JPH0347169A - 炭素環式ヌクレオシドアナログ - Google Patents

炭素環式ヌクレオシドアナログ

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JPH0347169A
JPH0347169A JP1278337A JP27833789A JPH0347169A JP H0347169 A JPH0347169 A JP H0347169A JP 1278337 A JP1278337 A JP 1278337A JP 27833789 A JP27833789 A JP 27833789A JP H0347169 A JPH0347169 A JP H0347169A
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hydrogen
alkyl
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Daniel W Norbeck
ダニエル・ダブリユ・ノーベツク
Jacob J Plattner
ジエイカブ・ジエイ・プラツトナー
Terry J Rosen
テリー・ジエイ・ローズン
David L Garmaise
デビツド・エル・ガーメイズ
Richard J Pariza
リチヤード・ジエイ・パリザ
Steven M Hannick
ステイーブン・エム・ハニツク
Thomas J Sowin
トーマス・ジエイ・ソーウイン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１９８８年１０月２５日付出願の米国特許出
願第２６２，５４７号の一部継続出願である１９８８年
３月３日付出願の米国特許出願第３１９，５４７号の一
部継続出願である。
Ｌ１Ｌ立皿旦立１ 本発明は、抗ウィルス活性及び抗腫瘍活性を有する新規
な化合物及び組成物、前記化合物の製造方法、前記方法
に使用される合成中間物質、並びに抗ウィルス治療又は
抗腫瘍治療を必要とする宿主を治療する方法に関する。
従来の技術 ウィルスは動物及びヒトにおける各種疾患に関与してい
る。これらの病原体を撲滅させる方法は多数提案されて
いる。前記病原体としては、ヘルペスウィルス１及び２
　（Ｈ８Ｖ−１及び２）、インフルエンザウィルスΔ、
Ｂ及びＣ（オルソミクソウィルス）、バラインフルエン
ザウィルス１−４、ムンプス１クイルス（パラミクソウ
ィルス）、アデノウィルス、ＲＳウィルス、ＥＢウィル
ス、ラインウィルス、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
、ポリオウィルス、コクサラキーウィルス、エコーウィ
ルス、風疹ウィルス、水痘ウィルス、神経皮膚寄生（ｎ
ｅｕｒＯｄＯｒｌｌｌＯｔｒＯｐｉＣ）ウィルス、痘痕
ウィルス、サイトメガロウィルス、Ａ型、Ｂ型。
非Ａ型、非Ｂ型肝炎ウィルス、バボーバウィルス、狂犬
病ウィルスが例示されるが、これらに限定されない。
抗ウィルス性化合物を開発する１つの方法では、ヌクレ
オシドの正常な・フィルス性代謝を妨害する化合物を同
定した。これら化合物の構造は闘乳動物中に天然に存在
するヌクレオシドと害接に関連しているので、幾つかの
化合物は好ましくない副作用を呈することなくウィルス
に対して良好な作用を有していた。抗ウィルス活性を有
する化合物の中には製造コストの非常に高いものもある
。従って、ウィルスを殺し、ウィルスの複製を抑制し、
又はウィルスの病原性作用を阻害すべく作用する新規な
化合物が常に要望されている。
下記の文献には、炭素環式ヌクレオシドアナログ類が開
示されている。
１９８９年９月９日付公開のヨーロッパ特許出願［ＰＯ
３３０９９２（Ｉｃｈｉｋａｗａら）には、抗ウィルス
活性を有する２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシ
クロブチル買換プリン類及びピリミジン類が開示されて
いる； １９８９年７月５日付公開のヨーロッパ特許出願［ＰＯ
３２２８５４（Ｚａｈｌｅｒら）には、抗ウィルス活性
を有する２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルシクロ
ブチル置換プリン類及びピリミジン類が開示されている
； １９８９年１０月４日付公開のヨーロッパ特許出願［Ｐ
Ｏ３３５３５５（５ｌｕｓａｒｃｈｙｋら）には、抗ウ
ィルス活性を有する２、３−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブチル２換プリン類及びピリミジン類が開示され
ている； １９８８年１１月１日付発行の米国特許４７８２０６２
（Ｔｏｌｍａｎら）には、ウィルス性チミジンキナ−ぜ
阻害剤として９−　（（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル
）シクロプチルメチル）グアニンが開示されている；１
９８７年２月１１日付発行の米国特許４，６４４，００
１（ＫＪｅｌｌｉｎら）及び１９８５年１０月２２日付
発行の米国特許４．５４８．８１８には、閉塞性気道疾
患又は心疾患の治療に有用なシクロプロピル−、シクロ
ブヂルー及びシクロベンチルー置換プリンアナログ類が
開示されている； １９８６年７月１１日付公開のヨーロッパ特許出願［Ｐ
Ｏ１８４４７３には、２−アミノ−９−（（２）−，２
−（ペンゾイルオギシメチル）シクロブチルメチル）−
６−ベンゾイルプリンが開示されている； １９１５年１２月２日付発行の米国特許３．９２３．７
９２（Ａｌｂｒｅｃｈｔら）には、抗細菌剤として有用
なシクロプロピル−、シクロプロピルメチル−及びシク
ロベンチルー置換シトシンアナログ類が開示されている
； １９７７年４月５日付発行の米国特許４，０１６，２６
７（Ａｌｂｒｅｃｈｔら）には、抗細菌剤として有用な
シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−及びシクロ
ベンチルー置換ヌクレオシドアナログ類が開示されてい
る： １９８６年１０月１４日付発行の米国特許４，６１７，
３０４（Ａｓｈｔｏｎら）には、抗ウィルス剤として（
（ヒドロキシメチルシクロプルピル）メチル）−置換プ
リンおよびピリミジンアナログ類が開示されている；Ｊ
、　Ｈｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｌ！１．５．８６
６（１９８２）　　（Ｔｅａ＋ｏｌｅら）には、ヒト上
皮癌の治療に有用なシクロプルピル−置換プリンアナロ
グ類が開示されている：１９８４年３月１６日付公開の
スペイン特許１’５５１９８９８、Ｃ，Ａ、　１０７：
２３６３７５ｅ　（Ｈａｓｏｌｉｖｅｒら）には、シク
ロプロピルメチル置換プリンアナログ類が開示されてい
る； Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ、　　６．　１〜４（１（１９８６）　（Ｈａｒｑｕ
ｅｚら）には、置換シクロペンチルヌクレオシドアナロ
グ類が開示されている：発明の要旨 本発明により提供される抗ウィルス性化合物は下記式を
有する。
！ 上記式中、Ａは、プリン−９−イル基、もしくは、（た
だし、 ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−〇Ｈ１ハロ
ゲン、アルコキシ、−３Ｈ、チオアルコキシ、−Ｎ３、 （ただし、ｍは１〜５である）、 −ＮＲＲ（ただし、ＲおよびＲ２は、それ１　　２　　
　　　　　　　　１ ぞれ独立して、水素およびＣ−Ｃ１ｏアルキルの中から
選択される）、 −ＮＨＣ（０）Ｒ３（ただし、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ１
ｏアルキル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキル
である）、 Ｎ＝ＣＨＮＲ４Ｒ５（ただし、Ｒ４およびＲ５は、それ
ぞれ独立して、Ｃ−Ｃ１ｏアルキルの中から選択される
）、 −Ｎ（Ｒ）ＯＲ７（ただし、Ｒ６およびＲ７は、それぞ
れ独立して、水素および０１〜Ｃ１ｏアルキルの中から
選択される）、ならびに、 −Ｎ（Ｒ）ＮＲＲ＜ただし、Ｒ、Ｒお ８９１０　　　　　　８９ よびＲｌｏは、それぞれ独立して、水素および０１〜Ｃ
１ｏアルキルの中か゛ら選択される）の中から選択され
、 Ｍは水素、Ｃ１〜Ｃ１ｏのアルキル、ハロゲン、（ただ
し、ｍは１〜５である）、または−ＮＲＲ（ただし、Ｒ
１およびＲ２は上で定２ 義した通りである）であり、 Ｚは水素、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、カルボキサミドまたはシアノである）
より成る群の中から選択されるプリン−９−イル基の複
素環式同配体である。あるいは、Ａは、ピリミジン−１
−イル基、もしくは、１０ン ／ｌ〆 （ただし、 ＶはＯまたはＳであり、 Ｑは一０Ｈ１−８Ｈ，アルコキシ、チオアルコキシ、ハ
ロゲン、 −Ｊｌｌ−１０（０）　Ｒ３（ただし、Ｒ３は上で定義
した通りである）であり、 ■は水素、Ｃ１〜Ｃ１ｏアルキル、２−ハロエチル、ハ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハ
