JPH0338573A - ５―フルオロウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗腫瘍作用を有するｌ−カルバモイル−５−
フルオロウラシル誘導体に関する。

（従来技術） ５−フルオロウラシルは、１９５７年にＤｕｓｃｈｉｎ
ｓｋｙにより合成された抗腫瘍剤であり、広い抗腫瘍ス
ペクトラムと強い抗腫瘍作用を示すことから臨床で広く
使用されている。しかし、この薬剤は強い副作用を有し
ているため必ずしも満足すべきものとはいい難い、その
ため、５−フルオロウラシルの副作用を軽減する目的で
、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シル（一般名：テガフール）、１−ｎ−へキシルカルバ
モイル−５−フルオロウラシル（一般名：カルモフール
）及び５′−デオキシ−５−フルオロウリジン（一般名
：ドキシフルリジン）などが開発されているが、抗腫瘍
作用は十分なちのではない。

抗腫瘍作用の増強、副作用の軽減を目的として、現在も
多くの抗腫瘍剤の開発研究が行われている０本発明と一
部構造が類似した化合物であるｌ−カルバモイル−５−
フルオロウラシル誘導体についても特開昭５５−８１８
６５号、特開昭６２−２５８３６７号、特開昭６１−２
０４１７１号等で数多く開示されているが未だに有効な
ものは得られていない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、副作用が少なく強い抗腫瘍活性を有す
る新規な１−力ルバモイル−５−フルオロウラシル誘導
体を提供することである。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、強い抗腫瘍活性を有し、かつ副作用の小
さい化合物を開発するため鋭意研究した結果、新規な構
造を持つｌ−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導
体（１）がその目的に適合することを見い出し、本発明
を完成するに至った。

本発明は、一般式（１） （式中、Ｘは炭素数４〜１２のアルキレン基又はシクロ
アルキレン基を表し、Ｒ１はアシル基を表し、Ｒ２は水
素原子、炭素数１〜１３の直鎖若しくは分枝鎖のアルキ
ル基、アラルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい
低級アルケニル基又は低級アルキル、低級アルケニル若
しくはハロゲンで置換されていてちよいフェニル基を表
し、ｎは０〜６の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体である。

本発明の化合物は、水和物（１水和物、局水和物、Ａ水
和物等）としても存在することができるが、かかる水和
物も本発明に包含される。

一般式（１）中のＸ、Ｒ，及びＲ２として定義される基
は具体的には次のものを挙げることができる。

Ｘで表わされるアルキレン基及びシクロアルキレン基と
しては、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン
、デカメチレン、ウンデカメチレン、１．２−シクロヘ
キシレン、ｌ、３−シクロヘキシレン、１．４−シクロ
ヘキシレン等を挙げることができる。またＲ１のアシル
基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、インブチリル、ｎ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサノ
イル、ｎ−オクタノイル、２−プロビルペンタノイル、
デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカ
ノイル等の炭素数１〜１３のアルカノイル基：フェニル
アセチル、２−１３−若しくは４−クロロフェニルアセ
チル、２−３−若しくは４−ブロモフェニルアセチル、
２−１３−若しくは４−フルオロフェニルアセチル、２
−３−若しくは４−メチルフェニルアセチル、２−１３
−若しくは４−メトキシフェニルアセチル、２−１３−
若しくは４−ニトロフェニルアセチル、１−若しくは２
−ナフチルアセチル、２−若しくは３−フェニルプロピ
オニル、２−１３−若しくは４−フェニルブチル等のア
ラルキルカルボニル基；ベンゾイル、２−３−若しくは
４−クロロベンゾイル、２．４−２、　５−若しくは２
．６−ジクロロベンゾイル、３．４．５−トリクロロベ
ンゾイル、２−１３−若しくは４−ブロモベンゾイル；
２−１３−若しくは４−フルオロベンゾイル、２−５３
−若しくは４−メチルベンゾイル、２．４−１２，５−
３．４−若しくは３．５−ジメチルベンゾイル、２−若
しくは４−メトキシベンゾイル、２．４−１２，５−１
２．６−１３．４−若しくは３，５−ジメトキシベンゾ
イル、３−若しくは４−シアノベンゾイル；２−若しく
は４−アセチルベンゾイル；２−１３−若しくは４−ニ
トロベンゾイル；１−若しくは２−ナフトイル等のアル
カノイル基を例示できる。

