JPH0346470B2 - - Google Patents
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- JPH0346470B2 JPH0346470B2 JP58184351A JP18435183A JPH0346470B2 JP H0346470 B2 JPH0346470 B2 JP H0346470B2 JP 58184351 A JP58184351 A JP 58184351A JP 18435183 A JP18435183 A JP 18435183A JP H0346470 B2 JPH0346470 B2 JP H0346470B2
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- amino
- carbon atoms
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ある種のピリミドン誘導体、その製
法、それを含有する組成物およびヒスタミンH1
−拮抗剤としてのその用途に関する。 ヒスタミンは哺乳動物に内生する生物学的に活
性な化合物であり、受容体と呼ばれるある種の部
位との相互作用によつてその活性を発揮する。受
容体の１つのタイプはヒスタミンH1−受容体と
して知られ（Ash and Schield，Birt.J.
Pharmac.1966，27，427）、これらの受容体での
ヒスタミンの作用は、メピラミンが一般的な例で
ある通常「抗ヒスタミン剤）（ヒスタミンH1−拮
抗剤）と呼ばれる薬剤によつて抑制される。ヒス
タミン受容体の第２のタイプH2−受容体として
知られている（Black et al Nature 1972，236，
385）。これらの受容体でのヒスタミンの作用はメ
ピラミンによつては抑制されないが、プリムアミ
ドによつて抑制される。ヒスタミン−H2−受容
体でのヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒス
タミンH2−拮抗剤と呼ばれている。 英国特許第1595291号には、式： で示される化合物、とりわけ、式中、Het′が非
置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、アミノまたはヒドロキシによつて置換され
た２−ピリジルあるいは低級アルコキシによつて
ジ置換された２−ピリジル、Ｚがメチレン、Ｘが
酸素、−（CH2）nＷ（CH2）o−が−CH2−、Ａが１，
３−ベンゾジオキソリルまたは１個以上の低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールア
ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ−低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、フエノキシ、ハロフエノキシ、アル
コキシフエノキシ、フエニル、ハロフエニルまた
はアルコキシフエニルによつて置換されたフエニ
ル、Y3が水素または低級アルキルである化合物
およびその医薬上許容される塩が開示されてい
る。これらの化合物はヒスタミンH1−拮抗作用
とヒスタミンH2−拮抗作用を合せ持つものとし
て記載されている。 今度、H2活性に対するH1の相対的レベルが増
大した１群の化合物を見出した。これらの化合物
はヒスタミンH1−拮抗剤として、すなわち、そ
の症状がH1−受容体でのヒスタミンの作用を介
して伝達される疾患、例えば、気管支喘息、鼻
炎、枯草熱およびアルギー湿疹の治療に有用であ
る。 かくして、本発明は、式： 〔式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノもしく
は生体内でアミノに変換できる医薬上許容される
アミノ基誘導体または炭素数１〜４のアルキル、 R2はハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体
内でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ
基誘導体、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数
３〜４のアルコキシ、 R3は炭素数１〜３のアルキレン、および R4は非置換または置換フエニル（置換基は同
一または異なつて、１または２個のハロゲン、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシまたはメチレンジオキシ）を意味
する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩
を提供するものである。 R1およびR2における生体内でアミノに変換で
きる医薬上許容される誘導体とは生体内で加水分
解または代謝されて遊離アミノ基を生じる誘導体
を意味する。かかる誘導体の例としては、炭素数
１〜４のアルキルアミノ、例えば、メチルアミノ
および炭素数１〜４のアルカノイルアミノ、例え
ば、アセトアミノが挙げられる。 R1およびR2のハロゲンとしては、フツ素、塩
素、臭素またはヨウ素が挙げられる。 好ましくは、R1はハロゲン、特に臭素である。 R1およびR2の炭素数１〜４のアルキルの例と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられ
る。 好ましくは、R2は炭素数１〜４のアルキル、
特に、メチルまたはアミノである。 R2の炭素数３〜４のアルコキシの例としては、
ｎ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられ
る。 R3の例としては、メチレン、１，２−エタン
ジイルまたは１，３−プロパンジイルが挙げられ
る。 R4のフエニルは非置換でもよく、置換されて
いる場合、好ましくは、置換基は該CH2基に結合
している位置に対してメタおよび／またはパラ位
にある。かくして、R4で示される具体的な例と
してはフエニル、３−メトキシフエニル、４−ク
ロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−ヒド
ロキシフエニル、４−メトキシフエニルまたは５
−（１，３−ベンゾジオキソリル）が挙げられる。 本発明の範囲内の化合物の例としては、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−ベンジル−４−
ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（３−メトキシベ
ンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−クロロベン
ジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−フルオロベ
ンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−メトキシベ
ンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−〔５−（１，３−
ベンゾオキソリル）メチル〕−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−アミノピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−フルオロベ
ンジル）−４−ピリミドン、 およびその医薬上許容される塩が挙げられる。 式(2)の化合物は４−ピリミドンとして示してあ
るが、該化合物は対応する６−オン互変異性体と
平衡して存在する。また、これらの化合物は、、
少ないが、ヒドロキシ互変異性体としても存在
し、さらに、ピリミジン環はつぎの互変異性形で
存在できる。 本発明にはこれら互変異性形の全てを包含す
る。 式(2)の化合物は医薬上許容される酸と医薬上許
容される塩を形成する。これらの酸の例として
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、
クエン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−
４−スルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンス
ルホン酸およびシヨウノウスルホン酸が挙げられ
る。 本発明の化合物は、式： 〔式中、R3は前記と同じ、R5はR1と同じまたは
保護アミノ基、R6はR2と同じまたは保護アミノ
基を意味する〕 で示される化合物またはその塩を、式： 〔式中、R4は前記と同じ、R7はアミンと置換可
能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、必要により、得ら
れた生成物の保護アミノ基から保護基を除去し、
所望により、得られた生成物のアミノ基を生体内
でアミノに変換できる医薬上許容される誘導体に
変え、所望により、得られた式(2)で示される化合
物を医薬上許容さらる塩に変えることからなる方
法によつて製造することができる。 R5またはR6のアミノ保護基において、保護基
はその反応条件に適するいずれもの標準的なアミ
ノ保護基とすることができる。例えば、炭素数１
〜４のアルカノイル、ベンジルまたはベンゾイル
とすることができる。 これらの保護基は標準的な方法によつて導入お
よび除去できる。 その保護基が医薬上許容できないものか、生体
内でアミノに変換できない基の場合は、それを除
去する。該保護基が生体内でアミノに変換できる
場合は、遊離アミノ化合物が必要な場合以外は除
去する必要はない。 遊離アミノ基は標準的な方法によつて生体内で
アミノに変換できる医薬上許容される誘導体に変
えることができる。この方法は誘導体の性質によ
る。例えば、アミノ基はアルキル化またはアシル
化できる。 式(2)で示される化合物の医薬上許容される塩は
標準的な方法、例えば、式(2)の化合物の溶液を酸
の溶液と反応させることによつて製造することが
できる。 R7の例としては、炭素数１〜４のアルキルチ
オ（特に、メチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、
臭素およびニトロアミノが挙げられる。好ましく
は、R7はニトロアミノである。 反応は、溶媒の不存在下、高温、例えば、80〜
170℃、好ましくは、120〜140℃で、または溶媒
中、高温、例えば、反応混合物の還流温度で行な
うことができる。溶媒の選択は反応体の溶解特性
およびR7の性質に影響される。好ましくは、溶
媒はピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合
物、炭素数１〜４のアルカノール、好ましくは、
エタノール、１−プロパノールまたは１，２−エ
タンジオール、ケトン、例えば、アセトンまたは
２−ブタノン、高沸点のアルコキシアリールエー
テル、例えば、アニソール、あるいは極性非プロ
トン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセト
ニトリルまたはニトロメタンである。 R4がヒドロキシで置換されたフエニルの式(2)
の化合物およびそれらの塩は、また、R4がメト
キシで置換されたフエニルの式(2)の化合物を三臭
化ホウ素と反応させ、ついで、所望により、得ら
れた生成物を酸付加塩に変える方法によつても製
造することができる。 式(3)で示される化合物はヨーロツパ特許出願第
0068833号および第0068834号に記載されている方
法または同様な方法により製造することができ
る。 また、R5およびR6の１つがアミノで、R5およ
びR6のいずれもがニトロでない式(3)の化合物は、
英国特許出願第8309481号の記載に従つてつぎの
ように製造することができる。 式：
法、それを含有する組成物およびヒスタミンH1
−拮抗剤としてのその用途に関する。 ヒスタミンは哺乳動物に内生する生物学的に活
性な化合物であり、受容体と呼ばれるある種の部
位との相互作用によつてその活性を発揮する。受
容体の１つのタイプはヒスタミンH1−受容体と
して知られ（Ash and Schield，Birt.J.
