JPH0344050B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、国際的に共通な名称テイアプリド
（Tiapride）を有するＮ−（ジエチルアミノエチ
ル）−２−メトキシ−５−メチルスルホニルベン
ズアアミドの新規適用に関する。 薬理学的研究により、テイアプリドのドーパミ
ン作用性受容体（dopaminergic receptor）に対
する親和力は、これら受容体が感応されている場
合に増すことがわかつている（Fortune et
al.1980年）。６−ヒドロキシド−パミン（６−
OHDA）により誘発された病変と組合わせた線
条体（striatum）の電解的病変によつて、マウス
に引起こされた回転行動をモデルとして用いた生
体内実験によると、テイアプリドはこのような行
動に非常に強力に拮抗することがわかつた。 ６−OHDAは受容体の感応性を増すので、こ
の結果は過敏性（hypersensitivity）の条件下に
おけるテイアプリドの最も顕著な効果を示唆し
た。またエタノールの長期にわたる投与は、ドー
パミン作用性受容体の過敏性を引起こすことも証
明された。 270日間漸増する濃度（16〜24％）で投与され
たエタノールで慢性的中毒になつた若いラツトを
アルコール禁断したインゲルら（Engel et al.）
とリルジエキストら（Liljequist et al.）の行な
つた実験によると、側座核（nucleus
accumbens）中にドーパミンを両側（bilateral）
から投与した後、運動能力（motor activity）の
顕著な増加がみられた。 これらの調査結果によれば、アルコール中毒の
ヒトに見られる激昴（agitation）、攻撃性
（aggressiveness）ならびに振せん（tremors）の
ような種々の行動障害に対するテイアプリドの治
療効果を研究することが誤りでないことがわかつ
た。 続いて行なつた臨床的観察は、この領域におけ
るテイアプリドの作用を確認した。また同様に不
眠症（insomnia）、不安症（anxiety）および被
刺激性（irritability）において有利な効果が見ら
れた。同様に嘔吐が減少し、食欲も回復した。ア
ルコール性多発性神経炎による痛みもまた和らい
だ、全体の効果としては患者の側が、アルコール
中毒を治療することを受入れるようになることで
ある。 従つてテイアプリドはアルコール中毒患者に対
し、行動障害（被刺激性、激昂）、振せん、胃腸
障害の治療用に用いられた。この症候群の全部
が、ドーパミン作用性受容体の過敏性と結びつい
ていることがありうるからである。 本発明者による補足研究の際、テイアプリドは
ある条件下において、肝臓の酵素すなわちトリプ
トフアン・ピロラーゼ（Triptophan py
rrolase）の活性を阻害しうることが明らかにな
つた。 酵素の阻害は、ドーパミンのような神経調停体
（neuromediator）の受容体のレベルでの拮抗作
用とは、何の共通点もないことに留意すべきであ
る。さらに前記拮抗作用の結果および／または特
性から出発して、この酵素阻害の作用機序がどの
ようなものであるかを考察することは不可能であ
る。トリプトアアン・ピロラーゼはトリプトフア
ンをホルミルキヌレニンに変える変化を引き起こ
す酵素である。 トリプトフアン・ピロラーゼは２つの形態で存
在する。すなわち単独で行動するホロ酵素形態
と、その活性を発揮するのに補酵素の存在を必要
とするアポ酵素形態である。 多くの研究によれば、エタノールの慢性的投与
はホロ酵素活性をほとんど変えなかつたが、アポ
酵素活性を減少させた。これらの研究はさらに、
禁断後、アポ酵素活性とホロ酵素活性のかなりの
増加があることを証明した。 アルコール禁断中のトリプトフアン・ピロラー
ゼ活性における化合物の作用を予知するには、ホ
ロ酵素活性とアポ酵素活性におけるその作用を知
ることが必要である。ホロ酵素活性は直接測定さ
れる。アポ酵素活性は、全酵素活性とホロ酵素活
