JPH0341464B2 - - Google Patents

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JPH0341464B2
JPH0341464B2 JP59247241A JP24724184A JPH0341464B2 JP H0341464 B2 JPH0341464 B2 JP H0341464B2 JP 59247241 A JP59247241 A JP 59247241A JP 24724184 A JP24724184 A JP 24724184A JP H0341464 B2 JPH0341464 B2 JP H0341464B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、細胞膜透過性を有するプロスタグラ
ンジン誘導体およびその製法に関する。
良く知られているように、プロスタグランジン
（PG）は、次式で表されるプロスタン酸を基本骨
格とし、その誘導体群を総称するものであつて、
その５員環に対するケト基や水酸基の導入のされ
かたによりＥ、Fα、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ群に、
側鎖の二重結合の数により１，２，３群に分類さ
れており、たとえばPGE1、PGE2、PGE3、
PGF1α、PGF2α、PGF3α、PGA1、PGA2、
PGB1、PGB2、PGD2、PGI2などが存在する： プロスタグランジンの生理作用は広汎に及んで
おり、たとえば降圧作用、利尿作用、代謝作用、
気管支拡張作用、子宮収縮作用、甲状腺刺激作
用、神経刺激作用、胃酸分泌抑制作用、脂肪酸遊
離抑制作用などを示す。更に、近年、制癌作用も
認められるようになり、その医薬としての用途は
一層高まつている。
ところでプロスタグランジンは実質的な細胞膜
透過性を有しておらず、通常、細胞外に存在する
ものであるが、この状態で種々の薬理作用を発揮
するものと考えられているので、プロスタグラン
ジンに対して特にに細胞膜透過性を付与しようと
の試みは全く行なわれていなかつた。
本発明者らはプロスタグランジンについてその
物理化学的性質や生理学的性質を研究するうち、
たまたまその１位カルボキシル基に少なくとも１
個の不飽和結合をもつ環状部分を有するアルコー
ル、または硫黄原子を含む環状アミンを上記アル
コールの水酸基とのエステル結合またはアミンの
アミノ基とのアミド結合を介して導入したとこ
ろ、得られたプロスタグランジンエステルまたは
アミドは優れた細胞膜透過性を有する事実が明ら
かになつた。従来、プロスタグランジンをその１
位カルボキシル基についてこれをエステル化（た
とえばメチルエステル化）またはアミド化（例え
ばジメチルアミド）した例はあるが、細胞膜透過
性が良好となるような事実は認められていない。
本発明におけるアルコールまたはアミンはアルコ
ール基特にメチル基に比較して嵩高いものではあ
るが、前記のごとくエステル結合またはアミド結
合を介してプロスタグランジンにこれを結合せし
めるときは著しく優れた細胞膜透過性を付与する
ものである。なお、このように細胞膜透過性を付
与されたプロスタグランジンエステルおよびアミ
ドは元のプロスタグランジン自体の生理活性をそ
のまま保持しているのみならず、そのような生理
活性を迅速に発揮することが出来る点において、
元のプロスタグランジンよりも好ましいものと言
うことが出来る。
本発明は上記の知見に基づいて完成されたもの
であつて、その要旨は、 プロスタグランジンの１位カルボキシル基に少
なくとも１個の不飽和結合をもつ環状部分を有す
るアルコール、または硫黄原子を含む環状アミン
が上記アルコールの水酸基とのエステル結合また
はアミンのアミノ基とのアミド結合を介して結合
したプロスタグランジン誘導体 および プロスタグランジンまたはその１位カルボキシ
ル基に関する反応性誘導体と、少なくとも１個の
不飽和結合をもつ環状部分を有するアルコール、