Pharmac.1966，27，427）、これらの受容体での
ヒスタミンの作用は、メピラミンが一般的な例で
ある通常「抗ヒスタミン剤）（ヒスタミンH1−拮
抗剤）と呼ばれる薬剤によつて抑制される。ヒス
タミン受容体の第２のタイプH2−受容体として
知られている（Black et al Nature 1972，236，
385）。これらの受容体でのヒスタミンの作用はメ
ピラミンによつては抑制されないが、プリムアミ
ドによつて抑制される。ヒスタミン−H2−受容
体でのヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒス
タミンH2−拮抗剤と呼ばれている。 英国特許第1595291号には、式： で示される化合物、とりわけ、式中、Het′が非
置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、アミノまたはヒドロキシによつて置換され
た２−ピリジルあるいは低級アルコキシによつて
ジ置換された２−ピリジル、Ｚがメチレン、Ｘが
酸素、−（CH2）nＷ（CH2）o−が−CH2−、Ａが１，
３−ベンゾジオキソリルまたは１個以上の低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールア
ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ−低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、フエノキシ、ハロフエノキシ、アル
コキシフエノキシ、フエニル、ハロフエニルまた
はアルコキシフエニルによつて置換されたフエニ
ル、Y3が水素または低級アルキルである化合物
およびその医薬上許容される塩が開示されてい
る。これらの化合物はヒスタミンH1−拮抗作用
とヒスタミンH2−拮抗作用を合せ持つものとし
て記載されている。 今度、H2活性に対するH1の相対的レベルが増
大した１群の化合物を見出した。これらの化合物
はヒスタミンH1−拮抗剤として、すなわち、そ
の症状がH1−受容体でのヒスタミンの作用を介
して伝達される疾患、例えば、気管支喘息、鼻
炎、枯草熱およびアルギー湿疹の治療に有用であ
る。 かくして、本発明は、式： 〔式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノもしく
は生体内でアミノに変換できる医薬上許容される
アミノ基誘導体または炭素数１〜４のアルキル、 R2はハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体
内でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ
基誘導体、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数
３〜４のアルコキシ、 R3は炭素数１〜３のアルキレン、および R4は非置換または置換フエニル（置換基は同
一または異なつて、１または２個のハロゲン、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシまたはメチレンジオキシ）を意味
する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩
を提供するものである。 R1およびR2における生体内でアミノに変換で
きる医薬上許容される誘導体とは生体内で加水分
解または代謝されて遊離アミノ基を生じる誘導体
を意味する。かかる誘導体の例としては、炭素数
１〜４のアルキルアミノ、例えば、メチルアミノ
および炭素数１〜４のアルカノイルアミノ、例え
ば、アセトアミノが挙げられる。 R1およびR2のハロゲンとしては、フツ素、塩
素、臭素またはヨウ素が挙げられる。 好ましくは、R1はハロゲン、特に臭素である。 R1およびR2の炭素数１〜４のアルキルの例と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられ
る。 好ましくは、R2は炭素数１〜４のアルキル、
特に、メチルまたはアミノである。 R2の炭素数３〜４のアルコキシの例としては、
ｎ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられ
る。 R3の例としては、メチレン、１，２−エタン
ジイルまたは１，３−プロパンジイルが挙げられ
る。 R4のフエニルは非置換でもよく、置換されて
いる場合、好ましくは、置換基は該CH2基に結合
している位置に対してメタおよび／またはパラ位
にある。かくして、R4で示される具体的な例と
してはフエニル、３−メトキシフエニル、４−ク
ロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−ヒド
ロキシフエニル、４−メトキシフエニルまたは５
−（１，３−ベンゾジオキソリル）が挙げられる。 本発明の範囲内の化合物の例としては、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−ベンジル−４−
ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（３−メトキシベ
ンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−クロロベン
ジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−フルオロベ
ンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−メトキシベ
ンジル）−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−〔５−（１，３−
ベンゾオキソリル）メチル〕−４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−アミノピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−フルオロベ
ンジル）−４−ピリミドン、 およびその医薬上許容される塩が挙げられる。 式(2)の化合物は４−ピリミドンとして示してあ
るが、該化合物は対応する６−オン互変異性体と
平衡して存在する。また、これらの化合物は、、
少ないが、ヒドロキシ互変異性体としても存在
し、さらに、ピリミジン環はつぎの互変異性形で
存在できる。 本発明にはこれら互変異性形の全てを包含す
る。 式(2)の化合物は医薬上許容される酸と医薬上許
容される塩を形成する。これらの酸の例として
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、
クエン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−
４−スルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンス
ルホン酸およびシヨウノウスルホン酸が挙げられ
る。 本発明の化合物は、式： 〔式中、R3は前記と同じ、R5はR1と同じまたは
保護アミノ基、R6はR2と同じまたは保護アミノ
基を意味する〕 で示される化合物またはその塩を、式： 〔式中、R4は前記と同じ、R7はアミンと置換可
能な基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、必要により、得ら
れた生成物の保護アミノ基から保護基を除去し、
所望により、得られた生成物のアミノ基を生体内
でアミノに変換できる医薬上許容される誘導体に
変え、所望により、得られた式(2)で示される化合
物を医薬上許容さらる塩に変えることからなる方
法によつて製造することができる。 R5またはR6のアミノ保護基において、保護基
はその反応条件に適するいずれもの標準的なアミ
ノ保護基とすることができる。例えば、炭素数１
〜４のアルカノイル、ベンジルまたはベンゾイル
とすることができる。 これらの保護基は標準的な方法によつて導入お
よび除去できる。 その保護基が医薬上許容できないものか、生体
内でアミノに変換できない基の場合は、それを除
去する。該保護基が生体内でアミノに変換できる
場合は、遊離アミノ化合物が必要な場合以外は除
去する必要はない。 遊離アミノ基は標準的な方法によつて生体内で
アミノに変換できる医薬上許容される誘導体に変
えることができる。この方法は誘導体の性質によ
る。例えば、アミノ基はアルキル化またはアシル
化できる。 式(2)で示される化合物の医薬上許容される塩は
標準的な方法、例えば、式(2)の化合物の溶液を酸
の溶液と反応させることによつて製造することが
できる。 R7の例としては、炭素数１〜４のアルキルチ
オ（特に、メチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、
臭素およびニトロアミノが挙げられる。好ましく
は、R7はニトロアミノである。 反応は、溶媒の不存在下、高温、例えば、80〜
170℃、好ましくは、120〜140℃で、または溶媒
中、高温、例えば、反応混合物の還流温度で行な
うことができる。溶媒の選択は反応体の溶解特性
およびR7の性質に影響される。好ましくは、溶
媒はピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合
物、炭素数１〜４のアルカノール、好ましくは、
エタノール、１−プロパノールまたは１，２−エ
タンジオール、ケトン、例えば、アセトンまたは
２−ブタノン、高沸点のアルコキシアリールエー
テル、例えば、アニソール、あるいは極性非プロ
トン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセト
ニトリルまたはニトロメタンである。 R4がヒドロキシで置換されたフエニルの式(2)
の化合物およびそれらの塩は、また、R4がメト
キシで置換されたフエニルの式(2)の化合物を三臭
化ホウ素と反応させ、ついで、所望により、得ら
れた生成物を酸付加塩に変える方法によつても製
