JPH0347122A - 抗菌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良呈上例剋朋分！ 本発明は新規な抗菌剤に関する。さらに詳しくは、ペニ
シリン系化合物、セファロスポリン系化合物並びにそれ
らの医薬として許容されうる塩類からなる群から選ばれ
る一種の化合物およびカルバペネム系化合物もしくはそ
の医薬として許容されうる塩類を有効成分とする抗菌剤
に関するものである。

の　　および　　が　　しよ　とする これまで数多くの抗生物質が種々の病原菌による感染症
の治療に用いられてきたが、病原菌は抗生物質に対して
次第に耐性となる性質を持っており、それら抗生物質単
独では充分に抗菌力を示さない病Ｈａが存在することは
一般に知られている。

例えばスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ、ａｕｒｅ
ｕｓ）、スタフィロコッカス・エビデルミゾイス（鉦卯
ｉｄｅｒｍｉｄ国）、エンテロコツカス・フェカリス（
Ｅ、ｒａ６ｃａｌｉｓ）等のダラム陽性菌；シトロバク
タ−・フロインディー（Ｃ，ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エシ
ェリヒア・コリー（１：、ｃｏｌｉ）、クレブシェラ・
ニューモニア（Ｌ匹ｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス・
ブルガリス（ｈ７）、セラチア・マルセッセンス （Ｓ、ａａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）等のダラム陰性菌；シ
ュードモナス・エルギノーザ（ム」μ１山ｒｏｓａ）、
シュードモナス・セパシア（４）、シュードモナス・マ
ルトフィリア（Ｐｓ、ｍａｌｔｏ　ｈｉｌｉａ）、アシ
ネトバクタ−・カルコアセティカス（Ａ、ｃａｌｃｏａ
ｃｅｔｆｃｕｓ　）等のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌
等の病原菌に対して、抗菌力を増強することを目的とし
て、複数の抗菌剤を組合せることが、従来より検討され
てきている。

特開昭６０−１２６２３０号公報および特公昭６１−３
７２４８号公報には、ペニシリン系抗生物質とペニシリ
ン系またはセファロスポリン系抗生物質との組合せによ
る抗菌剤が記載されている。また特公昭６２−５０４４
８号公報には、合成抗菌剤とペニシリン系またはセファ
ロスポリン系抗生物質との組合せによる抗菌剤が、更に
は特公昭６３−２６７３２号公報には、ホスホン酸誘導
体と各種抗菌性物質との組合せによる抗菌剤が記載され
ている。

近年、難治性疾患の患者から分離される耐性菌が増加傾
向にあり、該疾患の起炎菌の代表とされているメチシリ
ン耐性黄色ブドウ球ｍｌ（以下、ＭＲＳＡと略す）に対
して有効かつ充分な抗菌力を示す抗菌剤が数少ないこと
から、臨床上大きな問題になっている。

カルバペネム系化合物は、広い抗菌スペクトラムと強い
抗菌力を示すことで知られている。公知のカルバペネム
系化合物としては、イミペネム（特公昭６１−６０８１
６号公報）、Ｓ　Ｍ　−７３３８（特開昭６０−１０４
８８号公報）、ＲＳ　−５３３（特開昭５９−５１２８
６号公報）等が挙げられる。しかしながら、上記の公知
のカルバペネム化合物単独では、ＭＲＳＡに対して十分
な抗菌活性が得られず、さらにはＭＲＳＡの感染治療の
ために、イミペネムが頻繁に使用されているが、β−ラ
クタム剤に高度耐性なＭＲＳＡに対しては充分な治療効
果を示していない。

上記の先行技術の記載はいずれも通常のダラム陽性菌、
ダラム陰性菌およびブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌の試
験に基づいた言及に限られており。

ＭＲＳＡに対して、抗菌評価は全くなされていない、ま
た、単剤によるＭＲＳＡの感染治療には限界があるため
、二剤以上の併用例として、例えばアミノグリコシド剤
とβ−ラクタム剤あるいはホスホマイシンとβ−ラクタ
ム剤等の併用が試みられているが、その併用効果は満足
できるものとは言えない。

