JPH0342272B2 - - Google Patents

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JPH0342272B2
JPH0342272B2 JP60226656A JP22665685A JPH0342272B2 JP H0342272 B2 JPH0342272 B2 JP H0342272B2 JP 60226656 A JP60226656 A JP 60226656A JP 22665685 A JP22665685 A JP 22665685A JP H0342272 B2 JPH0342272 B2 JP H0342272B2
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alkyl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（）： で表わされる新規な光学的に活性なおよびセラミ
体のテトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン
−５−チオン誘導体、その製造方法、前記誘導体
を含む鎮痙性の医薬組成物およびその治療におけ
る用途に関する。 前記一般式（）において、 R1は、ベンゾルオキシカルボニル、１〜５個
の炭素原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭
素原子を有するチオアルカノイル、１〜４個の炭
素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ１個もしくはそれ以上によ
つて置換されているかまたは非置換のベンゾイ
ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
子を有するアルキルスルホニルを表わし、 R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または
１〜４個の炭素原子を有する同一のもしくは異な
るアルキル基によつて二置換されているアミノ１
個もしくはそれ以上によつて置換されているかま
たは非置換のフエニルまたはナフチルであり、 R3は、水素、１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル、またはベンジルであり、そして R4は、水素、または１〜４個の炭素原子を有
するアルキルである。 これらのテトラヒドロ−１，２，４−オキサジ
アジン−５−チオン誘導体は従来の技術によつて
未だ述べられていない。 類似したオキソ化合物はハンガリー特許第
181586号明細書に開示されている。これらの化合
物の医薬活性は本発明の化合物のそれと類似して
いるが、望ましくない副作用として前者の化合物
は神経毒性作用も有している。本発明の目的化合
物は、任意の同様な副作用を示さない。 前記式（）の化合物は、 ａ） 下記式（）： 〔上式中、R1，R2，R3およびR4は前記定義し
たと同じものである〕によつて表わされる光学的
に活性なまたはセラミ体のテトラヒドロ−１，
２，４−オキサジアジン−５−オン誘導体を中性
媒体中で五硫化リンと反応させること、または ｂ） 下記式（）： 〔上式中、R1，R3およびR4は前記定義したと
同じものである〕によつて表わされる光学的に活
性なまたはセラミ体のα−アミノオキシ−チオカ
ルボン酸アミドを、下記式（）： R2−CHO （） 〔上式中、R2は前記定義したと同じものであ
る〕によつて表わされるアルデヒドと反応させる
ことによつて製造することができる。 式（）の化合物は既知であり、ハンガリー特
許第181586号明細書に記載の方法によつて製造す
ることができる。 前記方法ａ）において、好ましくは、中性媒体
として炭化水素、とりわけ芳香族炭化水素、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンを用いること
ができる。反応は、好ましくは、溶媒の沸点にお
いて0.5〜24時間以内に行なう。 反応の進行は薄層クロマトグラフイーによつて
制御することができる。反応が終了したら、懸濁
液を過し、そして溶液を蒸発させる。残留する
油状物は、例えば、再結晶またはカラムクロマト
グラフイーによつて精製することができる。 方法ｂ）において、好ましくは、反応媒体とし
て、少量の鉱酸で補充した酢酸と無水酢酸との混
合物を用いる。縮合は、ハンガリー特許第181586
号明細書に記載されていると同様な条件下で行な
う。反応は室温（15〜22℃）において１〜２時間
以内に行なうことができる。 反応の進行は、好ましくは、薄層クロマトグラ
フイーによつて制御する。反応が終了したら、反
応混合物を蒸発させ、残渣を非水和性の溶媒中に
溶解し、水を用いて中性まで洗浄しそして乾燥後
に蒸発乾涸させる。この最終生成物は、前記方法
と同様に再結晶またはカラムクロマトグラフイー
によつて精製することができる。 式（）の新規化合物は、下記式（Ｖ）： で表わされるα−アミノオキシカルボン酸アミド
から、従来の技術から知られている任意の方法
〔ジエイ・ザビツキー（J.Zabicky）：「ザ・ケミス
トリー・オヴ・アミズ（The Chemistry of
Amides）」、インターサイエンス出版社
（Interscience Publishers）、ウイリー（Wiley）
およびサンズ（Sons）の部、ロンドン−ニユー
ヨーク−シドニー−トロント（1970年）およびそ
こに記載されている他の文献〕により、例えば、
下記式（）： 〔上式中、R1，R3およびR4は前記定義したと
同じものである〕によつて表わされるニトリルを
対応する酸アミドから中性溶媒、好ましくは、ピ
リジン中でオキシ塩化リンとの反応によつて製造
し、そして中性溶媒（ピリジン）中で硫化水素を
カツプリングした後に式（）のチオアミドを得
ることによつて製造することができる。または、
前記式（）の化合物を、好ましくは中性溶媒中
で、硫化水素と反応させることによつて式（）
の化合物を製造することができる。 式（）のα−アミノオキシカルボン酸アミド
は公知の化合物である〔ム・ケム・（Mh.
