JPH0346465B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアジリジン誘導体およびその製造法に
関する。

式（） で示されるフラン誘導体は、ラニチジンとして知
られ、英国特許第1565966号明細書に有効なしか
も選択的なH₂−拮抗剤として示されている。

本発明は、R₁R₂Nがエチレンイミノ基である 式（） で示されるアジリジン誘導体、すなわち、式
（） で示されるＮ−メチル−α−（ニトロメチレン）−
１−アジリジン−メタンアミン、およびその製造
法を提供するものである。

本発明における化合物は、式（）で示される
フラン誘導体の製造において重要なものである。
従つて、以下の説明は、この観点からなされてい
る。

式（）で示されるフラン誘導体は、 式（） で示されるチオールと、式（） 〔ただし式中、R₁は−CH₂CH₂L基（ただし、
Ｌは離脱する基）であり、R₂は水素原子である
か、或いはR₁およびR₂はそれに結合している窒
素原子とともにエチレンイミノ基を形成する〕で
示されるアルキル化剤とを反応させることにより
製造することができる。

好適な離脱基Ｌの例は、ハロゲン原子であり、
塩素が好ましい。

この方法は、化合物ラニチジンの新規かつ有用
な製法である。

R₁が−CH₂CH₂L基でありR₂が水素原子である
とき、この方法は適当な溶媒例えば水、含水テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アルカ
ノール（例えばメタノール）又はケトン性溶媒例
えばアセトン（任意に水を添加）中で実施され
る。反応は、好ましくは、塩基例えば無機塩基
（例えばアルカリ金属炭酸塩又は水酸化物例えば
炭酸カリウム又は水酸化カリウム或いは水酸化ナ
トリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウム
メトキシド）或いは第三級アミン（例えば、トリ
エチルアミン）の存在下、適当な温度例えば10〜
80℃の範囲内で行われる。反応は、好ましくは、
不活性雰囲気中例えば窒素中で行われる。この方
法の変型として、式（）で示されるチオール
は、相転移触媒（例えば、第四級アンモニウム塩
例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド）および塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存
在下、例えばクロロホルムおよび水を用いる二相
系中で、アルキル化剤（）と反応させられる。

アルキル化反応を実施するのに特に有用な条件
は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリ
ウム）と水との存在下か、又は溶媒として含水テ
トラヒドロフランを用いる炭酸カリウムの存在
下、式（）（ただし式中、R₁は−CH₂CH₂C1基
であり、R₂が水素原子である）で示されるアル
キル化剤により式（）で示されるチオールを処
理することを含む。有利には、反応は窒素の雰囲
気下室温で実施される。

R₁およびR₂がそれらに結合している窒素原子
と共にエチレンイミノ基を形成するとき、反応は
溶媒の存在下又は非存在下実施される。適当な溶
媒は、水、アルカノール（例えば、メタノール）
又はジメチルホルムアミドを含む。反応は、好ま
しくは、加熱例えば100℃により、不活性雰囲気
例えば窒素中で実施される。

チオール（）は、直接用いられるか又は酸付
加塩例えばシユウ酸塩からその場で生成される。
一方、反応が塩基の存在下で実施されるとき、チ
オール（）は、反応の塩基性条件下、イソチオ
尿素（）又はその塩例えばビスマレイン酸塩か
らその場で生成される。

式（）で示されるチオールは、濃縮された酸例
えば濃塩酸の存在下チオ尿素と式（） で示される対応するアルコールとを反応させてイ
ソチオ尿素（）を生成させ、それは次に好まし
くは抗酸化剤例えばナトリウムジチオナイト又は
メタ重亜硫酸ナトリウムの存在下、塩基例えば炭
酸ナトリウム又は5N水酸化ナトリウムによる処
理により、式（）で示されるチオールに転換さ
れる。単離されると、このように形成された遊離
の塩基は、好ましくは溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中で、適当な酸特にシユウ酸による処理によ
り、安定な酸付加塩に転換される。

もしイソチオ尿素（）を単離することが望ま
しいならば、これはまた好ましくは溶媒例えばテ
トラヒドロフラン中、適当な酸による処理によ
り、安定な塩例えばビスマレイン酸塩の形で好ま
しくは単離される。