性の差によつて、決定されて、全酵素活性も測定
しなければならない。 下記の表および図面は、トリプトフアン・ピロ
ラーゼ阻害剤としてのテイアプリドの作用をよく
示している。 ラツトの肝臓におけるトリプトフアン・ピロラ
ーゼ活性に対するテイアプリドの効果の経時的変
化 トリプトフアン・ピロラーゼ活性（新鮮な肝臓
１ｇにつき１時間当りで形成したキヌレニンのμ
モル）

【表】 テイアプリド投与量：塩水２ml中10mg／Kg（腹
腔内投与） 雄のウイスター・ラツト……１グループ当りの
ラツト数：４匹 ＊印の意味：＊はＰ＜0.02、 ＊＊はＰ，0.005、 ＊＊＊はＰ＜0.001 この結果を第１図にまとめる。 ラツトの肝臓におけるトリプトフアン・ピロラ
ーゼ活性に対するテイアプリドの種々の投与量の
効果 トリプトフアン・ピロラーゼ活性（新鮮な肝臓
１ｇにつき１時間当りで形成されるキヌレニンの
μモル）

【表】 腹腔内注射後の時間：２時間 各グループはウイスター株の雄のラツト４匹を
含む。 ＊印の意味：＊＊はＰ＜0.005、 ＊＊＊はＰ＜0.001 この結果を第２図にまとめる。 上記のことから、テイアプリドは2.5mg／Kgの
有効投与量で、確かにトリプトフアン・ピロラー
ゼ活性の阻害をもたらすことが明らかになる。こ
の投与量は、成人の場合150〜175mgの投与量に相
当する。 次に本発明者は、テイアプリドがこの肝臓酵素
阻害に基いた治療的適用をどの程度まで有しうる
のか調べた。文献を調べると、アルコール中毒患
者はアルコール禁断時に抑うつ状態を生じること
が記されている。ヒトの気分を変えることは、特
に神経調停体としてセロトニンを含む脳の作用機
序（cerebral mecbanisms）と関係していること
が知られている。このモノアミンの有効性
（availability）はセロトニンの血漿駆物質すなわ
ち遊離トリプトフアンの含有率による。 慢性的アルコール中毒はNAD（Ｐ）Ｈの増加に
よつてトリプトフアン・ピロラーゼ活性を阻害す
る。一方アルコールを禁断するとコルチコステロ
ンの遊離に関係したホルモンの作用機序により、
トリプトフアン・ピロラーゼ活性が高まる。従つ
てアルコール禁断中に、抑うつ症候群の原因とな
るセロトニンの有効性が大きく低下するという結
果になる。トリプトフアン・ピロラーゼの活性と
セロトニン、さらにアルコール中毒禁断時の抑う
つ症状群との関係は、つぎのとおりである。 抑うつ症候群は脳におけるセロトニンの欠損に
関連しているものとして知られている。脳におい
て生じるセロトニンの割合は、脳に達するトリプ
トフアンの割合による。トリプトフアンはセロト
ニンの先駆物質である。脳に達するトリプトフア
ンの割合に関しては、その割合は血液中の遊離ト
リプトフアンの割合による。これはトリプトフア
ンをホルミルキヌレニンに変える変化を引き起こ
す酵素トリプトフアン・ピロラーゼの活性と関連
があり、この酵素がトリプトフアンの変化を引き
起こす。トリプトフアン・ピロラーゼの活性が高
まれば高まるほど、トリプトフアンの変化の割合
が高まる。従つて、脳に屈くリプトフアンの割合
が低下する。逆に、トリプトフアン・ピロラーゼ
の活性が低下すればするほど、脳に屈くトリプト
フアンの割合が高まる。 多くの研究によつて、アルコール禁断が、トリ
プトフアン・ピロロラーゼ活性の増大、従つて血
液中のトリプトフアンの割合の減少、およびその
結果として抑うつ症候群を結論づける合成セロト
ニンの割合の減少を誘発したことが証明された。 従つて本発明者は、テイアポリドがトリプトフ
アン・ピロラーゼ活性を阻害して、アルコール禁
断時の抑うつ症候群に有効性を有しうるかどうか
調査した。 この研究は英国において、テイアプリドと、ア
ルコール禁断において、普通使用されている物質
であるクロメチアゾール（Clometiazole）との
効果を比較する二重盲検法という形で、D.J.ムル
フイー（MURPHY）とG.Kシヨウ（SHAW）
によつて行われた。これら化合物を下記の投与量