Chem.），92，725（1961年）；ヘルヴ・キム・アク
タ・（Helv.Chim.Acta.），1969，569；イル・フ
アーム・エド・サイ・（Il.Farm.Ed.Sci.）31(3)，
169（1976年）〕。 式中のR3およびR4が相異なる式（）の化合
物において、６位の炭素原子は不整立体配置のも
のであるので、これらの化合物は光学的に活性な
形またはセラミ体の形で存在し得る。本発明は、
６位に不整炭素原子を有するセラミ形および光学
活性形の両方の式（）の化合物に関する。 式（）の光学的に活性な化合物は、例えば、
出発物質として式（）または式（）の化合物
の６位に不整炭素原子を有する光学的に活性な誘
導体を用いることによつて製造することができ
る。 式（）において好ましい化合物は、 式中のR1が１〜４個の炭素原子を有するアル
カノイルであり、 R2が１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によ
つて二置換されているアミノによつて置換されて
いるかまたは非置換のフエニルであり、 R3が水素、または１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 R4が水素を表わす式を有する化合物である。 とりわけ好ましい式（）の化合物は、 式中のR1がアセチルを表わし、 R2がフエニル、トリル、またはジメチルアミ
ノフエニルを表わし、 R3が水素、メチル、またはエチルを表わし、
そして R4が水素を表わす化合物である。 最も好ましい化合物は、２−アセチル−３−ｏ
−トリル−６−メチル−テトラヒドロ−１，２，
４−オキサジアジン−５−チオンである。 本発明の化合物の鎮痙活性、神経毒性ならびに
急性毒性を通常の動物試験によつて調べた。 試験すべき化合物を２％ツイーン80（ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート）水溶液中
に懸濁し、そしてそれを鎮痙活性を試験する場合
には30mg／Kgの用量で、一方神経毒性活性を調べ
る場合には120mg／Kgの用量でブジーを介して動
物に経口投与した。誘発された作用を投与の１時
間後に測定した。体量18〜22ｇの雄性CFLP
（LATI）マウスを試験に用いた。 １ 鎮痙活性の試験 ａ）最大限の電気シヨツク（MES） イー・エイ・スウインヤード（E.A.Swinyard）
等の方法〔ジエイ・フアーマコル・エクスプ・テ
ル・（J.Pharmacol.Exp.Ther.106，318頁（1952
年）〕によつて角膜電極（0.2mA，0.2秒）〔エイ
チ・シヤツクス エレクトロニツク（H.Schacks
Elektronik）、マークス（Marcks）、アウグスタ
ツテン（Augstatten）、ドイツ、「シヨツクレイ
ツゲラツト（schockreizgerat）」、タイプ207〕を
用いて動物にシヨツクを与えた。100％の対照動
物が下肢の持続性の伸筋（extensoric）痙縮によ
つて刺激に応答した。これらの刺激の発生がない
場合を、処理によつて得られた保護によるものと
した。 ｂ） ペンテトラゾール（PTT）によつて刺
激された痙縮 ジー・エム・エヴアレツト（G.M.Everett）お
よびアール・ケイ・リチヤード（R.K.Richard）
の方法〔ジエイ・フアーマコル・エクスプ・テ
ル・（J.Pharmacol.Exp.Ther.），81，402頁
（1944年）〕に従つて、試験すべき化合物の投与の
１時間後にペンテトラゾール（ペンタメチレンテ
トラゾール）125mg／Kgを用いて試験動物を処理
した。間代性の痙縮（KL）および下肢の持続性
の伸筋痙縮（TE）がない場合を、処理の結果と
して得られた保護によるものとした。 ｃ） ストリキニン（Str）によつて刺激され
た痙縮 テイー・エル・カーリー（T.L.Kerley）等の
方法〔ジエイ・フアーマコル・エクスプ・テル・
（J.Pharmacol.Exp.Ther.）132，360頁（1961
年）〕に従つて、試験すべき活性成分の投与の１
時間後にストリキニン2.5mg／Kgを用いて試験動
物を腹腔内的に処理した。処理の結果として、痙
縮を経験しなかつた動物を保護されたと考えた。 ２ 神経毒性の試験（筋肉協調不能の測定）
（FR） 協調した筋肉の動きの変化を、シー・ジエイ・
カー（C.J.Carr）の方法〔ジエイ・フアーマコ
ル・エクスプ・テル（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、
121，354頁（1957年）〕に従つて、回転する棒
（直径：20mm，回転数：12／分）を用いて試験し
た。訓練した対照動物は棒上に120秒間とどまつ
ていることができた。試験化合物投与の１時間後
に、120秒間以内に回転棒から落ちた動物の割合
（％）を試験した。 ３ 急性毒性 化合物の毒性を、試験化合物1000mg／Kgを１回
で投与した後に、14日間にわたつて観察すること
によつて試験した。LD50値〔50百分位数
（percentile）致死量〕を、14日間以内に死亡し
た動物の百分位数割合を基にしたプロバイト
（probite）分析によつて計算した。 対照化合物として、ジフエニルヒダントインお
よび２−アセチル−３−フエニル−（テトラヒド
ロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン）
（ハンガリー特許第181568号明細書）を用いた。