造することができる。 式(3)で示される化合物はヨーロツパ特許出願第
0068833号および第0068834号に記載されている方
法または同様な方法により製造することができ
る。 また、R5およびR6の１つがアミノで、R5およ
びR6のいずれもがニトロでない式(3)の化合物は、
英国特許出願第8309481号の記載に従つてつぎの
ように製造することができる。 式：
【式】または
【式】
〔式中、R8はハロゲン、炭素数１〜４のアルキ
ルまたは炭素数３〜４のアルコキシ、R9はハロ
ゲンまたは炭素数１〜４のアルキルを意味する〕
で示される化合物をヒドラジンおよび遷移金属触
媒と反応させて、式：
ルまたは炭素数３〜４のアルコキシ、R9はハロ
ゲンまたは炭素数１〜４のアルキルを意味する〕
で示される化合物をヒドラジンおよび遷移金属触
媒と反応させて、式：
【式】または
で示される化合物を得、ついで、得られた式(7)ま
たは式(8)の化合物をさらにヒドラジンおよびラネ
ーニツケルと反応させる。 この反応は穏やかな温度、例えば、５℃〜約70
℃、好ましくは、約10℃〜室温で行なわれる。 式(7)および式(8)の化合物を製造する第１のヒド
ラジン還元はラネーニツケルよりも温和な水素添
加触媒を用いて行なうことができる。 この工程の温和な触媒の例としては、不活性担
体上のパラジウム（具体的には活性炭上のパラジ
ウム）が挙げられる。この反応温度はその触媒に
依存する。温和な触媒を用いる場合、つり高い温
度、例えば、55〜70℃を採用することができる。
例えば、ラネーニツケルのようなより強力な触媒
を用いる場合、反応温度は55℃を越えてはならな
い。 好ましくは、該反応は用いる触媒にかかわらず
５℃〜室温で行なう。 第１の工程を行なつたのち、式(7)または式(8)で
示される化合物は、、触媒を、例えば、過によ
つて除去し、ついで、溶媒を蒸発させることによ
つて回収することができる。ついで、得られた式
(7)または式(8)の化合物を同一または異なる溶媒に
再溶解し、ラネーニツケルおよびさらにヒドラジ
ンと反応させることにより第２の工程を行なうこ
とができる。 好ましくは、該反応は同一系内で行なう。すな
わち、式(5)または(6)の化合物を十分な量のヒドラ
ジンおよび触媒と反応させて式(7)または(8)の化合
物を反応系中で生成させ、第１の工程の触媒がラ
ネーニツケルでない場合、触媒を、例えば、過
によつて除去し、ついで、ラネーニツケルおよび
十分な量のヒドラジンを加えて式(7)または(8)の化
合物を対応する式(3)の化合物に変える。 第１または第２の工程の反応は溶媒の存在下で
行なうことができ、その選択は特に限定するもの
ではないが、試薬および生成物に対して実質的に
不活性なものとする。この方法に用いる溶媒の例
としては炭素数１〜６のアルカノール、特に、メ
タノールおよびエタノールが挙げられる。 各工程での反応時間は、試薬の性質、反応温度
および第１工程ではその触媒に応じて反応が完了
するまでの時間とする。反応の進行は標準的な技
術、例えば、薄層クロマトグラフイーによつてモ
ニターすることができ、反応が完了したら、生成
物は標準的な技術、例えば、触媒を去し、つい
で、溶媒を蒸発させることによつて単離すること
ができる。 式： 〔式中、R4およびR7は前記と同じ〕 で示される化合物は公知であるかまたは、例え
ば、英国特許第1595291号に開示されているよう
な公知の方法と同様にして製造することができ
る。 式(2)で示される化合物は、また、式： 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同じ〕 で示されるグアニジンを、式： 〔式中、R4は前記と同じ、R10は炭素数１〜４の
アルキル、（特に、エチル）、ベンジルまたはフエ
ニルを意味する〕 で示される化合物と反応させることによつても製
造することができる。 この反応は、所望により、溶媒、例えば、式(10)
の化合物のエステル基に対応するアルコール、す
なわち、R10OH中、高温で、好ましくは、塩基、
特に、式(10)の化合物のエステル基に対応するナト
リウムアルコキシド、すなわち、NaOR10の存在
下、式(9)のグアニジンと式(10)の化合物を加熱する
ことにより行なわれる。 式(9)で示されるグアニジンは、式(3)のアミン
を、式： 〔式中、R11はメチルチオのような脱離基を意味
する〕 で示される化合物と反応させて製造することがで
きる。 式(2)の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性はモ
ルモツトの回腸テストにおいてin vitroで示され
る。このテストにおいては、、モルモツト回腸の
摘出部を500mgの張力下、固定部とトランスジユ
ーサーとの間で10mlの組織浴中に固定し、30℃の
温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不
含タイロード（Tyrode）溶液に浸漬する。トラ
ンスジユーサーからの出力を増幅する。増幅した
出力を順次フラツトベースレコーダーに供給す
る。所定量のヒスタミンを組織浴に加え、収縮が
最大に達するまでヒスタミン濃度を段階的に増大
させる。組織浴を洗い出し、テスト化合物を含有
する新たなマグネシウム不含タイロード溶液で満
たす。溶液は８分間組織と接触させ、最大収縮が
記録されるまで所定量のヒスタミンを再び加え
る。テスト化合物の濃度を増大させながら分析を
繰返し、最大収縮率の50％を与えるヒスタミン用
量を記録する。ヒスタミン拮抗剤の非存在下およ
び存在下における最大反応の50％を生ずるのに要
するヒスタミン濃度を比較して用量比（DR）を
算出する。LogD（テスト化合物の濃度）に対し
てLogDR−１をプロツトし、Log（DR−１）縦
座標軸との交点を活性の尺度（pA2値）としてと
る。後記の実施例１〜７の化合物は８以上のpA2
値を有する。 式(1)で示される化合物のヒスタミンH2−拮抗
活性はモルモツトの心房テストにおいてin vitro
で示される。このテストにおいては、自然に拍動
するモルモツトの右心房摘出部を300mgの張力下、
固定部とトランスジユーサーとの間で15mlの組織
浴に固定し、37℃の温度で一定の通気を行ないな
がらマクエバンス（Mc Ewens）溶液に浸漬す
る。トランスジユーサーからの出力を増幅する。
出力は順次フラツトベツドレコーダーに供給す
る。所定量のヒスタミンを組織浴に加え、拍数が
最大に達するまでヒスタミン濃度を段階的に増大
させる。組浴を洗出し、テスト化合物を含有する
新たなマクエバンス溶液で満たす。溶液は60分間
組織と接触させ、最大拍数が記録されるまで所定
量のヒスタミンを再び加える。テスト化合物の濃
度を増大させながら分析を繰返し、最大拍数の50
％を与えるヒスタミンの用量を記録する。拮抗剤
の非存在または存在下において、最大反応の50％
を生ずるに要するヒスタミン濃度を比較して用量
比（DR）を算出する。LogD（テスト化合物の濃
度）に対してLogDR−１をプロツトし、Log
（DR−１）縦座標軸との交点を活性の尺度（pA2
値）としてとる。後記実施例１〜７の化合物は５
以下のpA2値を有する。 式(2)で示される化合物のヒスタミンH1−拮抗
剤としての活性はヒスタミンの誘発による気管支
収縮の抑制によつてin vivoで示される。雌雄ど
ちらかのモルモツトをナトリウムペントバルビト
ン９mg／Kgの腹腔内注射によつて麻酔する。気管
にカニユーレを挿入する。該動物を、肺を膨張さ
せるのに丁度適した一定量の空気で人工的に呼吸
させる。肺を膨張させるのに要した圧力を、低圧
トランスジユーサーを用いて呼吸システムからモ
ニターする。ヒスタミンの静脈内注射は用量依存
圧力増大を生じさせ、ヒスタミンの気管収縮作用
に応じて肺を膨張させる。ヒスタミンに対する反
応はヒスタミンH1−受容体拮抗剤を用いて拮抗
することができる。 ヒスタミンについての用量−反応曲線を20，
40，80，160および320ナノモル／Kgで作成する。
ついで、拮抗剤を静脈内注射によつて投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させ
て、新たなヒスタミン用量−反応曲線を作成す
る。拮抗剤の効果は、ヒスタミン用量−反応曲線
の右方向への移行によつて定量化でき、用量比と
して表現される一連の用量の拮抗剤を各動物に与
えて、拮抗剤の各用量での用量比を算出すること
ができる。 式(2)で示される化合物のヒスタミンH2−拮抗
剤としての活性は、ウレタン麻酔したラツトのル
ーメン潅流胃からの、ヒスタミン刺激による胃酸
分泌の抑制によつてin vivoで示される。この方
法はアツシユおよびシールド（Ash and Schild，
Birt.J.Pharmac.Chemother.，27，247（1966））
によつて報告されている。 本発明の化合物をヒスタミンH1−拮抗剤とし
て用いるには、該化合物は標準的な製剤法で医薬
組成物として処方することができる。 本発明は、また、式(2)の化合物またはその医薬
上許容される塩および医薬上許容される担体から
なる医薬組成物を包含する。 式(2)で示される化合物およびその医薬上許容さ
れる塩は局部的にまたは全身的に投与することが
できる。 経皮投与用の局所処方にはローシヨンおよびク
リームが包含される。 呼吸管への投与用の局所処方には、噴霧器で投
与するかまたはエアゾールとして投与する溶液ま
たは吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な
粉末の活性成分は小さな粒径、すなわち、50ミク
ロン以下、好ましくは、10ミクロン以下の粒径を
有する。活性成分は、固体担体、例えば、50ミク
ロン以下の粒径を有する乳糖と共存させる。 全身的投与は直腸的、経口的または非経口的投
与によつて行なうことができる。代表的な坐薬処
方は本発明の活性化合物とゼラチン、カカオバタ
ー、他の低融点植物性クツクスまたは油脂のよう
な結合剤および／または潤滑剤からなる。代表的
な非経口組成物は滅菌水性担体または非経口的に
許容される油中の活性物質の溶液または懸濁液か
らなる。 経口投与で活性な式(2)の化合物はシロツプ、錠