ロゲン、シアン、ニトロ、ビニル、２一八口ビニル、ア
ルキニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、アジドメチル
、２−ヒドロキシエチル、−ＮＲ１Ｒ２（ただし、Ｒ１
およびＲ２は上で定義した通りである）、 −ＮＨＯＨ，−８Ｈ，プロペニル、３．３．３−　トリ
フルオロプロペニル、２−（アルコキシカルボニル）エ
チニル、２−シアノニブニル、 （ただし、ｍは７〜５である）、 −ＮＲＲ（ただし、Ｒ１およびＲ２は上で定２ 残した通りである）、または （ただし、ｍは１〜５である）、またはＣＨ２ＮＲ１Ｒ
２（ただし、Ｒ１およびＲ２は上で定義した通りである
）である）より成る群の中から選択されるピリミジン−
１−イル基の複素環式同配体であり、 Ｅは、水素、−〇Ｈ２０Ｈまたは−○Ｈであり、Ｇおよ
びＤは、それぞれ独立して、水素、０１〜Ｃ１ｏアルキ
ル、−ＯＨ，−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２ｏＲ２ｏ（ただし
、８□。はＣ１〜Ｃ６のアルキルである）、 −ＣＨ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（ただし、Ｒ２１はＣ１〜Ｃ
１ｏのアルキルである）、 −ＣＨ２０Ｃ（ｏ）ＣＨ（Ｒ２２）（ＮＨＲ２３）（た
だし、Ｒ２２は天然のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ２３は
水素または −Ｃ（０）ＣＨ（Ｒ）（ＮＨ）（Ｒ２４は天然２４　　
　　　　２ のアミノ酸の側鎖）である）、 −ＣＨ５Ｈ１−ＣＨＣ１）　、−ＣＨ２Ｆ。
２ −ＣＨＳｒ、−ＣＨ３Ｉ、−Ｃ（０）Ｈ１−ＣＨＣＮ、
−ＣＨ２Ｎ３、 −ＣＨＮＲＲ、−ＣＯ２Ｒ１ ２１２ −ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１ −ＣＨＣＨＯＲ（ただし、Ｒ２ｏは上で定義２　　　　
２　　　　２０ した通りである）、 −ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（ただし、Ｒ２１は上
で定義した通りである）、 −ＣＨ２０Ｈ２０Ｇ　（０）ＣＨ（Ｒ２２）−（ＮＨＲ
＞（ただし、ＲおよびＲ２３は一ヒで定２３　　　　　
　　　　　　２２ 義した通りである）、 −ＣＨ２ＣＨ２Ｐｏ３Ｈ２、 −ＣＨＯＰ○３Ｈ２、 一〇ＣＨＰＯＨ、および ２　　　３　　２ −ＣＨＣｏ　　Ｒ（ただし、Ｒ，Ｒ２および２　　　２
　３　　　　　　　　　　１Ｒ３は上で定義した通りで
ある） の中から選択される。ただし、Ｅが一〇Ｈの場合りは一
〇Ｈではなく、Ｅが水素でＤが水素または０１〜Ｃ１ｏ
アルキルの場合、Ｇは水素またはＣ−′−Ｃ１ｏアルキ
ルではない。
本発明は前記化合物の薬剤上許容し得る塩も包含する。
本明細書中、”ｃ　　−ｃ１ｏアルキル″とは、炭素数
１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を指し、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１＝メチルブチル、２
．３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−
ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、０−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が非限定的に例示
される。
本明細書中、“アルコキシ″及び“チオアルコキシ″と
は、夫ｔｚ　−ＯＲ２５及Ｕ　　Ｓ’　Ｒ２５（Ｌ　Ｌ
　テＲはＣ−Ｃ１ｏアルキル基である）を指す。
５　　１ 本川ａＳ中、′カルボキシアルキル”とは、Ｃ−Ｃ１ｏ
アルキル基に対照したカルボンｖｉ基（−ＣＯＯＨ）を
指す。
本明細書中、゛アル゛コキシカルボニル″とは、Ｃ（０
）Ｒ（ここでＲ２６はアルコキシ基であ６ る）を指す。
本明細書中、゛アミノアルキル″とは、Ｃ１〜Ｃ１ｏア
ルキル基に対照したアミノ基（−ＮＨ２）を指す。
本明細書中、゛アルキニル″とは、炭素−炭素三重結合
を含むＣ〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖を指し、エチニル
、プロピニル、ブチニル等が非限定的に例示される。
本明細書中、゛ハロ″又は゛″ハロゲン″′は、α、Ｂ
「、Ｆ又は■を指す。
本明細書中、゛アリール″とは、１つ以上の芳香環を有
する単環式もしくは二環式の炭素環式系を指し、フェニ
ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等が
非限定的に例示される。アリール基は未置換でも、低級
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、
アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキ
シ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド
カルボキシル、アルコキシカルボニル キサミドから選択された１．２又は３個の置換基で置換
されていてもよい。
本明細書中、“アリールアルキル″とは、低級アルキル
基に附随したアリール基を指す。
本明細書中、“ハロアルギル″とは、１個以りの水素原
子がハロゲンで置換されている低級アルキル基を指し、
フルオロメチル、２−クロロエチル、トリフルオロメチ
ル、２．２−ジクロロエチル等が非限定的に例示される
。
寒明ｍａ中、゛天然のアミノ酸の側鎖″とは、天然に存
在するアミノ酸のα炭素に附随する官能基を指し、水素
（グリシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バ
リン）、ヒドロキシメチル（セリン）、ベンジル（フェ
ニルアラニン）等が非限定的に例示される。
本明細書中、“°プリンー９ーイル基の複素環式同配体
（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ｉｓｏｓｔｅｒｅ）　”
とは、プリン−９−イル基と比較したとき類似の構造及
び類似の性質を有する複素環式基を指す。また、同配体
は異なる原子を含んでいてもよく、同配体がプリン−９
−イル基と同じ配置において同一の総電子数又は原子価
電子数を有している限り原子数は必ずしも同一でなくて
よい。例えば、公知の同配体分子対は対の一酸化炭素一
大気窒素と対のシアニドイオン−アセチリドイオンを含
む。プリン−９−イル基の複素環式同配体には、下記式
を有する化合物が非限定的に例示される。
上記式中、 ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ，ハロ
ゲン、アルコキシ、−ＳＨ，チオアルコキシ、−Ｎ３、 （ただし、ｍは１〜５である）、 一ＮＲ，Ｒ２　（ただし、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ
独立して、水素およびＣ１〜Ｃ１。アルキルの中から選
択される）、 −ＮＨＣ（０）Ｒ３（ただし、Ｒ３は水素、ｃ１〜Ｃ１
ｏアルキル、カルボキシアルキルノアルキルである）、 一Ｎ＝ＣＨＮＲ４Ｒ５　（ただし、Ｒ４およびＲ５は、
それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルの中から選択
される）、 一Ｎ　（Ｒ６）ＯＲ７　（ただし、Ｒ６およびＲ，は、
それぞれ独立して、水素および０１〜ｃ１ｏアルキルの
中から選択される）、ならびに、 −Ｎ（Ｒ　　）ＮＲ　　Ｒ　　（ただし、Ｒ，Ｒ９お８
９１０　　　　　　　８ よびＲｌｏは、それぞれ独立して、水素および０１〜Ｃ
１ｏアルキルの中から選択される）の中から選択され、 Ｍは水素、Ｃ１〜Ｃ１ｏのアルキル、ハロゲン、（ただ
し、ｍは１〜５である）、または−ＮＲ　　Ｒ　　（た
だし、Ｒ　およびＲ２は上で定１　　　２　　　　　　
　　　　　１ 義した通りである）であり、 Ｚは水素、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、カルボキサミドまたはシアンである。
本明細書中、゛ビリミＷ−　１−イル基の複素環式同配
体″とは、ピリジＷ−　１−イル基と比較したとき類似
の構造及び類似の性質を有する複索環式基を指す。また
、同配体・は異なる原子を含んでいてもよく、同配体が
ピリミジ豐ー１ーイル基と同じ配置において同一の総電
子数又は原子価電子数を有している限り原子数は必ずし
も同一でなくてよい。例えば、公知の同配体分子対は対
の一酸化炭素一大気窒素と対のシアニドイオン−アセチ
リドイオンを含む。ピリミジＷー１ーイル基の複素環式
同配体には、下記式を有する化合物が非限定的に例示さ
れる。
上記式中、 ■はＯまたはＳであり、 Ｑは一○Ｈ，ーＳＨ，アルコキシ、チオアルコキシ、ハ
ロゲン、 （ただし、ｍは１〜５であ′る）、 −ＮＲ　　Ｒ　　（ただし、Ｒ　およびＲ２は上で定１
　　　２　　　　　　　　　　　１ 義した通りである）、または 一ＮＨＣ　（０）Ｒ　　（ただし、Ｒ３は上で定義した