で投与した。なお、アルコール禁断療法における
テイアプリドとクロメチアゾールの効果の比較研
究において、プラシーボすなわち偽薬のみを受け
るグループを含むことはあらかじめ見越されてい
たことを指摘する。 グループの中で、プラシーボ・グループである
ことがわかつた１つのグループにおいては、テス
トの当初から現われた合併症のために、このグル
ープでの入院をただちに中断する必要があつた。 プラシーボを受けた患者のグループはこの際、
結果が有意であるためにはあまりに弱いので、こ
のグループは重要視されるにはほど遠いものであ
つた。 従つてアルコール禁断療法においてその使用が
知られている化合物であるクロメチアゾールによ
つて治療されたグループが、唯一のレフエレン
ス・グループとして用いられた。

【表】 患者を年齢、性別および入院時の血中アルコー
ル濃度によつて分けた後、無作為にどちらかの治
療グループに入れた、調査期間は５日間であつ
た。 ZUNG（ZUNG.1965年）の抑うつ自己評価スケ
ールの改訂要約版であるウエイクフイールド
（WAKEFIELD）評価法（SPAITH et al.1971
年）を用いて抑うつ状態を毎日判定した。ウエイ
クフイールドの方法は「サイコロジカル・メデイ
スン」（Psychological Medicine、1971年１月、
143〜149頁にも記載されている。）ウエイクフイ
ールド評価法は０〜３点の12項目を含み、したが
つて０〜36点の総得点になる。この評価法は繰返
し行なつた時に信頼度が高い。 中毒のために、患者の全てが第１日目からその
評価スケールに書き込むことができたわけではな
い。テイアプリドによつて治療された16人の患者
の中で、第１日目の平均点は23点であり（最大最
小値間の開き０〜35点）、クロメチアゾールによ
つて治療された15人中、平均点は24点であつた。
（最大最小値間の開き３〜36点）。５日目の各々の
点数は14点（最大最小値間の開き０〜30点）と19
点（最大最小値間の開き０〜31点）であつた。 45人の患者を５日目に評価した。得られた最終
の点数における差異はマン・ホイツトニー
（MANN WHITNET）のυテストによると、
統計上有意なものではない。しかしながらウエイ
クフイールドの評価法は内因性抑うつ症を測定す
ることを企画したものであるので、日々の評価に
必ずしも完全に適合しているわけではない。ウエ
イクフイールド評価法の項目１の答えは、抑うつ
的気分の徴候として分析された。 この項目１において、「みじめで悲しい気分で
ある」という語句は、「全く、そうである
（YES）」、「時々、そうである（YES）」、「それほ
どでもない」、「全くそうでない」という４つの答
えから患者に選ばせている。２つのグループにお
いて「そうである（YES）」と答えた患者の割合
を第３図に示す。 患者が「そうでない」と答えた場合に対して
「そうである」と答えた場合の割合は、テイアプ
リドのグループの場合、48〜56である。この同じ
割合がクロメチアゾールグループの場合は68〜36
になる。このために、 κ（カイ）２乗検定値（Chi Squared）＝6.582、
Ｐ＜0.02 が得られるので、非常に有意な差異が生じる。 従つて結論としては、テイアプリドは明らかに
アルコール禁断の抑うつ症候群において有効であ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は時間と酵素活性の関係を示すグラフ、
第２図は投与量と酵素活性の関係を示すグラフ、
第３図は日数と患者の割合を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−（ジエチルアミノエチル−２−メトキシ
   −５−メチルスルホニルベンズアミドおよびその
   薬学的に許容しうる塩類よりなりかつトリプトフ
   アン・ピロラーゼの阻害に適用される治療薬。 ２ 特にアルコール禁断の抑うつ症候群の治療に
   適用される特許請求の範囲第１項記載の治療薬。