JPH0344384A

JPH0344384A - ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0344384A
Application number: JP17796689A
Authority: JP
Inventors: Toshio Koizumi; 俊雄小泉
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1989-07-12
Publication date: 1991-02-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は中間体の製造法に関する。更に詳しくは本発明
は光学活性な６−フルオロ−４−クロマノン−２−カル
ボン酸誘導体の製造法に関するものである。

従来の技術本発明で目的とする６−フルオｏ　−４−クロマ／７−
２−カルホン酸誘導体はアルドースリダクターゼ阻害作
用を有し糖尿病合併症の治療剤として有用な光学活性な
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２’、５’−ジオキ
ソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンツ゛ビランー４，４′−イ
ミダゾリジン）−２−カルボン酸誘導体（ＩＩ）　（特
願昭６１−１９９９２４）製造の為の中間体として有用
である。

沌Ｃ２位に不斉誘起を伴わない光学弔電性な４−クロマノ
ン−２−カルボン酸誘導体の製造法については既にいく
つかの方法が知られている。

例えば、特開昭６１−２００９９１公報によれば、４−
クロマノン誘導体をクロモン誘導体とした後、トリメチ
ルシリルシアニドを作用させてシアノ基を導入し、濃塩
酸で加水分解させることにより２−カルボキシル体が製
造される。又、特開昭６３−２５０３７３公報によれば
、Ｐ−フルオロアニソールと無水マレイン酸のＦｒ１ｅ
ｄｅｌ　−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応と、それに続く炭
酸水素ナトリウムを塩基とした分子内マイケル反応によ
り２−カルボキシル体が製造され、更に塩化チオニルで
処理して酸クロリドとし、ついでアミンと反応させるこ
とにより２−ア□ド体が製造される。

なお、４−クロマノン誘導体はクロモン誘導体の接触還
元によっても製造することができる。

例えば、Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　６８．　
６９７（Ｉ９４７）によれば、エリオジエチオールはル
チオリンから次式に示すようにして製造される。

従来の技術において、６−フルオロ−４−クロマツアー
２−カルボン酸誘導体を製造するには、例えば特開昭６
１−２００９９１に記載の方法では、工程中、高価なト
リメチルシリルシアニドの使用を必要とし、更に出発物
質である４−クロマノン誘導体の製造工程まで含めると
工程数が非常に多くなる。又、特開昭６３−２５０３７
３公報に記載の方法では、２−カルボキシル体を優る工
程で一部タール化を起こし反応操作及び処理操作がやっ
かいであるという点でそれぞれ工業的製造法として有利
な方法とは言い難い。

一方、クロモン誘導体の接触還元による４−クロマノン
誘導体の製造は一般的に、収率、反応の選択性が低い。

即ち、上述のＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃに記載の
方法によれば、エリオジエチオールの収率は３０％と低
く、更に、ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬ　Ｉ　ＣＣＯＭＰＯＵ
ＮＤＳ、　Ｖｏｌ、２．　Ｐ、２５６−２５７　（Ｉ９
５１）によれば触媒として白金、パラジウムあるいは亜
クロム酸銅を用いてクロモン誘導体を還元すると、非選
択的に反応が進行し、数種の還元生成物の一つとして４
−クロマノン誘導体が得られる事が知られている。

（Ｒ：アルキル、アリール）さらに、前記の従来技術により得られる４−クロマノン
−２−カルボン酸誘導体はスヘてＣ２位の不斉誘起を伴
わない光学不活性体である。

そのため、糖尿病合併症の治療剤として有用なｆｆ＝　
学活性す６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′、５′
−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４
′−イミダゾリジン）−２−カルボ／酸誘導体（Ｉ［）
の製造中間体として供するには光学分割によって不要な
光学異性体を分離しなげればならない。

発明が解決しようとする課題前記したような理由から工業的に有利に光学活性な６−
フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体を製
造する方法の確立が望まれている。

