乾燥して目的物の粗結晶
360mgを得た。これをエタノールから再結晶して
279mgの目的化合物を得た。 実施例 ３ 1′−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−〔３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−
4′−ピペリジン〕の製造： ３，４−ジメトキシ−α−ブロモアセトフエノ
ン518mg、実施例５に記載の方法で得られる３−
メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリ
ノン−４−スピロ−4′−ピペリジン463mg、エタ
ノール５mlおよびトリエチルアミン0.28mlを混合
し、室温で５時間かきまぜた。この反応液を減圧
濃縮し得られた結晶残渣を水10mlでトリチユレー
ト取した。これを水洗（20ml）後、乾燥して得
られた1′−（３，４−ジメトキシベンゾイルメチ
ル）−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）
−キナゾリノン−４−スピロ−4′−ピペリジン）
の粗結晶にエタノール20mlを加えた。これを室温
でかきまぜつつソジウムボロハイドライド860mg
を加えた。一晩室温でかきまぜた後、減圧濃縮し
て、得られた残渣に水30mlを加えた。析出した目
的物の白色結晶を取し、水洗（20ml）後、乾燥
して目的物716mgを得た。これをDMF、エタノー
ルの混合溶媒から再結晶して560mgの目的化合物
を得た。 実施例 ４ 1′−ベンジル−〔３−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−4′−
ピペリジン＝の製造： 参考例１の方法により合成した１−ベンジル−
４−ヒドロキシ−４−（２−アミノフエニル）ピ
ペリジン17.3ｇと酢酸エチル125mlを混合し、室
温でかきまぜつつメチルイソシアネート5.5mlを
加えた。そのまま室温で一晩撹拌した後、析出し
た１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノフエニル〕ピペリ
ジンの粗結晶を取し、酢酸エチル20mlで洗浄し
て9.3ｇを得た。これを酢酸エチルから再結晶し
て6.74ｇの該化合物を得た。 １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノフエニル〕ピペリ
ジンの物性値 融点：172.0〜172.5℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 7.42％ 70.77％ 12.38％ 実測値 7.60％ 70.99％ 12.30％ 次に１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノフエニル〕
ピペリジン１ｇと濃塩酸20mlを混合し、64℃で５
時間撹拌した。この反応液に氷水60mlを加えた
後、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に調
整した。これをクロロホルム（20ml×４）で抽出
した後、有機層を飽和食塩水（20ml×２）で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
液を濃縮して油状残渣を得た。これに酢酸エチル
１mlとｎ−ヘキサン２mlを加え、30分間室温に静
置した。析出した結晶をさらに酢酸エチルとｎ−
ヘキサンの混合溶媒（１：2v／ｖ）６mlで洗浄
して1′−ベンジル−〔３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−スピロ−
4′−ピペリジン〕0.6ｇを得た。これをさらに酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：2v／
ｖ）から再結晶して0.4ｇの目的化合物を得た。 実施例 ５ ３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キ
ナゾリノン−４−スピロ−4′−ピペリジンの製
造： （Ａ法） 実施例４の方法により合成した1′−ベンジル−
〔３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナ
ゾリノン−４−スピロ−4′−ピペリジン〕１ｇと
酢酸177μ，水10ml、メタノール20mlおよび10
％パラジウム−カーボン270mgを混合し、40℃で
撹拌しつつ水素ガスを２時間45分吹き込んだ。次
にパラジウム−カーボンを去した後、液を濃
縮して油状残渣を得た。これに水８mlおよび１規
定カセイソーダ水3.1mlを加えた後、クロロホル
ム（６ml×４）で抽出した。この有機層を飽和食
塩水（８ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、液を濃縮して結晶残渣400mgを
得た。これをエタノールから再結晶して120mgの
目的化合物を得た。 （Ｂ法） 参考例２の方法により合成した１−ベンジル−
４−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ
−フエニル）ピペリジン38.32ｇと酢酸エチル250
mlを混合し、撹拌しつつ室温下でメチルイソシア