Ｒ２の炭素数１〜１３のアルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オ
クチル、トリデシル、１１−メチルドデシル基等を例示
できる。

ハロゲンで置換されていてちよい低級アルケニル基とし
ては、ビニル、１−若しくは２−フルオロビニル、２．
２−ジフルオロビニル、２−ブロモビニル、２−ヨード
ビニル、アリル等を例示できる。

アラルキル基としては、ベンジル、２−フェネチル等を
例示できる。

低級アルキル、低級アルケニル若しくはハロゲンで置換
されていてちよいフェニル基としては、フェニル、２−
１３−若しくは４−ブロモフェニル；２−１３−若しく
は４−クロロフェニル；２−１３−若しくは４−フルオ
ロフェニル：２−５３−若しくは４−トリル；２．５−
若しくは３．５−ジメチルフェニル；４−エチルフェニ
ル；４−ビニルフェニル等を例示できる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、種々の方
法によって製造することができる。その例を示すが必ず
しもこの方法に限定されるちのではない。

反応式Ａ （２） （３） （４） （５） 反応式Ｂ 保護　　　　　　（３） Ｈ，Ｎ−Ｘ−ＮＨ，−シＨ嘗Ｎ−Ｘ−ＮＨ−Ｙ−→（４
）　　　　　　　（７） （８） （９） （５） （１） 反応式Ａに示すように５−フルオロウラシル（２）にホ
スゲン（ＣＯＣ９，、）を反応させｌ−クロロカルボニ
ル−５−フルオロウラシル（３）を得る（特開昭６２−
１５１１８１号公報参照）。

これに化合物（４）と化合物（５）（式中、Ｘ、Ｒ１，
Ｒ２及びｎは前記と同一の意味を表す）とを脱水縮合さ
せて得られる化合物（６）を反応させることによって本
発明の化合物（１）を製造することができる。５−フル
オロウラシル（２）とホスゲンとの反応は、通常５−フ
ルオロウラシル（２）をピリジン、トリエチルアミン、
メチルモルホリン等の有機塩基に溶解し、−１０−０℃
付近に冷却しながら、５−フルオロウラシルと等量もし
くはそれ以下の量のホスゲンを吹き込んで実施される。

この反応に使用される溶媒は、上記有機塩基の他にＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ，アセトニトリル等反応に影響を与えない
限り限定されない、またこのような溶媒は上記有機塩基
と混合して用いることもできる。得られた化合物（３）
と化合物（６）の反応は、次のようにして行われる。上
記の反応で得られた化合物（３）を単離することなく、
これに化合物（６）を通常は化合物（３）を調製したと
同じ溶媒に溶解し、０℃以下好ましくは−１０〜−２０
℃の冷却下にゆっくりと滴下して加える。更に０℃以下
の冷却下に１〜２時間反応させ、その後室温に戻す方法
により化合物（１）を得ることができる。

化合物（６）は化合物（４）と化合物（５）とを適当な
溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下に脱水縮合させること
によって製造することができる。

この際用いられる溶媒としては、反応に影響を与えない
限り限定されないが、具体的には、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又は
アセトニトリル等が挙げられる。

塩基としては、トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン又は４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン等の３級アミンを用いることができ、これらを単
独あるいは、複数混合して用いることができる。

縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、チ
オニルクロライド、オキシ塩化燐又はＮ−ヒドロキシス
クシンイミド等を用いることができる。

反応における各物質の使用量は、化合物（４）、化合物
（５）、縮合剤及び塩基はそれぞれ等モル量を反応させ
ても化合物（６）を得ることはできるが、化合物（５）
に対して等モル量の縮合剤と２〜５倍モル量の化合物（
４）及び塩基を用いるのが好ましい０反応温度は通常水
冷下〜室温付近であり、反応時間は通常１時間〜２４時
間程度である。