または硫黄原子を含む環状アミンまたは上記アル
コールの水酸基またはアミンのアミノ基に関する
反応性誘導体とを反応させて、プロスタグランジ
ンの１位カルボキシル基に少なくとも１個の不飽
和結合をもつ環状部分を有するアルコール、また
は硫黄原子を含む環状アミンが上記アルコールの
水酸基とのエステル結合またはアミンのアミノ基
とのアミド結合を介して結合したプロスタグラン
ジン誘導体を得ることを特徴とするプロスタグラ
ンジン誘導体の製法 に存する。
本発明は、プロスタグランジンに細胞膜透過性
を付与するために一般的に応用出来来る技術であ
る。従つて、プロスタグランジンとしてはその１
位に遊離のカルボキシル基またはその反応性誘導
基が存在する限り、いずれも本発明において使用
可能である。その具体例としては、 １ PGA2、PGB2、PGD2、PGE2、PGF2α、Δ12
−PGJ2などのプロスタグランジン類 ２ ９，11−ジメチルメタノ−11，12−メタノ−
16−フエニル−13，14−ジヒドロ−13−アザ−
15αβ−ω−テトラノル−トロンボキサンA2
（ONO−11120）、５−（６−カルボキシヘキシ
ル）−１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シプロピル）ヒダントイン（BW245C）などの
プロスタグランジンアナローグ などが挙げられる。
少なくとも１個の不飽和結合をもつ環状部分を
有するアルコールとしては、アントラセン−９−
メタノールなどのアリール基を含むアルコール類
のようなその自体特記すべき生理作用を有しない
かあるいは有することが知られていない物質であ
つても良く、エストロゲン、デキサメサゾンなど
のステロイド類、レチノールなどのビタミン類の
ようなそれ自体に生理作用を有するかあるいは有
することが知られている物質でもあつてもよい。
硫黄原子を含む環状アミンとしては、それ自体
特記すべき生理作用を有しないかあるいは有する
ことが知られていない物質であつてもよく、フエ
ノチアジンのようなそれ自体生理作用を有するか
あるいは有することが知られている物質であつて
もよい。これらは、一般に脂肪親和性物質であ
る。
このようなアルコールまたはアミンは、その水
酸基やアミノ基が他の反応性誘導体基に変換され
たものであつてもよい。その反応性誘導基は、膜
透過性を著しく損わしむることのない適当なスペ
ーサーを含んでいてもよい。
目的とするプロスタグランジンエステルおよび
アミドは上記両者を自体営套にエステル化手段お
よびアミド化手段を用いて反応させることによつ
て得られる。このエステル化およびアミド化の手
段について格別の制限はないが、原料物質である
プロスタグランジンやアルコールまたはアミンが
分解するのを避けるため、緩和な条件下に実施す
るのが望ましい。この目的に合致した緩和なエス
テル化手段の典型的な例としては、いわゆるジア
ゾメタン法がある。例えば、アントラセン−９−
メタノールとのエステル化については水酸基のか
わりにジアゾ基の導入されたアントリルジアゾメ
タンが好便に用いられ、プロスタグランジンと溶
媒中で混合するだけで常温でエステル化が完了す
る。
また、適当なカツプリング試薬（脱水剤）を用
いても当該エステル化反応およびアミド化反応を
行うことができる。例えば、レチノールとのエス
テル化では、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
クロルギ酸イソブチル、塩化ピバロイル等の一般
によく知られたペプチド合成用カツプリング試薬
を常法に従つてプロスタグランジンと反応させる
ことにより、目的のエステルまたはアミドを高収
率で得ることができる。
また、当該の官能基（アミノ基や水酸基）を適
当な方法によりハロゲンに置換し、Ag2Oや第三
級アミンの存在下にプロスタグランジンと反応さ
せて、目的のエステルを得ることができる。緩和
なアミド化反応には、上記のカツプリング試薬を
用いる方法が有効に用いられる。
