JPH0347136A - 血管診断助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血管病に関連した血管機能の診断に使用される
血管診断助剤に関する。

［従来技術］ 従来侵害的又は非侵害的な診断法が冠状動脈病を有する
又はその疑いのある患者の診断に使用されている。非侵
害的な方法には心電診断法、放射性核種血管影像法（例
えばテクネチウム９９ｍ標識赤血球を利用し、これを先
ず注入し次いで平衡を見る）、心筋かん流（ｐｅｒｆｕ
ｓ　１ｏｎ）閃光係数法（陽電子を放出する放射性薬剤
例えばテクネチウム２０１、ルビジウム８２、窒素１３
を利用した診断）、及び超音波心臓診断法（Ｍモード及
び二次元）などがある。冠状動脈疾患の微衷は心筋酸素
供給量及び供給量のバランスに依存する。これらの非侵
害的な方法は静止被験者に対して行なうことが出来るが
静止者の異常の検出出来るほどには供給量と要求量の差
が充分でない、従って、刺激（緊張）を与える方法がこ
うした診断法の再現精度を向上するためにしばしば行な
われている。

最も広く使用されている刺激ないし緊張法でＬま標準的
な運動を利用している。被験者が運動している場合には
心筋の酸素要求量は酸素供給量を超える。この型の刺激
法は一般に心電診断法、放射性核種血管診断法、心筋か
ん流（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）閃光係数法、超音波心臓診
断法、及び心室造影診断法等と関連して使用される。

最近になって薬学的な技術を使用して心筋酸素供給量を
増大する方法が開発された。具体的に述べると、冠状血
管拡張剤（例えば硝酸塩、パパバリン、ジビリダモール
等）をこの目的に用いる。

作用機構は明らかでないが、これらの薬剤は病変血管に
比して大幅に正常血管を拡張し、短絡又は「心筋スチー
ル」　（自然に血流が通じること）を行なう、薬剤によ
る刺激は特に運動出来ない患者に有用であり、運動出来
る患者とっても刺激法と同等以上の効果がある。更に運
動は酸素要求量を増大させ、冠状血管拡張剤は酸素供給
量を増大させるから、これらを互いに関連させて使用す
ることにより、最大の診断効果を生じることが出来る。

冠状動脈切除法は現在の所冠状動脈疾患の診断法の標準
的な侵害的方法である。しかし、この方法は疾患の解剖
学的な程度を確認するに過ぎず、可視的障害部の機能的
な意義に関しては情報をほとんど与えない、更に、微小
な血管疾患は現在入手し得る装置の分解能の限界を超え
る。最近、冠状動脈障害の機能上の意義を探究する試み
の中で、冠状動脈拡張剤を冠状動脈内又は静脈内に注入
し、次いで冠状動脈血流をいくつかの方法、例えば、ド
ツプラーカテーテル法、ビデオ濃度計測法、冠状動脈熱
拡張法、不活性ガスの放射性核種クリアランスなどの方
法により測定することが提案されている。これらの技術
は狭窄血管の機能的意義に関する情報を与える冠状動脈
流予備容積（余裕容積）を測定するのに広く使用される
に至っている。公知の冠状血管拡張剤（例えば硝酸塩、
バパバリン、ジビリダモール等）はこの目的に使用され
たことはあるが、この目的に公的に承認されていない。

血管拡張剤であるアデノシン、機能的アデノシン受容体
アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物質又は代謝副生物
、及びアデノシンの燐酸化誘導体は上記の診断法に使用
されたことはない。

［発明の目的］ 本発明の目的は、心臓疾患の程度を診断するために使用
する診断助剤を提供することを目的とする。

本発明の他の目的は現在使用されている刺激ないし運動
放射線影像法で得られる放射性ラベル剤つオツシュアウ
ト時間に比較して無刺激放射線影像法で使用される放射
線ラベル剤のウオッシュアウド時間を短縮することが出
来る診断助剤を提供することである。

［発明の概要］ 本発明は血管の拡張に有効な量のアデノシン、機能的ア
デノシン受容体アゴニスト（例えば１−メチル−２−フ
ェニルエチル−アデノシン、５−エチルカルボキサミド
アデノシン、５−エチルカルボキサミドアデノシン、シ
クロペンチルアデノシン、又は２−クロロアデノシン）
、アデノシンの代謝前駆物質又は代謝副生物（例えばア
デニン、イソシン）、アデノシンの燐酸化誘導体（例え
ばアデノシントリホスフェート、アデノシンジホスフェ
ート、アデノシントリホスフェート）を特徴とする診断
助剤で、前記の各種の診断法の実施の際に使用したとき
に所定の効果を発揮する。