一般式（１）で表わされる化合物は、反応式Ｂで示した
経路によっても製造することができる。

即ちジアミン化合物（４）を公知の一般的な方法により
ｔ−ブトキシカルボニル基なとのアミノ基の一般的な保
護基で一方のアミン基のみを保護した化合物（７）を合
成する（式中、Ｙは保護基を表す）、続いて化合物（７
）を前記と同様な条件下に化合物（３）と反応させるこ
とによって化合物（８）を得ることができる（式中、Ｙ
は前記と同一の意味を表す）、化合物（８）を公知の一
般的な方法で脱保護して化合物（９）を得ることができ
る。こうして得られた化合物（９）と化合物（５）とを
前記と同じ条件下に脱水縮合させると目的化合物（１）
が得られる。

（実施例） 次に実施例により本発明をさらに具体的に説明する。た
だし、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるちので
はない。

参考例１ 氷−食塩浴で冷却したＮ−（２−ｎ−プロピル−ｎ−ペ
ンクノイル）グリシン２．０１ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｆ）の
塩化メチレン３〇−懸濁液に、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド２．０６ｇ　（１０ＩＩＩＩｌｏ１）を結晶の
まま加え、約３０分間冷却したまま撹拌した。こうして
調製した懸濁液をヘキサメチレンジアミン２．３２ｇ　
（２０ａ＋ｍｏ７）とトリエチルアミン２．０２ｇ　（
２０ｍｍｏｆ）を塩化メチレン２０ＷＩＩに溶解した溶
液に加えた。混合物を氷水冷却下で約２時間、さらに室
温で約３時間撹拌後−夜装置した。析出したジシクロヘ
キシル尿素を炉別し、得られた赤かっ色炉液を水５０ｗ
１づつで３回洗浄した。こうして得られた塩化メチレン
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する
と赤かっ色部状物が得られた。これをメタノール：２８
％アンモニア水＝９：１の混合溶媒を展開液とするシリ
カゲル（フコ−ゲルＣ−２００）のカラムクロマトグラ
フィーにより目的生成物１．９４ｇを赤かっ色部状物と
して得た。

収率６８％ 質量分析値　ＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｅ　３００　（Ｍ”＋１
１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣム） δ（ｐｐ’ｍ）＝０．９０（６Ｈ，ｔ）、１．１１−１
．７８（１６Ｈ，ｂ、ｍｌ。

２、１５　（ＩＨＨＩ３、２．６８　（２Ｈ，ｔ）　、
　３．２５　（２Ｈ，ｎ＋）　。

３．９２　（２Ｈ，ｄｌ　、　６．６０　（２Ｈ，ｂ）
実施例１ ５−フルオロウラシル６．６９ｇ　（５１，４ｍｍｏｆ
）のピリジン１３０−溶液を氷−食塩浴で一５℃付近ま
で冷却し、これにクロロギ酸トリクロロメチルエステル
（ＴＣＰ）を活性炭で分解して生成したホスゲン４．５
８ｇ　（４６，３ｍｍｏｆ）を吹き込んで反応させた。

こうして調製した黄色結晶懸濁液を冷却したまま１時間
撹拌した。この懸濁液をドライアイス−エタノール浴で
一２０℃付近まで冷却し、参考例１に示した方法で合成
したＮ−［Ｎ−（２−ｎ−プロピル−〇−ペタノイル）
グリシル］へキサメチレンジアミン１０、２３ｇ　（３
４，１６ｍｍｏｆ）とトリエチルアミン９　、３７　ｇ
　（９２、６ｍｍｏｆ）のピリジン５０１１ｄ溶液を約
４０分間かけて滴下した。滴下終了後約１時間、−１５
℃付近で撹拌を続け、−夜室温に放置した。ｉ濾過して
不溶物を炉別し、得られた赤色炉液を減圧下で濃縮し、
残渣にトルエンを入れ、再び減圧濃縮してピリジンをほ
ぼ完全に除いた。得られた残渣をクロロホルム３００−
に溶解し、これを水１００ｔｔｌづつで３回洗浄した。

クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧ｉ
ｌ［した、赤かっ色飴状物が得られたが、これをトルエ
ン：酢酸エチル：メタノール＝４：２：１の混合溶媒を
展開液とするシリカゲルカラムで分離して、微橙色の結
晶１５．８３ｇを得た。この結晶は分析により目的化合
物であることが明らかとなった。収率１０１．７％この
結晶をメタノール１２０１ｎ１に懸濁し、撹拌した後炉
別して、９．１８ｇのほぼ無色の結晶を得た。

元素分析値　Ｃ２，Ｈ３，Ｎ、Ｏ，Ｆ−％Ｈ，Ｏとして
計算値　Ｃ，５４，２９％　Ｈ，７，５９％　Ｎ、１５
．０８％測定値　Ｃ，５４，１３％　Ｈ，７，３２％　
Ｎ、　１４．９９％ｍ、ｐ、　　　１１１．０〜１１１
．５℃実施例２ ｌ−Ｎ−２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタノイル　グリシ
ル　−５−アミノ−ｎ−ペンチルカ５−フルオロウラシ
ル１．０９ｇ　（８，４２ｍｍｏＩりのピリジン３０−
溶液に、実施例１に記述したと同様な方法でホスゲン０
．７５ｇ（７、５８ｍｍｏｌ）を反応させた。こうして
調製した黄色結晶懸濁液を冷却したまま１時間撹拌し、
この懸濁液に実施例１に示したとほぼ同一の条件下、参
考例１に記したとほぼ同一条件下でペンタメチレンジア
ミンとＮ−（２−ｎ−プロピル−〇−ベタノイル）グリ
シンとを反応させて得られたＮ−［Ｎ−（２−ｎ−プロ
ピル−〇−ペンクノイル）グリシル］ペンタメチレンジ
アミン１　、　９３　ｇ　（６、７６ｍｍｏｌ）とトリ
エチルアミン１．５３ｇ　（１５，１６＋ａｍｏｉ’）
のピリジン２〇−溶液を反応させた０反応液を実施例１
に記したと同様に処理した後、実施例１に記したと同一
の展開溶媒を用いて目的物と思われる留分を分取した。

淡黄色結晶１．１５ｇを得た（収率３８．５％）、この
結晶の一部を採取し、前記と同一の展開溶媒を用いて再
びシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことによ
り、精製した１−［［Ｎ−（２−ｎ−プロピル−〇−ペ
ンタノイル）グリシル］−５−アミノーｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−フルオロウラシルを無色の結晶とし
て得た。

元素分析値　Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ、ｔＯ，Ｆとして計算値　
Ｃ，５４，４１％　Ｈ，７，３１％　Ｎ、　１５．８６
％測定値　Ｃ，５４，３１％　Ｈ，７，２６％　Ｎ、１
５．６０％ｍ、ｐ、　　　１１７．０〜１１８．Ｏ℃実
施例３ ５−フルオロウラシル１．７７ｇ　（１３，６ｍｍｏｆ
）　、Ｎ　−（２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタノイル）
グリシル−４−ジアミノシクロヘキサン２．６８ｇ　（
８，８８開Ｏ１）、ホスゲン１．２１ｇ　（１２，２＋
ａｍｏｆ）及びトリエチルアミン２．４８ｇ　（２４，
４開ｏ１）　を用いた他は、実施例１と同様にして反応
させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分取し
た粗結晶３．２２ｇ（７９，９％）をアセトニトリル５
０ｍ１で再結晶を行い、無色の粉末状結晶として１．’
７４ｇの目的物を得た。