通りである）であり、 ■は水素、０１〜Ｃ１ｏアルキル、２−ハロエチル、ハ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハ
ロゲン、シアン、ニトロ、ビニル、２−ハロビニル、ア
ルキニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、アジドメチル
、２−ヒドロキシエチル、−ＮＲ　　Ｒ　　（ただし、
Ｒ　およびＲ２は上で定１　　　２　　　　　　　　　
　　１ 義した通りである）、 −ＮＨＯＨ１−８Ｈ，プロペニル、３，３．３−ｔ−リ
フルオロプロペニル、２−（アルコキシカルボニル）エ
チニル、２−シアノエチニル、 （ただし、ｍは１〜５である）、または−ＣＨ２ＮＲ１
Ｒ，２（ただし、Ｒ１およびＲ２は上で定義した通りで
ある）である。
（以下余白） 本発明の化合物はスキム■〜ＸＸｖに記載されている各
種の方法で製造され得る。
１つの方法（スキム■）の方法によれば、ジ工ヂルホル
メートとアレン（式χＩの化合物：　ＣｈｉｐＤＳら、
　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９５９．８
１．　２７２３−２７２８））の付加物を水素化アルミ
ニウムリチウムのような還元剤を用いて還元し、オゾン
、更に硫化ジメチルで処理すると、式ＸｒＶを有するケ
トンジオールが形成される。続いて、この化合物を０−
メチルヒドロキシルアミン、更にヒドロキシル基を保護
するだめの適当な試薬例えばｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（ＴＢＳ−Ｃｉりと縮合させると、式ＸＶを有
するオキシムが形成される。続いて、この化合物をテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中還元剤、好ましくはＮａ（
ＢＨ３）０２ＣＣＦ３で処理すると、式ＸＶＩを有する
アミンが形成される。続いて、この化合物をメタノール
中でクロロトリメチルシランのような試薬で処理すると
、ＴＢＳ保護基が除去され、式Ｘ　Ｖｌを有するアミン
塩酸塩が形成される。その後のスキムに示されている如
く、式ＸＶＩ及びｘｖＩを有する化合物はプリン、ピリ
ミジン及びそれらの複素環式同配体の合成に使用される
重要な中間物質である。
１つの方法（スキム■）によれば、式Ｘ■を有する化合
物を第三アミン塩基の存在下で２−アミノ−４，６−ジ
クロロピリミジンと縮合させると、式Ｘ■を有するピリ
ミジンが形成される。続いて、この化合物を、４−クロ
ロベンゼンジアゾニウムクロリドとアゾカップリングし
、酢酸中で亜鉛を用いて還元することにより式ＸＸＩを
有するピリミジンに変換させる。次いで、式ＸＸＩを有
するピリミジンを０−ギ酸トリエチル及び酸、好ましく
は酢酸ジエトキシメチルで処理した後、メタノール中ア
ンモニア、更にメタノール中プロチン酸で処理すると、
式Ｘχ■を有するプリンが形成される。続いて、式ＸＸ
Ｉを有する化合物を各種の求核試薬で処理すると、式Ｘ
ＸＩを有する化合物が形成される。
例えば、式ＸＸＩを有する化合物を酸水溶液で処理する
と、式ＸＸ１１を有する化合物ＬＩ＝ＯＨ）の化合物が
形成される。或いは、式ＸＸＩを有する化合物をアルコ
ール性溶媒中アンモニアで処理すると、式ＸＸＩを有す
る化合物（Ｊ＝ＮＨ２）の化合物が形成される。或いは
、式Ｘχｌを有する化合物（また（よそのジアセテート
）を貴金属触媒の存在下で水素で処理し、ジアセテート
の場合には更にＭｅＯＨ中でＮＨ３で処理すると、式Ｘ
Ｘｌを有すする化合物は次のようにして得られる。式Ｘ
ＶＩを有する化合物をＤＭＦのような適当な溶媒中、第
三アミン塩基の存在下で式Ｘｘ■を有する化合物と縮合
させると、式ＸＸｖを有する化合物が形成される。この
化合物をギ酸中亜鉛で還元後、亜鉛を除去しくまたはギ
酸中で貴金属触媒を用いて水素還元し）、ギ酸中で加熱
し、ギ酸を除去し、水性アンモニアで処理し、水から結
晶化させると、式Ｘ　ＸＩを有する化合物が形成される
。
１つの方法（スキムＩＶ　）によれば、式ＸＶＩを有す
る化合物をトリメデルシリルイソシアネートと縮合させ
た後、シリカゲルで処理すると、式ＸＸリド又は（Ｅ）
−３−エトキシアクリロイルクロリドと縮合させると、
式ＸＸ■を有する化合物が形成される。続いて、この化
合物を酸水溶液又は塩基水溶液で処理すると、式ＸＸ■
を有す・る化合物に環化する。続いて、この化合物を高
温でヘキサメチルジシラザン及びホルムアミドで処理す
ると、式ＸＸＩＸを有する化合物が形成される。
１つの方法（スキムＶ）によれば、式ＸＶＩを有する化
合物を第三塩基の存在下で５−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン（式ＸＸＸを有する化合物）と縮合させる
と、式ＸＸＸＩを有するピリミジンが形成される。続い
て、この化合物をＯ−ギ酸トリエチル及び酸、好ましく
は酢酸ジェトキシメチルで処理した後メタノール中アン
モニア、更にメタノール中プロチン酸で処理すると、式
ＸＸＸＩを有するピリミジンが形成される。続いて、こ
の化合物を、プリン（Ｘ　ＸＩ　’）をプリン（ＸＸＩ
）に変換させるスキム■に示した方法により式Ｘχ］を
有するプリンに変換させる。
１つの方法（スキムＶｌ　）によれば、式Ｘ　Ｘ　Ｘ　
ＩＶを有する化合物（Ｃｒ１ｐｐｓら、　Ｊ、　Ａｌｌ
１．　Ｃｈｅｍ、　５ａｃ１９５９、８１．２７２３−
２７２８）をジフェニルホスホリルアジド、トリエチル
アミン及びベンジルアルコールもしくはｔ−ブチルアル
コールのようなアルコールで処理すると、式ＸＸＸＶ（
Ｒ１５＝ベンジルもしくは【−ブチル）を有する化合物
が形成される。
続いて、これらの化合物をＴＨＦ中ＢＨ３で臭化水素化
すると、式ＸＸＸＶＩ　（Ｅ−Ｈ）を有する化合物が形
成される。或いは、これらの化合物を過マンガン酸カリ
ウムでヒドロキシル化すると、式ＸＸＸＶＩ　（Ｅ−Ｏ
Ｈ）を有する化合物が形成される。続いて、式ＸＸＸ■
を有する化合物を、上記した式ＸＸ■、ｘｘｍ、ＸＸＶ
Ｉ、ｘｘｒｘ、ＸＸＸＩ、ｘｘｘｉを有する化合物の製
造方法と類似の方法に従って変換さける。
１つの方法（スキムＶｌ　）によれば、式ＸＸＸ■を有
する化合物（Ｃａ５ｅｒｉｏら、　Ｊ、　／ｖ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ。
１９５８、８０．５５０７−５５１３　）　ヲ、式Ｘｘ
ＸＩＸ（Ｒ１５＝ｔ−ブチル）を有する化合物にジ−ｔ
−ブチルジカーボネートを作用させて変換させる。続い
て、この化合物をオゾン、更にジメチルスルフィドで処
理した後、貴金属触媒の存在下でヒドロキシルアミル）
を有する化合物が形成される。続いて、この化合物を、
式ＸＸＸＩを有する化合物の製造方法と類似の方法に従
って変換させる。但し、ｔ−ブチルオキシカルボニル保
護基をジオキサン中４．５Ｍ塩酸を用いて除去する。
１つの方法（スキム■）によれば、式ＸＬＩを有する化
合物の３′　−ヒドロキシメチル基を保護すると、式Ｘ
ＬＩＩ　（ＴＢＳ−任意の保護基）を有する化合物が形
成される。好ましい具体例では、弐Ｘ　Ｌ　Ｉを有する
化合物を（−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ−
Ｃｅ）で処理すると、式Ｘ　Ｌ−Ｉ［（ＴＢＳ＝ｔ−ブ
チルジメチルシリル）を有する化合物が形成される。続
いて、式ＸＬｎを有する化合物をメタンスルホニルクロ
リドで処理すると、弐ＸＬＩＩ［を有する化合物が形成
される。続いて、これらの化合物を各種求核試薬で処理
した後、説保護する。ＴＢＳが（−ブチルジメチルシリ
ルの好場合には、式ＸＬｒＶを有する化合物中のＸはア
ジドである。求核試薬がハライドの場合にはＸはハロで
ある。求核試薬がシアニドの場合にはＸはシアノである
。弐Ｘ　ＬＴＶ　（Ｘ＝Ｂ　ｒ　）を有する化合物をト
リーｎ−ブチル錫水素化物で処理すると、弐ＸＬＩＶ　
（Ｘ−Ｈ）を有する化合物が形成される。
１つの方法（スキム■）によれば、式ＸＬＩを有する化
合物を各種酸クロリド又は酸無水物で処理すると、式Ｘ
ＬＶ、ＸＬＶＩ及びＸＬ■を有する化合物が形成される
。
（以下余白） １つの方法においては（スキーム■）、光学的に純粋な
式ＸＬ■（Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である）で表
わされる化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウムの
ような還元剤により還元して、式ＸＬＩＸで表わされる
ジオールを得る。このジオールを、水酸基を保護するた
めに例えばｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのような
適切な反応剤で処理し、その後、ｍ−クロロ過安息香酸
（ｍＣＰＢＡ）のような酸化剤で処理して、式ＬＴで表
わされるエポキシドを得る。このシクロプロピル化合物
をヨー化リチウムで処理して式ＬＨのシクロブタノンへ
環拡大し、次いでケトンを、ピリジンのような塩基の存
在下に、０−メチルヒドロキシルアミンで処理すること
により、式ＬｍのＯ−メチルオキシムエーテルに変換す
る。
オキシムエーテルを、トリフルオロ酢酸の存在下、水素