結果を第表に要約した。 【表】 【表】 【表】 【表】 前記の表のデータにより、式（）の化合物が
有意な鎮痙活性を有すること、最大限の電気シヨ
ツクおよびペンテトラゾールにより引き起こされ
た下肢の持続性の伸筋痙縮に対する式（）の化
合物の保護がジフエニルヒダントインのそれと同
じオーダーにあることが証明された。一回で活性
成分を投与した後、その効果は極めて早く観察す
ることができその作用は長く持続する。投与の
0.5〜６時間後に測定した活性成分のED50値は実
際的に同じ値である。120mg／Kgの用量を投与し
た場合に神経毒性の症状は観察できず、その毒性
は極めて好都合であるので、前記活性成分は同様
の作用を有する既知化合物より治療において極め
てより広く用いることができる。その医薬作用の
質は、ジフエニルヒダントインのそれと同じであ
るので、大発作の発生の際に好ましく用いること
ができると考えられる。式（）の化合物は、そ
の低毒性により治療においてジフエニルヒダント
インより好ましく用いることができる。 本発明の化合物は、通常の医薬製剤の形で投与
することができる。 もちろん、投与量は、既知の要因、例えば、特
定の薬剤の薬効学的特性、およびその投与方法お
よび投与経路、投与を受ける者（recipient）の
齢、健康および体重、症状の種類および程度、同
時に行なう処理の種類、処理の頻度、および所望
の効果に基づいて変化する。通常、活性成分の１
日の投与量は、体重１Kg当り５〜15mg、好ましく
は５〜7.5mg／日であつてよく、好ましくは１日
当り２〜４回に分けてまた持続した放出形で与え
ることができる。 内部投与に適した投与形（組成物）は、１単位
当り約1.0mg〜約500mgの活性成分を含んでいる。
これらの医薬組成物において、活性成分は、通
常、組成物の全重量に基づいて約0.5〜95重量の
量で存在している。 活性成分は、固体投与形、例えば、カプセル
剤、錠剤、および散剤で、また液体投与形、例え
ば、エリキシル剤、シロツプ剤、および懸濁剤で
経口的に投与することができ、また、滅菌液投与
形で非経口的にまたは腸内に投与することもでき
る。投与形は、活性成分の他にも１種もしくはそ
れ以上の製薬上許容される担体および／または賦
形剤を含んでいる。適当な医薬担体は、この分野
の標準参考教本である、レミントンズ フアーマ
ス−テイカル サイエンシズ（Remington′s
Pharmaceutical Sciencea）、エイ・オーソル
（A.Osol）に記載されている。 本発明を以下の限定的でない実施例によりさら
に説明する。実施例中で用いる省略形はIUPAC
規定によるものである。 実施例に従つて製造した化合物の融点は、ドク
ター・トトリ（dr・Tottoli）タイプ〔ブチ
（Buchi）〕装置によつて決定した。薄層クロマト
グラムは、スタール（Stahl）の方法によつて調
整した紫外線に感受性の「キーセルゲル
（Kieselgel）Ｇ」〔メルク（Merck）社製〕シリ
カゲル層上につくつた。以下の溶媒混合物をクロ
マトグラムの展開に用いた。 Ａ＝クロロホルム：メタノール＝80：１（容量
で） Ｂ＝クロロホルム Ｃ＝ベンゼン：アセトン＝１：１（容量で） 大抵の場合、薄層クロマトグラムの検出は、下
記の方法から１種もしくはそれ以上の方法を選ん
でそれを適用することにより行なつた。 １ 254mmの波長を有する紫外線を用いた照射 ２ ヨウ素蒸気による処理 ３ 塩素ガスによる処理後、トリジン／ヨウ化カ
リウムの混合物による噴霧 製造した化合物の構造は、その赤外（IR）お
よびNMRスペクトルを基準にして元素分析によ
つて確めた。IRスペクトルは、「ペルキン−エル
マー（Perkin−Elmer）257」タイプの装置によ
つて測定した。一方、NMRスペクトルは、「ヴ
アリアン（Varian）EM−60」タイプの装置によ
つて測定した。 反応混合物は、50℃以下の温度において、「ロ
タヴエイパー（Rotavapor）Ｒ」〔ブチ
（Bu¨chi）〕エバポレータにより真空蒸発させた。 NMRスペクトル測定の間、非混和性溶媒、例
えば、ジユーテロクロロロホルムを用いた場合、
重水（酸化ジユーテリウム）による抽出を行ない
容易にジユーテリウムに変化し得るプロトンの微
候が消えた後にもスペクトルをとつた。（これを
本明細書において記号「ｘ」で示す。） 実施例 １ ２−アセチル−３−（２−メチルフエニル）−６
−メチル−テトラヒドロ−１，２，４−オキサジ
アジン−５−チオン ２−アセチル−３−（２−メチルフエニル）−６
−メチル−テトラヒドロ−１，２，４−オキサジ
アジン−５−オンが薄層クロマトグラフイー試験
によつて検出されなくなるまで、その出発材料
4.96ｇ（20ミリモル）を乾燥ベンゼン100ml中で
煮沸下に五硫化リン4.5ｇ（20ミリモル）と一緒
に激しく撹拌した。この場合には、50分間で出発
材料が検出されなくなつた。熱反応混合物を木炭
を用いて透明にし、過しそして蒸発させた。残
留する油状物をエタノール45ml中に溶解し、木炭
を用いて透明にしそして別した。生成物は＋５
℃の温度で晶出した。沈殿結晶を別した。結晶
質生成物2.6ｇを得た。収率：49％、融点：167〜
170℃。 クロロホルムとメタノールとの80：１混合物か
らなる溶離剤を用いて、メルクキーセルゲル
（Merck Kieselgel）60（70〜230メツシユ）140ｇ
を充 したカラムでクロマトグラフイーを行なう
ことによつて2.6ｇのチオンを精製した。1.85ｇ
