JPH0339515B2 - - Google Patents

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Massachusetts Institute of Technology

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1983-04-26

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1983-04-26

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1991-06-14

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Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

請求の範囲１式：CNR （式中、Ｒは、炭素原子を20個まで含有する脂肪
族基又は芳香族基であり、これらは置換されてい
てもよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、
ニトロ、アルキル及びアルコキシからなる群から
選択される。）を有するイソニトリル配位子と、Tc、Ru、Co、
Pt、Fe、Os、Ir、Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、
Rh、Pd、Nb及びTaの放射性同位体からなる類
から選択される放射性金属との配位錯体。

２前記の金属がTcである特許請求の範囲第１
項に記載の錯体。

３前記の金属がReである特許請求の範囲第１
項に記載の錯体。

４前記のイソニトリル配位子のＲ基が脂肪族基
である特許請求の範囲第１、２又は３項に記載の
錯体。

５前記のイソニトリル配位子が炭化水素イソニ
トリルである特許請求の範囲第１、２又は３項に
記載の錯体。

６前記のイソニトリル配位子が、飽和炭化水素
イソニトリルである特許請求の範囲第１、２又は
３項に記載の錯体。

７前記の放射性金属の各配位位置が、イソニト
リル配位子により満たされている特許請求の範囲
第１項に記載の錯体。

８前記のイソニトリル配位子が、単座配位子で
ある特許請求の範囲第１項に記載の錯体。

９前記のイソニトリル配位子が、二座配位子で
ある特許請求の範囲第１項に記載の錯体。

１０前記のイソニトリル配位子が、三座配位子
である特許請求の範囲第１項に記載の錯体。

１１前記の錯体が、陽イオン親脂性錯体である
特許請求の範囲第１項に記載の錯体。

１２前記の放射性金属が、Tc、Ru、Co、Pt、
Fe、Os又はIrの放射性同位体である特許請求の
範囲第１項に記載の錯体。

１３前記の放射性金属が、Ｗ、Re、Fe又はOs
の放射性同位体である特許請求の範囲第１項に記
載の錯体。

１４前記の放射性金属が、Cr、Mo、Co、Tc、
Fe、Mn、Ｗ、Ru、Ni、Rh、Ir、Pd、Nb又は
Taの放射性同位体である特許請求の範囲第１項
に記載の錯体。

１５〔Ａ（（CN）xR）yBzB′z′〕ｎなる式を有
するイソニトリル錯体。

（式中、ＡはTc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、
Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb及び
Taの放射性同位体から選択される放射性核種で
あり；（CN）xRは、CN基の炭素原子を通じて放
射性核種に結合する単座又は多座のイソニトリル
配位子であり；Ｒは炭素原子を20個まで含有する
脂肪族基又は芳香族基であり、これらは置換され
ていてもよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、アルキル及びアルコキシからなる群
から選択され；Ｂ及びB′は、溶剤、ハロゲン基
及び前記の放射性核種と配位結合を形成し得る１
種以上の中性供与原子からなる配位子の類から独
立に選択されるその他の配位子であり；ｘ及びｙ
は、各々独立に１乃至８の整数であり；ｚ及び
z′は各々独立に０又は１乃至７の整数であり；但
し（xy）＋ｚ＋z′は８以下であり；ｎは錯体の電
荷を示し、０（中性）又は正若しくは負の整数で
ある。）１６〔Ａ（CNR）₆〕⁺なる式を有するイソニトリ
ル錯体。

（式中、Ａはテクネチウム及び ¹⁸⁸Reから選択さ
れる放射性核種であり、且つＲは炭素原子を20個
まで含有する脂肪族基又は芳香族基であり、これ
らは置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル及びアルコキ
シからなる群から選択される。）１７テクネチウムの陽イオン親脂性ヘキサキス
−ｔ−ブチルイソニトリル錯体。