化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元して、式ＬＩ
Ｖで表わされるアミンを得る。引き続くスキームで示さ
れているように、式ＬＩＶの化合物は本発明の化合物の
合成において用いられるキー中間体である。
他の１つの方法では（スキームＸ）、アレンを式ＸＬＶ
Ｉ　（Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である）で表わさ
れるフマール酸ジエステルと縮合して式ＸＬ■の化合物
を得る。この化合物を、水素化リチウムアルミニウムの
ような還元剤で還元して式ＸＬＩＸのジオールとし、次
いで水酸基を保護するのに好適な反応剤、例えばｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリドで処理して、式りの化合物
を得る。
さらにこの化合物をオゾン、次いでジメチルスルフィド
で処理して式Ｌｍのケトンを得、その後Ｌ−セレクトリ
ドのような還元剤で選択的に還元して式Ｌ■で表わされ
るアルコールを得る。保護基をクロロトリメチルシラン
のような反応剤で処理して除去し、式Ｌ■のトリオール
を得、次いでベンズアルデヒドジメチルアセクールで処
理して式ＬＩＸで表わされる化合物を得る。式ＬＩＸの
環状ベンズアルデヒドアセタールを、炭酸バリウムのよ
うな塩基の存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミドのような
臭素化剤で処理することにより式ＬＸで表わされる化合
物に変換する。、この化合物を次いで、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリドで処理して式ＬＸＩの化合
物とする。式ＬＸＩの化合物をオゾン、次いでジメチル
スルフィドで処理して式ＬＸｎで表わされるケトンに変
換する。この化合物は、さらに、好ましくは（Ａｃｔ）
　３ＢＨＮａ　（氷酢酸と水素化ホウ素ナトリウムより
系中で発生させたもの）の還元剤で還元して、式ＬＸｍ
のジオールを得、次いで水酸基を保護するのに好適な反
応剤、例えばｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドで処
理して式ＬＸｒＶの化合物を得る。この化合物はその後
、水素化トリエチルホウ素リチウムのような還元剤処理
により式ＬＸＶの化合物に変換する。このアルコールを
塩化メタンスルホニルで処理し、得られるメシレートを
リチウムアジドのようなアジド塩で処理して式ＬＸＶＩ
の化合物を得る。式ＬＸＶＩのアジドを、次いでパラジ
ウム−炭素のような触媒の存在下に水素化して還元し、
式ＬＸ■のアミノ化合物を得る。引き続くスキームで示
すように、式ＬＸ■の化合物は、本発明の化合物の合成
において用いられるキー中間体である。
さらに１つの方法においては（スキームＸＩ）、１．３
−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパンと式ＬＸＩＸ
（Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である）のマロン酸ジ
エステルとを縮合して、式ＬＸＸのシクロブタンジカル
ボン酸誘導体を得る。次いでこの化合物を、例えば水素
化リチウムアルミニウムのような還元剤で還元して式Ｌ
ＸＸＩのジオールを得、さらに塩酸のような鉱酸で加水
分解して式ＬＸＸ■のケトンを得る。その後ケトンを、
ピリジンのようなアミン塩基の存在下にＯ−メチルヒド
ロキシルアミンで処理して、０−メチルオキシムエーテ
ルに変換し、次いで水酸基を保護するために好適な反応
剤、例えばｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理し
て、式ＬＸＸＩＶの化合物を得る。オ牛シムエーテルを
、当量のトリフルオロ酢酸の存在下、水素化ホウ素ナト
リウムのような還元剤で還元して、式ＬＸＸＶのアミン
を得る。後のスキームで示すように、式ＬＸＸＶで表わ
される化合物は、本発明の化合物の合成に用いられるキ
ー中間体である。
また１つの方法においては（スキームＸＩＩ）、メチレ
ンシクロブチルニトリル（ＬＸＸＶＩ）を水゛性基基で
加水分解して式ＸＸＸＩＶの酸とし、さらに三級アミン
塩基の存在下、ジフェニルホスホニルアジド、次いでベ
ンジルアルコールで処理して式ｘｘｘｖのＣｂｚで保護
したアミノ化合物に変換する。この化合物を、その後オ
ゾン及びジメチルスルフィドで処理して式ＬＸＸ■のケ
ト誘導体に変換する。次いで、この化合物をに一セレク
トリドのような還元剤で還元して式ＬＸＸ■で表わされ
る対応するアルコールを得、さらにｔ−ブチルジメチル
シリルクロリドのような水酸基保護に適した反応剤で処
理して式ＬＸＸＩＸの化合物を得る。
その後、この化合物を、１０％パラジウム−炭素のよう
な触媒の存在下、水素化分解して式ＬＸＸＸのアミノ化
合物に変換する。後のスキームで示すように、式ＬＸＸ
Ｘの化合物は本発明の化合物の合成で使用するキー中間
体である。
１つの方法では（スキームＸ■）、式 ＬＸＸＸＩの化合物をジボランのような還元剤で還元し
て式ＬＸＸＸＵのトリオールとする。この化合物を水酸
基保護に適する反応剤、例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリドで処理し、次いでメタンスルホニルクロリド
で二級水酸基を処理して、式ＬＸＸＸ■の化合物を得る
。メシレート（ＬＸＸＸＩＶ）をリチウムアジドで処理
して式ＬＸＸＸＶのアジド化合物を得、次いで接触水素
化で還元して式ＬＸＸＸＶＩのアミノ化合物を得る。
後のスキームで示すように、式ＬＸＸＸＶＩの化合物は
本発明の化合物９合成に使用するキー中間体である。
また１つの方法においては（スキームＸＩＶ）、式ＬＸ
ＸＸＩＸ〜ＸＣ■の化合物を以下により調製する。即ち
、式ＸＸＩＶの化合物と式ＬｒＶ、ＬＸ■。
ＬＸＸＶ、ＬＸＸＸ、又はＬＸＸＸＶＩ（７）化合物の
１つのようなアミノ化合物とを三級アミン塩基の存在下
ＤＭＦのような適当な溶媒中で縮合して式ＬＸＸＸ■の
化合物を得る。ニトロ基を酢酸中亜鉛で、あるいは接触
水素化により還元し、ギ酸中で加熱後ＮＨ４ＯＨで処理
して式ＬＸＸＸＩＸ〜ＸＣ■の化合物を得る。式ＸＣ■
の化合物を次いで、水素化ナトリウムのような適当な塩
基の存在下、ジエチルホスホノメチルトリフレートで処
理し、ホスホネートエステルの開裂により、式ＸＣ■の
化合物に交換する。
１つのスキームでは（スキームＸｖ）、アミノ化合物、
例えば式ＬＩＶ、ＬＸ■、ＬＸＸＶ。
ＬＸＸＸ、ＬＸＸＸＶＩ（７）化合物のうちの１つを、
三級アミン塩基の存在下、５−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン（ＸＸＸ）と縮合して式ＸＣｖのピリミジ
ンを得る。次いでこの化合物を、ジメトキシメチルアセ
テートで処理して、式ＸＣＶＩの６−クロロプリン誘導
体に変換する。この化合物は次に、メタノール中でアン
モニア処理して式ＸＣ■の化合物を得る。水酸基の保護
基を、式ＸＣ■の化合物をクロロトリメチルシラン／メ
タノールのような反応剤で処理して除去し、式ＸＣ■〜
Ｃ■のプリン化合物を得る。式ＣＩの化合物を次いで、
水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下にジエチ
ルホスホノメチルトリフレートで処理し、さらにホスフ
ェートエステルを開裂して式Ｃ■の化合物に変換する。
また１つのスキームによれば（スキームＸＶＩ）、式Ｌ
ＩＶ、ＬＸ■、ＬＸＸＶ　　ＬＸＸＸもしくはＬＸＸＸ
ＶＩの化合物のうちの１つのようなアミンをトリメチル
シリルイソシアネートと縮合し、さらにシリカゲルで処
理して式ＣｒＶの化合物を得る。
この化合物は次いで、（Ｅ）−３−メトキシ−２−メチ
ルプロペノイルクロリド又は（Ｅ）−３−エトキシアク
リロイルクロリドと縮合して式Ｃｖの化合物とする。
この化合物を、次に水性の酸又は塩基で処理して環化し
、式ＣＶＩ〜ＣＸ■の化合物とする。式Ｃ■〜ＣＸＶの
化合物をさらに、高い温度でヘキサメチルジシラザン及
びホルムアミドで処理し、式ＣＸ■〜ｃｘｘｖｔの化合
物を得る。式ＣＤ（とＣＸＩＶの化合物を、水素化ナト
リウムのような適当な塩基の存在下、ジエチルホスホノ
メチルトリフレートで処理し、次いでホスホネートエス
テルを開裂して式ＣＸ■の化合物を得る。式ＣＸＸとｃ
ｘｘｖの化合物を、水素化ナトリウムのような適当な塩
基の存在下、ジエチルホスホノメチルトリフレートで処
理し、次いでホスホネートエステルを開裂させて式ＣＸ
Ｘ■の化合物を得る。
さらに１つのスキームでは（スキームＸ■）、式中Ａは
式Ｉに定義したとおりであるが、式ＣＸＸ■の化合物を
水酸化カリウムのような塩基で、トルエンのような好適
な溶媒中で処理して脱臭化水素することにより、式ＣＸ
Ｘ■の不飽和シクロブタンカルボン酸とする。このもの
は、ジアゾメタンにより対応するメチルエステル（式ｃ
ｘｘｘにおいてＲ−メチル）に変換される。式ｃｘｘｘ
の不飽和エステルを、次にマイケル付加でピリミジンも
しくはプリン塩基、又はこれらのへテロ環状イソステイ
ア（１ｓＯｓｔｅｒｅ）と縮合して弐ＣＸＸＸＩの化合
物を得る。次いでこの化合物を、水素化ホウ素ナトリウ