ＭＲＳＡによる感染症は難治性感染の代表であり、有効
な治療薬が少ないことは臨床上早急に解決されるべき研
究課題である。

題を　　するための手 本発明者らは、β−ラクタム剤にに度耐性を示すＭＲＳ
Ａに対して、ペニシリン系抗生物質およびセファロスポ
リン系抗生物質の抗菌力を増大することを目的として鋭
意研究した結果、ペニシリン系化合物、セファロスポリ
ン系化合物並びにそれらの医薬として許容されうる塩類
からなる群から選ばれる一種の化合物とカルバペネム系
化合物もしくはその医薬として許容されうる塩類とを組
合すことにより、ＭＲＳＡに対して著しい相乗的な抗菌
作用を認め、ペニシリン系抗生物質またはセファロスポ
リン系抗生物質単独では殆んど抗菌作用を示さないか、
または極く弱い抗菌作用しか示さないようなＭＲＳＡに
対しても充分効果的な抗菌力の増強が図れるとの新しい
知見を得、本発明を完成した。

本発明は、ペニシリン系化合物、セファロスポリン系化
合物並びにそれらの医薬として許容されうる塩類からな
る群から選ばれる一種の化合物およびカルバペネム系化
合物もしくはその医薬として許容されうる塩類を有効成
分とする抗菌剤に関する。また、従来にはカルバペネム
系化合物とセファロスポリン系抗生物質またはペニシリ
ン系抗生物質との組合せによる抗菌剤は知られておらず
、本発明の抗菌剤は新規なものである。

本発明に使用されるペニシリン系化合物およびセファロ
スポリン系化合物とは、カルバペネム系化合物もしくは
その医薬として許容されうる塩類と組合せることにより
相乗的に抗菌活性を奏するものであれば、特に制限はな
く、公知のペニシリン系化合物およびセファロスポリン
系化合物が挙げられる。

該ペニシリン系化合物の具体的な例としては、例えばペ
ニシリンＧ、アンピシリン、アモキシリン、メシリナム
、ビブメシリナム、カルベニシリン、カルベニシリン、
カリンダシリン、スルペニシリン、タランビシリン、バ
カンビシリン、チカルシリン、ピペラシリン、サイクラ
シリン、ヘタシリン等が挙げられる。好適には、アンピ
シリン、ピペラシリン等が挙げられ、中でもピペラシリ
ンが好ましい。

該セファロスポリン系化合物の具体的な例としては、例
えばセファトリジン、セファマンドール、セフゾナム、
セフビミゾール、セフアピリン、セファロリジン、セフ
スロジン、セフオチアム、セフオラニド、セフテゾール
、セフオキシチン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフ
メタゾール、セファゾリン、セフオテタン、セラビラミ
ド、セファログリシン、セファレキシン、セファドロキ
シル、セフロキサジン、セフラジン、セファクロール、
セフピラミド等が挙げられる。好適には、セフピラミド
、セフピラミド、セファゾリン、セフアピリン、セフオ
チアム、フロモキセフ、セファクロール等が挙げられ、
中でもセファトリジン、セフアピリン、セフオチアム、
セフピラミドおよびセフピラミドが好ましい。

カルバペネム系化合物とは、該ペニシリン系化合物、該
セファロスポリン系化合物またはそれらの医薬として許
容されうる塩類と組合せることにより相乗的に抗菌活性
を奏するものであれば、特に制限はなく、公知のカルバ
ペネム系化合物が挙げられる。

該カルバペネム系化合物の具体的な例としては、イミペ
ネム（１−ｉ　ｐａｎｅｓ　＊　（５Ｒ＋　６　Ｓ　＋
　８　Ｒ）−３−（［２−（ホルムイミドイルアミノ）
エチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−
エン−２−カルボン酸・ｌ水和物〕、ＳＭ−７３３８；
　（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２″Ｓ、４’　５）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−［２−
（ジメチルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ】−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタ−２−エン−２−カルボン酸およびＲＳ　−５３３
；　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，４’　５）−３−（１−アセ
トイミドイルピロリジン−４−イルチオ］−６−（１−
ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ（
３，２，０７へブタ−２−エン−２−カルボン酸等が挙
げられ、中でもイミペネムが好ましい。