剤、カプセルおよびロゼンジとして処方すること
ができる。シロツプ処方は、一般に、フレーバー
および着色剤を含有する液体担体、例えば、エタ
ノール、グリセリンまたは水中の該化合物の懸濁
液または溶液からなる。組成物がカプセル形であ
る場合、所望により結合剤を含有する顆粒形の固
体をゼラチン殻で被包する。該組成物が錠剤形で
ある場合、固体処方の製造に通常用いられるいず
れもの適当な医薬担体を使用できる。かかる担体
の例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳
糖、ブドウ糖、シヨ糖およびセルロースが包含さ
れる。好ましくは、該組成物は、患者自身が単一
用量を服用できるように、単一用量形、例えば、
錠剤、カプセルまたは計量噴霧エアゾルとする。 適当であれば、小量の気管支拡張剤および抗喘
息剤、例えば、交感神経興奮性アミン、ことに、
イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモー
ル、フエニルエフエリンおよびエフエドリン、キ
サンチン誘導体、ことに、チオフイリンおよびア
ミノフイリン、コルチコステロイド、ことに、プ
レドニソロン、および副腎興奮剤、ことに、
ACTHを含有させることができる。通常行なわ
れるごとく、該組成物には関係する治療における
使用のための能書を添付でき、本発明の場合は、
例えば、喘息、枯草熱、鼻炎またはアレルギー湿
疹治療用のヒスタミンH1−拮抗剤とすることが
できる。 経口投与の各単位用量は、好ましくは、５〜
200mgの式(2)の化合物または遊離塩基に換算した
医薬上許容されるそれらの塩を含有する。 本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、枯草熱、
気管支喘息またはアレルギー湿疹の治療のために
ヒトに投与される。成人の患者には、１回につ
き、経口投与の場合、15mg〜400mg、好ましくは、
15〜200mgの用量、静脈内、皮下または筋肉内投
与の場合、１mg〜50mg、好ましくは、１mg〜10mg
の用量の式(2)の化合物または遊離塩基として換算
した医薬上許容されるそれらの塩基を投与し、該
組成物は１日に１〜４回投与する。 つぎに、実施例を用いて本発明を更に詳しく説
明する。 実施例 １ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.73ｇを２−メチルチオ−５−（４
−クロロベンジル）−４−ピリミドン0.75ｇと共
に160〜170℃で溶融し、加熱を６時間続ける。混
合物を冷却し、クロロホルム／石油エーテル（沸
点60〜80℃）から再結晶して２−〔４−（３−メチ
ル−５−プロモピリジン−２−イル）ブチルアミ
ノ〕−５−（４−クロロベンジル）−４−ピリミド
ン1.0ｇを得る。融点149〜150℃。 元素分析値、C21H22BrClN4Oとして、 理論値（％）：Ｃ，54.50；Ｈ，4.79；Ｎ，12.11；
全ハロゲン24.93 実測値（％）：Ｃ，54.30；Ｈ，4.94；Ｎ，12.03；
全ハロゲン24.79 実施例 ２ (a) ５−（４−メトキシベンジル）−２−チオウラ
シル105ｇを氷酢酸800mlおよび48％水性臭化水
素酸400ml中で３時間還流する。溶液を約35℃
に冷却し、ヨウ化メチル53mlを加え、溶液をさ
らに２時間還流する。混合物を真空下で蒸発乾
固し、水500mlを残渣に加える。水酸化ナトリ
ウムを加えてPHを約５にする。生成した固体を
過して集め、エタノールから再結晶して５−
（４−ヒドロキシベンジル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン43.1ｇを得る。融点243〜244
℃。 (b) ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン0.875ｇおよび５−（４−ヒドロ
キシベンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミ
ドン0.745ｇをピリジン３ml中で24時間還流す
る。ピリジンを真空下で蒸発する。残つたピリ
ジンを真空下で水と共沸させて残渣から除去
し、ついで、エタノールと共沸させて乾燥す
る。水20mlを加え、希塩酸でPH６に下げる。得
られた固体をエタノール／水、ジメチルホルム
アミド／水、最後に酢酸／水から再結晶して２
−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２
−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−４−ピリミドン0.54ｇを得る。融
点232〜234℃。 NMR（DMSO−d6）：（CH 2 ）2CH2NH2，1.62，
ｍ；３−CH3，2.27，ｓ；CH 2 （CH2）3NH2，
2.70，ｍ；CH 2 NH2，約3.2，ｍ；CH 2 （ベンジ
ル），3.38，ｓ；NH，約6.3，ブロード；３−Ｈ
＋５−Ｈフエニル，6.63，ｍ；２−Ｈ＋６−Ｈフ
エニル，6.98，ｍ；６−Ｈピリミジル，7.37，
ｓ；４−Ｈピリジル7.76，ｄ；６−Ｈピリジル，
8.38，ｄ；OH，8.96，ブロードｓ；NH，10.5，
ブロード 実施例 ３ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.875ｇおよび５−（４−メトキシベ
ンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン0.786
ｇをピリジン３ml中約20時間還流する。ピリジン
を真空下で蒸発させる。残つたピリジンを真空下
で水と共沸させて残渣から除き、ついで、エタノ
ールと共沸させて乾燥する。水10mlおよびエタノ
ール１mlを加えて無色の固体を得る。これをエタ
ノール、ついで、メタノールから再結晶させて２
−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−
イル）ブチルアミノ〕−５−（４−メトキシベンジ
ル）−４−ピリミドン0.97ｇを得る。融点149〜
150℃。 元素分析値、C22H25BrN4O2として、 理論値（％）：Ｃ，57.7；Ｈ，5.51；Ｎ，12.25；
Br，17.47 実測値（％）：Ｃ，57.85；Ｈ，5.50；Ｎ，12.33；
Br，17.40 実施例 ４ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.88ｇおよび５−（４−フルオロベ
ンジル）−２−メチルチオ−４ピリミドン0.75ｇ
をピリジン３ml中で24時間還流する。ピリジンを
真空下で除去し、残渣をエタノール５mlでトリチ
ユレートして無色の固体を得る。固体をメタノー
ルから再結晶して２−〔４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−
（４−フルオロベンジル）−４−ピリミドン0.96ｇ
を得る。融点172〜173℃。 元素分析値、C21H22BrFN4Oとして、 理論値（％）：Ｃ，56.64；Ｈ，4.98；Ｎ，12.58；
Br17.94 実測値（％）：Ｃ，56.64；Ｈ，5.22；Ｎ，12.58；
Br，17.59 実施例３，４および８で用いた４−メトキシベ
ンジル−および４−フルオロベンジル−２−メチ
ルチオ−４−ピリミドンは米国特許第4145546号
に記載されている方法によつて４−メトキシベン
ズアルデヒドおよび４−フルオロベンズアルデヒ
ドから製造した。 実施例 ５ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.58ｇおよび５−（３−メトキシベ
ンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン0.51
ｇをピリジン３ml中で30時間還流する。ピリジン
を真空下で除去する。残渣をエタノール／水から
再結晶して２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピ
リジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−（３−メ
トキシベンジル）−４−ピリミドン0.60ｇを得る。
65℃で軟化、73℃で溶融。 元素分析値、C22H25BrN4O20.7H2Oとして、 理論値（％）：Ｃ，56.22；Ｈ，5.66；Ｎ，11.92；
Br，17.00 実測値（％）：Ｃ，56.17；Ｈ，5.60；Ｎ，12.08；
Br17.06 重量損失30〜180℃＝2.7％＝0.7H2O 実施例 ６ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.88ｇおよび５−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−２−メチルチオ−４−ピ
リミドン0.83ｇをピリジン３ml中で24時間還流す
る。ピリジンを真空下で除去し、得られた褐色の
油をエタノールでトリチユレートしてクリーム色
固体を得、それをジメチルホルムアミド／エタノ
ールから再結晶して無色の固体の２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブチル
アミノ〕−５−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−４−ピリミドン1.1ｇを得る。融点145〜146
℃。 元素分析値、C22H23BrN4O3として、 理論値（％）：Ｃ，56.06；Ｈ，4.92；Ｎ，11.89；
Br，16.95 実測値（％）：Ｃ，56.17；Ｈ，4.90；Ｎ，12.08；
Br，16.65 実施例 ７ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.88ｇおよび５−ベンジル−２−ニ
トロアミノ−４−ピリミドン0.74ｇをピリジン３
ml中で４時間還流する。溶媒を真空下で除去し、
残つた油をクロロホルムおよびPH５の水の間で分