ム又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤で還
元して、式ｃｘｘｘｎのヒドロキシメチル誘導体とする
。
１つのスキームにおいては（スキームＸ■）、式中Ａは
式Ｉで定義した通りであるが、ジエチルケテンアセター
ル（ＣＸＸＸ■）と弐ＣＸＸＸＴＶのプロピオール酸エ
ステル（Ｒは炭素数１〜４のアルキル）とを縮合して式
ｃｘｘｘｖのシクロブチル化合物を得る。その後、この
化合物をマイケル付加で、ピリミジンもしくはプリン塩
基又はこれらのへテロ環状イソステイアと縮合して式Ｘ
ＬＩ（式中、Ａはグアニン又はアデニン）をトＣＸＸＸ
ＶＩの化合物を得る。この化合物をさらに水素化リチウ
ムアルミニウムのような還元剤で還元することにより、
式ｃｘｘｘ■のヒドロキシメチル化合物に変換する。ジ
エチルケタールを酸性溶液中で加水分解して式ｃｘｘｘ
■のケトンとし、ケトンをさらに水素化ホウ素ナトリウ
ムのような還元剤で還元して、式ＣＸＸＸ■の化合物を
得る。
この化合物を次に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
のような一級水酸基の保護に好適な反応剤で処理して、
式ｃｘｘｘｘの化合物を得る。この化合物を、水素化ナ
トリウムのような好適な塩基の存在下、ジエチルホスホ
ノメチルトリフレートで処理し、次いで、ブロモトリメ
チルシランのような反応剤で処理して水酸基の保護基を
除去することにより、式ＣＸＸＸＸＩの化合物を得る。
１つの方法に従えば（スキームＸＩＸ）　、式リブチル
ホスフィンの存在下アルドリチオ−ルー２で処理して式
ｃｘｘｘｘｎの化合物を得る。これらの化合物を、次い
で、液体アンモニア中ナトリウムで還元して式ｃｘｘｘ
ｘｍの化合物を得る。
また１つの方法においては（スキームＸＸ）、式ｃｘｘ
ｘｘｒｖのクロロピリミジンを、室温もしくはより高い
温度で三級アミン塩基の存在下、例えば式Ｘ■のような
アミノシクロブタンと縮合して式ｃｘｘｘｘｖの化合物
を得る。これらの化合物を、次いで、酸性溶液中で環化
し、式ｃｘｘｘｘｖｘの化合物とする。これらの化合物
をその後、三級アミン塩基の存在下、無水酢酸のような
一級水酸基の保護に適した反応剤で処理して、式ｃｘｘ
ｘｘ■の化合物を得る。これらの化合物を、次いで、Ｎ
−プロモアでドアミドのような適当な臭素化剤で臭素化
して式ＣＸＸＸＸ■の化合物とする。メタノール中のア
ンモニアのような塩基性反応剤で処理することにより水
酸基保護基を除去すると、式ＣＸＸＸ■が得られる。
さらに１つの方法では（スキームＸＸＩＡ）、式（ＣＬ
）のビニルチオエーテル（式中、Ｒ２７はアルキル基、
フェニル基、又は置換フェニル基である）を、三塩化ア
ルミニウムもしくは二塩化エチルアルミニウムのような
ルイス酸触媒の存在下、好適な溶媒中、−７８℃〜１１
０　”Ｃの範囲で式ＣＬＩのフマール酸もしくはマレイ
ン酸ジエステルと縮合して、式ＣＬＩＩのシクロブチル
スルフィドを得る。好ましくは、フェニルビニルスルフ
ィドを、室温で塩化メチレン中二塩化エチルアルミニウ
ムの存在下、フマール酸ジメチルと縮合する。
式ＣＬＩＩのスルフィドを、３−クロロ過安息香酸（ｍ
ＣＰＢＡ）、他の過酸、酢酸中の過酸化水素又はオクソ
ン（ＯＸＯＮＥ、登録商標、硫酸のカリウム塩とペルオ
キシモノ硫酸水素カリウムとの市販混合物）のような酸
化剤で酸化すると、式ＣＬＤＩのスルホンジエステルが
得られる。
１つの方法においては（スキームＸＸ　Ｉ　Ｂ）、弐〇
Ｌのビニルチオエーテル（式中、Ｒ２７はアルキル基、
フェニル基、又は置換フェニル基である）を、三塩化ア
ルミニウムもしくは二塩化エチルアルミニウムのような
ルイス酸触媒の存在下、好適な溶媒中−７８℃〜１１０
℃の温度範囲で、マレイン酸無水物（ＣＬＩＶ）と縮合
することにより、式ＣＬＶの無水物が得られる。好まし
くは、フェニルビニルスルフィドを、室温で塩化メチレ
ン中二塩化エチルアルミニウムの存在下、マレイン酸無
水物と縮合する。式ＣＬＶの化合物を、酸性条件下メタ
ノールのようなアルコールで処理すると、式ＣＬＵのジ
エステルが生成する。弐〇ＬＩＩのスルフィドを、ｍＣ
ＰＢＡ、他の過酸、酢酸中の過酸化水素又はオクソンの
ような酸化剤で酸化すると、弐〇ＬＶＩのスルホンジエ
ステルが得られる。
式ＣＬＶＩの化合物を、酸性条件下メタノールのような
アルコールで処理すると、式ＣＬｍのジエステルが生成
する。
１つの方法に従えば（スキームＸＸｎ）　、式ＣＬＩＩ
Ｉのスルホンを、式ＣＬ■の求核剤（式中、Ａはプリン
−９−イル基又は式Ｉで定義したプリン−９−イル基の
へテロ環状イソステイアである）と、Ｈ３ＯＲ２７のエ
レメントを脱離させうる条件下に結合することにより、
式ＣＬＩＸの化合物を得る。
上記条件は、例えば十分に高い温度、あるいは水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ジアザビシクロウンデセン
、ジアザビシクロノナンもしくはジアザビシクロオクタ
ンのような塩基の存在下、室温もしくはより高い温度で
、Ｄ　Ｍ　ＦもしくはＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏのような溶媒中で
あり、恐らくは、式ＣＬ■の化合物が式ＣＬ■の中間体
中の二重結合に共役付加することにより、式ＣＬＩＸの
化合物が生成する。必要に応じて、生成物ＣＬＩＸを含
む反応混合物を、好ましくはメタノール中ナトリウムメ
トキシドのような好適な溶媒中の好適な塩基で処理する
ことにより、式ＣＬＩＸの化合物の好ましい異性体の割
合を増大させる。式ＣＬＩＸの化合物を水素化リチウム
アルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウム−メタノ
ールのような還元剤で還元すると、式ＸＬＩの化合物が
生成する。ある場合には、式ＸＬＩの化合物を、塩酸の
ような水性の酸、水酸化ナトリウムのような水性の塩基
又はアンモニアで処理すると、弐〇ＬＩＸの他の化合物
が得られる。この際、基Ａはこの処理により変化する。
１つの方法においては（スキームＸＸＩＩ［Ａ）、式Ｃ
ＬＸ　（式中、ＸはＣρ、Ｂｒ及びＩから選択される）
のノ（ロゲン化ビニルとマレイン酸無水物の混合物を、
適当な溶媒中、増感剤の存在下に紫外線照射すると、式
ＣＬＸＩの化合物が生成する。
好ましくは、臭化ビニルとマレイン酸無水物が酢酸エチ
ル中で、アセトフェノンの存在下、中圧水銀灯により照
射され、式ＣＬＩＸ　（Ｘ−Ｂ　ｒ）の化合物を得る。
酸性条件下、式ＣＬＸＩの化合物をメタノールのような
アルコールで処理すると、式ＣＬＸｎ　（式中、Ｒ及び
Ｒ２９は独立に、低級アルキル基、アリール基及びアラ
ルキル基から選択される）のジエステルが得られる。
１つの方法に従えば（スキームＸＸＩＩＢ）、式ＣＬＩ
ＩＩ（式中、Ｒ及びＲ２９は独立に、低級アルキル基、
アリール基及びアラルキル基から選択される）のシクロ
ブチルスルフィドを、　１当量のｍ　ＣＰ　Ｂ　Ａ　、
他の過酸、酢酸中の過酸化水素もしくはオクソンのよう
な酸化剤で処理して、式ＣＬＸｍのスルホキシドジエス
テルを得る。
また１つの方法によれば（スキームＸＸＩＩＩＣ）、Ｃ
ｒ１ｐｐｓらが　Ｊ　　　Ａｍ　　ＣｈｅｒａＳｏｃ、
、　８１．２７２３−８（１９５９）に記載の方法によ
り、フマール酸ジエチル以外に、他のフマール酸エステ
ルを用いて調製さ８ れる式ＸＬＸＩＶ（式中、Ｒ及びＲ２９は独立に、低級
アルキル基、アリール基及びアラルキル基より選択され
る）の化合物を、オゾン、次いでジメチルスルフィドで
処理して、式ＣＬＸＶのケトンジエステルを得る。これ
らの化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ンアノホ
ウ素ナトリウムあるいは水素化ジイソブチルアルミニウ
ムのような還元剤で、好適な溶媒中にて処理すると、弐
〇ＬＸＶＩの化合物が生成する。式ＣＬＸＶＩのアルコ
ールは、従来技術で公知の方法、例えばメタンスルホニ
ルクロリドもしくはｐ−トルエンスルホニルクロリドと
トリエチルアミンで処理するか、又はピリジン中で無水
酢酸を作用させることにより脱離反応に対し活性化する
ことができ、式ＣＬＸ■の化合物が得られる。
１つの方法では（スキームＸＸＩＶ）、式ＣＬＸＩＩの
シクロブタン（式中、Ｒ及びＲ２９は独立に、低級アル
キル基、アリール基及びアラルキル基より選択され；Ｘ
はＣｒ２、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホキシド、酢酸エス
テル、又は従来周知のアリールスルホネートもしくはア
ルキルスルホネート（例えばＯＴｓ又はＯＭ　ｓ　）で
ある）を、エレメントＨＸを有効に脱離しつる条件下、
式ＣＬ■の求核剤（式中、Ａはプリン−９−イル基もし
くは式Ｉで定義したようなプリン−９−イル基のへテロ
環のイソステイアである）と合体させると、式ＣＬＩＸ
の化合物が得られる。例えば、十分に高い温度で、ある
いは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ジアザビシク
ロウンデセン、ジアザビシクロノナン、もしくはジアザ
ビシクロオクタンのような塩基の存在下、室温もしくは