課題を解決するための手段本発明者らは、上記問題点を解決し、経済性に優れた光
学活性な６−フルオロ−４−りＯ’？ノン−２−カルボ
ン酸誘導体の工業的製造法を確立すべく研究を進めた結
果、光学活性なアミン又はアルコールから誘導され６−
フルオロクロモン−２−カルボン酸アミド又はエステル
を金属触媒の存在下で接触水素添加反応させる際に、強
酸を共存させる事により、収率よくかつＣ２位の高選択
な不斉誘導が生起し光学活性な６−フルオｏ　−４−ク
ロマノン−２−カルボン酸誘導体が有利に碍られること
を見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は式（Ｉ）〔式ｆｌＪ中、Ｙは−ＯＲ基（Ｒは少な（とも１つの不
斉炭素を有するアルキル基を意味する）素を有するアル
キル基を意味する）を表す〕で示される化合物を強酸の
存在下に金属触媒を用いて接触水素添加反応させ、Ｃ２
位を不斉誘起させることを特徴とする式（ｉｌｌ１（式（■）中、Ｙは上記に同じ）で示される光学活性な化合物の製造法を提供する。

本発明の詳細な説明する。

前記式（Ｉ）で示される出発物質６−フルオロクロモン
−２−カルボン酸誘導体は以下のようにして容易に製造
することができる。すなわち、塩基の存在下で５−フル
オロ−２−ヒト自キシアセトフェノンとシュウ酸ジエス
テルを縮合させ、次いで酸で閉環させることにより製造
される６−フルオロクロモン−２−カルボン酸ヲ酸クロ
リドとした後、光学活性なアルコールあるいはアミンと
反応させることにより、種々の式（Ｉ）で表される化合
物を製造することができる。

６−フルオロクロモン−２−カルボン酸誘導体のＣ２位
の不斉水素化反応による光学活性な６−フルオロ−４−
クロマノ／−２−カルボン酸誘導体の製造は有利には次
のようにして行われる。

溶媒は接触水素添加反応に一般に使用されるもの、例え
ば水、エーテル、テトラヒドロ７７ン、石油エーテル、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢
酸、酢酸エチル、ベンゼ／、トルエン、キシレン等を単
独あるいはこれらを混合して用いることができるが、好
ましくはエタノール、インプロピルアルコール、酢酸、
ベンゼン、テトラヒドロフランを用いる。その使用量は
６−フルオロクロモン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）に
対して通常５〜６０倍（重量比）である。この水浴反応
では強酸が添加され、その酸の例としては塩酸、臭化水
素酸、硫酸、υノ酸等の鉱酸、過塩素酸、過臭素酸等の
過ハロゲン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸類等の有機スルホン酸
類、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のノ・ロゲノ
酢酸類等を挙げることができる。

しかし、上記に限定されるものではない。強酸の使用量
は化合物（Ｉ）に対して通常０．０１〜１０当量である
。使用しうる金属触媒としては通常アルケンをアルカン
に接触還元する際に用いられる触媒、例えば白金、パラ
ジウム、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、鉄、コバル
ト等の金属又はその化合物あるいはそれらをカーボン、
アルミナ、硫酸バリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸ストロンチウム、絹、ケインウ士等に担持させ
たものを用いることができる。

その具体例としては、ラネーニッケル、パラジウム−カ
ーボン、パラジウム−アルミナ、パラジウム−硫酸バリ
ウム、パラジウム−炭酸バリウム、ロジウム−カーボン
、ルテニウム−カーボン、白金−カーボン、パラジウム
−ブラック、白金−ブラック、酸化白金、クロロトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＬ　ジクロロ
トリス（）　ＩＪフェニルホスフィン）ルテニウム（Ｄ
）等を挙げることができるが、好ましくは白金−カーボ
ン、パラジウムーカーポ／、ロジウムーカーボ／である
。触媒の使用量は通常金属換算で０．０１〜１０．０ｍ
ｏ１％であるが、特にこれらに限定されるものではない
。又、反応温度は使用する溶媒、触媒により異なるが、
通常は一１０〜１００°Ｃである。反応は好ましくは水
素雰囲気下で行われるが、圧力の制限は特にない。

通常は０．１〜２０気圧で行われるが、０．１〜１０気
圧でも反応は容易に進行する。反応終了後はｒ過により
触媒を除き、水を加え塩化メチレン、酢酸エチル、エー
テル等の通常の抽出溶媒により抽出し溶媒を留去すれば
光学活性な６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボ
ン酸誘導体（Ｉ１）を得ることができる。回収された触
媒は再利用することも可能である。本発明の製法で得ら
れる式（ｎ）の化合物は十分な純度を有するものである
が、さらに純度を高めたいときは例えば再結晶法によっ
て精製することができる。式（Ｉ１）の化合物の純度及
び（→一体／（＋）一体の生成比は液体クロマトグラフ
ィーによって容易に測定できる。