更に、当該の官能基（アミノ基や水酸基）を適
当な反応性スペーサーを介してプロスタグランジ
ンと結合する方法の例としては、例えば、レチノ
ールをブロム酢酸ブロマイドと適当な条件下に反
応させ、ブロム酢酸レチノールエステルを合成
し、続いてAg2Oの存在下にプロスタグランジン
と反応させ、目的のプロスタグランジンとレチノ
ールをエステル結合を介して結合せしめた誘導体
が得られる。
また、例えばフエノチアジンとパラニトロ安息
香酸の脱水反応により、Ｎ−（パラニトロベンゾ
イル）フエノチアジンを得、還元後プロスタグラ
ンジンと反応させてアミド化するか、あるいは還
元後ジアゾ化して、プロスタグランジンと反応さ
せて、目的のプロスタグランジンとフエノチアジ
ンをアミド・アミド結合あるいはアミド・エステ
ル結合を介して結合せしめた誘導体が得られる。
更に、PGのメチルエステルや、２，２，２−ト
リクロロエチルエステルのような活性エステルと
アルコールのエステル交換反応などでも目的の誘
導体を合成できる。
このようにして得られたプロスタグランジンエ
ステルおよびアミドは一般に良好な細胞膜透過性
を有する一方、原料物質たるプロスタグランジン
に由来する生理活性を保持しており、細胞膜透過
性物質としてそれ自体生理作用を有するときはそ
の生理活性をも保持している。従つて、単にそれ
らの生理活性が迅速に発揮されるのみならず、時
にプロスタグランジンや細胞膜透過性物質に見ら
れた生理活性が相乗的に発揮される場合もある。
以下に実施例と参考例を挙げて本発明を更に詳
細に説明する。
実施例 １ PGアントラセンメチルエステルの製造 PGD2またはPGF2αまたはΔ12−PGJ2を
100μg／mlのエタノール溶液とし、これとアント
リルジアゾメタン0.5％酢酸エチル溶液とを等量
混合し、37℃で30分間インキユベートする。反応
後、混合液を窒素気流中で蒸留乾固したあと、産
物をエーテルまたはｎ−ヘキサンに溶解し、
SepPakシリカカートリツジに吸着させる。
PGD2アントラセンメチルエステル（PGD2−
AM）、Δ12−PGJ2アントラセンメチルエステル
（Δ12−PGJ2−AM）は、酢酸エチルで、PGF2α
アントラセンメチルエステル（PGF2α−AM）は
エタノールにて溶出できる。これらエステルは次
いで逆相高速液体クロマトグラフイーにて精製す
る。カラムは、Cosmosil5C18（4.6×150mm）を用
い、PGD2−AM、PGF2α−AMの溶出は、メタ
ノール／水（８／２）で行う。流速0.5ml／分で
PGD2−AMは74分、PGF2α−AMは36分に溶出
される。Δ12−PGJ2−AMも同様のカラムで精製
できる。この場合は、溶媒はメタノール／水
（85／15）で流速は１ml／分の条件下で20分で溶
出する。各々のシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーでのRf値は以下の通りである。溶媒は酢酸エ
チル／ベンゼン／酢酸（50／50／２）で、PGD2
−AM 0.30；PGF2α−AM0.12；Δ12−PGJ2−
AM0.80。これらのエステルは、励起波長365nm
で414nmをピークとする螢光を呈する。
実施例 ２ PGD2レチノールエステルの製造 PGD21mg（2.8μmol）をアセトニトリルとテト
ラヒドロフランの２：１容量混合液0.2mlに溶解
し、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンス
ルホネート8.2mg（39μmol）を加えて室温で３分
間撹拌する。これにレチノール1.4mg（4.9μmol）
を含むピリジン溶液0.02mlを加えて室温で５時間
反応させる。反応後、真空下に溶媒とピリジンを
除去し、残査をアセトンに溶解し、TLC（固定相
シリカゲル、溶出液クロロホルム）で生成物を分
離した。生成物PGレチノールエステルの構造は
1H NMRにより確認した。1 HNMR（CDCl3）δ0.9（ｔ，3H）、1.0（ｓ，6H）、