１８ (a)式CNR （式中、Ｒは炭素原子を20個まで含有する脂肪族
基又は芳香族基であり、これらは置換されていて
もよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アルキル及びアルコキシからなる群から選
択される。）からなるイソニトリル配位子と(b)Tc、Ru、Co、
Pt、Fe、Os、Ir、Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、
Rh、Pd、Nb及びTaの放射性同位体からなる類
から選択される放射性核種とを、(a)及び(b)の配位
錯体を調製するのに足る量の還元剤の存在下に反
応させることからなる前記配位錯体の調製法。

１９前記放射性核種がTcの同位体である特許
請求の範囲第１８項に記載の方法。

２０前記放射性核種がReの同位体である特許
請求の範囲第１８項に記載の方法。

２１前記放射性核種がRu、Co、Pt、Fe、Os又
はIrの同位体である特許請求の範囲第１８項に記
載の方法。

２２前記放射性核種がＷの同位体である特許請
求の範囲第１８項に記載の方法。

２３前記放射性核種がCr、Mo、Mn、Ni、
Rh、Pd、Nb又はTaの同位体である特許請求の
範囲第１８項に記載の方法。

２４式：CNR （式中、Ｒは炭素原子を20個まで含有する脂肪族
基又は芳香族基であり、これらは置換されていて
もよく、該置換基は、ハロゲン、ビドロキシ、ニ
トロ、アルキル及びアルコキシからなる群から選
択される。）からなるイソニトリル配位子と^99mTc−過テクネ
チウム酸とを、テクネチウムを還元しうる還元剤
の存在下に、反応させることからなる、イソニト
リル配位子と^99mTcとの配位錯体の調製法。

２５前記還元剤を亜二チオン酸塩及び第一錫塩
からなる類から選択する特許請求の範囲第２４項
に記載の方法。

２６式：CNR （式中、Ｒは炭素原子を20個まで含有する脂肪族
基又は芳香族基であり、これらは置換されていて
もよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アルキル及びアルコキシからなる群から選
択される。）からなるイソニトリル配位子と^99mTcとの配位錯
体を含有する、造影用放射性薬剤組成物。

２７前記錯体が^99mTc−ヘキサキス−ｔ−ブチ
ルイソニトリルである特許請求の範囲第２６項に
記載の組成物。

２８前記錯体が^99mTc−ヘキサキス−イソ−プ
ロピルイソニトリルである特許請求の範囲第２６
項に記載の組成物。

２９式：CNR （式中、Ｒは炭素原子を20個まで含有する脂肪族
基又は芳香族基であり、これらは置換されていて
もよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アルキル及びアルコキシからなる群から選
択される。）からなるイソニトリル配位子と^99mTcとの配位錯
体を含有する、血管塞栓検出用放射性薬剤組成
物。

３０前記錯体が^99mTc−ヘキサキス−ｔ−ブチ
ルイソニトリルである特許請求の範囲第２９項に
記載の組成物。

３１前記錯体が^99mTc−ヘキサキス−イソ−プ
ロピルイソニトリルである特許請求の範囲第２９
項に記載の組成物。

３２式：CNR （式中、Ｒは炭素原子を20個まで含有する脂肪族
基又は芳香族基であり、これらは置換されていて
もよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アルキル及びアルコキシからなる群から選
択される。）のイソニトリル配位子と^99mTcとの配位錯体が細
胞又はリポソームに添加されている、該細胞又は
リポソームの位置を検出するための放射性薬剤組
成物。