の純粋な標題化合物を得た。 元素分析 （C13H16N2O2S）（分子量：264.34） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：59.06 6.1 10.59 12.12％； 実験値：58.92 6.14 10.38 11.95％． IR（KBr）cm-1：3200（NH）1645（Ｃ＝Ｏ）1530
（チオアミド）770（芳香族炭化水素）1 H−NMR（CDCL3）（ppm）：1.72ｄ（CH−CH
３）2.12ｓ（−CO−CH 3）2.64ｓ（Ar−CH 3），
4.68ｑ（CH−CH3）6.8ｓ（CH−Ar）7.3ｍ
（4H，芳香族炭化水素）9.2ｂ x（NH） 実施例 ２〜21 第２表に記載した式（）の化合物は実施例１
の方法に従つて製造したものである。 【表】 【表】 実施例 22 ２−アセチル−３−フエニル−テトラヒドロ−
１，２，４−オキサジアジン−５−チオン α−（アセチル−アミノオキシ）−チオアセト
アミド α−（アセチル−アミノオキシ）−アセトアミド
19.82ｇ（150ミリモル）を激しい撹拌下にピリジ
ン100mg中に溶解した。オキシ塩化リン24.53ｇ
（160ミリモル）およびジクロロロメタン25mlの混
合物を−５℃の温度においてこの溶液に滴下して
加え、その溶液を０℃の温度で1.5時間撹拌した。
ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させそして蒸発させた。 このようにして得られた油状物15ｇをピリジン
15ml中に溶解し、トリエチルアミン18.1ml（131
ミリモル）を加え、H2Sを２時間この溶液中に通
した。反応の終了を薄層クロマトグラフイーによ
つて制御した。出発ニトリルの消失後、溶液を蒸
発させ、残留する油状物を酢酸エチル200ml中に
溶解し３×100mlの水で抽出を行なつた。残渣を
＋５℃の温度において酢酸エチルとエーテルとの
混合物から晶出させた。11ｇ（49.5％）の結晶質
の標題生成物を得た。 融点：136〜138℃、Rf＝0.38(c)。 元素分析 （C4H8N2O2S）（分子量：148.18） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：32.44 5.44 18.9 21.63％； 実験値：32.35 5.58 19.06 21.47％． IR（KBr）cm-1：1650（Ｃ＝Ｏ）1270（Ｃ＝Ｓ）
3280，3130（NH）1540（アミド） ２−アセチル−３−フエニル−テトラヒドロ
−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン α−（アセチル−アミノオキシ）−チオアセトア
ミド1.48ｇ（10ミリモル）を、酢酸10mlおよび無
水酢酸1.3mlの混合物中に溶解した後、新たに蒸
留したベンズアルデヒド1.3ml（13ミリモル）、次
いで濃硫酸0.5mlを蒸加した。この混合物を室温
において３時間撹拌し、次いで結晶質の酢酸ナト
リウム2.8ｇを加え、10分間撹拌した後、溶媒を
真空下に蒸発させた。この残渣を酢酸エチル30ml
中に溶解し、この溶液を水20mlで抽出した。有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾
涸した。この残渣を＋５℃の温度においてエタノ
ールから晶出させた。結晶質の漂題生成物1.25ｇ
（52.9％）を得た。融点：172〜174℃、Rf(A)＝
0.43。 元素分析 （C11H12N2O2S）（分子量：236.34） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：56.15 5.1 11.9 13.63％； 実験値：56.3 5.2 11.9 13.63％． IR（KBr）cm-1：3220（NH）1655（Ｃ＝Ｏ）1525
（チオアミド）1585，740，702（芳香族炭化水
素）1 H−NMR〔ポリソール（polysol）〕（ppm）：2.13
ｓ（−CH−CH 3）4.83ｓ（−CH2−）6.61ｓ
（CH−Ar）7.36ｓ（芳香族炭化水素）10.6ｂ x
（−NH−） 本明細書において引用したハンガリー特許第
181586号明細書は、ベルギー特許第891652号明細
書に対応するものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（）： 〔上式中、 R1は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個
    の炭素原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭
    素原子を有するチオアルカノイル、１〜４個の炭
    素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原
    子を有するアルコキシ１個もしくはそれ以上によ
    つて置換されているかまたは非置換のベンゾイ
    ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
    アルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または
    １〜４個の炭素原子を有する同一のもしくは異な
    るアルキル基によつて二置換されているアミノ１
    個もしくはそれ以上によつて置換されているかま