［発明の詳細な説明］ アデノシンは化学的には、９−β−Ｄ−リボスラッジル
ー９Ｈ−プリン−６−アミン、６−アミノ−９−β−Ｄ
−リボフラノシルー９Ｈ−プリン、９−β−Ｄ−リボス
ラノシドアデニン、又はアデニンリボシドと記述される
。

アデノシンは自然界に広く分布したヌクレオシドであり
、人工的にはイースト核酸から製造される。アデノシン
はアルコール不溶である。水から晶出し、融点２３４−
１３５℃、［α］　Ｉ＋＝６１．７度（水中ｃ＝０．７
０６）、ｌ：、：ｒ］　”　＝−５８，２度（水中ｃ＝
６５８）　、ｕｖｍａｗ　＝２６０ｎｍ　（１５１００
）　、Ｃｌ０Ｈ１３Ｎ６０４（実験式）、分子量２６７
．２４である。

構造式は次式の通りである。

″本発明はこのアデノシン及び上記に定義したアデノシ
ン類を任意の非侵害的診断法を適用するに当たり刺激な
いし緊張を付与する診断助剤である。例えば、心筋障害
ないし疾患を診断するためにタリウム２０１の心筋かん
流影像法を行なうに場合は、アデノシンを静脈注入する
。ここにタリウム２０１は他の任意の放射性薬剤、例え
ばルビジウム８２、テクネチウム９９ｍ１テクネチウム
誘導体、窒素１３、及びヨウ素１２３の一つで置換して
も良い、同様にアデノシンは心筋障害を診断するために
放射性核種血管法を行なう場合には、薬学的刺激剤ない
し緊張剤として投与しても良い。この場合には放射性核
種血管法は先ず右及び／又は左心室に流通させ次いで平
衡させる。同様にアデノシンは局部壁運動異常を診断す
る超音波心臓診断法において刺激剤として使用しても良
い。同様にアデノシンは狭窄冠状動脈血管の機能的意義
を診断するための心臓内カテーテル法、等のように冠状
動脈流の侵害的測定法に関連して薬物刺激剤として使用
出来る。

本発明の診断助剤は冠状動脈の拡張に有効な量的２０〜
２００　ｍ　ｃ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／　ｍ　ｉ　ｎで静
脈内投与し得る。しかし、侵害的診断法と関連した使用
では２〜２０ｍｃｇの丸薬として冠状動脈内投与し得る
。本発明のアデノシン診断助剤は通常薬学的に適当な担
体、例えば、生理水、デキストローズ、水、その他の担
体と混合される。この混合溶液は広範囲な両例えば約１
〜１２ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有する。

この量の診断助剤は冠状動脈血流を約４〜５倍の休止値
にする。この量のパババリンはしばしばＧＴ期間伝播を
生じ、心電的な又は全身的な血流異常を生じるが、これ
に対して本発明のアデノシン類はこの目的に適した優れ
た血管拡張剤である。

本発明の診断助剤は放射性薬剤による診断法その地上に
説明した各種の診断法に於て使用出来る。

本発明でアデノシンと均等な診断助剤として意図したも
のは、同族体、誘導体、代謝前駆物質又は代謝副生物、
血管拡張を媒介するアデノシン受容体のアゴニスト（賦
活物質）として作用する複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）
である。これはＡ２受容体サブタイプである。アデノシ
ン同族体はＡ２受容体に対する大きい親和性又は特異性
を有するものが開発されている。これらにはＮ６置換誘
導体、１−メチル−２−フェニルエチル−アデノシン、
５−エチルカルボキサミドアデノシン、５−エチルカル
ボキサミドアデノシン、シクロペンチルアデノシン、２
−クロロアデノシン等の２炭素誘導体である。

本発明の診断助剤すなわち、アデノシン、機能的アデノ
シン受容体アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物質、ア
デノシンの副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導体より
選択される診断助剤が使用されてヒトの冠状動脈疾患の
診断即ち存在又は評価に効果のある診断法は心筋かん流
（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）影像法でありであり、これには
放射性薬剤心筋かん流影像法、平面（慣用）閃光計数法
、単一光子放出計算断層写真法（ＳＰＥＣＴ）　、陽電
子放出閃光断層写真法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴影像法（
ＮＭＲ）　、注入造影超音波診断法、デジタル減算血管
Ｘ線撮影法（ＤＳＡ）、超高速Ｘ線計算断層写真法（Ｃ
ＩＮＥＣＴ）等がある。