カルバペネム系化合物、ペニシリン系化合物およびセフ
ァロスポリン系化合物の医薬として許容されうる塩類と
しては、該カルバペネム系化合物、該ペニシリン系化合
物および該セファロスポリン系化合物の慣用的な無毒性
の塩または溶媒和物を意味する。該塩としては、例えば
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ルミニウム等との金属塩；例えばＮ、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン、プロ力イン等との有機アミン塩；例
えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等との無
機酸塩；酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマ
ール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸等との有機酸塩；
例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等とのスルホン酸塩；グルタミン酸、アスパ
ラギン酸、リジン、アルギニン等とのアミノ酸塩等が挙
げられ、中でも金属塩、無機酸塩および有機酸塩が好ま
しい。

該溶媒和物としては、例えば水和物、エタノール和物、
アセトン和物、プロピレングリコール和物等が挙げられ
、水和物およびプロピレングリコール和物が好ましい。

次に、本発明の抗菌剤の製剤化の方法について説明する
。

本発明の抗菌剤はその有効成分として、ペニシリン系化
合物、セファロスポリン系化合物並びにそれらの医薬と
して許容されうる塩類からなる群から選ばれる一種の化
合物とカルバペネム系化合物もしくはその医薬として許
容されうる塩類と適宜組合せることにより製造すること
ができる。

本発明の抗菌剤の製造に際し、ペニシリン系化合物、セ
ファロスポリン系化合物並びにそれらの医薬として許容
されうる塩類からなる群から選ばれる一種の化合物とカ
ルバペネム系化合物もしくはその医薬として許容されう
る塩類との混合比（重量比）は、自由に変えることがで
きるが、通常ｌ：１〜６００　：　１の範囲内で行われ
、ｌ：１〜２００　：　１の範囲が好適である。

本発明の抗菌剤は、公知のβ−ラクタム抗生物質と同様
に、当分野で公知の固体または液体の賦形剤の担体と混
合し、製剤化して使用することができる。

医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；
錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外
用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応
じて助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界
面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよ
い、添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコ
ース。

しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂。

エチレングリコール、しよ糖、とうもろこし澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。一般に
カルバペネム系化合物が生体内酵素であるデヒドロペプ
チダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，４，１３，１１）によって代謝
されることは知られている１例えば、生体内酵素によっ
て代謝を受けるイミベネム、Ｒ５−５３３等のカルバペ
ネム系化合物を本抗菌剤の活性成分として使用する時は
、この代謝を選択的に阻害するデヒドロペプチダーゼ阻
害剤、例えばシラスタチン［Ｃ１１ａｓｔａｔｉｎ　；
　７−（Ｒ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）
−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等を適宜本発明の抗
菌剤に含有させることも出来る。また、該デヒドロペプ
チダーゼ阻害剤は、本発明の抗菌剤とは混合することな
く、該抗菌剤の投与時に別途投与することも可能である
。

上記の代謝を受けないカルバペネム化合物を使用する時
には、特に該阻害剤を含有させる必要はない。

本発明の抗菌剤の投与形態としては、通常のβ−ラクタ
ム抗生物質製剤と同様に非経口投与、経口投与または外
部投与が挙げられる。一般的には、注射剤による投与が
好適である。この場合、該注射剤は上記の固体または液
体の担体の添加剤と混合し、常法により調製される。さ
らには、注射形態として、使用する直前に適当なビヒク
ル、例えば滅菌した蒸留水、生理食塩水等で溶解させる
場合も含まれる。