    たは非置換のフエニルまたはナフチルであり、 R3は、水素、１〜８個の炭素原子を有するア
    ルキル、またはベンジルであり、そして R4は、水素、または１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルである〕によつて表わされる光学的
    に活性なおよびラセミ体のテトラヒドロー１，
    ２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体。 ２ 式中のR1が１〜４個の炭素原子を有するア
    ルカノイルであり、 R2が１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
    たは１〜４個の炭素原子を有する同一のもしくは
    異なるアルキル基によつて二置換されているアミ
    ノによつて置換されているかまたは非置換のフエ
    ニルであり、 R3が水素、または１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルであり、 R4が水素である特許請求の範囲第１項記載の
    テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５
    −チオン誘導体。 ３ 式中のR1がアセチルを表わし、 R2がフエニル、トリルまたはジメチルアミノ
    フエニルを表わし、 R3が水素、メチル、またはエチルを表わし、
    そして R4が水素を表わす特許請求の範囲第１項記載
    のテトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−
    ５−チオン誘導体。 ４ ２−アセチル−３−トリル−６−メチル−テ
    トラヒドロ−１，２，４−オキサジアミン−５−
    チオンである特許請求の範囲第１項記載のテトラ
    ヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオ
    ン誘導体。 ５ 下記式（）： 〔上式中、 R1は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個
    の炭素原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭
    素原子を有するチオアルカノイル、１〜４個の炭
    素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原
    子を有するアルコキシ１個もしくはそれ以上によ
    つて置換されているかまたは非置換のベンゾイ
    ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
    アルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または
    １〜４個の炭素原子を有する同一のもしくは異な
    るアルキル基によつて二置換されているアミノ１
    個もしくはそれ以上によつて置換されているかま
    たは非置換のフエニルまたはナフチルであり、 R3は、水素、１〜８個の炭素原子を有するア
    ルキル、またはベンジルであり、そして R4は、水素、または１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルである〕によつて表わされる光学的
    に活性なまたはセラミ体のテトラヒドロ−１，
    ２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体の製
    造方法であつて、 下記式（）： 〔上式中、R1，R2，R3およびR4は前記定義し
    たと同じものである〕によつて表わされる光学的
    に活性なまたはセラミ体のテトラヒドロ−１，
    ２，４−オキサジアジン−５−オン誘導体を中性
    媒体中で五硫化リンと反応させることを含んで成
    る製造方法。 ６ 下記式（）： 〔上式中、 R1は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個
    の炭素原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭
    素原子を有するチオアルカノイル、１〜４個の炭
    素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原
    子を有するアルコキシ１個もしくはそれ以上によ
    つて置換されているかまたは非置換のベンゾイ
    ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
    アルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または
    １〜４個の炭素原子を有する同一のもしくは異な
    るアルキル基によつて二置換されているアミノ１
    個もしくはそれ以上によつて置換されているかま
    たは非置換のフエニルまたはナフチルであり、 R3は、水素、１〜８個の炭素原子を有するア
    ルキル、またはベンジルであり、そして R4は、水素、または１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルである〕によつて表わされる光学的