本発明の診断助剤すなわち、アデノシン、機能的アデノ
シン受容体アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物質、ア
デノシンの副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導体より
選択される診断助剤が運動の代わりに使用されてヒトの
心室の局所貧血障害の診断即ち存在又は評価に効果のあ
る診断法は超音波心室影像法、心室造影法、放射線核種
血管影像法等がある。

本発明の診断助剤すなわち、アデノシン、機能的アデノ
シン受容体アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物質、ア
デノシンの副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導体より
選択される診断助剤が冠状動脈充血ないし拡張剤として
使用されてヒトの冠状動脈の血管拡張予備容積（余裕容
積）を測定する方法は冠状動脈の血流速度を測定する方
法である。

以下に実施例を説明する。

［実施例の説明］ 及直盟ユ この例ではタリウム２０１閃光計数法に関連してアデノ
シンを薬理的刺激剤として静脈注入した効果を示す。第
１の実験では、健康者２０人に平面（慣用）タリウム２
０１閃光計数法を使用して交差試験を行ない運動とアデ
ノシンの効果を比較した。第２の試験では、健康者１２
人及び血管検査で冠状動脈疾患を有することが分かって
いる患者１４人に平面（慣用）タリウム２０１閃光計数
法を使用して交差試験を行ないジビリダモールとアデノ
シンの効果を比較した。第３の試験に於て、健康者１８
人及び血管検査で冠状動脈疾患を有することが分かって
いる患者１５人にタリウム２０１単一光子放出珪酸断層
写真法（ＳＰＥＣＴ）を使用して交差試験を行ないアデ
ノシンの効果を比較した。

第１の実験で、健康者２０人（１９〜３９才）に平面（
慣用）タリウム２０１閃光計数法を２回実施した。一つ
の試験では刺激を与える方法として、最大限の運動（足
踏み運動）　（ブルース法）を行なわせ、他方運動の代
わりにアデノシンを静脈注入した。アデノシンによる刺
激試験は標準的な手法によった。　２０ｍｃ　ｇ／　ｋ
　ｇ／ｍ　ｉ　ｎの定常注入で開始した０間隔を置いて
注入量を最大１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎとなるように
順に増倍した。最大許容投与量は単一の丸薬状タリウム
２１０（約２．０ｍｃｉ）の投与に先立って少なくとも
５分間投与した。タリウム２０１の投与後５〜１０分で
初期（刺激）影像法を実施し、投与後３〜４時間後に遅
延（再分配）影像法を実施した。アデノシン注入は初期
影像法の実施期間の最後まで行なった。各前期及び遅延
影像法で各々３組の影像を得た（左動脈斜め、前、及び
左側面投影）、影像は標準の方法に従って得られ、再構
成された。アデノシン注入は全ての被験者で許容された
。運動刺激影像及びアデノシン刺激影像は正常と解釈さ
れた（すなわち、がん流欠陥は検出されなかった）、こ
の実験はアデノシンが平面りリウム２０１閃光計数法に
よる正常性の診断に運動法と比肩し得ることを示してい
る。

第２の実験では、健康者１２人及び血管検査で冠状動脈
疾患を有することが分かっている患者１４人に刺激及び
再分配平面（慣用）タリウム２０１閃光計数法を使用し
てランダム交差試験を行ないジビリダモールとアデノシ
ンの効果を比較した。ヒトツノシケンデハ刺激の方法と
してジビリダモール３００ｍｇを経口投与し、他の試験
では刺激を与える方法としてアデノシンを静脈投与した
。ジピリダモール刺激造影法を標準的な方法により実施
し、アデノシン刺激造影法を上記の方法に従って実施し
た。この場合にも、アデノシン注入は全ての被験者に許
容された。

冠状動脈疾患の検出に対するジビリダモール感度、特異
性、及び総合的予想精度はそれぞれ８８．８％、８８．
０％、及び８０．５％であった。アデノシン及びジビリ
ダモール影像のポジティブな予想値はそれぞれ８４．２
％及び７７゜７％であった。この実験はアデノシン影像
が安全であること、血管影像法による有意な冠状血管疾
患の検出精度でジビリダモールよりも優れていることを
示す。