配する。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、油に蒸発する。エタノール／酢酸エチ
ルから再結晶して２−〔４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−
ベンジル−４−ピリミドン0.65ｇを得る。融点
138〜139℃。 元素分析値、C21H23BrN4Oとして、 理論値（％）：Ｃ，59.02；Ｈ，5.42；Ｎ，13.11；
Br18.70 実測値（％）：Ｃ，58.81；Ｈ，5.49；Ｎ，13.09；
Br，18.82 実施例 ８ (a) 濃硫酸35mlおよび濃硝酸35mlの混合物を、５
℃に冷却した濃硫酸240ml中の２−アミノ−５
−ブロモピリジン50.3ｇの溶液に、撹拌下、添
加の間、反応混合物の温度を５〜６℃に維持し
ながら滴下する。添加が完了したら、反応混合
物を５〜８℃でさらに１時間撹拌し、30℃に加
温し、約18時間放置する。 さらに、濃硝酸35mlを、撹拌下、温度を30〜
40℃に維持しながら反応混合物に少しづつ加え
る。溶液の一部50mlを急速に撹拌しながら熱水
（約70℃）100mlに注ぎ、この混合物を120℃に
加熱する。ガスが放出する。ガスの放出がやん
だら、さらに反応混合物の一部75mlを、温度を
120℃に維持しながら加える。添加が完了した
ら、得られた溶液を氷１Kg中に注ぎ、食塩／氷
浴中で冷却する。細かい橙色の結晶が形成し、
それを取し、ジメチルホルムアミド／水から
再結晶して２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−
ブロモピリジン23.5ｇを得る。融点240〜243
℃。 (b) 塩化ホスホリル16ml中の２−ヒドロキシ−３
−ニトロ−５−ブロモピリジン23.4ｇの溶液を
2.5時間加熱還流する。反応混合物を氷／水中
に注ぐと褐色の固体が生じ、それを取する。
この固体をクロロホルムに溶解し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、活性炭で約30分間加熱して脱
色する。溶媒を脱色した溶液から蒸発させて黄
色の固体24.0ｇを得、それをエーテル／石油エ
ーテル（40〜60℃）から再結晶して２−クロロ
−３−ニトロ−５−ブロモピリジン19.4ｇを得
る融点66〜68℃。 (c) テトラヒドロフラン15ml中の２−（２−シア
ノエチル）マロン酸ジエチルエステル24.2ｇの
溶液を窒素雰囲気下20℃でテトラヒドロフラン
30ml中の水素化ナトリウム2.45ｇの懸濁液に加
える。これに２−クロロ−３−ニトロ−５−ブ
ロモピリジン22ｇを加え、得られた混合物を93
〜95℃に加熱する。小量のテトラヒドロフラン
を留去する。混合物を2.5時間加熱還流する。
反応混合物を水に注ぎ、濃塩酸でPH７に中和す
る。水層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、活性炭で脱色し、ついで、シ
リカカラムを通して過する。クロロホルム溶
出液を蒸発させて油を得る。これはゆつくりと
結晶化する。結晶を石油エーテル（40〜60℃）
中で洗浄し、乾燥して４−（５−ブロモ−３−
ニトロピリジン−２−イル）−４，４−ビス
（カルボエトキシ）ブチロニトリル28ｇを得る。
融点58〜62℃。 (d) ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２
−イル）−４，４−ビス−（カルボエトキシ）ブ
チロニトリル21.8ｇを1M水酸化ナトリウム水
溶液263.6mlおよびメタノール635mlの混合物に
加える。得られた混合物を18時間撹拌する。混
合物を濃塩酸の添加によつてPH1.5の酸性にし、
50℃で4.75時間加熱する。溶液を水酸化ナトリ
ウム溶液でPH７に中和し、メタノールを留去す
る。残つた水溶液をクロロホルムで抽出して油
11.2ｇを得、それをシリカカラム上でクロマト
グラフイーに付し、クロロホルムで溶出して黄
色の固体の５−ブロモ−３−ニトロ−２−（３
−シアノプロピル）ピリジン9.6ｇを得る。融
点73〜76℃。 (e) エタノールで湿らせたラネーニツケル34ｇ
を、窒素雰囲気下エタノール350ml中の細か砕
いた５−ブロモ−３−ニトロ−２−（３−シア
ノプロピル）ピリジン8.4ｇの懸濁液に加える。
混合物を10℃に冷却し、エタノール10ml中のヒ
ドラジン水化物2.34mlの溶液を、反応温度を12
〜15℃に維持しながら加える。反応混合物を一
定の撹拌をしながら室温に暖め、エタノール３
ml中のヒドラジン水化物2.3mlを一定間隔ごと
に46時間を要して滴下し、全部で該水化物15.5
mlを加える。各添加前に、反応混合物を15℃に
冷却する。23時間後、さらにラネーニツケル６
ｇを加える。47時間後、反応を停止させる。反
応混合物を珪藻土パツドで過して触媒を除去
する。溶媒を蒸発させて油7.9ｇを得、シリカ
カラム上でクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル／エタノール／0.880アンモニア（15：
10：２）で溶出して油状の３−アミノ−５−ブ
ロモ−２−（４−アミノブチル）ピリジン4.0ｇ
を得る。 (f) ３−アミノ−２−（４−アミノブチル）−５−
ブロモピリジン0.5ｇおよび２−メチルチオ−
５−（４−フルオロベンジル）−４−ピリミドン
0.51ｇをピリジン1.5ml中で205時間還流する。
ピリジンを真空下で除去し、残渣をｎ−プロパ
ノール20mlで２回再蒸発させて褐色の油1.12ｇ
を得る。この油をシリカ上でクロマトグラフイ
ーに付し、酢酸エチル／エタノール／0.880ア
ンモニア（15：10：２）で溶出する。生成物を
アセトニトリル／水（９：１）から結晶化して
２−〔４−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−フルオロ
ベンジル）−４−ピリミドン0.53ｇを得る。融
点146〜148℃。
たは式(8)の化合物をさらにヒドラジンおよびラネ
ーニツケルと反応させる。 この反応は穏やかな温度、例えば、５℃〜約70
℃、好ましくは、約10℃〜室温で行なわれる。 式(7)および式(8)の化合物を製造する第１のヒド
ラジン還元はラネーニツケルよりも温和な水素添
加触媒を用いて行なうことができる。 この工程の温和な触媒の例としては、不活性担
体上のパラジウム（具体的には活性炭上のパラジ
ウム）が挙げられる。この反応温度はその触媒に
依存する。温和な触媒を用いる場合、つり高い温
度、例えば、55〜70℃を採用することができる。
例えば、ラネーニツケルのようなより強力な触媒
を用いる場合、反応温度は55℃を越えてはならな
い。 好ましくは、該反応は用いる触媒にかかわらず
５℃〜室温で行なう。 第１の工程を行なつたのち、式(7)または式(8)で
示される化合物は、、触媒を、例えば、過によ
つて除去し、ついで、溶媒を蒸発させることによ
つて回収することができる。ついで、得られた式
(7)または式(8)の化合物を同一または異なる溶媒に
再溶解し、ラネーニツケルおよびさらにヒドラジ
ンと反応させることにより第２の工程を行なうこ
とができる。 好ましくは、該反応は同一系内で行なう。すな
わち、式(5)または(6)の化合物を十分な量のヒドラ
ジンおよび触媒と反応させて式(7)または(8)の化合
物を反応系中で生成させ、第１の工程の触媒がラ
ネーニツケルでない場合、触媒を、例えば、過
によつて除去し、ついで、ラネーニツケルおよび
十分な量のヒドラジンを加えて式(7)または(8)の化
合物を対応する式(3)の化合物に変える。 第１または第２の工程の反応は溶媒の存在下で
行なうことができ、その選択は特に限定するもの
ではないが、試薬および生成物に対して実質的に
不活性なものとする。この方法に用いる溶媒の例
としては炭素数１〜６のアルカノール、特に、メ
タノールおよびエタノールが挙げられる。 各工程での反応時間は、試薬の性質、反応温度
および第１工程ではその触媒に応じて反応が完了
するまでの時間とする。反応の進行は標準的な技
術、例えば、薄層クロマトグラフイーによつてモ
ニターすることができ、反応が完了したら、生成
物は標準的な技術、例えば、触媒を去し、つい
で、溶媒を蒸発させることによつて単離すること
ができる。 式： 〔式中、R4およびR7は前記と同じ〕 で示される化合物は公知であるかまたは、例え
ば、英国特許第1595291号に開示されているよう
な公知の方法と同様にして製造することができ
る。 式(2)で示される化合物は、また、式： 〔式中、R1，R2およびR3は前記と同じ〕 で示されるグアニジンを、式： 〔式中、R4は前記と同じ、R10は炭素数１〜４の
アルキル、（特に、エチル）、ベンジルまたはフエ
ニルを意味する〕 で示される化合物と反応させることによつても製
造することができる。 この反応は、所望により、溶媒、例えば、式(10)
の化合物のエステル基に対応するアルコール、す
なわち、R10OH中、高温で、好ましくは、塩基、
特に、式(10)の化合物のエステル基に対応するナト
リウムアルコキシド、すなわち、NaOR10の存在
下、式(9)のグアニジンと式(10)の化合物を加熱する
ことにより行なわれる。 式(9)で示されるグアニジンは、式(3)のアミン
を、式： 〔式中、R11はメチルチオのような脱離基を意味
する〕 で示される化合物と反応させて製造することがで
きる。 式(2)の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性はモ
ルモツトの回腸テストにおいてin vitroで示され
る。このテストにおいては、、モルモツト回腸の
摘出部を500mgの張力下、固定部とトランスジユ
ーサーとの間で10mlの組織浴中に固定し、30℃の
温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不
含タイロード（Tyrode）溶液に浸漬する。トラ
ンスジユーサーからの出力を増幅する。増幅した
出力を順次フラツトベースレコーダーに供給す
る。所定量のヒスタミンを組織浴に加え、収縮が
最大に達するまでヒスタミン濃度を段階的に増大