R₁がCH₂CH₂L基（ただし、Ｌがハロゲン例え
ば塩素である）であり、R₂が水素原子である式
（）で示される化合物は、好ましくは塩例えば
塩酸塩の形のハロアルキルアミン例えばクロロエ
チルアミンと、式（） （ただし、式中、L′は離脱する基例えばメチル
チオ基である）で示される化合物とを反応させる
ことにより製造される。反応は、適当な溶媒例え
ば水中で、塩基例えばトリエチルアミンの存在
下、そして好ましくは高温度例えば約100℃で実
施される。

R₁R₂Nがエチレンイミノ基である式（）で
示される化合物は、式（） （ただし式中、L″は離脱する基例えばC_1-4ア
ルコキシ基又はC_1-4アルキルチオ基好ましくはメ
チルチオ基である）で示されるニトロエテンアミ
ンとエチレンイミンとの反応により製造される。
反応は、適当な非プロトン性溶媒例えばアセトニ
トリル中で実施される。

式（）で示されるチオールの酸付加塩、
R₁R₂Nがエチレンイミノ基である式（）で示
される化合物即ち式（） で示される化合物そして式（）で示されるイソ
チオ尿素およびその酸付加塩は、すべて新規な化
合物である。

式（）で示されたチオールおよび式（）で
示されたイソチオ尿素は特に安定でないが、それ
らは酸付加塩の形に転換することにより安定化さ
れることが知られている。この安定な酸付加塩の
例は、塩酸塩、硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、
アリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、
マレイン酸塩および安息香酸塩を含む。式（）
で示されるチオールの好ましい酸付加塩は、シユ
ウ酸塩であり、そしてイソチオ尿素（）の好ま
しい酸付加塩は、ビスマレイン酸塩である。

本発明は、次の例により説明される。

なお、下記の製造４が本発明によるＮ−メチル
−α−（ニトロメチレン）−１−アジリジン−メタ
ンアミンの製造例であり、また下記の参考例３が
本発明によるこのＮ−メチル−α−（ニトロメチ
レン）−１−アジリジン−メタンアミンからのラ
ニチジンの製造例である。

製造例 １ １−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕メタンイミドアミド、
マレイン酸塩（１：２） ５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタノール（3.1ｇ）を濃塩酸（５ml）中のチオ
尿素（1.53ｇ）の溶液に徐々に添加した。18時間
室温に放置した後、溶液を30分間98〜100゜に加熱
した。溶液を冷却し、テトラヒドロフラン（100
ml）および過剰の無水炭酸ナトリウムを添加し、
30分後に混合物を過した。無水テトラヒドロフ
ラン（40ml）中のマレイン酸（4.65ｇ）の溶液を
液に加え、分離した固体を過し、テトラヒド
ロフランおよびエーテルで洗うと、標題の化合物
（8.1ｇ）融点144−145゜が得られた。

製造例 ２ ５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタンチオール、シユウ酸塩（１：１） ５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタノール（7.76ｇ）を濃塩酸（12.5ml）中のチ
オ尿素（3.81ｇ）の溶液に徐々に加えた。18時間
後、溶液を98−100゜で30分間加熱し、蒸発させて
減量させた。水（50ml）中の水酸化ナトリウムの
溶液およびナトリウムジチオナイト（10ｇ）を加
え、１時間後溶液をエーテル（６×50ml）で抽出
した。ホウ酸（35ｇ）を水性部分に加え、顕濁物
をエーテル（４×50ml）で抽出した。合わせたエ
ーテル性抽出物にナトリウムジオナイト（２ｇ）
および過剰の無水炭酸ナトリウムを加えた。３時
間後、混合物の無水テトラヒドロフラン（60ml）
中のシユウ酸（6.3ｇ）の溶液に過した。分離
した固体を過し、テトラヒドロフランで洗滌
し、乾燥して標題の化合物（5.84ｇ）融点116.5
−118゜を得た。