明細書本発明は、米国政府の援助の下に行なわれたも
ので、米国政府は本発明に幾分かの権利を有す
る。

本発明は、放射性核種例えば^99mTc、 ⁹⁹Tc、
⁹⁷Ru、 ⁵¹Cr、 ⁵⁷Co、 ¹⁸⁸Re及び ¹⁹¹Os等放射性
同位元素の新規イソニトリル錯体に関する。但し
放射性核種は上記例に限定されるものではない。
この錯体は、水性媒体中マクロ及びトレーサー濃
度の両濃度にて、広範な適当な対イオンによる調
製及び単離が容易に可能である。これらはリポソ
ーム又は小胞及び脂質膜を有する各種生体細胞に
対し、著るしく効果的な標識特性を示し、各種器
官の組織に於ける異常並びに血液凝固塊の存在を
検出する効果的造影剤でもある。^99mTcの錯体は、
この放射性同位元素の核的性質すなわち半減期及
びガンマ線エネルギーが望ましいため特に好適で
ある。

過去にも放射性同位元素を用いる各種造影及び
標識剤が開発されている。しかしながら、これま
で入手できる錯体は一般に、高価なこと、調製方
法の複雑さ、又は親脂（lipophilic）性が不十分
なために高質の造影又は効果的な標識付与を示さ
ないという欠点があつた。

各種非放射性金属のイソニトリル錯体について
はこれまでにも報告があるが、放射性核種のイソ
ニトリル錯体が造影剤又は標識剤として有用且つ
望ましい性質を有する旨の示唆はなされていな
い。^99mTcのオキシン錯体は血小板標識用として
報告された。ウイストウ（Wistow）等、J.Nucl.
Med.、第19巻、第483−487頁（1978年）。還元法
（reductive process）による^99mTcでの赤血球細
胞の直接標識化及び該標識細胞を造影に使用する
ことも報告されている。スミス（smith）等、J.
Nucl.Med.、第17巻、第126−132頁（1976）。^99m
Tcとひ素−及びりん−含有有機化合物との各種
錯体も、造影剤及び標識剤として使用する旨の提
案がなされている。ドイツチエ（Deutsch）等、
Science、第214巻、第85−86頁（1981年）；J.
Nucl.Med.、第22巻、第897−907頁（1981年）；
ヨーロツパ特許出願第81400618.5号（1981年10月
28日公告、公告番号第0038756号）。

^99mTcは過テクネチウム酸塩の形態で一般に臨
床研究室に供給され、且つ、この放射性核種は半
減期及びガンマ線エネルギー共に望ましいので、
本発明の錯体は^99mTcを含有することが好まし
い。もつとも前述のように、その他の放射性核種
との錯体も本発明の広範な範囲内に包含される。
更には一般に、過テクネチウム酸塩は入手し易い
ので、それを各種^99mTc錯体調製用のキツトとし
て使用するのが便利である。

従つて本発明は、Tc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、
Ir、Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb
及びTaの放射性同位体からなる類から選択され
る放射性金属（放射性核種）と式：CNR （式中、Ｒは炭素原子を20個まで含有する脂肪族
基又は芳香族基であり、これらは置換されていて
もよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アルキル及びアルコキシからなる群から選
択される。）を有するイソニトリル配位子との配
位錯体及び斯かる錯体を使用する方法からなる。
好ましくは、本発明のイソニトリル錯体は、各配
位位置がイソニトリル配位子で満たされる前記放
射性金属の１種からなる。イソニトリル配位子は
単座であつても、或いは例えば二座又は三座等の
多座配位子であつてもよい。本発明は更に、放射
性核種例えば^99mTc・過テクネチウム酸塩を前記
の錯体に転化するためのキツトを包含する。その
際該キツトは、イソニトリル配位子と放射性金属
を還元して配位錯体を形成し得る還元剤を含有す
る。