より高い温度で、ジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドのような溶媒中で、恐らくは、式ＣＬ■
の化合物が式ＣＬ■で表わされる中間体の二重結合に共
役付加することにより、式ＣＬＩＸの化合物が生成する
。式ＣＬＩＸの化合物を、水素化リチウムアルミニウム
又は水素化ホウ素ナトリウム−メタノールのような還元
剤を用いて還元すると式ＸＬＩの化合物が得られる。
１つの方法によれば（スキームＸＸＶ）　、式ＣＬＸＩ
のシクロブタン（式中、ＸはＣρ、Ｂｒ。
１１アルキルスルホキシド、酢酸エステル、又はこれま
で周知のアリールスルホネートもしくはアルキルスルホ
ネート（例えばＯＴｓ又は０Ｍ５）である）を、エレメ
ントＨＸを有効に脱離しうる条件下、式ＣＬ■の求核剤
（式中、Ａはプリン−９−イル基もしくは式Ｉで定義し
たようなプリン−９−イル基のへテロ環のイソステイア
である）と結合させると、式ＣＬＸＩＸの化合物が得ら
れる。
例えば、十分に高められた温度で、あるいは水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ジアザビシクロウンデセン、
ジアザビシクロノナンもしくはジアザビシクロオクタン
のような塩基の存在下、室温もしくはより高い温度かつ
ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドの
ような溶媒中で、恐らくは、式ＣＬ■の化合物が式ＣＬ
Ｘ■で表わされる中間体の二重結合に共役付加すること
により、式ＣＬＸＩＸ（式中、Ｒ２８及びＲ２９は独立
に、低級アルキル基、アリール基及びアラルキル基から
選択される）の化合物が生成する。式ＣＬＸＩＸの化合
物を酸性条件下アルコールで処理することにより、式Ｘ
ＬＩＸのジエステルが得られる。必要に応じて、反応混
合物を、好適な溶媒中で適当な塩基、好ましくはメタノ
ール中ナトリウムメトキシドで処理すると、式ＸＬＩＸ
の化合物の好ましい異性体の割合が増大する。式ＸＬＩ
Ｘの化合物を、水素化リチウムアルミニウムあるいは水
素化ホウ素ナトリウム−メタノールのような還元剤で還
元すると、式ＸＬＩの化合物が得られる。ある場合には
、式ＸＬＩの化合物を、塩酸のような水性の酸、水酸化
ナトリウムのような水性の塩基、又はアンモニアで処理
すると式ＸＬＩで表わされる他の化合物が得られる。こ
の際、基Ａはこの処理により修飾を受ける。
スキーム■ Ｘ■ スキーム■ ＸＶ χＸ［ＩＩ。
−ＯＨ スキーム■ Ｍ ＸＸ■ スキーム■ ■ ＸＸ■、　Ｔ−Ｈ２＋５ＣＨ３＋　Ｒ＋　ｗｌ＝（ＪＩ
ｓＨＣＨ１ＣＨ３ＸＸ’ａ、Ｔ＝Ｈ，ｉＨ。
ＸＸＩＸ、Ｔ＝ＩＩｙ、ＩＣＨｓ スキームＶ ＸＸＸ　ＩＩ Ｘχχ■ スキーム■ ＬＩ ＸＬ　■ ＸＬ［［［ ＬＩＶ スキーム■ ＾ ＬＶ 入しＶｌ スキーム■ スキーム■ スキームＸ スキームＸ■ ＸＸＶＩ ＸχＸＩＶ ■ ＬＸＸ■ ＸＸＶ ■ ＸＸＸ スキームＸＩ ＬＸ■ ■ ＬＸＸ［ ＬχＸＩＶ ＸＸＶ スキームＸ■ ＸＸＸＶ ＬＸＸχ■ スキームＸ■ ＣＸＸ■ ＸＸ　ＩＸ ＸＸＸ スキームＸ■ ＸＸＸＶ ＾ ＸＸＸＶ ＸＸＸＶＩ スキームＸＩＸ ＣＸＸＸＸＩ［［ スキームＸＸＩＡ スキームＸＸＩＢ ＬＩＩ しＬｌｌｌ スキームＸＸ ０ ＸＸＸＸＶ ＣＸＸＸＸ■ しｘＸＸ入！入 スキームＸＸ■ スキームＸＸＩ［［Ａ スキームＸＸＩ［［Ｂ スキームｘｘｍｃ ＬＸＶＩ ししＸＶＩ スキームＸＸＶ ＬＩＸ ＬＸＩＸ ＬＩ スキームＸＸＩＶ ＣＬＸＩ［／ＣＬＸ■ ＬＩ ＬＩＸ 本発明の化合物の合成に対して有用な中間体として、下
式で表わされる化合物を挙げうる：〔式中、Ｅは水素原
子、’　−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨＯＲ、−ＯＨ又は−０Ｒ
１１であり；Ｇ２　　　　１１ 及びＤは独立に、水素原子、炭素数１−１０のアルキル
基、−ＯＨ，−ＯＲ−ＣＨ２０Ｈ。
１１ゝ −ＣＨＯＲ、−ＣＨＱＣ（０）Ｒ２、（ただ１１２ し、Ｒは上記と同一である）、−ＣＨ２０Ｃ１ （０）ＣＨ（Ｒ２□）（ＮＨＲ２３）（ただし、Ｒ２゜
及びＲは上記と同一である）　、−ＣＨ２０Ｃ１３ −ＣＨＣｊ！　１−ＣＨＦ　１ＣＨ２Ｂ　ｒ、２ −ＣＨＩ、−Ｃ（０）Ｈ，−ＣＨ２ＣＮ。
−ＣＨＮ　　　−ＣＨ２ＮＲ１２Ｒ２，２３ゝ Ｃｏ　　Ｒ、−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ。
２ｌ −ＣＨＣＨＯＲ−ＣＨ２ＣＨ２ＱＣ（０）２　　　２　
　　１１ゝ Ｒ（ただし、Ｒ２□は上記と同一である）、１ −ＣＨＣＨＱＣ（０）　ＣＨ（Ｒ２２）（ＮＨＲ２３）
２ （ただし、Ｒ２゜とＲ２３は上記と同一である）、−Ｃ
ＨＯＰＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ３２３２ Ｈ−ＣＨＰＯＨ、−０ＣＨ２ＰＯ３ ２ゝ　　　　　２　　　３　２ Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３（ただし、Ｒ１゜は水素原子
、炭素数１〜１０のアルキル基又は窒素の保護基であり
、Ｒ２は水素原子又は炭素数１−１０のアルキル基、Ｒ
３は水素原子、炭素数１−１０のアルキル基、カルボキ
シアルキル基又はアミノアルキル基、Ｒ１□は炭素数１
〜６のアルキル基又は水酸基の保護基であり、Ｒ１３は
水素原子又は窒素の保護基である）から選択されるもの
である；ただし、Ｅが一〇Ｈのときは、Ｄは−ＯＨでは
ない〕。
本発明の化合物の合成に対して有用な他の中間体として
、下式で表わされる化合物を挙げうる：〔式中、Ｅは水
素原子、−ＣＨ２０Ｈ。
−ＣＨＯＲ、−ＯＨ又は−ＯＲ，１であり；Ｇ２　　　
１１ 及びＤは独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル
基、−ＯＨ，−ＯＲ、−ＣＨ２０Ｈ。
１ −ＣＨ２０Ｒ１１、−ＣＨ２ＱＣ（０）Ｒ２□（ただし
、Ｒ２□は上記と同一である）、−ＣＨ２０Ｃ（０）　
ＣＨ（Ｒ）　　（Ｎ″ＨＲ２３）　　（ただし、Ｒ２２
２ 及びＲ２３は上記と同一である）　、−ＣＨ２ＳＨ。
−ＣＨＣＤ　、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂ　ｒ。
−ＣＨ２Ｌ　−Ｃ（０）Ｈ，−ＣＨ２ＣＮ。
−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲ１２Ｒ２、−Ｃｏ２Ｒ１，
−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ。
−ＣＨＣＨＯＲ、−ＣＨ２ＣＨ２ＱＣ（０）２　　　２
　　　１Ｉ Ｒ２□（ただし、Ｒ２□は上記と同一である）、−ＣＨ
２ＣＨ２０Ｃ（０）ＣＨ（Ｒ２□）（ＮＨＲ２３）（た
だし、Ｒ２゜とＲ２３は上記と同一である）、−ＣＨ２
０ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２０
Ｒ１１、−〇ＣＨ２ＰＯ３Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３（
ただし、Ｒ１２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル
基又は窒素の保護基であり、Ｒ２は水素原子又は炭素数
１〜１０のアルキル基、Ｒ３は水素原子、炭素数１−１
ｏのアルキル基、カルボキシアルキル基又はアミノアル
キル基、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基又は水酸基
の保護基であり、Ｒ１３は窒素の保護基である）から選
択されるものであり；Ｒ１６は水素原子、−ＮＦ２、又
は−ＯＨであり；Ｒ１７は−ＯＨ又は水素原子であり；
Ｒは−Ｎｏ　　又は−ＮＦ２で１８　　　　　　２ ある；ただし、Ｅが一〇Ｈのときは、Ｄは−ＯＨではな
い〕。
本発明の化合物の合成に対して有用な他の中間体として
、下式で表わされる化合物を挙げうる：〔式中、Ｅは水
素原子、−ＣＨ２０Ｈ。
−ＣＨ２０Ｒ１１、−ＯＨ又は−ＯＲｔ　ｉであり；Ｇ
及びＤは独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル
基、−ＯＨ，−ＯＲ、−ＣＨ２０Ｈ。
１ −ＣＨＯＲ、−ＣＨＱＣ（０）Ｒ２、（ただ１１２ し、Ｒは上記と同一である）　、−ＣＨ２０Ｃ１ （０）ＣＨ（Ｒ）　　（ＮＨＲ）（ただし、Ｒ２２２２
２３ 及びＲは上記と同一である）、−ＣＨ２３Ｈ。
２３ ＣＨＣρ、ＣＨＦ　１ＣＨ２Ｂ　ｒ、 ２ −ＣＨＬ　−Ｃ（０）Ｈ，−ＣＨ２ＣＮ。
−ＣＨＮ　　、−ＣＨ２ＮＲ１２Ｒ２、３ Ｃｏ　　Ｒ、−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ。
１ −ＣＨＣＨＯＲ、−ＣＨ２ＣＨ２ＱＣ（０）２　　　　
２　　　　１１ Ｒ（ただし、Ｒ２□は上記と同一である）、１ −ＣＨＣＨＱＣ（０）　ＣＨ（Ｒ２２）（ＮＨＲ２３）
２ （ただし、Ｒ２２とＲ２３は上記と同一である）、ＣＨ
２０ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−ＣＨＰＯＨ、−
０ＣＨ２ＰＯ３ ２ゝ　　　　　　２　　　３　２ Ｈ及び−ＣＨ２Ｃ０２Ｒ３（ただし、Ｒ１２は水素原子