    に活性なまたはセラミ体のテトラヒドロ−１，
    ２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体の製
    造方法であつて、 下記式（）： 〔上式中、R1，R3およびR4は前記定義したと
    同じものである〕によつて表わされる光学的に活
    性なまたはセラミ体のα−アミノオキシ−チオカ
    ルボン酸アミドを、下記式（）： R2−CHO （） 〔上式中、R2は前記定義したと同じものであ
    る〕によつて表わされるアルデヒドと反応させる
    ことを含んで成る製造方法。 ７ 中性媒体として芳香族炭化水素を用いること
    を含む特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８ 芳香族炭化水素として、ベンゼン、トルエン
    またはキシレンを用いることを含む特許請求の範
    囲第７項記載の方法。 ９ 反応を反応混合物の沸点において行なうこと
    を含む特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０ 無機酸の存在において有機酸およびその無
    水物との混合物中で反応を行なうことを含む特許
    請求の範囲第６項記載の方法。 １１ 濃硫酸の存在において、酢酸と無水酢酸と
    の混合物中で反応を行なうことを含む特許請求の
    範囲第１０項記載の方法。 １２ 反応を室温で行なうことを含む特許請求の
    範囲第６項記載の方法。 １３ 下記式（）： 〔上式中、 R1は、ベンジルオキシカルボニル、１〜５個
    の炭素原子を有するアルカノイル、１〜５個の炭
    素原子を有するチオアルカノイル、１〜４個の炭
    素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原
    子を有するアルコキシ１個もしくはそれ以上によ
    つて置換されているかまたは非置換のベンゾイ
    ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
    アルキルカルバモイル、または１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルを表わし、 R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または
    １〜４個の炭素原子を有する同一のもしくは異な
    るアルキル基によつて二置換されているアミノ１
    個もしくはそれ以上によつて置換されているかま
    たは非置換のフエニルまたはナフチルであり、 R3は、水素、１〜８個の炭素原子を有するア
    ルキル、またはベンジルであり、そして R4は、水素、または１〜４個の炭素原子を有
    するアルキルである〕によつて表わされる光学的
    に活性なまたはセラミ体のテトラヒドロ−１，
    ２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体を、
    製薬上許容される担体、賦形剤および／または希
    釈剤と共に含む鎮痙活性に作用する医薬組成物。
JP60226656A 1984-10-11 1985-10-11 テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体 Granted JPS61178972A (ja)

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HU843809A HU193231B (en) 1984-10-11 1984-10-11 Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity

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JP60226656A Granted JPS61178972A (ja) 1984-10-11 1985-10-11 テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−チオン誘導体

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GB1283643A (en) * 1970-05-01 1972-08-02 Elmer Austin Fike Oxadiazine-4-thiones and vulcanizable rubber compositions containing same
HU181588B (en) * 1980-12-31 1983-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect
FR2497202A1 (fr) * 1980-12-31 1982-07-02 Richter Gedeon Vegyeszet Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

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HU193231B (en) 1987-08-28
HUT38920A (en) 1986-07-28
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