製造 ３ Ｎ−（２−クロロエチル）−N′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン 98−100゜の水（４ml）中のＮ−メチル−（１−
メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン（5.93ｇ）
および２−クロロエタンアミン塩酸塩（18.56ｇ）
の溶液に、トリエチルアミン（24ml）を加えた。
混合物を10分間98−100゜で撹拌し、50分間真空
（12−20mm）にした。水（８ml）を加え、混合物
を20分間98−100゜で減圧下で加熱した。アセトン
（200ml）および過剰の無水硫酸マグネシウムを残
渣に加え、懸濁物を45分間還流した。固体を去
し、加熱アセトン（３×50ml）で洗滌した。合わ
せた液および洗滌液を冷却し、得られた結晶状
沈殿物を別した。液を100mlに濃縮し、分離
した固体を去し、液を蒸発して減量し、クロ
マトグラフ（シリカ／アセトン）にかけた。適切
な溶出液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル：エ
ーテル（１：４）に懸濁し、過すると、標題の
化合物（2.8ｇ）融点113−115゜を得た。t.l.c.シリ
カ：２−ブタノン：Rf0.4。

製造 ４（実施例） Ｎ−メチル−α−（ニトロメチレン）−１−アジ
リジン−メタンアミン アセトニトリル（５ml）中のエチレンイミン
（0.47ｇ）およびＮ−メチル−（１−メチルチオ）
−２−ニトロエテンアミン（1.48ｇ）の溶液を２
日間室温で撹拌した。懸濁物を室温で減圧蒸発さ
せ、残渣を熱酢酸エチル（100ml）で抽出した。
抽出物の減圧蒸発により残渣を得、それを酢酸エ
チル（50ml）中に懸濁し、過した。液を蒸発
して約５mlとし、クロマトグラフ（シリカ／酢酸
エチル）にかけた。適切な溶出液〔TLC（シリ
カ／酢酸エチル）Rf0.28〕を減圧蒸発して標題化
合物（0.33ｇ）融点118−119゜を得た。

製造 ５ ５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタンチオールシユウ酸塩（１：１） 水（140ml）およびエーテル（160ml）中の炭酸
カリウム（83.5ｇ）、メタ重亜硫酸ナトリウム
（22.9ｇ）および１−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕メタン
イミドアミドマレイン酸塩（１：２）（26.73ｇ）
の混合物を、24時間室温で窒素雰囲気中で撹拌し
た。無水炭酸ナトリウム（10ｇ）を加え、さらに
２時間撹拌した後エーテル部分を分離し、水（60
ml）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（５ｇ）および
炭酸カリウム（８ｇ）の溶液で洗滌した。エーテ
ル抽出物を１時間乾燥（Na₂SO₄）し、テトラヒ
ドロフラン（100ml）中のシユウ酸（7.6ｇ）の溶
液中に過した。分離した固体（13.33ｇ）をテ
トラヒドロフランから結晶させると標題化合物
（12.20ｇ）、融点116.5−119゜を得た。

参考例 １ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（２−クロロエチル）−N′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン（0.9ｇ）、５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタン
チオールシユウ酸塩（１：１）（1.3ｇ）および炭
酸カリウム（2.7ｇ）の水（10ml）およびテトラ
ヒドロフラン（10ml）中の混合物を５日間室温で
窒素中で撹拌した。懸濁物を減圧蒸発させ、残渣
を水（40ml）と混合し、懸濁物をエーテル（２×
30ml）で抽出した。水性部分を減圧蒸発させ、残
渣をエタノール（２×10ml）と共に蒸発させた。
テトラヒドロフラン（20ml）、MgSO₄および脱色
炭を加え、１時間後混合物を過した。液を蒸
発させて油（１ｇ）を得、それをクロマトグラフ
（シリカ／メタノール：0.88アンモニア79：１）
にかけた。適切な溶出液を蒸発させ、油状の残渣
（0.66ｇ）を熱酢酸イソプロピルにより抽出した。
分離した固体を過すると、標題化合物（0.4
ｇ）、融点65−68゜を得、それは英国特許第
1565966号の実施例15の方法により製造したサン
プルと混合しても低下しなかつた。

参考例 ２ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 水（10ml）およびテトラヒドロフラン（10ml）
中の１−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕メタンイミドアミド
マレイン酸塩（１：２）（2.23ｇ）、Ｎ−（２−ク
ロロエチル）−N′−メチル−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン（0.9ｇ）および炭酸カリウム
（3.46ｇ）の混合物を５日間室温で窒素中で撹拌
した。懸濁物を減圧蒸発させ、残渣を水（５ml）
中に懸濁させ、エーテル（２×40ml）で抽出し
た。水性部分を減圧蒸発させ、硫酸マグネシウム
およびテトラヒドロフラン（100ml）を加えた。
18時間後、混合物を過し、液を蒸発させて半
固体を得、それをクロマトグラフ（シリカ／メタ
ノール）にかけた。適切な溶出液を減圧蒸発させ
て標題化合物（0.3ｇ）を得、それは前述の実施
例１に従つて作つた生成物のn.m.r.と同じn.m.r
を有した。