第３の試験では、血管検査で冠状動脈疾患を有しないこ
とが分か゛っている者（ｎ＝８）及び健康者（ｎ＝１０
）の合計１８人及び血管検査で冠状動脈疾患を有するこ
とが分かっている患者１５人にタリウム２０１単一光子
放出珪酸断層写真法（ＳＰＥＣＴ）を使用して交差試験
を行ないアデノシンの効果を比較した。全ての被験者に
アデノシンのみを５０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉ　ｎで開始し
、１分の間隔で２５ｍｃ　ｇ／ｋ　ｇ／ｍ　ｉ　ｎづつ
増やし最大１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎにした。最大許
容量を一個のタリウム２０１　（約３．０ｍｃｉ）の投
与の前に少なくとも１分間維持し、後に約３分維持した
。初期（刺激）影像をタリウム投与後５〜１０分で実施
し、ついで遅延（再分配）影像法をタリウム投与後３〜
４時間後に実施した。５ＰＥＣＴ影像が標準の方法に従
って得られ、再構成された。アデノシン注入は全ての被
験者で許容された。副作用が７６％の被験者に油田が通
常は弱く、何ら治療を要せず、アデノシン注入を中止す
る短時間の後に副作用はなくなった。５３％の被験者に
腰痛が生じ、頭痛は３４％、及び皮膚の発疹は１５％で
あった。投与量依存性の減少は心臓収縮による血圧であ
り（低血圧）、心搏数の反射的な増加は共通に見られた
。がん流欠陥は全ての患者１５人にたいしアデノシン刺
激影像法の実施中に検出され、又これらの血管は９人で
は可逆的であった（感度＝１００％）、アデノシン刺激
影像は１８人の健康な被験者に対して１６人が正常と解
釈された（感度８９％）、この実験はアデノシンにより
銹起される冠状血管拡張が、５ＰＥＣＴタリウム閃光計
数法で患者の冠状動脈疾患を診断するの際の安全、便利
、且つ見込のある助剤であることを示す。

実１１乱旦 この例では静脈投与されるアデノシンが超音波影像法に
於て薬理的刺激剤としての効果が評価される。

運動（刺激）ＳＰＥＣＴタリウム２０１断層影像法の実
験を行なうために１５人の患者を選択した。断層影像上
のかん流欠陥は６人の患者では固定（非可逆）であり、
９人では可逆であった。続いてこれらの患者に休止状態
で（基準線）且つ前記のようにアデノシンの静脈注入し
ながら実施した（実施例１の、第３実験参照）、超音波
影像法をアデノシンの注入の前に１分間（基準線）、最
大アデノシン注入期間（１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍ１ｎ）
、及びアデノシン注入を中止してから３分後に行なった
。全ての実験に胸骨に沿った像（僧帽弁、乳頭筋、及び
頂部の高さの長軸及び単軸）及び頂部像（４室、２室、
及び頂部長軸）を含めた。全ての超音波心臓影像は標準
の定量及び定性技術により解釈した。休止状態で得られ
た超音波心臓影像は全ての被験者で正常と解釈された。

しかし、左心室壁運動異常がアデノシン（刺激）を使用
した診断期間に固定タリウムかん流欠陥を有する６人の
患者全員に得られた。しかし左心室壁運動はアデノシン
（刺激）を使用した診断期間に可逆かん流欠陥を有する
全ての患者にあっては正常と判断された。この実験はア
デノシンが局部貧血心室障害の超音波心臓影像法に於て
薬理的刺激剤として有用なことを示す。

夫血■ユ この例は静脈内及び動脈内投与されるアデノシンが冠状
動脈血流予備容量（余裕容量）の測定（ＣＢＦＲ）、特
にドツプラー流カテーテルを使用する動脈影像法と関連
して使用された時の薬理的刺激剤としての効果を示す。