本発明の化合物は抗菌剤として、特にメチシリン耐性黄
色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌等を含む
ダラム陽性菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療に
使用することができる。投与量は患者の年齢及び性別等
の状態によって異なるが、一般的には１日あたり５〜２
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜ｌｏｏｍｇ／ｋｇが
適当であるが、必ずしもこれに限定されない、また必要
に応じて１日に２〜５回に分けて投与することも出来る
。

次に、本発明の抗菌剤の効果を示し、本発明の有用性を
詳細に説明する。

抗菌剤の相乗効果は一般的な手法、例えばディスク法、
フラクショナル・インヒビトリー・コンセントレージョ
ン（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏ
ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　；以下、ＦＩＣと略す）係数
およびフラクショナル・エフエクテイブ・ドーズ（ｆｒ
ａｃｔｉｏｎａｌ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ；以
下、ＦＥＤと略す）係数によって表わすことができる。

なお、ＦＩＣ係数は抗菌剤の併用時の抗菌力の増強を示
す指標であり、ＦＥＤ係数は感染防禦実験における抗菌
力の増強を示す指標である。

ｌ）ディスク迭≦ｆｆｌ仇 （試験方法） 所定量のＭＲＳＡをミューラー・ヒントン寒天（米国デ
イフコ類）平板上に綿棒で塗抹し、試験用平板を調整す
る。カルバペネム系化合物もしくはその医薬として許容
されうる塩類（以下、カルバペネムと略す）６／４を含
有する直径８Ｍのペーパーディスクと、ペニシリン系化
合物、セファロスポリン系化合物並びにそれらの塩類か
らなる群から選ばれる一種の化合物（以下、他の抗菌性
化合物と略す）１００ｕｇを含有する直径８−のペーパ
ーディスクを試験用平板上に１７ａｍの間隔をあけて置
き。

３０℃で１８時間培養後、他の抗菌性化合物を含有する
ディスクの周囲に形成された阻止帯を測定する。

カルバペネムと他の抗菌性化合物との間に相乗作用があ
る場合、通常、他の抗菌性化合物を含有するディスクの
周囲の阻止帯のうちカルバペネムを含有するディスク側
の阻止帯が増大する。従って、その増大した阻止帯の大
きさ（半径）とその反対方向のカルバペネムの影響の及
ばない阻止帯の大きさ（半径）の比を求め、その値が１
．１以上を相乗作用ありと判定した。第１表にカルバペ
ネムとしてイミペネム、Ｓ　Ｍ−７３３８およびＲ３−
５３３を用い、他の抗菌性化合物としてペニシリンＧ、
アンピシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、セファ
ロリジン、セファゾリン、セフアピリン、セファマンド
ール、セフオチアム、セファクロール、セファドロキシ
ル、セフゾナム、セフオペラゾン、セフビミゾール、セ
フピラミド、セフオキシチンを用いてＭＲＳＡ　Ｂ８５
９１８株に対する相乗作用の試験結果を示す。

第１表　カルバペネムと他の抗菌性化合物のＭＲ３ＡＢ
Ｂ５９１８株に対する相乗作用 アンピシリン　　　　　　１．２　　　　　１．２　　
　　１．２カルベニシリン　　　　　１．１　　　　　
１．０　　　　１．０ピペラシリン　　　　　　　１．
５　　　　　１．４　　　　１．５セフアロリジン　　
　　　１．２　　　　　１．２　　　　０．６セフアゾ
リン　　　　　　１．５　　　　　１．３　　　　１．
５セフアビリン　　　　　　１．３　　　　　１．３　
　　　１．３セフアマンドール　　　　１．２　　　　
　１．７　　　　１．２セフオチアム　　　　　　１．
６　　　　　１．６　　　　１．５セフアクロール　　
　　　１．４　　　　　１．３　　　　１．５セフアド
ロキシル　　　　１．３　　　　　１．０　　　　１．
０セフゾナム　　　　　　　１．６　　　　　１．０　
　　　１．４セフオベラゾン　　　　　２．１　　　　
　２．３　　　　２．１セフビミゾール　　　　　３．
６　　　　　１．３　　　　２．７セフピラミド　　　
　　　　１．４　　　　　１．４　　　　１．５セフオ
キシチン　　　　　１．１　　　　　１．０　　　　１
．１（結果） ＭＲＳＡ　　Ｂ８５９１８株に対するカルバペネムと他
の抗菌性化合物の組合せでの相乗効果を調べたところ、
ペニシリンＧ、アンピシリン、ピペラシリン、セファゾ
リン、セフアピリン、セファマンドール、セフオチアム
、セファクロール、セフピラミド、セファゾリン並びに
セフピラミドとカルバペネムのいずれとの組合せでも相
乗作用が見られた。