参考例 ３ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル−メチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 水（0.4ml）中の５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フランメタンチオールシユウ酸塩
（１：１）（0.156ｇ）、ナトリウムジオナイト
（0.05ｇ）および無水炭酸ナトリウム（0.15ｇ）
の混合物に、エーテル（15ml）および過剰の炭酸
ナトリウムを加えた。混合物を過し、液を減
圧蒸発させた。残渣に、Ｎ−メチル−α−（ニト
ロメチレン）−１−アジリジンメタンアミン
（0.072ｇ）およびメタノール（２ml）を加え、溶
液を蒸発乾固させた。残渣を1.25時間98−100゜で
加熱し、生成物をクロマトグラフ（シリカ／メタ
ノール：0.88アンモニア、79：１）にかけた。適
切な溶出液を減圧蒸発させると標題化合物
（0.113ｇ）を得、それは上述の実施例の生成物の
n.m.r.と同じn.m.r.を有した。

参考例 ４ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 窒素の雰囲気下45゜の水（20ml）中の５−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−２−フランメタン−チ
オールシユウ酸塩（１：１）（1.31ｇ）およびＮ
−（２−クロロエチル）−N′−メチル−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン（1.08ｇ）の撹拌し
た混合物に、水（３ml）中の水酸化カリウム
（1.04ｇ）の溶液を加えた。溶液を2.5時間45゜で撹
拌し、次に15時間室温で撹拌した。溶液を次に減
圧蒸発させ、残渣を水に溶解し、空気流を15分間
混合物中に通した。混合物をエーテル（２×15
ml）で抽出し、水性部分を減圧蒸発させた。残渣
に、テトラヒドロフラン（70ml）、過剰の無水炭
酸ナトリウムおよび脱色炭を加えた。１時間後、
混合物を過し、液を減圧蒸発させ、油状残渣
を４−メチル−ペンタン−２−オン（８mlに溶解
した。分離した固体を過し、４−メチルペンタ
ン−２−オンで洗滌すると標題化合物（0.72ｇ）、
融点63−66゜を得、それは英国特許第1565966号の
実施例15の方法に従つて作つたサンプルと混合し
ても低下しなかつた。

参考例 ５ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 窒素の雰囲気下の45゜の水（20ml）中の１−〔５
−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニルメ
チル〕チオ〕メタンイミドジアミドマレイン酸塩
（１：２）（2.23ｇ）およびＮ−（２−クロロエチ
ル）−N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン（1.08ｇ）の撹拌した溶液に、水（３
ml）中の水酸化カリウム（1.68ｇ）の溶液を加え
た。室温で40時間後、溶液をエーテル（２×50
ml）で抽出し、水性相を減圧蒸発させた。テトラ
ヒドロフラン（70ml）、脱色炭および過剰の無水
炭酸ナトリウムを残渣に加え、混合物を30分間還
流した。３時間後、混合物を過し、液を減圧
蒸発させて半固体を得、それをメタノールおよび
アセトンの混合物に溶解し、クロマトグラフ（シ
リカ：メタノール：アセトン１：１）にかけた。
適切な溶出液を減圧蒸発させて油（0.37ｇ）とし
て標題化合物を得、その一部を４−メチルペンタ
ン−２−オンで結晶化（融点68−70゜）し、それ
は英国特許第1565966号の実施例15の方法に従つ
て作つたサンプルと混合しても低下しなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−メチル−α−（ニトロメチレン）−１−ア
   ジリジン−メタンアミン。 ２ エチレンイミンと式（） 〔式中、L″は、C_1-4アルコキシ基またはC_1-4ア
   ルキルチオ基である〕で示されるニトロエテンア
   ミンとを反応させることからなる、Ｎ−メチル−
   α−（ニトロメチレン）−１−アジリジン−メタン
   アミンの製造法。 ３ L″がメチルチオ基である、特許請求の範囲
   第２項に記載の方法。