本発明の目的に関し、有用な放射性核種は、ト
レーサーとして使い易い崩壊特性を有する放射性
金属である。

本発明の一実施態様の錯体は、次式により表わ
される。

〔Ａ（（CN）xR）yBzB′z′〕ｎ式中、ＡはTc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、
Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb、及
びTaの放射性同位体、例えば^99mTc、 ⁹⁹Tc、
⁹⁷Ru、 ⁵¹Cr、 ⁵⁷Co、 ¹⁸⁸Re及び ¹⁹¹Osから選択
される放射性核種であり；（CN）xRは、CN基の
炭素原子を通じて放射性核種に結合する単座又は
多座のイソニトリル配位子でありＲは前記の定義
の通りであり；Ｂ及びB′は、イソニトリル錯体
に帰着する当業者に周知のその他の配位子から独
立に選択されるものであり、水等の溶剤、塩素及
び臭素基、及び前記放射性核種と結合し得る１種
以上の中性供与原子からなる配位子を包含し；ｘ
及びｙは、各々独立に１乃至８の整数であり；ｚ
及びz′は、各々独立に０又は１乃至７の整数であ
り；但し（xy）＋ｚ＋z′は８以下であり；且つ、
ｎは錯体の電荷を示すもので、Ａの原子価状態及
びＲ、Ｂ並びにB′の電荷に関連して０（中性）、
又は正若しくは負の整数である。錯体を生体内で
使用する場合に薬学的に受入れ可能ならば、錯体
荷電の必要に応し、望ましい対イオンが存在して
もよい。

前記式中Ｒは、放射性核種と配位結合を形成し
得る更なる中性供与原子を有しうる有機基であ
り、前記の定義の通りである。斯かる追加供与原
子（単数又は複数）を使用する場合、斯かる供与
原子（単数又は複数）の数は、（xy）＋ｚ＋z′が８
以下なる前記の拘束条件内でｚ及びz′が決定され
るよう、ｘに加算されねばならない。

中性供与（donor）原子は、陽子を受け容れて
荷電配位子となる、或いは放射性核種と錯化して
配位錯体を形成し得る自由電子対を有する原子で
あると定義される。本発明での使用に適当な中性
供与原子の例には、例えばヒ素、リン、窒素、硫
黄、酸素、セレン、テルル及び類似物が包含され
る。

本発明の錯体は中性、陽荷電又は陰荷電のいず
れも可であるが、親脂性陽イオン錯体の類が好適
である。

本組成物中にはいかなる所望の対イオンが存在
してもよい。例えば陽イオン錯体の場合、塩素イ
オン、フツ素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ン、水酸イオン、硫酸イオン、又は重硫酸イオ
ン、リン酸二水素イオン、フツ化ホウ素酸イオ
ン、ヘキサフルオロリン酸イオン等である。個々
の放射性核種、原子価状態及びその他の錯化条件
に依り、特定の放射性金属は、それに結合する１
乃至８個のイソニトリル配位子を有し得る。前述
のように、各イソニトリル配位子は、イソニトリ
ルの炭素原子を通して放射性核種に結合する。本
発明の錯体は、反応機構上不活性なることが好ま
しく、従つて安定な生成物なることが好ましい。
しかしながら、この錯体は意図する目的に対して
のみ十分安定であればよい。

有機基Ｒは脂肪族、芳香族のいずれも可であ
り、電荷を有する或いは有さぬ各種の基で置換さ
れていてもよい。有機基Ｒが荷電置換基を有する
場合、生成錯体上の電荷は、配位子（Ｒ、Ｂ及び
B′）の電荷と放射性核種の電荷の合計となる。
存在可能な芳香族Ｒ基には、フエニル、トリル、
キシリル、ナフチル、ジフエニル及び置換基とし
てハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素又はフツ
素；ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ
等を含有する置換芳香族基があり、存在可能な脂
肪族Ｒ基には、アルキル基、好ましくは炭素原子
１乃至20を含有するもの、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシ
ル、ドデシル、ステアリル等がある。置換基は脂
肪族基中に存在してもよく、それら置換基には芳
香族基に関して前に列記したものと同じ置換基そ
の他が包含される。

イソニトリル配位子が多座配位子、例えば
CNRNC構造を有する２座配位子の場合、配位子
の有機基部分は前にＲとして定義したものと同一
であつてよい。斯かる場合に各錯体に要求される
イソニトリル配位子の数は適当に減少する。