させる。組織浴を洗い出し、テスト化合物を含有
する新たなマグネシウム不含タイロード溶液で満
たす。溶液は８分間組織と接触させ、最大収縮が
記録されるまで所定量のヒスタミンを再び加え
る。テスト化合物の濃度を増大させながら分析を
繰返し、最大収縮率の50％を与えるヒスタミン用
量を記録する。ヒスタミン拮抗剤の非存在下およ
び存在下における最大反応の50％を生ずるのに要
するヒスタミン濃度を比較して用量比（DR）を
算出する。LogD（テスト化合物の濃度）に対し
てLogDR−１をプロツトし、Log（DR−１）縦
座標軸との交点を活性の尺度（pA2値）としてと
る。後記の実施例１〜７の化合物は８以上のpA2
値を有する。 式(1)で示される化合物のヒスタミンH2−拮抗
活性はモルモツトの心房テストにおいてin vitro
で示される。このテストにおいては、自然に拍動
するモルモツトの右心房摘出部を300mgの張力下、
固定部とトランスジユーサーとの間で15mlの組織
浴に固定し、37℃の温度で一定の通気を行ないな
がらマクエバンス（Mc Ewens）溶液に浸漬す
る。トランスジユーサーからの出力を増幅する。
出力は順次フラツトベツドレコーダーに供給す
る。所定量のヒスタミンを組織浴に加え、拍数が
最大に達するまでヒスタミン濃度を段階的に増大
させる。組浴を洗出し、テスト化合物を含有する
新たなマクエバンス溶液で満たす。溶液は60分間
組織と接触させ、最大拍数が記録されるまで所定
量のヒスタミンを再び加える。テスト化合物の濃
度を増大させながら分析を繰返し、最大拍数の50
％を与えるヒスタミンの用量を記録する。拮抗剤
の非存在または存在下において、最大反応の50％
を生ずるに要するヒスタミン濃度を比較して用量
比（DR）を算出する。LogD（テスト化合物の濃
度）に対してLogDR−１をプロツトし、Log
（DR−１）縦座標軸との交点を活性の尺度（pA2
値）としてとる。後記実施例１〜７の化合物は５
以下のpA2値を有する。 式(2)で示される化合物のヒスタミンH1−拮抗
剤としての活性はヒスタミンの誘発による気管支
収縮の抑制によつてin vivoで示される。雌雄ど
ちらかのモルモツトをナトリウムペントバルビト
ン９mg／Kgの腹腔内注射によつて麻酔する。気管
にカニユーレを挿入する。該動物を、肺を膨張さ
せるのに丁度適した一定量の空気で人工的に呼吸
させる。肺を膨張させるのに要した圧力を、低圧
トランスジユーサーを用いて呼吸システムからモ
ニターする。ヒスタミンの静脈内注射は用量依存
圧力増大を生じさせ、ヒスタミンの気管収縮作用
に応じて肺を膨張させる。ヒスタミンに対する反
応はヒスタミンH1−受容体拮抗剤を用いて拮抗
することができる。 ヒスタミンについての用量−反応曲線を20，
40，80，160および320ナノモル／Kgで作成する。
ついで、拮抗剤を静脈内注射によつて投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させ
て、新たなヒスタミン用量−反応曲線を作成す
る。拮抗剤の効果は、ヒスタミン用量−反応曲線
の右方向への移行によつて定量化でき、用量比と
して表現される一連の用量の拮抗剤を各動物に与
えて、拮抗剤の各用量での用量比を算出すること
ができる。 式(2)で示される化合物のヒスタミンH2−拮抗
剤としての活性は、ウレタン麻酔したラツトのル
ーメン潅流胃からの、ヒスタミン刺激による胃酸
分泌の抑制によつてin vivoで示される。この方
法はアツシユおよびシールド（Ash and Schild，
Birt.J.Pharmac.Chemother.，27，247（1966））
によつて報告されている。 本発明の化合物をヒスタミンH1−拮抗剤とし
て用いるには、該化合物は標準的な製剤法で医薬
組成物として処方することができる。 本発明は、また、式(2)の化合物またはその医薬
上許容される塩および医薬上許容される担体から
なる医薬組成物を包含する。 式(2)で示される化合物およびその医薬上許容さ
れる塩は局部的にまたは全身的に投与することが
できる。 経皮投与用の局所処方にはローシヨンおよびク
リームが包含される。 呼吸管への投与用の局所処方には、噴霧器で投
与するかまたはエアゾールとして投与する溶液ま
たは吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な
粉末の活性成分は小さな粒径、すなわち、50ミク
ロン以下、好ましくは、10ミクロン以下の粒径を
有する。活性成分は、固体担体、例えば、50ミク
ロン以下の粒径を有する乳糖と共存させる。 全身的投与は直腸的、経口的または非経口的投
与によつて行なうことができる。代表的な坐薬処
方は本発明の活性化合物とゼラチン、カカオバタ
ー、他の低融点植物性クツクスまたは油脂のよう
な結合剤および／または潤滑剤からなる。代表的
な非経口組成物は滅菌水性担体または非経口的に
許容される油中の活性物質の溶液または懸濁液か
らなる。 経口投与で活性な式(2)の化合物はシロツプ、錠
剤、カプセルおよびロゼンジとして処方すること
ができる。シロツプ処方は、一般に、フレーバー
および着色剤を含有する液体担体、例えば、エタ
ノール、グリセリンまたは水中の該化合物の懸濁
液または溶液からなる。組成物がカプセル形であ
る場合、所望により結合剤を含有する顆粒形の固
体をゼラチン殻で被包する。該組成物が錠剤形で
ある場合、固体処方の製造に通常用いられるいず
れもの適当な医薬担体を使用できる。かかる担体
の例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳
糖、ブドウ糖、シヨ糖およびセルロースが包含さ
れる。好ましくは、該組成物は、患者自身が単一
用量を服用できるように、単一用量形、例えば、
錠剤、カプセルまたは計量噴霧エアゾルとする。 適当であれば、小量の気管支拡張剤および抗喘
息剤、例えば、交感神経興奮性アミン、ことに、
イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモー
ル、フエニルエフエリンおよびエフエドリン、キ
サンチン誘導体、ことに、チオフイリンおよびア
ミノフイリン、コルチコステロイド、ことに、プ
レドニソロン、および副腎興奮剤、ことに、
ACTHを含有させることができる。通常行なわ
れるごとく、該組成物には関係する治療における
使用のための能書を添付でき、本発明の場合は、
例えば、喘息、枯草熱、鼻炎またはアレルギー湿
疹治療用のヒスタミンH1−拮抗剤とすることが
できる。 経口投与の各単位用量は、好ましくは、５〜
200mgの式(2)の化合物または遊離塩基に換算した
医薬上許容されるそれらの塩を含有する。 本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、枯草熱、
気管支喘息またはアレルギー湿疹の治療のために
ヒトに投与される。成人の患者には、１回につ
き、経口投与の場合、15mg〜400mg、好ましくは、
15〜200mgの用量、静脈内、皮下または筋肉内投
与の場合、１mg〜50mg、好ましくは、１mg〜10mg
の用量の式(2)の化合物または遊離塩基として換算
した医薬上許容されるそれらの塩基を投与し、該
組成物は１日に１〜４回投与する。 つぎに、実施例を用いて本発明を更に詳しく説
明する。 実施例 １ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.73ｇを２−メチルチオ−５−（４
−クロロベンジル）−４−ピリミドン0.75ｇと共
に160〜170℃で溶融し、加熱を６時間続ける。混
合物を冷却し、クロロホルム／石油エーテル（沸
点60〜80℃）から再結晶して２−〔４−（３−メチ
ル−５−プロモピリジン−２−イル）ブチルアミ
ノ〕−５−（４−クロロベンジル）−４−ピリミド
ン1.0ｇを得る。融点149〜150℃。 元素分析値、C21H22BrClN4Oとして、 理論値（％）：Ｃ，54.50；Ｈ，4.79；Ｎ，12.11；
全ハロゲン24.93 実測値（％）：Ｃ，54.30；Ｈ，4.94；Ｎ，12.03；
全ハロゲン24.79 実施例 ２ (a) ５−（４−メトキシベンジル）−２−チオウラ
シル105ｇを氷酢酸800mlおよび48％水性臭化水
素酸400ml中で３時間還流する。溶液を約35℃
に冷却し、ヨウ化メチル53mlを加え、溶液をさ
らに２時間還流する。混合物を真空下で蒸発乾
固し、水500mlを残渣に加える。水酸化ナトリ
ウムを加えてPHを約５にする。生成した固体を
過して集め、エタノールから再結晶して５−
（４−ヒドロキシベンジル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン43.1ｇを得る。融点243〜244
℃。 (b) ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン0.875ｇおよび５−（４−ヒドロ
キシベンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミ
ドン0.745ｇをピリジン３ml中で24時間還流す
る。ピリジンを真空下で蒸発する。残つたピリ
ジンを真空下で水と共沸させて残渣から除去
し、ついで、エタノールと共沸させて乾燥す
る。水20mlを加え、希塩酸でPH６に下げる。得
られた固体をエタノール／水、ジメチルホルム
アミド／水、最後に酢酸／水から再結晶して２
−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２
−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−４−ピリミドン0.54ｇを得る。融
点232〜234℃。 NMR（DMSO−d6）：（CH 2 ）2CH2NH2，1.62，
ｍ；３−CH3，2.27，ｓ；CH 2 （CH2）3NH2，
2.70，ｍ；CH 2 NH2，約3.2，ｍ；CH 2 （ベンジ
ル），3.38，ｓ；NH，約6.3，ブロード；３−Ｈ
＋５−Ｈフエニル，6.63，ｍ；２−Ｈ＋６−Ｈフ
エニル，6.98，ｍ；６−Ｈピリミジル，7.37，
ｓ；４−Ｈピリジル7.76，ｄ；６−Ｈピリジル，