1.1−2.0（ｍ，17H）、1.9−2.3（ｍ，7H）、1.7（ｓ，
3H）、1.85（ｓ，3H）、1.96（ｓ，3H）、3.5（ｍ，
2H）、３−４（ｂ，2H）、4.1−4.2（ｍ，2H）、4.8
（ｄ，2H）、5.3−6.7（ｄ，10H）。
実施例 ３ PGD2フエノチアジンアミドの製造 PGD21mg（2.8μmol）を含む乾燥アセトン溶液
0.2mlを窒素気流下−10℃に保ち、トリエチルア
ミン1.0mgおよびクロルギ酸イソブチル0.76mg
（5.6μmol）を加える。３分後、フエノチアジン
1.1mg（5.6μmol）を含むアセトン溶液0.1mlを加
えて室温で１晩撹拌する。反応液を減圧下にドラ
イアツプし、残査をアセトンに溶解、実施例２と
同様TLCで生成物（約0.7mg）を単離した。
生成物であるPGフエノチアジンアミドは
1HNMRにより同定した。1 HNMR（CDCl3）δ0.9（ｔ，3H）、1.1−1.9（ｍ，
11H）、1.9−2.3（ｍ，7H）、3.5（dd，2H）、３−
４（ｂ，2H）、5.3−5.6（ｍ，4H）、7.0−8.0（ｍ，
8H、芳香族Ｈ）。
実施例 ４ PGD2とヒドロキシアセチルレチノールのエス
テルの製造 常法に従い、レチノールとブロモアセチルブロ
ミドの反応により、ブロモ酢酸レチノールエステ
ルを合成した。
メタノール0.5mgにブロモ酢酸レチノールエス
テル1.5mg（4.0μmol）およびPGD21mg（2.8μmol）
を溶解し０℃で24時間撹拌する。その後実施例２
と同様に生成物を単離し、PGD2とヒドロキシア
セチルレチノールのエステル0.6mgを得た。1 HNMR（CDCl3）δ0.9（ｔ，3H）、1.0（ｓ，6H）、
1.1−2.0（ｍ，17H）、1.9−2.3（ｍ，7H）、1.7（ｓ，
3H）、1.85（ｓ，3H）、1.96（ｓ，3H）、3.5（ｍ，
2H）、３−４（ｂ，2H）、4.1−4.2（ｍ，2H）、5.0
（ｓ，2H）、4.8（ｄ，2H）、5.3−6.7（ｄ，10H）。
参考例 プロスタグランジンD2アントラセンメチルエ
ステル（PGD2−AM）の生理活性。
(1) 細胞膜通過性 方法： PG−AMの細胞膜透過性をみるため、PGD2−
AMを例にとり、［3H］PGD2−AMを合成した。
これとマウス白血病細胞Ｌ−1210細胞を37℃でイ
ンキユベートし、一定時間後に細胞懸濁液をアリ
コツトし、バツフアーにてよく洗浄した後、細胞
を遠心して回収した。これに結合している放射活
性を、細胞内にとりこまれたPGD2−AMの量と
した。対照とは、比活性の等しい［3H］PGD2を
用いた。
また、上記の方法でみられた細胞結合放射活性
が、実際に細胞の中にとりこまれていることを検
証するため、上記懸濁液を一定量スライドガラス
上にとり、これをカバーグラスでシールしたあと
螢光顕微鏡で観察した。
結果： PGD2−AMは、PGD2と異なり細胞に容易にと
りこまれ、細胞質内に蓄積する。第１図は、細胞
への取り込みの時間経過を示したものである。遊
離のカルボン酸基を持つたPGD2そのものに比
し、PGD2−AMエステルは時間に依存して、有
意に細胞内へとりこまれている。第２図は、取り
込まれたエステルの局在を、アントラセン部分に
由来する螢光を利用して顕微鏡下で観察したもの
である。エステルに由来する螢光が細胞質部分に
みられることにより、エステルがこの部分に蓄積
していることが結論できる。
(2) 抗がん作用の増強 方法： PG−AMエステルが、遊離のPGでみられたが
ん細胞増殖抑制活性を保持しているかを検査する
ため、PGD2−AM、PGF2α−AM、Δ12−PGJ2
−AMの３者を色々な濃度でＬ−1210細胞培養液
中に加え、増殖速度に対する効果を観察した。Ｌ
−1210細胞は、105細胞／mlの密度で植え、これ
にPG−AMを加えた後、37℃５％CO2下で培養、
72時間後にみられる細胞数で互いを比較した。
PGを加えないものを100％として図示した。
また、前述したようにPG−AMエステルは細