一般に、錯体内の所望親脂特性は置換基を必要
とせずに達成可能なので、簡単のためＲ基として
未置換炭化水素基を使用するのが好適である。し
かしながら錯体の親脂特性は、特定物質の標識の
ため、脳血液関門等の膜移送のため、或いは特定
の器官及びその機構に関連した動的過程を造影す
るための錯体に適合さすべくＲ基を変えることに
より、更に変更可能である。

別なる実施態様の本発明錯体は、〔Ａ
（CNR）₆〕⁺なる式を有するホモレプチツク
（homoleptic）な六配位（ヘキサキス）陽イオン
錯体である。式中、Ａはテクネチウム又は ¹⁸⁸Re
から選択される一価の放射性核種であり、CNR
は単座イソニトリル配位子であり、Ｒは前に定義
の有機基である。前述のような好適対イオンも存
在する。

本発明の錯体は、水性媒体中室温乃至還流温度
或いはそれ以上の温度にて、必要ならば適当還元
剤の存在下で、放射性金属の塩とイソニトリル配
位子を混合することにより容易に調製可能であ
り、マクロ（担体添加、例えば ⁹⁹Tc）濃度及び
10^-6モル濃度未満のトレーサー（担体無添加、例
えば^99mTc）濃度共に高収率で得られ且つ単離可
能である。イソニトリル配位子自身が還元剤とし
て作用する場合もあり、その際には還元剤を追加
する必要がない。追加が必要乃至望ましい場合の
好適還元剤は当業者に周知である。反応は一般
に、使用する特定試薬の独自性に応じ、５分乃至
２時間で完結する。放射性標識錯体は、対応する
非放射性イソニトリル錯体と同様な方法で、単に
出発物質中の対応非放射性元素を所望の放射性核
種で置き換えることにより調製される。但しテク
ネチウムの場合は全テクネチウム同位体が放射性
であるため例外である。

例えば ⁹⁹Tc又は^99mTc等のテクネチウムの場
合、本発明に従う錯体は、水性媒体中で過テクネ
チウム酸（Tc⁺⁷）を所望イソニトリルと混合し、
続いて該反応混合物にテクネチウムを還元する適
当な還元剤を添加することにより製造するのが好
適である。適当な還元剤には、亜二チオン酸アル
カリ金属、第１錫塩、ホウ水素化ナトリウム及び
その他の周知のものがある。

本発明のイソニトリルテクネチウム錯体は、テ
クネチウムの酸化状態が例えば＋３、＋４又は＋
５の予備形成テクネチウム錯体から、それを適当
な条件下で過剰のイソニトリル配位子で処理して
も調製可能である。例えば、テクネチウム−イソ
ニトリル錯体は、所望のイソニトリル配位子を、
Tc⁺³のヘキサス−チオ尿素錯体又はテクネチウ
ム−グルコヘプトネート錯体又は類似物と反応さ
せても調製可能である。

錯化反応でテクネチウムの収率を最大にするた
め、50モル％まで乃至100モル％或いはそれ以上
過剰のイソニトリル配位子を使用することができ
る。反応後、必要ならば晶出又は沈澱により、或
いは通常のクロマトグラフイー又はイオン交換ク
ロマトグラフイーにより、所望錯体を反応混合物
から分離することができる。

以下の特定の実施例は、本発明の性質を一層十
分に説明するためのものであつて、本発明の範囲
を制限するものではない。

実施例１〔Tc（）（tu）₆〕³⁺（tu＝チオ尿素）からのヘキ
サキス−（ｔ−ブチルイソニトリル）テクネチ
ウム（）ヘキサフルオロホスフエートの調製 500ml丸底フラスコに撹拌子、〔 ⁹⁹Tc（チオ尿
素）₆〕Cl₃0.84ｇ（0.13モル）、メタノール（25ml）
及びｔ−ブチルイソニトリル0.1ｇ（1.3ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を撹拌しながら1.5
時間還流し、生成した淡黄色の溶液を100mlのビ
ーカーに移して水（40ml）を添加した。ホツトプ
レート上で撹拌・加熱して容積を半分に減少さ
せ、続いて水30mlを添加して前と同様に容積を半
分まで減少させた。