8.38，ｄ；OH，8.96，ブロードｓ；NH，10.5，
ブロード 実施例 ３ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.875ｇおよび５−（４−メトキシベ
ンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン0.786
ｇをピリジン３ml中約20時間還流する。ピリジン
を真空下で蒸発させる。残つたピリジンを真空下
で水と共沸させて残渣から除き、ついで、エタノ
ールと共沸させて乾燥する。水10mlおよびエタノ
ール１mlを加えて無色の固体を得る。これをエタ
ノール、ついで、メタノールから再結晶させて２
−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−
イル）ブチルアミノ〕−５−（４−メトキシベンジ
ル）−４−ピリミドン0.97ｇを得る。融点149〜
150℃。 元素分析値、C22H25BrN4O2として、 理論値（％）：Ｃ，57.7；Ｈ，5.51；Ｎ，12.25；
Br，17.47 実測値（％）：Ｃ，57.85；Ｈ，5.50；Ｎ，12.33；
Br，17.40 実施例 ４ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.88ｇおよび５−（４−フルオロベ
ンジル）−２−メチルチオ−４ピリミドン0.75ｇ
をピリジン３ml中で24時間還流する。ピリジンを
真空下で除去し、残渣をエタノール５mlでトリチ
ユレートして無色の固体を得る。固体をメタノー
ルから再結晶して２−〔４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−
（４−フルオロベンジル）−４−ピリミドン0.96ｇ
を得る。融点172〜173℃。 元素分析値、C21H22BrFN4Oとして、 理論値（％）：Ｃ，56.64；Ｈ，4.98；Ｎ，12.58；
Br17.94 実測値（％）：Ｃ，56.64；Ｈ，5.22；Ｎ，12.58；
Br，17.59 実施例３，４および８で用いた４−メトキシベ
ンジル−および４−フルオロベンジル−２−メチ
ルチオ−４−ピリミドンは米国特許第4145546号
に記載されている方法によつて４−メトキシベン
ズアルデヒドおよび４−フルオロベンズアルデヒ
ドから製造した。 実施例 ５ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.58ｇおよび５−（３−メトキシベ
ンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン0.51
ｇをピリジン３ml中で30時間還流する。ピリジン
を真空下で除去する。残渣をエタノール／水から
再結晶して２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピ
リジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−（３−メ
トキシベンジル）−４−ピリミドン0.60ｇを得る。
65℃で軟化、73℃で溶融。 元素分析値、C22H25BrN4O20.7H2Oとして、 理論値（％）：Ｃ，56.22；Ｈ，5.66；Ｎ，11.92；
Br，17.00 実測値（％）：Ｃ，56.17；Ｈ，5.60；Ｎ，12.08；
Br17.06 重量損失30〜180℃＝2.7％＝0.7H2O 実施例 ６ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.88ｇおよび５−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−２−メチルチオ−４−ピ
リミドン0.83ｇをピリジン３ml中で24時間還流す
る。ピリジンを真空下で除去し、得られた褐色の
油をエタノールでトリチユレートしてクリーム色
固体を得、それをジメチルホルムアミド／エタノ
ールから再結晶して無色の固体の２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブチル
アミノ〕−５−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−４−ピリミドン1.1ｇを得る。融点145〜146
℃。 元素分析値、C22H23BrN4O3として、 理論値（％）：Ｃ，56.06；Ｈ，4.92；Ｎ，11.89；
Br，16.95 実測値（％）：Ｃ，56.17；Ｈ，4.90；Ｎ，12.08；
Br，16.65 実施例 ７ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.88ｇおよび５−ベンジル−２−ニ
トロアミノ−４−ピリミドン0.74ｇをピリジン３
ml中で４時間還流する。溶媒を真空下で除去し、
残つた油をクロロホルムおよびPH５の水の間で分
配する。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、油に蒸発する。エタノール／酢酸エチ
ルから再結晶して２−〔４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−
ベンジル−４−ピリミドン0.65ｇを得る。融点
138〜139℃。 元素分析値、C21H23BrN4Oとして、 理論値（％）：Ｃ，59.02；Ｈ，5.42；Ｎ，13.11；
Br18.70 実測値（％）：Ｃ，58.81；Ｈ，5.49；Ｎ，13.09；
Br，18.82 実施例 ８ (a) 濃硫酸35mlおよび濃硝酸35mlの混合物を、５
℃に冷却した濃硫酸240ml中の２−アミノ−５
−ブロモピリジン50.3ｇの溶液に、撹拌下、添
加の間、反応混合物の温度を５〜６℃に維持し
ながら滴下する。添加が完了したら、反応混合
物を５〜８℃でさらに１時間撹拌し、30℃に加
温し、約18時間放置する。 さらに、濃硝酸35mlを、撹拌下、温度を30〜
40℃に維持しながら反応混合物に少しづつ加え
る。溶液の一部50mlを急速に撹拌しながら熱水
（約70℃）100mlに注ぎ、この混合物を120℃に
加熱する。ガスが放出する。ガスの放出がやん
だら、さらに反応混合物の一部75mlを、温度を
120℃に維持しながら加える。添加が完了した
ら、得られた溶液を氷１Kg中に注ぎ、食塩／氷
浴中で冷却する。細かい橙色の結晶が形成し、
それを取し、ジメチルホルムアミド／水から
再結晶して２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−
ブロモピリジン23.5ｇを得る。融点240〜243
℃。 (b) 塩化ホスホリル16ml中の２−ヒドロキシ−３
−ニトロ−５−ブロモピリジン23.4ｇの溶液を
2.5時間加熱還流する。反応混合物を氷／水中
に注ぐと褐色の固体が生じ、それを取する。
この固体をクロロホルムに溶解し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、活性炭で約30分間加熱して脱
色する。溶媒を脱色した溶液から蒸発させて黄
色の固体24.0ｇを得、それをエーテル／石油エ
ーテル（40〜60℃）から再結晶して２−クロロ
−３−ニトロ−５−ブロモピリジン19.4ｇを得
る融点66〜68℃。 (c) テトラヒドロフラン15ml中の２−（２−シア
ノエチル）マロン酸ジエチルエステル24.2ｇの
溶液を窒素雰囲気下20℃でテトラヒドロフラン
30ml中の水素化ナトリウム2.45ｇの懸濁液に加
える。これに２−クロロ−３−ニトロ−５−ブ
ロモピリジン22ｇを加え、得られた混合物を93
〜95℃に加熱する。小量のテトラヒドロフラン
を留去する。混合物を2.5時間加熱還流する。
反応混合物を水に注ぎ、濃塩酸でPH７に中和す
る。水層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、活性炭で脱色し、ついで、シ
リカカラムを通して過する。クロロホルム溶
出液を蒸発させて油を得る。これはゆつくりと
結晶化する。結晶を石油エーテル（40〜60℃）
中で洗浄し、乾燥して４−（５−ブロモ−３−
ニトロピリジン−２−イル）−４，４−ビス
（カルボエトキシ）ブチロニトリル28ｇを得る。
融点58〜62℃。 (d) ４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２
−イル）−４，４−ビス−（カルボエトキシ）ブ
チロニトリル21.8ｇを1M水酸化ナトリウム水
溶液263.6mlおよびメタノール635mlの混合物に
加える。得られた混合物を18時間撹拌する。混
合物を濃塩酸の添加によつてPH1.5の酸性にし、
50℃で4.75時間加熱する。溶液を水酸化ナトリ
ウム溶液でPH７に中和し、メタノールを留去す
る。残つた水溶液をクロロホルムで抽出して油
11.2ｇを得、それをシリカカラム上でクロマト
グラフイーに付し、クロロホルムで溶出して黄
色の固体の５−ブロモ−３−ニトロ−２−（３
−シアノプロピル）ピリジン9.6ｇを得る。融
点73〜76℃。 (e) エタノールで湿らせたラネーニツケル34ｇ
を、窒素雰囲気下エタノール350ml中の細か砕
いた５−ブロモ−３−ニトロ−２−（３−シア
ノプロピル）ピリジン8.4ｇの懸濁液に加える。
混合物を10℃に冷却し、エタノール10ml中のヒ
ドラジン水化物2.34mlの溶液を、反応温度を12
〜15℃に維持しながら加える。反応混合物を一
定の撹拌をしながら室温に暖め、エタノール３
ml中のヒドラジン水化物2.3mlを一定間隔ごと
に46時間を要して滴下し、全部で該水化物15.5
mlを加える。各添加前に、反応混合物を15℃に
冷却する。23時間後、さらにラネーニツケル６
ｇを加える。47時間後、反応を停止させる。反
応混合物を珪藻土パツドで過して触媒を除去
する。溶媒を蒸発させて油7.9ｇを得、シリカ
カラム上でクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル／エタノール／0.880アンモニア（15：
10：２）で溶出して油状の３−アミノ−５−ブ
ロモ−２−（４−アミノブチル）ピリジン4.0ｇ