胞内にとりこまれるが、これが、作用発現に関係
するかどうか探るため、上記のごとく一旦細胞に
加えたPGを培溶後一定時間（３，６，12h）し
て、洗い流した。その後細胞を正常培養液中に戻
し72時間後に効果を判定した。
結果： アントラセンメチルエステルにすることにより
PGD2の癌細胞増殖抑制効果は、10倍以上に増強
され、かつ効果発現のための接触時間を飛躍的に
短縮することができる。第３図は効果増強を示
す。PGD2では、マウスＬ−1210白血病細胞の増
殖を完全に抑制できる最低値は28μＭであるが、
PGD2−AMエステルではこの値が2.8μＭにまで
減少している。すなわち力価として10倍の増強が
みられている。
また、第３図にみられるようにPGD2−AM、
PGF2α−AM、Δ12−PGJ2−AMの３者の効果を
比較したとき、Δ12−PGJ2−AMの効果が一番強
く、次いでPGD2−AM、PGF2α−AMの順であ
つた。Δ12−PGJ2−AMもPGF2α−AMも、各々
Δ12−PGJ2、PGF2αに比べ10倍の効果増強をみて
いるので、この結果はAMエステル化によりPG
間の相対効力を変化させることなく、すべてを10
倍強力にしたということができる。また、この図
にみられるごとく、膜透過性のキヤリアーとして
用いたメチルアントラセンそのものは、細胞増殖
抑制効果は全くみられなかつた。
第４図は増殖抑制を不可逆的にするのに必要な
PGと癌細胞の接触時間をPGD2とPGD2−AMの
両者で比較したものである。PGD2が不可逆作用
発現まで約12時間の接触時間を必要とするのに対
し、PGD2−AMではこの接触時間が３時間と大
幅に短縮できている。
【図面の簡単な説明】
第１図は、Ｌ−1210細胞によるPGD2および
PGD2−AMの取り込みを経時的に示す図面、第
２図は、PGD2−AMが細胞に取り込まれた状態
の生物の形態を示す顕微鏡写真、第３図は、Ｌ−
1210細胞に対するPGD2、PGD2−AM、PGF2α
−AMおよびΔ12−PGJ2−AMの用量−生長阻害
曲線を示す図、第４図は、Ｌ−1210細胞の生長に
対するPGD2およびPGD2−AM接触の効果を示す
図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ プロスタグランジンの１位カルボキシル基に
    少なくとも１個の不飽和結合をもつ環状部分を有
    するアルコール、または硫黄原子を含む環状アミ
    ンが上記アルコールの水酸基とのエステル結合ま
    たはアミンのアミノ基とのアミド結合を介して結
    合したプロスタグランジン誘導体。 ２ プロスタグランジンまたはその１位カルボキ
    シル基に関する反応性誘導体と、少なくとも１個
    の不飽和結合をもつ環状部分を有するアルコー
    ル、または硫黄原子を含む環状アミンまたは上記
    アルコールの水酸基またはアミンのアミノ基に関
    する反応性誘導体とを反応させて、プロスタグラ
    ンジンの１位カルボキシル基に少なくとも１個の
    不飽和結合をもつ環状部分を有するアルコール、
    または硫黄原子を含む環状アミンが上記アルコー
    ルの水酸基とのエステル結合またはアミンのアミ
    ノ基とのアミド結合を介して結合したプロスタグ
    ランジン誘導体を得ることを特徴とするプロスタ
    グランジン誘導体の製法。
JP59247241A 1984-11-21 1984-11-21 プロスタグランジン誘導体 Granted JPS61126069A (ja)

Priority Applications (5)

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JP59247241A JPS61126069A (ja) 1984-11-21 1984-11-21 プロスタグランジン誘導体
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