ほぼ無色の溶液を室温まで冷却し、水（10ml）
中の0.5ｇ〔NH₄〕〔PF₆〕を添加すると白色の固
体が沈澱し、それを吸引過で捕集した。これを
水（10ml）及びエーテル（10ml）で洗浄し、真空
で乾燥した。

〔ｔ−C₄H₉NC）₆ ⁹⁹Tc〕〔PF₆〕の収量0.06ｇ
（0.08ミリモル） Tc基準で62％に相当。融点＝222℃ 該錯体は極性溶剤に可溶で、アセトン／水溶液
（４：１容／容）から徐々に蒸発させることによ
り再結晶し、白色結晶が得られた。

C₃₀H₅₄F₆N₆PTcとしての分析値ＣＨＮ計算値（％） 48.50 7.34 11.32 実測値 48.60 7.25 11.32 光学スペクトル（CH₃CN中） 260nｍ（肩） 235nｍ＝８×10⁴cm^-1モル^-1 赤外（KBr） ν（CN）＝2080cm^-1（強）電気伝導度（CH₃CN；10^-3M） Λ＝140オーム^-1cm²モル^-1 フイールド脱着マススペクトル法（正イオンモー
ド）ｍ／Ｚ＝597（陽イオン、C⁺）実施例２−６担体を添加した〔（RNC）₆Tc〕⁺陽イオンの標
準調製法Ｒは−CH₃（−メチル）、−ｎ−C₃H₇（−ｎ−プ
ロピル）、−ｉ−C₃H₇（−イソプロピル）−Ｃ
（CH₃）₃（−３級ブチル）、−シクロヘキシルであ
る。

50mlの丸底フラスコにエタノール（10ml）、水
（10ml、NaOHでPHを12に調整）、RNC2.5ml、
0.438M過テクネチウム酸アンモニウム（NH₄）
〔 ⁹⁹TcO₄〕0.7ml及び撹拌子を添加した。分析の
便宜上、しばしばトレーサーとして^99mTc同位体
を用いた。水（５ml、PH12）中に亜二チオン酸ナ
トリウム（Na₂S₂O₄）0.21ｇを含む第２溶液を調
製し、第１反応混合物に滴下添加した。加熱マン
トルを用いて該溶液を還流させ、その状態に15分
間維持した。更に50mgNa₂S₂O₄溶液を滴下添加
し、該溶液を更に30分間還流させた。

反応混合物を100mlのビーカーに移し、ホツト
プレート上で沸騰させて溶剤を留去させ、容積を
半分に減少させた。水（40ml）を添加し、溶液を
室温まで冷却した。水（10ml）中の〔NH₄〕
〔PF₆〕0.5ｇを添加すると、直ちに白色固体が沈
澱した。これを真空過にて捕集し、水（10ml）
及びエーテル（10ml）で洗浄し、引続き真空で乾
燥した。

アセトン／水から再結晶すると、白色結晶性の
〔Tc（CNR）₆〕〔PF₆〕が得られ、収率はテクネチ
ウムに関して約90％であつた。

実施例７〜８〔Tc（CNC（CH₃）₃）₆〕＋ヘキサキス−（ｔ−ブ
チルイソニトリル）テクネチウム（）カチオ
ンのトレーサー（担体添加せず）合成１亜二チオン酸ナトリウム還元法標準シンチレーシヨン計数びんに、 ⁹⁹Mo／
^９９ｍTc放射性核種ゼネレーターの溶出にて得ら
れた^99mTcO₄ ^-を含有する等浸透圧塩水（２
ml）、1N NaOH溶液２滴、エタノール（２ml）
及び小さな撹拌子を混合した。次にｔ−ブチル
イソニトリル65μを添加した。新たに水
（NaOHでPHを12に調整済）に亜二チオン酸ナ
トリウム（Na₂S₂O₄）20mgを溶解した第２溶液
を調製し、この溶液を第１溶液に添加した。