実施例以下に参考例、実施例により本発明を更に具体的に説明
する。

参考例１゜６−フルオロクロモ７−２−カルボン酸の製金属ナトリ
ウム２５ｇをエタノール５００＋＋＋ｌに加えて溶解し
、これにしゅう酸ジエチル６６．３ｇと５−フルオｃ１
−２〜ヒドロキシアセトフェノン７０．０　ｇを加え、
１時間還流した。冷却後、エタノールを減圧下に留去し
、残留物に２Ｎ−塩酸水溶液ｓ　ｏ　ｏ　ｍｔ加え、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、塩化メチレンを留去し、残留物に酢
酸２３０　ｍｌと濃塩酸２３０　ｍｌを加え１．５時間
還流した。冷却後、析出物を戸取し、水洗い、乾燥する
ことにより６−フルオロクロモン−２−カルボ／酸８１
ｇを得た（収率８６％）。液体クロマトグラフィーによ
る純度は９９％であった。

融点２５２．０〜２５３．００Ｃ（分解）参考例２゜６−フルオロクロモン−２−カルボン酸アミドの製法６−フルオロクロモ／−２−カルボン酸２０．Ｏｇを１
０．２−ジクロロエタン３２０ｎｌに懸濁させ、これに
トリエチルアミン数滴及び塩化チオニル１７．１　ｇを
添加し、５．５時間還流した。冷却後、１．２−ジクロ
ロエタン及び過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、得
られる酸クロリドを塩化メチレフ４０ｍ１に溶解させた
。次いで、この酸りｏ　Ｉ）　）’ヲ（ｓ）　−（−１
−１−フェニルエチルアミン１１．６　ｇ及びトリエチ
ルアミン９．７ｇ含む塩化メチレン（Ｉ９０ｍ／）溶液
に水冷下部下し、１時間攪拌した。反応終了後、塩化メ
チレノ溶液を水洗いし、塩化メチレン層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去させることに
より目的物のＮ　−（（Ｓ）　−１−フェニルエチルツ
ー６−フルオロクロモン−２−カルボキサミド２４．２
　ｇを得た（収率９６％）。液体クロマトグラフィーに
よる純度は９９％であった。

融点１２４．０〜１２５，５°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．　）δ１，６３（ｄ、３Ｈ）
、　　５．１〜５．６（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．０〜
８．０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）参考例３〜５参考例２に準じて、１−メンチル−６−フルオロクロモ
ン−２−カルボン酸及ヒＮ−（（Ｒ）−１−フヱニルエ
チル）−６−フルオロクロモン−２−カルボキサミドを
得た。結果を表にして示す。

実施例１゜参考例２で碍たＮ　−（（Ｓ）　−１−フェニルエチル
ツー６−フルオロクロモン−２−カルボキサミド８．０
ｇをエタノール１５Ｑｕ／に溶解させ、これにメタンス
ルホン酸０．３２ｇ、５％白金−カーボン１．６　ｇを
加えた。反応は室温下で水素圧を７．０気圧にして開始
し、水素の吸収が止まるまで行なった。反応終了後、反
応液を濾過して触媒を除き、Ｆ液を濃縮して水ＩＱＱｍ
／加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去させることにより目的物
であるＮ　−Ｃ（Ｓ）　−１−フェニルエチルゴー６−
フルオロ−４−クロマノン−２−カルボキサミドロ、８
　ｇ　（収率８４％）を得た。このものの液体クロマト
グラフィーによる純度は９８優、（→一体／（田一体の
生成比は８０／２０であった。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ５　）δ１．４６（ｄ、３Ｈ）
。

２．８〜３．３　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．６〜５
．３　　（ｍ。

２Ｈ）、　　６．５〜７．６　　（ｍ、　　９Ｈ）実施
例２〜１２実施例１に準じて参考例２〜４で得た化合物を用い、種
々の反応条件下で不斉水素化反応を行なった。結果を表
にして示す。

発明の効果不斉接触還元により高選択的に収率よく光学活性な６−
フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体を得
る方法が確立された。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式（ I ）中、Ｙは−ＯＲ基（Ｒは少なくとも１つの
不斉炭素を有するアルキル基を意味する）又は▲数式、
化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１は少なくとも１つ
の不斉炭素を有するアルキル基を意味する）を表わす〕で示される化合物を強酸の存在下に金属触媒を用いて接
触水素添加反応させＣ＿２位を不斉誘起させることを特
徴とする式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式（II）中、Ｙは上記に同じ）で示される光学活性な化合物の製造法。