ネート11mlを加えた。 そのまま室温で一晩撹拌した後、析出した１−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕
ピペリジンの粗結晶を取し、酢酸エチル170ml
で洗浄して29.9ｇを得た。これを酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して25.7ｇの該
化合物を得た。 １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フ
エニル〕ピペリジンの物性値 融点：117.0〜119.2℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（1/2H2O） 6.58％ 62.74％ 10.97％ 実測値 6.83％ 62.91％ 11.05％ 次に１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−〔２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロ
ロ−フエニル〕ピペリジン8.27ｇと１規定塩酸22
ml、水66ml、メタノール132mlおよび10％パラジ
ウムカーボン２ｇを混合し、40℃で撹拌しつつ10
時間30分水素ガスを通じた。この反応液を過し
てパラジウムカーボンを除いた後、液を減圧濃
縮して４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）アミノ−フエニル〕ピペリジンの油
状残渣を得た。これに12規定塩酸50mlを加え３時
間76℃で加熱撹拌した。この反応液を冷却下、濃
カセイソーダ水溶液でアルカリ性にした後、クロ
ロホルム（100ml×１，50ml×３）で抽出した。
この抽出液を飽和食塩水（50ml×３）で洗浄した
後、減圧濃縮した。得られた油状残渣にメタノー
ル10mlを加えて再度減圧濃縮した。得られた３−
メチル−３，４−ジヒドロ２（1H）−キナゾリノ
ン−４−スピロ−4′−ピペリジンの粗結晶を酢酸
エチル１mlでトリチユレートし、取し、さらに
酢酸エチル10mlで洗浄して260ｇを得た。液か
らさらに同様の処理をすることにより0.56ｇの目
的化合物を得た。これはＡ法の化合物と同一の物
性値を示した。 実施例 ６ 1′−メチル−〔３−メチル−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−ス
ピロ−4′−ピペリジン〕の製造： 参考例３の方法による合成した１−メチル−４
−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）ピペリジン2.4ｇを実施例４と同様に
処理し、１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロ
ロ−フエニル〕ピペリジン2.52ｇを得た。これを
次の反応にそのまま使用した。分析データ用に、
この200mgを酢酸エチルから再結晶して純品106mg
を得た。 １−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエ
ニル〕ピペリジンの物性値 融点：161.2〜163.1℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（1/2H2O） 6.90％ 54.81％ 13.70％ 実測値 6.73％ 54.74％ 13.53％ 次に１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ
−フエニル〕ピペリジン2.5ｇをさらに参考例５
と同様に処理して目的物の２塩酸塩1.17ｇを得
た。これをメタノールから再結晶して0.48ｇの目
的物の２塩酸塩を得た。 実施例 ７ 1′−メチル−〔３−エチル−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−ス
ピロ−4′−ピペリジン〕・２塩酸塩の製造： 参考例３の方法により合成した１−メチル−４
−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）ピペリジン4.8ｇをエチルイソシアネ
ート2.13ｇで実施例４と同様に処理して、１−メ
チル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−エチルカ
ルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕ピ
ペリジン5.2ｇを得た。これを次の反応にそのま
ま使用した。分析データ用に、この195mgを酢酸
エチルから２度再結晶して純品93mgを得た。 １−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−
エチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フエ
ニル〕ピペリジンの物性値 融点：177.0〜178.5℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 7.11％ 57.78％ 13.48％ 実測値 7.29％ 57.86％ 13.24％ 次に１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−
（Ｎ−エチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ
−フエニル〕ピペリジン3.12ｇをさらに参考例５
と同様に処理して目的物の２塩酸塩1.2ｇを得た。
これをメタノール−酢酸エチルの混合溶媒から再
結晶して0.90ｇの目的物を得た。 実施例 ８ 1′−メチル−〔３−フエニル−６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリノン−４−ス
ピロ−4′−ピペリジン〕の製造： 参考例３の方法により合成した１−メチル−４
−ヒドロキシ−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）ピペリジン0.96ｇと酢酸エチル６mlを
混合し、室温で撹拌しつつフエニルイソシアネー
ト0.43mlを３時間かけて加えた。そのまま室温で
一晩撹拌した後、析出した１−メチル−４−ヒド
ロキシ−４−〔２−（Ｎ−フエニルカルバモイル）
アミノ−５−クロロ−フエニル〕ピペリジンの粗
結晶を取し、酢酸エチル10mlで洗浄して1.3ｇ
を得た。これを次の反応にそのまま使用した。分
析データ用に、この570mgを酢酸エチル、メタノ
ールの混合溶媒から再結晶して純品180mgを得た。 １−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−（Ｎ−
フエニルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フ
エニル〕ピペリジンの物性値 融点：179.2〜180.8℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 6.16％ 63.42％ 11.68％ 実測値 6.14％ 63.51％ 11.64％ 次に１−メチル−４−ヒドロキシ−４−〔２−
（Ｎ−フエニルカルバモイル）アミノ−５−クロ
ロ−フエニル〕ピペリジン1.10ｇをさらに実施例
４と同様に処理して目的物の粗結晶0.90ｇを得
た。これをメタノールから２回再結晶を繰り返し
て0.48ｇの目的化合物を得た。 実施例 ９ 1′−メチル−3′−ブロモ−〔３−メチル−６−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２（1H）−キナゾリ
ノン−４−スピロ−4′−ピペリジン〕の製造： 参考例４の方法によ合成した１−メチル−４−
（２−アミノ−５−クロロ−フエニル）−１，２，
５，６−テトラハイドロピリジン891mgと酢酸エ
チル６mlを混合し、室温で撹拌しつつメチルイソ
シアネート0.26mlを加えた。さらに２時間室温で
撹拌した後、析出した１−メチル−４−〔２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）アミノ−５−クロロ−フ
エニル〕−１，２，５，６−テトラハイドロピリ
ジンの粗結晶を取し、酢酸エチル８mlで洗浄、
乾燥して532mgを得た。他方、液を減圧濃縮し
て得られた結晶残渣を酢酸エチル１mlでトリチユ
レートして取し、酢酸エチル１mlで洗浄、乾燥
してさらに180mgを得た。これらの粗結晶を酢酸
エチルから再結晶して純品575mgを得た。 １−メチル−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕−１，２，
５，６−テトラハイドロピリジンの物性値 融点 187.0〜158.8℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.10％ 6.49％ 15.02％ 実測値 59.94％ 6.54％ 14.85％ 次に１−メチル−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）アミノ−５−クロロ−フエニル〕−１，
２，５，６−テトラハイドロピリジン300mgと酢
酸2.5mlを混合し15〜20℃で撹拌しつつ、45分か
けて1M臭素−酢酸溶液1.6mlを滴下した。滴下終
了後さらにこの温度で３時間撹拌した後、反応液
を氷水40mlにあけた。この水溶液に炭酸水素ナト
リウムを加えてPH８に調整した後、酢酸エチル
（20ml×３）で抽出した。この有機層を水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して目的物
の粗結晶残渣312mgを得た。これを酢酸エチルか
ら再結晶して純品109mgを得た。 参考例 １ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ア
ミノフエニル）ピペリジンの製造： １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピ
パロイルアミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリ
ジン50ｇと10パラジウム・カーボン2.5ｇ、水酸
化ナトリウム10ｇおよびエタノール１を混合
し、室温で撹拌しつつ水素ガスを10時間30分吹き
込んだ。ここでさらに10％パラジウム・カーボン
2.5ｇを付加し、19時間水素ガスを吹き込み続け
た。シリカゲル薄層クロマトより原料が消失した
ことを確認した後、反応を止め、パラジウム・カ
ーボンを去した。液を減圧濃縮して得られた
残渣に２規定の硫酸750mlを付加し、３日間加熱
還流した。この反応液を濃水酸化ナトリウム水溶
液でPHを10に調整した後、析出した不溶物を取
した。これを水100mlで洗浄した後、クロロホル