２ＦＩＣ係　法による評 （試験方法） 所定比（１：　１０１２〜１０１２　：　１　、重量比
）にカルバペネムと他の抗菌性化合物とを組合わせた抗
菌剤を所定量含有するミューラー・ヒントン寒天（米国
デイフコ類）を調製する。ＭＲＳＡの各画の最終濃度が
１０＠細胞数／ｓＱになるように調製したものを１白金
耳（約５μＱ）接種し、３０℃で１８時間培養後、最小
生育阻止濃度（以下、ＭＩＣと略す）を測定する。

（ＦＩＣ係数の算出法） ＦＩＣ係数は次式により計算される。（チエッカ−ボー
ド法） Ａ：カルバベネム単独のＭＩＣ Ｂ：他の抗菌性化合物単独のＭＩＣ Ｃ：併用時におけるカルバペネムのＭＩＣＤ；併用時に
おける他の抗菌性化合物のＭＩＣ通常、ＦＩＣ係数≦０
．５を相乗作用あり、０．５＜ＦＩＣ係数≦１．０を部
分相乗作用ありと判定されている。

第２表にＳ　Ｍ−７３３８とセフオチアム塩酸塩、イミ
ペネムとセフオチアム塩酸塩、イミベネムとセフピラミ
ドナトリウム、イミペネムとピペラシリンナトリウム、
イミペネムとセファトリジンプロピレングリコール、イ
ミベネムとセフアピリンナトリウムおよびイミペネムと
セフアピリンナトリウムの希釈系列を種々組合わせて、
夫々ＭＲ５Ａ（企画２５株）に対する相乗作用の試験結
果を示す。

（以下余白） 第２表　カルバペネムと他の抗菌性化合物のＭＲＳＡ（
企画２５株）に対する相乗作用（結果） ＭＲ５Ａ２５株（メチシリンに対するＭＩＣは４００μ
ｇ／ｍＱ以上）に対するカルバペネムと他の抗菌性化合
物の組合せでの相乗効果を調べた所、ＳＭ−７３３８と
セフオチアムの組合せおよびイミペネムとセフオチアム
並びにセフピラミドとの組合せでは全林に、イミペネム
とセフピラミドとの組合せで２４株に相乗作用が見られ
た。

また、第２表の結果より、試験抗生物質の全ての場合に
おいて、カルバペネムとの顕著な相乗作用が見られる。

３ＦＥＤ係　法による （試験方法） シラスタチンと所定量混合したイミベネムおよび他の抗
菌性化合物を所定比に滅菌注射用蒸留水に溶解し注射用
抗菌剤を調製する。５％ムチン液に所定量のＭＲＳＡを
懸濁し、ＩＣＲ系雄性マウス（４週令、体重１９〜２１
ｇ％ｎ＝１ｏ）に０．５ａＱを腹腔内接種した。接種１
時間後、該注射用抗菌剤０．２ｍｍを皮下注射し、５日
後の生存マウス低数から５０％生存するに必要な投与量
（以下、Ｅ　Ｄ、、と略す）を求めた。