混合物を15分間撹拌し、次にこれを真空アダ
プターを備えた50mlのシリコン処理丸底フラス
コに移した。赤外ランプからの熱を用いて溶剤
を真空で除去した。残渣をエタノール（100μ
）にて、続いて等張塩水（１ml）で洗浄し
た。この溶液は、動物への投与に適した形態の
イソニトリル錯体を含有した。反応生成物を使
用前にHPLC（高圧液体クラマトグラフ）にて
分析した。

２ナトリウムグルコヘプトネート
（glucoheptonate）還元法市販の錫（）グルコヘプトネート放射性薬
品キツト（グルコサン（Glucosan^TM）ニユー
イングランドニユークリアー社（New
England Nuclear Corporation））を、等張塩
水（５ml）を用いて復元した。得られた溶液を
シリンジを用いて抜き取り、シンチレーシヨン
びん内の２mgSnCl₂・2H₂Oに添加した。混合
物を５分間撹拌して１ml抜き取り、ｔ−ブチル
イソニトリル（20μ）、エタノール（120μ）
及び小さな撹拌子を含むシリコーン処理したバ
キユテーナー（Vacutainer^TM）管に添加した。
混合物を数分間撹拌し、0.22μｍのミリポア
（Millipore）フイルターを通して第２のシリコ
ーン処理管に過・移送した。得られた透明溶
液に、市販の放射性核種ゼネレーターを溶出し
て得られた^99mTcO₄ ^-を適当水準含有する等張
塩水（0.5ml）を添加した。該溶液を５分間撹
拌した。

生成物の抽出この工程は、合成中の他物質を含まぬイソニト
リル錯体の純粋試料を提供するため、前記合成の
いずれかと共に使用する。

溶液を別のロート（50ml）に移し、塩化メチレ
ン（３ml）で２回抽出した。有機層を等張塩水
（５ml）で２回洗浄し、次に真空アダプターを備
えたシリコーン処理丸底フラスコ（50ml）に移し
た。赤外ランプで加熱しながら溶液を真空で除去
した。このフラスコを、先ずエタノール（100μ
）添加し続いて塩水（１ml）にて洗浄した。本
溶液は、HPLC分析後、動物への投与ができる状
態になつており、錯体は生理学的に受入可能な非
毒性担体中溶液の形態にある。

両法共、本発明のその他の錯体の調製に使用可
能である。調製対象には、^99mTcのメチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３級ブチ
ル、及びシクロヘキシルイソニトリル錯体が包含
される。

本発明に従うキツトは、予備選択された放射性
核種を還元するための一定量の還元剤を含有す
る。斯かるキツトは、好ましくは予かじめ定めら
れた量のイソニトリル配位子及び予かじめ定めら
れた量の予備選択された放射性核種を還元し得る
予かじめ定められた量の還元剤を含有する。イソ
ニトリル配位子及び還元剤は、貯蔵安定性を増大
させるために凍結乾燥されることも好ましい。イ
ソニトリル配位子及び還元剤は、密封、殺菌され
た容器に収められる。

本発明の一実施態様では、大多数の臨床研究室
にて入手できる等張塩水中の過テクネチウム酸塩
等の^99mTc源から本発明の錯体を製造するために
使用するキツトは、特定量の過テクネチウム酸塩
と反応する所望量の特定イソニトリル配位子及び
所望錯体を形成するために特定量の過テクネチウ
ム酸塩を還元するのに十分な亜ニチオン酸ナトリ
ウム等の還元剤を含有する。