ム400mlに溶解した。この溶液を水洗（100ml×
４）した後、乾燥して減圧濃縮した。得られた油
状残渣（31.8ｇ）に酢酸エチル６mlを加え、再度
減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサン30mlを加
えることにより、目的物を結晶化した。これを
取し、ｎ−ヘキサン150mlで洗浄、乾燥して目的
物の粗結晶14.4ｇを得た。これをｎ−ヘキサン、
酢酸エチルの混合溶媒（３：1v／ｖ）から再結
晶して10.4ｇの目的化合物を得た。 融点 121.0〜122.5℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 7.85％ 76.56％ 9.92％ 実測値 7.95％ 76.60％ 9.97％ 参考例 ２ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ア
ミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリジンの製
造： １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピ
パロイルアミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリ
ジン10ｇと２規定硫酸300mlを混合し、48時間加
熱還流した。この反応液を氷水500mlにあけ、濃
水酸化ナトリウム水溶液でPH10に調整した後、析
出した不溶物を取した。これを水300mlで洗浄
した後、クロロホルム200mlに溶解した。この溶
液を水洗（50ml×４）した後、乾燥して減圧濃縮
した。得られた油状残渣（7.5ｇ）に酢酸エチル
7.5mlおよびｎ−ヘキサン52.5mlを加えた。これ
を減圧濃縮し、結晶化した残渣に酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒（１：5v／ｖ）９mlを加
えてトリチユレートし取した。さらにこの混合
溶媒で洗浄した後、乾燥して2.19ｇを得た。これ
を酢酸エチル、ｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：
3v／ｖ）から再結晶して1.5ｇの目的化合物を得
た。 融点 100.0〜101.0℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 6.68％ 68.24％ 8.84％ 実測値 6.96％ 68.41％ 8.57％ 参考例 ３ １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−アミ
ノ−５−クロロ−フエニル〕ピペリジンの製造： １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピパ
ロイルアミノ−５−クロロ−フエニル〕ピペリジ
ン9.9ｇと２規定硫酸150mlを混合し、54時間加熱
還流した。この反応液を濃水酸化ナトリウム水溶
液でPH10に調整した後、酢酸エチル（100ml×４）
で抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、減圧濃縮した。得られた結晶残渣にｎ−ヘキ
サン20mlを加えトリチユレートした後、取しさ
らにｎ−ヘキサ100mlで洗浄、乾燥して目的物の
粗結晶4.9ｇを得た。これを酢酸エチルから再結
晶した純品1.91ｇを得た。 融点 199.5〜200.5℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.62％ 7.09％ 11.59％ 実測値 59.76％ 7.21％ 11.38％ 参考例 ４ １−メチル−４−（２−アミノ−５−クロロ−
フエニル）−１，２，５，６−テトラハイドロピ
リジンの製造： １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピバ
ロイルアミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリジ
ン30.7ｇと２規定硫酸300mlを混合し、72時間加
熱還流した。この反応液を濃水酸化ナトリウム水
溶液でPH10に調整した後、酢酸エチル（200ml×
３）で抽出した。この抽出液を飽和食塩水（100
ml×２）で洗浄した後、乾燥して減圧濃縮した。
残渣に酢酸エチル50mlを加え、析出した１−メチ
ル−４−ヒドロキシ−（２−アミノ−５−クロロ
−フエニル）ピペリジンをさらに石油エーテル50
mlで洗浄して5.1ｇを得た。 次にこれらの液を集めて濃縮した残渣に酢酸
エチル25mlを加えて溶解した後、ｎ−ヘキサンを
適当量加えて、らに１−メチル−４−ヒドロキシ
−（２−アミノ−５−クロロ−フエニル）ピペリ
ジンを析出させた。これを取して2.3ｇを得た。
液を減圧濃縮して得た残渣を少量のクロロホル
ムに溶解した後、内径６cmのカラムにワコーゲル
Ｃ−200〔和光純薬社製〕181ｇをクロロホルムに
懸濁させてつくつたカラムにチヤージした。クロ
ロホルム２で溶出した後、さらにクロロホルム
−メタノール３（20：1v／ｖ）で溶出するこ
とにより目的物を含むフラクシヨンを得た。 このフラクシヨンを減圧濃縮した後、酢酸エチ
ル（2.5ml）、ｎ−ヘキサン（2.5ml）を加え、さ
らに減圧濃縮した。室温に２時間放置した後、結