血管影像的に正常な左冠状動脈を有する患者を冠状血管
影像診断により検査した。３Ｆドツプラーカテーテルを
左冠状動脈内に位置づけ、動脈流の速さ（ＣＢＦＶ）を
測定し、そして平均動脈圧力、搏出量、及びＥＣＧを同
時記録し−た。基準線ＣＢＦＶの反復測定に続いて、交
差法で冠状動脈内パパベリン（８〜１２ｍｇ丸薬）の増
分投与、冠状動脈内アデノシン投与を行なった（７０〜
１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍ１ｎ）、各薬剤を最大の冠状動
脈充血反応が生じるまで投与した。ＥＣＧ間隔はアデノ
シンの投与の間不変であったがパバベリンは定常的にＱ
Ｔ間隔を延長した（平均９６±１８ｍ秒）。パパベリン
に対比すると、１４ｍｃｇの動脈内アデノシン丸薬投与
、及び１４０ｍｃ　ｇ／　ｋ　ｇ／ｍ　ｉ　ｎの静脈内
アデノシン投与で、最大の冠状動脈充血反応（ＣＢＦＶ
の４〜５倍の増大）が得られた。バパベリンに対比する
と冠状動脈の充血反応はアデノシンの方が速く（ｌＯ秒
対２０秒）起き、又アデノシンの方が速く分解しく３７
病体１１８秒）その非常に短い半減期と一致した。この
実験によると最大の冠状動脈冠状動脈充血が静脈内投与
又は動脈内投与によるアデノシンにより達成出来ること
、又狭窄冠状血管の血管拡張予備容量（余裕容量）の測
定にアデノシンが有用であることが分かる。

［作用効果］ 本発明の薬理的刺激剤としてのアデノシン又は上記の類
似物質は、患者の冠状動脈疾患の非侵害的な診断に適し
た負荷量の運動が出来ない患者又は運動を望まない患者
おいて、運動を刺激剤とする方法よりも優れている０本
発明のアデノシン又は前記の類似物質は小差年、パパバ
リン、シビリダモール等の従来品よりよりも優れている
。アデノシンは非常に短い半減期を有している（２０秒
以下）。その結果、作用の開始及び人体からの喪失は急
速であり、診断法を実施するための時間は短くなる。し
かも、副作用が生じても注入速度を減じることにより速
やかに抑制でき、注入の中断又はテオフィリンによる利
尿処置を必要としない。又更に、アデノシンは体内で自
家生成する物質であることからアレルギー反応を生じな
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アデノシン、機能的アデノシン受容体アゴニスト、
   アデノシンの代謝前駆物質又は代謝副生物、アデノシン
   の副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導体より選択され
   、血管診断法と共に使用される血管病関連機能の診断助
   剤。 ２）血管病関連機能は環状動脈機能又は心筋機能あり、
   血管診断法は心筋かん流影像法である、前記第１項記載
   の診断助剤。 ３）血管病はヒトの心室の局所貧血障害である前記第１
   項記載の診断助剤。 ４）診断助剤はヒト血管拡張剤又は血管充血剤であり、
   血管診断法は血流速度を測定することによる冠状動脈の
   血管拡張容積（余裕容積）を測定する方法である前記第
   １項記載の診断助剤。 ５）アデノシンである前記第１項記載の診断助剤。 ６）心筋かん流影像法は、放射性薬剤心筋かん流影像法
   、平面（慣用）閃光計数法、単一光子放出計算断層写真
   法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放出閃光断層写真法（ＰＥＴ
   ）、核磁気共鳴影像法 （ＮＭＲ）、注入造影超音波診断法、デジタル減算血管
   Ｘ線撮影法（ＤＳＡ）、超高速Ｘ線計算断層写真法（Ｃ
   ＩＮＥＣＴ）の一つを使用する前記第２項記載の診断助
   剤。 ７）放射性薬剤心筋かん流法はタリウム２０１、テクネ
   チウム９９ｍ、テクネチウム誘導体、窒素１３、ルビジ
   ウム８２、及びヨウ素１２３の一つを使用する前記第６
   項記載の診断助剤。 ８）血管病関連機能は心室局所貧血障害であり、血管診
   断法は超音波心室影像法、心室造影法、放射線核種血管
   影像法の一つを使用する前記第３項記載の診断助剤。 ９）環状動脈の血流測定法はドップラー流カテーテル法
   、デジタル減算血管影像法（ＤＳＡ）、放射性薬剤心筋
   かん流造影法の一つを使用する前記第４項記載の診断助
   剤。 １０）連続又は丸薬として動脈内注入又は静脈内注入さ
   れる形の前記第１項ないし第４項記載の診断助剤。 １１）静脈内注入は投与量２０−２００ｍｃｇ／ｋｇ／
   ｍｉｎ、動脈内注入は２−２０ｍｃｇ丸薬である前記第
   １、２、３、又は４項記載の診断助剤。