元素分析値　Ｃ□Ｈｓ、ＦＮ−Ｏｓとして計算値　Ｃ，
５５，６２％　Ｈ，７，１１％　Ｎ、　１５．４４％測
定値　Ｃ，５５，５５％　Ｈ，７，２４％　Ｎ、１５．
６６％ｍ、ｐ、　　　１５６．６〜１５８．５℃実施例
４ ５−フルオロウラシル２．４２ｇ　（１８，６ｍｍｏり
　、　Ｎ　−（２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタノイル）
グリシル−１２−ドデカメチレンジアミン３、　９１　
ｇ　（１０，２ｍｍｏ／）　、ホスゲン１．６６ｇ　（
１６，８ｍｍｏｆ）　、　　トリエチルアミン３．４０
ｇ　（３３，６開ｏ１）を用いた他は、実施例１と同様
にして反応させた１反応溶液を処理して５．８１ｇの赤
かっ色結晶を得た。

これを実施例１で示したと同一の展開溶媒を用い、シリ
カゲルカラムで分取することにより、無色の結晶として
３．０３ｇ　（５５，１％）の目的物を得た。

元素分析値　ＣａＪ４ｓＦＮｓＯｓとして計算値　Ｃ，
６０，０９％　Ｈ，８，５９％　Ｎ、１２．９８％測定
値　Ｃ，６０，０８％　Ｈ，８，７７％　Ｎ、　１２．
９７％ｍ、ｐ、　　　１１６．０〜１１７．５℃参考例
２ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−へ　サメチレンジアミン ヘキサメチレンジアミン２７．９ｇ　（２４０ｍｍｏｉ
’）とトリエチルアミン２４．３ｇ　（２４０ｍｍｏｆ
）を溶解した塩化メチレン４０〇−溶液を氷−食塩浴で
冷却し、これに二炭酸ジーｔ−ブチル１７．４６　ｇ　
（８０＋ｕ＋ｏｊ’）を溶解した塩化メチレン１００−
溶液を約１時間３０分間かけて滴下した。−夜室温に放
置後、更に室温で１日撹拌した。反応液を水３００ｄで
１回、さらに１００ｔｔ’で２回洗浄した。続いて塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた赤かっ色部状物を室温で放置すると徐々に
結晶化した。この結晶をメタノール：２８％アンモニア
水＝１９＋１の展開溶媒を用いて、シリカゲルカラムで
分取し、赤かっ色液体１４．０５ｇ（８１，２％）を得
た。

参考例３ ル ５−フルオロウラシル９．０６ｇ　（６９，６ｍｍｏｆ
）　、ホスゲン６　、　２０　ｇ　（６２、７ｍｍｏｆ
）、トリエチルアミン１２．６８ｇ　（１２５，３ｍｍ
ｏ／）及び実施例１で用いたＮ−（Ｎ−（２−〇−プロ
ピルーｎ−ペンタノイル）グリシル］ヘキサメチレンジ
アミンの代りに、参考例２で合成したＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−へキサメチレンジアミン１１．３６ｇ　（
５２，５ｍｍｏｆ）を用いた他は、実施例１と同様の方
法で反応させた。反応混合物を実施例１と同様に処理し
て淡黄かっ色の結晶１６．０６ｇ　（９１，３％）を得
た。この結晶１ｇを酢酸エチル１５ｄで再結晶して無色
粒状品０．５２ｇを得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ、０．として計算値　Ｃ
，５１，６１％　Ｈ，６，７７％　Ｎ、　１５．０５％
測定値　Ｃ，５１，２９％　Ｈ，６，７７％　Ｎ、１４
．８１％参考例４ ！−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−〇−へキシ
ルカルバモイル）−５−フルオロウラシル０．　７４　
ｇ　（２ｎ＋ｍｏ７）を無水トリフルオロ酢酸：水＝９
＝１の混合液１０−に水冷下懸濁した。氷水下撹拌する
と徐々に溶解し、均一な溶液になった。約１時間撹拌後
減圧濃縮した。残渣にトルエン５０ｔｔ’を入れ、減圧
濃縮により共沸脱水した。残渣に再びトルエン５０１ｄ
！を入れ、同様の操作を行った。残渣にクロロホルム約
１００１１ｄｌを入れ、−夜装置すると残渣は結晶化し
た。クロロホルムを減圧ａ縮し、残渣をエタノール２０
１ｎｌで再結晶した。目的物をトリフルオロ酢酸とのモ
ル比１：１の塩として０．２９ｇ　（３７，５％）得た
。