実施例７及び８のｔ−イソブチルイソニトリル
生成物を動物モデルに注入し、続いて通常の造影
手法を施すと、以下に述べるように肺その他の血
管部での血管塞栓の検出が可能なることが判明し
た。明らかに正常、健康な犬の肺野全体をガンマ
線カメラで検出すると、これらが血液凝固を表わ
すことが確認された。ガラス器内で自己
（autologous）凝固させたものを少量の^99mTc−
硫黄コロイドで標識を付与し、それを犬の肺に導
入してそれらの位置を走査測定した。^99mTc−ヘ
キサキス−（３級ブチルイソニトリル）テクネチ
ウム（）を多量（数mCi）注入すると、数個の
凝固物が認められた。集めたデータのコンピユー
ターが分析が示すところは、局在化が発生しつつ
あるとの結論であつた。更に、肺の初期潅流相の
分析は、数個の塞栓に関連した血流の不足域が存
在することを示した。その他の実験も同様な結果
を与えた。

その他の実験では、本発明のイソニトリル錯体
を、リポソームの標識付与、チヤイニーズハムス
ターＶ−79肺繊維芽細胞、ウサギの血液から単離
した白血球、及びヒトの赤血球等哺乳類細胞への
標識付与、骨髄の視覚化、肺機能の測定及び心筋
層の造影に使用した。例えば、３級−ブチル及び
イソニトリル生成物の両者共、外部造影による心
筋層組織の視覚化に使用された。

斯かる細胞並びにリポソームは、本発明の放射
性標識錯体を、適当な媒体中で斯かる細胞又はリ
ポソームと共に温めることにより容易に標識化で
き、カシス、エー、アイ（Kassis，A.I.）等のJ.
NuCl.Med.，第21巻第88−90頁（1980年）に記
載の方法に従つて放射能の取込みが測定される。
放射性錯体の添入は、29pCi／細胞の高さまで可
能である。研究の結果、放射性標識は16時間まで
90％保持され得ることが判明した。新鮮なウサギ
の血液から分離した白血球を^99mTc錯体で標識付
与し、続いてそのウサギに再注入した。放射性標
識細胞の分布をガンマ線カメラで追跡した。リポ
ソームも同様な方法で標識付与し、マウス内での
その分布をガンマ線カメラで追跡した。

斯くて、本発明の錯体が、心臓組織の視覚化に
有用であるのみならず、肺に於けるトロンビンの
存在及び関連した血液潅流不足域の検出にも、肺
機能の研究、腎臓排出作用の研究及び骨髄並びに
肝臓胆のう系の造影にも有用なることが容易に了
解できる。本錯体は更に、細胞及び血液の形成要
素、その他の動物細胞、植物細胞及び膜質外面を
有する小生物、例えば単細胞生物、微生物等の放
射性標識化に有用である。更にこれらは、その他
多数の標識剤の場合のようなカプセル化の必要は
なく、以前に調製されたリポソームに標識付与す
るため使用可能である。最後に、本発明の錯体は
治療に使用可能である。

放射性核種の選択は、その使用に関連する。例
えば、診断造影用に好適な放射性核種は、Tc、
Ru、Co、Pt、Fe、Os、及びIrの放射性同位体で
あり、治療用途に好適な放射性核種は、Ｗ、Re、
Fe及びOsの放射性同位体であり、放射性標識付
与に好適な放射性核種は、Cr、Mo、Co、Tc、
Fe、Mn、Ｗ、Ru、Ni、Rh、Ir、Pd、Nb及び
Taである。

本発明につき、その好適実施態様を含めて詳細
に説明した。しかしながら、当業者には、この開
示を考慮することにより、本発明の精神と範囲の
中で種々の修正並びに改善が可能なることは了解
されよう。

JP58502165A 1982-04-30 1983-04-26 標識及び造影剤用イソニトリル放射性核種錯体 Granted JPS59500674A (ja)

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