晶した残渣にｎ−ヘキサン５mlを加え、トリチユ
レートして取した。これをｎ−ヘキサン2.5ml
で洗浄して１−メチル−４−（２−アミノ−５−
クロロ−フエニル）−１，２，５，６−テトラハ
イドロピリジン4.96ｇを得た。このものは次の反
応に使用できる純度であつたが、このうち200mg
を酢酸エチル（0.2ml）と石油エーテル（0.5ml）
の混合溶媒から再結晶して純品63.5mgを得た。 融点 75.0〜76.4℃ 元素分析値 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値 6.78％ 64.71％ 12.57％ 実測値 6.87％ 64.71％ 12.44％ 参考例 ５ 1′−ベンゾイルメチル−（２−オキソ−３，４
−ジヒドロ−2H−１，３−ベンズオキサジン−
４−スピロ−4′−ピペリジン）の製造： ω−ブロモアセトフエノン497.6mg、２−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，３−ベンズオ
キサジン−４−スピロ−4′−ピペリジン・塩酸塩
636.9mg、メタノール12mlおよびトリエチルアミ
ン0.7mlを混合し、室温で一晩かきまぜた。析出
した白色結晶を取後、水洗（40ml）し、乾燥し
目的物の粗結晶726.0mgを得た。これをクロロホ
ルムから再結晶して651.2mgの目的化合物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、ＹはR10または
【式】で示される基である。 R10はＨ、炭素原子１〜３の低級アルキル基また
は置換もしくは非置換のベンジル基である。但し
Ｙが【式】のとき、ＱはＨで ある。ｍは０または１〜５の整数である。Ａは水
素、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキルチオ
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級アシルアミノ基、スルフアモイル基、モ
ノもしくはジ（低級アルキル）アミノスルホニル
基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル
基、シアノ基またはトリフルオロメチル基であ
る。ｍが２以上の場合、Ａは同一もしくは異なつ
た基であり、また２個のＡが一体となつて低級ア
ルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｘは酸素
原子、イオウ原子、カルボニル基、ヒドロキシメ
チレン基またはメチレン基である。R1は炭素原
子１〜４個の直鎖アルキレン基または低級アルキ
ル置換基を有する炭素原子１〜４個の直鎖アルキ
レン基である。Ｑは水素、低級アルキル基、ハロ
ゲンまたは水素基あるいはその低級脂肪酸エステ
ルである。ｎは０または１〜４の整数である。
R2は水素のヒドロキシル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ニ
トロ基またはアミノ基である。ｎが２以上の場
合、R2は同一もしくは異なつた基であり、また
２個のR2が一体となつて低級アルキレンジオキ
シ基を形成してもよい。Ｂは−NH−または−Ｎ
（Ｒ）−（Ｒは低級アルキルまたは置換あるいは非
置換のフエニルである。）である。〕 で示されるピペリジン誘導体およびその酸付加
塩。 ２ 一般式〔〕中、Ｙが
【式】 （式中、Ａ、R1、Ｘおよびｍは前記と同様で
ある。）でＱがＨである特許請求の範囲第１項記
載のピペリジン誘導体およびその酸付加塩。 ３ 一般式（）中、Ｙが
【式】 （式中、A1、A2、A3およびA4は同一もしくは
異なつた基であつて、前記Ａと同義である。Ｘお
よびR1は前記と同義である。）でＱがＨおよびｎ
が１で、R2が11位に結合している特許請求の範
囲第１項記載のピペリジン誘導体およびその酸付
加塩。 ４ 一般式〔〕中、ＹがR10（R10は前記と同義
である。）である特許請求の範囲第１項記載のピ
ペリジン誘導体およびその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57169178A JPS5959685A (ja) | 1982-09-28 | 1982-09-28 | 新規なピペリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57169178A JPS5959685A (ja) | 1982-09-28 | 1982-09-28 | 新規なピペリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5959685A JPS5959685A (ja) | 1984-04-05 |
| JPH0337554B2 true JPH0337554B2 (ja) | 1991-06-05 |
Family
ID=15881687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57169178A Granted JPS5959685A (ja) | 1982-09-28 | 1982-09-28 | 新規なピペリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5959685A (ja) |
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