（ＦＥＤ係数の算出法） ＦＥＤ係数は次式により計算される。

ａ：イミペネム単独のＥ　Ｄ、、値 ｂ：他の抗菌性化合物のＥ　Ｄ、、値 Ｃ；併用時におけるイミペネムのＥ　Ｄ、、値ｄ：併用
時における他の抗菌性化合物のＥ　Ｄ、。

値 通常、ＦＥＤ係数≦０．５を相乗作用ありと判定した。

第３−１表および第３−２表にイミペネム剤（シラスタ
チンとイミベネムを同重量で混合したもの）とセフオチ
アム塩酸塩とを所定の混合比（重量比＝ｌ：５〜１：６
００）で配合した抗菌剤を用いて行った。マウスのＭＲ
ＳＡ　Ｂ８５９１８株（２，７Ｘ１０”ＣＦＵ／マウス
）およびＭＲＳＡ　　ｐＭＳ　５２０／Ｓｍ１ｔｈ株（
１，４Ｘ１０’ＣＦｔｌ／マウス）に対する感染防禦実
験の結果を示す。

第３−２表 第３−１表　イミペネムと他の抗菌剤（セフオチアム）
の感染防禦実験における相乗作用 （以下余白） （結果） 第３−１表および第３−２表の結果より、マウスのＭＲ
ＳＡ　Ｂ８５９１８株およびＭＲ５Ａｐ　Ｍ　Ｓ　５２
０／Ｓｍ１ｔｈ株に対する、イミペネム剤とセフオチア
ムとを配合した抗菌剤の感染防禦実験で、所定の混合比
のいずれの場合においても、顕著な相乗作用が見られる
。

以下の実施例により本発明の具体的な製剤例を示し１本
発明をより詳しく説明する。

実施例１ セフオチアム塩酸塩４７５ｍｇ、イミベネム２５Ｉ１ｇ
およびシラスタチン２５ｍｇからなる無菌混合物を滅菌
バイアルに入れ密封する。使用時に、この混合物を生理
食塩水に溶解し、注射剤とする。

実施例２ セフピラミドナトリウム４００ｍｇ、イミペネム８０ｍ
ｇおよびシラスタチン８０ｍｇからなる無菌混合物を生
理食塩水２０ｓ　Ｑに溶解し、　０．２２μ■のミリポ
アフィルタ−にて濾過後、予め滅菌しておいたガラスボ
トルに詰め密封し、注射剤とする。

実施例３ セフアピリンナトリウム５００ｍｇ、イミベネム５０ｆ
ｆｉｇおよびシラスタチン５０ｍｇからなる無菌混合物
を滅菌バイアルに入れ密封する。使用時に、この混合物
を生理食塩水に溶解し、注射剤とする。

実施例４ アンピシリンナトリウム２２５ｍｇ、イミペネム２５＋
ｍｇおよびシラスタチン２５ｍｇからなる混合物を生理
食塩水２０ｓ　Ｑに溶解し、０．２２μ−のミリポアフ
ィルタ−にて濾過後、予め滅菌しておいたガラスボトル
に詰め密封し、注射剤とする。

実施例５ セフアピリンナトリウム９００ＩＩ１ｇ、イミベネム１
００■ｇおよびシラスタチン１ｏｏａ＋ｇからなる無菌
混合物を滅菌バイアルに入れ密封する。使用時に、この
混合物を生理食塩水に溶解し、注射剤とする。

実施例６ セフオチアム塩酸塩４７５＋＊ｇおよびＳＭ−７３３８
２５■ｇからなる無菌混合物を滅菌バイアルに入れ密封
する。使用時に、この混合物を生理食塩水に溶解し、注
射剤とする。

実施例７ セフピラミドナトリウム４００５ｇおよびＳＭ−７３３
８８０ｍｇからなる混合物を生理食塩水２０ｒａ　Ｑに
溶解し、０．２２μ−のミリポアフィルタ−にて濾過後
、予め滅菌しておいたガラスボトルに詰め密封し、注射
剤とする。

実施例８ セフアピリンナトリウム５００Ｂ、　　ＳＭ　−７３３
８５０ｍｇおよびシラスタチン５０ｍｇからなる無菌混
合物を滅菌バイアルに入れ密封する。使用時に、この混
合物を生理食塩水に溶解し、注射剤とする。