、炭素数１−１０のアルキル基又は窒素の保護基であり
、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜ＩＯのアルキル基、Ｒ
３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、カルボキ
シアルキル基又はアミノアルキル基、Ｒ１１は炭素数１
〜６のアルキル基又は水酸基の保：Ａ基であり、ＲＩ３
は窒素の保護基である）から選択されるものてあり；Ｒ
１，は炭素数１〜６のアルキル基である；たたし、Ｅが
一〇ＨのときはＤは−ＯＨてはない〕。
本発明の化合物の合成に対して有用な他の中間体として
、下式で表わされる化合物を挙げうる：〔式中、Ｅは水
素原子、−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２０Ｒ，、−ＯＨ又は−
ＯＲ，，であり；Ｇ及びＤは独立に、水素原子、炭素数
ｌ〜ｌＯのアルキル基、−ＯＨ，−ＯＲ、−ＣＨ２０Ｈ
。
１ −ＣＨＯＲ−ＣＨＱＣ（０）Ｒ２□（ただ２　　　　１
１ゝ　　　　　２ し、Ｒ２□は上記と同一である）　、−ＣＨ２０Ｃ（０
）ＣＨ（Ｒ２２）　　（ＮＨＲ２３）　　（ただし、Ｒ
２２及びＲ２３は上記と同一である）　、−ＣＨ２８Ｈ
。
−ＣＨＣＤ　−ＣＨ２Ｆ　−ＣＨ２Ｂ　ｒ　１−ＣＦＩ
　　Ｌ　−Ｃ（０）Ｈ，−ＣＨ２ＣＮ。
−ＣＨＮ　　、−、ＣＨ２ＮＲ１２Ｒ２、３ −ＣＯＲ、−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ。
１ −ＣＨＣＨＯＲ、−ＣＨ２ＣＨ２ＱＣ（０）２　　　２
　　　１１ Ｒ２、（ただし、Ｒ２１は上記と同一である）、−ＣＨ
ＣＨＱＣ（０）　ＣＨ（Ｒ２２）（ＮＨＲ２３）２ （ただし、Ｒ２゜とＲ２３は上記と同一である）、−Ｃ
Ｈ０ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ３Ｈ−ＣＨ２ＰＯ
３Ｈ２、−〇ＣＨ２ＰＯ３２ゝ Ｈ及び−ＣＨ２Ｃ０□Ｒ３（ただし、Ｒ１２は水素原子
、炭素数１〜１０のアルキル基又は窒素の保護基であり
、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基、Ｒ
３は水素原子、炭素数ｌ〜ｌＯのアルキル基、カルボ４
〜ンアル；トル基又はアミノアルキル基、Ｒ１□は炭素
数１〜６のアルキル基又は水酸基の保護基であり、Ｒ１
３は窒素の保護基である）から選択されるものてあり；
Ｔは水素ｂ；を子、炭素数１−１０のアルキル基、２−
ハロエチル基、ハロメチル基、ジフルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、ビニル基、２−ハロビニル基、アルキニル基、ヒド
ロキシメチル基、ホルミル基、アジドメチル基、２−ヒ
ドロキシエチル話、−ＮＲ，２Ｒ２（たたし、Ｒ１２及
びＲ２は上記と同一である）、−ＮＨＯＨｌＳＨ，プロ
ペニル基、３．３．３−１−リフルオロプロペニル基、
２−（アルコキシカルボニル）エチニル基、は１〜５で
ある）又は−Ｃ１ｉ２ＮＲ１２Ｒ２（ただり、Ｒ１２及
びＲ２は上記と同一である）である。
ただし、Ｅが一〇Ｈのときは、Ｄは−ＯＨではない〕。
上で用いた「窒素の保護基（Ｎ　−ｐｒｏｔｅｃｔ　ｌ
ｎｇｇｒｏｕｐＮなる用語は、合成プロセスにおいて望
ましくない反応に対して窒素原子を保護するための基を
意味し、限定するものではないが、例えばアシル基、ア
セチル基、ピバロイル基、ｔ−ブチルアセチル基、トリ
クロロエトキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂ
ｚ）、もしくはベンゾイル基、又はＧ　ｒｅｅｎｅ　　
ｒ有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｌｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）　Ｊ２１８〜２８７頁（Ｊ、　Ｖｉｌｅｙ　＆　５
ｏｎｓ、　１９８１）に記載されているような有機合成
における当業者に公知の他の窒素保護基を挙げることが
できる。
上で用いた「水酸基の保護基（ｈｙｄｒｏｘＹｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）　Ｊなる用語は、合成プロ
セスにおいて望ましくない反応から水酸基を保護するた
めの基を意味し、限定するものではないが、例えばメト
キシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、２−Ｄリメチルシリル）エトキシメ
チル基及びテトラヒドロピラニル基のような置換メチル
エーテル類：例えば２．２．２−トリクロロエチル基、
ｔ−ブチル基、ベンジル基及びトリフェニルメチル基の
ような置換エチルエーテル類；例えばトリメチルシリル
基、を−ブチルジメチルシリル基及びｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基のようなシリルエーテル類；アセチル基及
びベンゾイル基のようなアシル基；メシレート及びトシ
レートのようなスルホン酸エステル類；あるいはＧｒｅ
ｅｎｅ　ｒ有機合成における保護基」１０〜７１頁（Ｊ
、　Ｖｉｔｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　１９８１）に記載さ
れている有機合成分野の当業者に公知の他の水酸基保護
基を例示することができる。
以下の実施例は、本発明の新規化合物の合成をさらに詳
細に説明する。
実施例１ ９−（２’、３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチ
ル）グアニン ４０．０ｇ　（０，１８８ｍｏｌ）の１，２−ビス（エ
トキシカルボニル）−３−メチレンシクロブタン（Ｃｒ
ｌｐｐｓ、　Ｈ，Ｎ、　；Ｗｉｌｌｌａｎｓ、　Ｊ、　
Ｋ、　；　５ｈａｒｋｅｙ、　Ｌ　Ｈ，Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅａ＋。
Ｓｏｃ、　１９５９．　８１．２７２３−２７２８）を
１．４ｆｌのジエチルエーテル中に溶解した溶液に、撹
拌下、Ｏ’Ｃで１４．４ｇ　（０，３７９ｗｏｌ）の水
素化アルミニウムリチウムを少量ずつ添加した。０℃で
２時間後、１４　、４！Ｉ１１の水、１４．４［１１１
の１５％水酸化ナトリウム水溶液及び４４．０ｍｌの水
の順に連続して加えた。得られた白色固体を濾過によっ
て取り除き、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液
を集め、減圧下に濃縮して１７．１ｒ　（７１％）の標
記化合物を油状物として得た。この化合物は、ＮＭＲに
より、純度９５％であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，２７（シリカゲル、　　１：１／アセトン：
へキサン）； Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｎ　ｓ　）　ｃｍ−’　；ＩＨＮＭＲ
（ＣＤＣｇ３　）　１．６６（ｂｓ、ＬＨ，０１１）。
２．２４〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、　２．４４（ｂｓ、
ｉｌｌ、ＯＨ）。
２．５７〜２．７１（１，ＬＨ）、　２．８７〜２．９
８（ｍ、　ＩＨ）。
３．５４．３．５８　（２ｄｄ、２Ｈ２Ｊ−Ｊ’　＝１
２）１ｚ−ＣＨ２０）。
３．７９．　３．８４（２ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ、Ｊ’−４，５Ｈｚ。
ＣＨ２０）、　４．７８．４．８２　（２ｄｄ、２Ｈ，
Ｊ−Ｊ’　−Ｊ’−２，５Ｈ２，Ｃ−Ｃｌ＋２　）　； １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　ＣＤＣＮ　３−７７、
ＯＯｐｐｍ）　１４Ｂ、２１．１０５Ｊ９．　Ｈ，１３
。
８３．７４．５１．７０．３８．８７．３１．８ｆｉ；
ＤＣＩ−ＮＨ３ＭＳ、Ｉｌｌｌｚ１２９（Ｍ＋１）、１
４６（Ｍ十ＮＨ４） 段階Ｂ　：　２．３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタノン 実施例１の段ｌｖＡからの生成物１５．Ｏｇ　（０，１
１７ｍｏｌ）を８７２ｍ１の塩化メチレン及び２１８ｍ
１のメタノール中に溶解した一７８℃の溶液にオゾン気
流を通じた。安定した青色が現われたとき、この溶液に
窒素をバニジし、次いで６８．０ｍｌ　（０，９２６ｍ
ｏｌ）のジメチルスルフィドで処理した。３０分後、反
応混合物を室温に加温し、次に減圧下に濃縮した。この
残渣を、ヘキサン対１：ｌ／ヘキサン：アセトンの濃度
勾配を用いるシリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィー
に掛けて、標記化合物１０．９ｇ　（７２％）を油状物
として得た。この化合物の純度は、ＮＭＲにより、９０
％であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，１７（シリカゲル、　　１：ｌ／ヘキサン：