元素分析値　Ｃ＋ｉＨ＋ａＦ＋Ｎ−Ｏｓとして計算値　
Ｃ，４０，４２％　Ｈ，４，７０％　Ｎ、１４．５０％
測定値　Ｃ，４０，２４％　Ｈ，４，７３％　Ｎ、１４
．２２％実施例５ Ｎ−（２−ｎ−プロピル−〇−ペンクノイル）グリシン
４．　５１　ｇ　（２２，４ｍｍｏ１）を塩化メチレン
６０−に懸濁した。水−食塩浴で冷却し、これにジシク
ロへキシルカルボジイミド４．６３ｇ（２２，４ｍｍｏ
Ｊ）を加え、冷却したまま１時間撹拌した。こうして得
られた懸濁液をＤＭＦ　　５０−にトリエチルアミン４
．１６ｇと１−（６−アミノ−ｎ−へキシルカルバモイ
ル）−５−フルオロウラシルとトリフルオロ酢酸の１＝
１付加物７．２３ｇ　（１８，７ｍｍｏ／）とを混合さ
せて得られた淡黄かっ色懸濁液に、氷水冷却下加えた。

冷却下に２時間、さらに室温で２時間撹拌後、室温に２
日間放置した。

反応混合物を減圧濃縮し、得られた赤かっ色残渣に、ク
ロロホルム１００−と水５０−を入れた。不溶結晶をン
戸別後、分液を行い、水層をクロロホルム５０１ＲＩ！
で２回抽出した。先に分液で得られたクロロホルム層と
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。

残渣をまずクロロホルム；酢酸エチル＝３：ｌの混合溶
液を展開液として、続いてトルエン：酢酸エチル：メタ
ノール＝４：２：０．５の混合溶媒を展開液として、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより目的物を分
取した。黄色ガラス状晶が５．７９ｇ（６８，０％）得
られた。この結晶の赤外線吸収スペクトルは実施例１で
得られた化合物のそれと完全に一致することから、ｌ−
［ＩＮ−（２−ｎ　−プロピル−ｎ−ペンタノイル）グ
リシル］−６−アミノーｎ−へキシルカルバモイル］−
５−フルオロウラシルであることを確認した。

（発明の効果） 本発明の５−フルオロウラシル誘導体（１）は、下記薬
理試験例に示すように、５０％細胞増殖抑制濃度は５−
フルオロウラシルよりちすぐれており、かつ経口急性毒
性も低いことがわかる。

薬理試験例１ ＫＢ細胞５Ｘ１０３個づつを植え込み、２４時間後、実
施例１で得た本発明化合物及び５−フルオロウラシルを
添加し、５日間培養した後、細胞数を測定し、細胞増殖
抑制率−濃度曲線より、抑制率が５０％となる５０％細
胞増殖抑制濃度（ＩＣｓｏ値）を求めた。結果を下記第
１表に示薬理試験例２（急性毒性） 実施例１で得た本発明化合物を、７週齢のＢＤＦ、雌性
マウス（１群１０例）に経口投与し、投与２１日０にマ
ウスの生死を判定し、死亡率からリッチフィールド・ウ
ィルコックラン法に従いＬＤｓｏ値を求めた。結果を下
記第２表に示す。

第　　２　　表 手続補正書 平成 ２年 ５月１６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｘは炭素数４〜１２のアルキレン基又はシクロ
   アルキレン基を表し、Ｒ＿１はアシル基を表し、Ｒ＿２
   は水素原子、炭素数１〜１３の直鎖若しくは分枝鎖のア
   ルキル基、アラルキル基、ハロゲンで置換されていても
   よい低級アルケニル基又は低級アルキル、低級アルケニ
   ル若しくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基
   を表し、ｎは０〜６の整数を表す）で示される５−フル
   オロウラシル誘導体。