実施例９ セフピラミドナトリウム４００ｍｇ、ＲＳ　−５３３８
０ｍｇおよびシラスタチン８０ｍｇからなる混合物を生
理食塩水２０ｔａ　Ｑに溶解し、０．２２μＩのミリポ
アフィルタ−にて濾過後、予め滅菌しておいたガラスボ
トルに詰め密封し、注射剤とする。

実施例１Ｏ セフアピリンナトリウム５００ｍｇ、　ＲＳ　−５３３
５０１ｇおよびシラスタチン５０ｍｇからなる無菌混合
物を滅菌バイアルに入れ密封する。使用時に、この混合
物を生理食塩水に溶解し、注射剤とする。

実施例１１ アンピシリンナトリウム２２５ｍｇ、　　ＲＳ　−５３
３２５ｍｇおよびシラスタチン２５ｍｇからなる混合物
を生理食塩水２０＋ａ　ｍに溶解し、０．２２μ−のミ
リポアフィルタ−にて濾過後、予め滅菌しておいたガラ
スボトルに詰め密封し、注射剤とする。

実施例１２ セフアピリンナトリウム９００ｍｇ、　　ＲＳ　−５３
３１００ｍｇおよびシラスタチン１００Ｂからなる無菌
混合物を滅菌バイアルに入れ密封する。使用時に、この
混合物を生理食塩水に溶解し、注射剤とする。

Ｘ更例液！ 本発明による抗菌剤は、難治性疾患の起炎菌であるＭＲ
３Ａに対して特に優れた抗菌活性を示す。

従って本発明は、β−ラクタム剤に高度な耐性を示す病
原菌に対して有効な抗菌剤を提供するものである。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）ペニシリン系化合物、セフアロスポリン系化合物
   並びにそれらの医薬として許容されうる塩類からなる群
   から選ばれる一種の化合物およびカルバペネム系化合物
   もしくはその医薬として許容されうる塩類を有効成分と
   する抗菌剤。
2. （２）ペニシリン系化合物もしくはその医薬として許容
   されうる塩類およびカルバペネム系化合物もしくはその
   医薬として許容されうる塩類を有効成分とする第１請求
   項記載の抗菌剤。
3. （３）セフアロスポリン系化合物もしくはその医薬とし
   て許容されうる塩類およびカルバペネム系化合物もしく
   はその医薬として許容されうる塩類を有効成分とする第
   １請求項記載の抗菌剤。
4. （４）ペニシリン系化合物がアンピシリンまたはピペラ
   シリンである第２請求項記載の化合物。
5. （５）ペニシリン系化合物がピペラシリンである第２請
   求項または第４請求項記載の化合物。
6. （６）セフアロスポリン系化合物がセフオペラゾン、セ
   フピラミド、セフアトリジン、セフオチアム、セフアピ
   リン、フロモキセフまたはセフアクロールである第３請
   求項記載の抗菌剤。
7. （７）セフアロスポリン系化合物がセフオペラゾン、セ
   フピラミド、セフアトリジン、セフアピリンまたはセフ
   オチアムである第３請求項又は第６請求項記載の抗菌剤
   。
8. （８）カルバペネム系化合物がイミペネム、ＳＭ−７３
   ３８またはＲＳ−５３３である第１請求項ないし第３請
   求項記載の抗菌剤。
9. （９）カルバペネム系化合物がイミペネムである第１請
   求項ないし第３請求項または第８請求項記載の抗菌剤。
10. （１０）ペニシリン系化合物、セフアロスポリン系化合
    物並びにそれらの医薬として許容されうる塩類からなる
    群から選ばれる一種の化合物およびカルバペネム系化合
    物もしくはその医薬として許容されうる塩類の混合比（
    重量比）が、１：１〜６００：１である第１請求項記載
    の抗菌剤。
11. （１１）混合比が１：１〜２００：１である第１０請求
    項記載の抗菌剤。