を得る。 (f) ３−アミノ−２−（４−アミノブチル）−５−
ブロモピリジン0.5ｇおよび２−メチルチオ−
５−（４−フルオロベンジル）−４−ピリミドン
0.51ｇをピリジン1.5ml中で205時間還流する。
ピリジンを真空下で除去し、残渣をｎ−プロパ
ノール20mlで２回再蒸発させて褐色の油1.12ｇ
を得る。この油をシリカ上でクロマトグラフイ
ーに付し、酢酸エチル／エタノール／0.880ア
ンモニア（15：10：２）で溶出する。生成物を
アセトニトリル／水（９：１）から結晶化して
２−〔４−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−
２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−フルオロ
ベンジル）−４−ピリミドン0.53ｇを得る。融
点146〜148℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、 R1はハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体
内でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ
基の誘導体または炭素数１〜４のアルキル： R2はハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体
内でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ
基の誘導体、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素
数３〜４のアルコキシ： R3は炭素数１〜３のアルキレン；および R4は非置換または置換フエニル（置換基は同
一または異なつて、１または２個のハロゲン、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシまたはメチレンジオキシ）を意味
する］ で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 ２ R1がハロゲンである前記第１項の化合物。 ３ R1が臭素である前記第１または２項の化合
物。 ４ R2が炭素数１〜４のアルキルである前記第
１〜３項のいずれか１つの化合物。 ５ R2がメチルである前記第４項の化合物。 ６ R2がアミノである前記第１〜３項のいずれ
か１つの化合物。 ７ R4がフエニル、３−メトキシフエニル、４
−クロロフエニル、４−フルオロフエニル、４−
ヒドロキシフエニル、４−メトキシフエニルまた
は５−（１，３−ベンゾオキソリル）である前記
第１〜６項のいずれか１つの化合物。 ８ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン
−２−イル）ブチルアミノ］−５−ベンジル−４
−ピリミドンまたはその医薬上許容される塩であ
る前記第１項の化合物。 ９ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン
−２−イル）ブチルアミノ］−５−（３−メトキシ
ベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許
容される塩である前記第１項の化合物。 １０ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジ
ン−２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−クロロ
ベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許
容される塩である前記第１項の化合物。 １１ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジ
ン−２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−フルオ
ロベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。 １２ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジ
ン−２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−ヒドロ
キシベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬
上許容される塩である前記第１項の化合物。 １３ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジ
ン−２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−メトキ
シベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。 １４ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジ
ン−２−イル）ブチルアミノ］−５−［５−（１，
３−ベンゾオキソリル）メチル］−４−ピリミド
ンまたはその医薬上許容される塩である前記第１
項の化合物。 １５ ２−［４−（５−ブロモ−３−アミノピリジ
ン−２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−フルオ
ロベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。 １６ 塩酸塩である前記第１〜１５項のいずれか
１つの化合物。 １７ 式： ［式中、R3は後記と同じ、R5は後記に示すR1基
または保護アミノおよびR6は後記に示すR2基ま
たは保護アミノを意味する］ で示される化合物またはその塩を、 式： ［式中、R4は後記と同じ、R7はアミンと置換可
能な基を意味する］ で示される化合物と反応させ、必要により、得ら
れた生成物の保護アミノ基から保護基を除去し、
ついで、所望により、得られた後記に示す式(2)の
化合物を医薬上許容される塩に変換することを特
徴とする、式： ［式中、 R1はハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体
内でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ
基の誘導体または炭素数１〜４のアルキル； R2はハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体
内でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ
基の誘導体、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素
数３〜４のアルコキシ； R3は炭素数１〜３のアルキレン；および R4は非置換または置換フエニル（置換基は同
一または異なつて、１または２個のハロゲン、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシまたはメチレンジオキシ）を意味
する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
の製法。 １８ 得られたR4がメトキシで置換されたフエ
ニルである式(2)の化合物を三臭化ホウ素と反応さ
せ、所望により、その塩に変換して対応するR4
がヒドロキシで置換されたフエニルの式(2)の化合
物またはその医薬上許容される塩を得る前記第１
７項の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228029 | 1982-10-01 | ||
| GB8228029 | 1982-10-01 | ||
| GB8234381 | 1982-12-02 | ||
| GB8319875 | 1983-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5993074A JPS5993074A (ja) | 1984-05-29 |
| JPH0346470B2 true JPH0346470B2 (ja) | 1991-07-16 |
Family
ID=10533296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18435183A Granted JPS5993074A (ja) | 1982-10-01 | 1983-10-01 | ピリミドン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5993074A (ja) |
| ZA (1) | ZA837378B (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN146736B (ja) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
| JPS55133379A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone compound |
| JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
-
1983
- 1983-10-01 JP JP18435183A patent/JPS5993074A/ja active Granted
- 1983-10-03 ZA ZA837378A patent/ZA837378B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA837378B (en) | 1985-02-27 |
| JPS5993074A (ja) | 1984-05-29 |
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