アセトン）； Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｆｌ３）　３Ｂ２０．３４３０．２９
４０．２８８０１７７５、１０３０印−１； ｌＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆ２　ｇ　）　１．８１，２．１
８　（２ｂｓ。
ＯＨ）　、　　２．５４（ｄｄｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ−Ｊ’
−Ｊ”−Ｊ”−Ｊ”４Ｈｚ、Ｊ”’−５．５Ｈｚ、Ｈ−
３）、　　２．８Ｂ、　　２．９９（２ｄｄｄ、２Ｈ，
Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｊ’＝８１１ｚ、Ｊ”−２，５１１ｚ、
ｌｌ−４）。
３．３６（ｄｄｄｄｄ、ｌＩＩ、Ｊ−）−Ｊ”−８１１
ｚ、ノー’−Ｊ’−−２，５Ｈｚ）、　　３．７４　（
ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ’−８Ｈｚ、３−ＣＩ　
）１０１（）　、　　３．７７〜３．９（１（ｍ、２Ｈ
，２−ＣＨ２０Ｈ）　。
４．００（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝ｌＩＨｚ、Ｊ’−５，５Ｈ
ｚ、３−ＣＨＨＯＨ）　；ＤＣＩ　−ＮＨＭＳ、　ｍ／
ｚ１３１（Ｍ＋１）　　、　　１４１！（Ｍ＋１＋ＮＨ
３”）　” 実施例１の段階Ｂからの生成物１０．９ｇ　（８３，８
ｍｍｏ　Ｉ　）を８８ｍ１のピリジンに溶解した溶液に
、撹拌下、０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩７．７
０゜（９２，２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後
、１１７ｍ１のピリジン及び４０．０ｇ　（２８５ｇｍ
ｏｌ）のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを添加し
た。室温で６０時間後、反応混合物を減圧下に８０ｍ１
の容量となるまで濃縮し、６００ｍ１の塩化メチレンで
希釈し、１００　ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。この残渣をヘキ
サン対９７：３／ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用い
るシリカゲル（１，２５ｋｇ）クロマトグラフィーに掛
けて、標記化合物２４．９ｇ　（７７％）を油状物とし
て得た。この化合物は、ＮＭＲにより、純度９５％、幾
何異性体比１．５：Ｌの混合物であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，６８（シリカゲル、９：１／ヘキサンニア七
トン）； Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｊｌ）　３）　２９５０．２９３０．２
８９０．２８５０゜１Ｂ７５．　１４７０．　１４Ｂ０
．　１２５５．　１１００．　１０４０゜１０００ｃ＋
ｎ−’　； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ０．０４．０．０５（２Ｓ、６Ｈ，（Ｃ１！３’）　２
３１）　、　０．８９（ｓ、９！（、（ＣＨａ　）　ａ
　）　、　２．３８〜２．８４（＋１，２Ｈ）。
２．７１〜２．８９（ａ＋、ＩＨ）、　　３．６０〜３
．７４（ｆｆｌ、２Ｈ）。
３．７ｇ、　３．８２（２ｓ、３Ｈ１ＯＣＩ（ａ　）　
、３．７８〜３．９５（１，２１１）　； ＤＣ１−ＮＨＭＳ、　ｌ／Ｚ　３８８（Ｍ＋１＋ＮＨ３
）１．０４ｇ　（２７，５ａｕａｏｌ）のＮ　ａ　Ｂ　
Ｈ４を５０ｍ１の乾燥ＴＨＦに懸濁した懸濁物に、撹拌
下、２．１２ｍ１（２７，５■ｍｏｌ）のトリフルオロ
酢酸を５分以上かけて滴下した。次に、この混合物に、
実施例１の段階Ｃからの生成物２．３０ｇ　（５，９４
ｍｍｏｌ）を１６．０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加
えた。室温で１６時間後、反応混合物を３００ｍ１のＣ
Ｈ２０ｇ２で希釈し、１００ｍ１の飽和食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。こ
の残渣を、９５：５　／ＣＨ２Ｃｊｌｉ　２　：　Ｍｅ
ＯＨ対９０　：　１０／ＣＨ２Ｃｌ１２　：ＭｅＯＨの
濃度勾配を用いるシリカゲル（２００ｇ　）クロマトグ
ラフィーに掛けて、標記化合物１．５１ｇ　（７２％）
を油状物として得た。この化合物の純度は、ＮＭＲによ
り、９５％であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，８５（シリカゲル、８０：３０：１／ヘキサ
ン：アセトン：トリエチルアミン）； Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ，Ｑ　３）　３Ｂ７０．３３７５．２９
５５．２９３０゜２８Ｂ５．２８５５．　１４７０．１
４８０．１３８０．１３Ｂ０゜１２５５、１１９５．１
０９５．１０６０（至）−１；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲ３
）　０．０４　（ｓ、６Ｈ１（ＣＨ３）Ｓｌ）　、　０
．９０　（ｓ、９Ｈ，（ＣＨ３）　３Ｃ）、　ＩＪ８＜
ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ”１ｌＨｚ、　Ｊ　’−１０Ｈｚ、
　Ｊ”−９１１ｚ、１１−４＞。
１．８０〜１．９６（ｍ、２Ｈ，！！−２及びＨ−３）
、　２．２４（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１１１ｚ、Ｊ−８
１１ｚ、Ｊ’−７，５Ｈｚ、１ｌ−４）。
３．０９（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ！’−Ｊ−−８Ｈ
ｚ、Ｈ−１）。
３．５８（ｄ、２Ｈ１Ｊ４Ｈｚ、Ｃ１（２ｏ）、　３．
５９，３．８９（２ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−１０，５Ｈｚ、Ｊ
’＝４１１ｚ、Ｃｌ１２０）　；Ｄ　Ｃ１−Ｎ　Ｈ３Ｍ
　Ｓ　、　ｍＨｚ　３６０（Ｍ＋１）実施例１の段階り
からの生成物１．８７ｇ：（５，２０ａ＋ｇｏ＋）を８
６ｍ１のＭ　ｅ　ＯＨに溶解した溶液に、■、６０ｍ１
　（１２，８０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルクロライ
ド添加した。室温で１時間後、反応混合物を減圧下で濃
縮した。３Ｘ１０ｍｌのＭｅＯＨを蒸発させることによ
り、標記化合物７４２ａ＋ｇ　（８５％）を油状物とし
て得た。この化合物の純度は、ＮＭＲにより、９５％で
あると判定された。
Ｒ　ｆ　Ｏ．０２　（シリカゲル、ＣＨ２０ｇ３　：Ｍ
　ｅ　Ｏ　Ｈ　：　Ｎ　Ｈ　ｓ　）　；’Ｈ　　ＮＭＲ
　（ＣＤ３０Ｄ）　１．８２　（ｄｄｄｄ．ＬＨ，Ｊ−
１１Ｈｚ．Ｊ’す”−９Ｈｚ．Ｈ−４）　、　２．１８
（ｄｄｄｄｄ，ＩＨ。
Ｊ−Ｊ’−Ｊ”−１１Ｈｚ，Ｊ”’−Ｊ−”−５．５）
１ｚ，Ｉｔ−３）　　、２、３０〜２．４０（ｎ＋，２
Ｈ．ｔ（−２，Ｈ−４）、　　３．４９　（ｄｄｄ。
ＬＨ．Ｊ−Ｊ’−Ｊ−−９ｆ（ｚ．Ｈ−１）　、　　３
．５５，　　３．８０（２ｄｄ。
２Ｈ．Ｊ”ＧＨｚ，Ｊ’−４Ｈｚ，ＯＨ２０）、　３Ｊ
ｌ，　３．１３５Ｃ２ｄｄ．２Ｈ．Ｊ−ＢＩＩＺ．Ｊ’
−４ＮＺ．ＣＨ２０）　；Ｄ　Ｃ　Ｉ　　Ｎ　Ｈ　ｓ　
Ｍ　Ｓ　、ｍＨｚ　ｆ３２　（ＭＯ）ロブタン 実施例１の段階Ｅからの生成物３６４ａ＋ｇ　（２．１
８−■ｏｆ）を３０ｍｌのＥｔＯＨに溶解した溶液に、
撹拌下、１．５１ｍｌ　（１０．８■ｏｌ）のトリエチ
ルアミン及び５３［１　ｔａｇ　（３．２７ｇｍｏｌ）
の２−アミノ−４．６−ジクロロピリミジンを添加した
。２６時間還流後、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮
した。次に、この残渣を、８　：　２　／　Ｍ　ｅ　Ｏ
　Ｈ　：　Ｈ　２　０中、ＤｏｗｅｘＳＢＲ（ＯＨ　）
樹脂の１２ｍｌカラムを通過させることにより脱塩した
後、減圧下で濃縮した。この残渣を、９０　：　１０／
　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｄ　２　：　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ対８５
　：　１５／ＣＨ２Ｃｆ１２　二ＭｅＯＨの濃度勾配を
用いるシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーに掛け
て、標記化合物２９４ａ＋ｇ　（５２％）を得た。この
化合物の純度は、ＮＭＲにより、９５％であるた判定さ
れた。
Ｒ　ｆ　Ｏ．２９　（シリカゲル、８５：１５／ＣＨ２
Ｃｇ２：ＭｅＯＨ）； ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　１６４（ｄｄｄ，ＩＨ
，Ｊ−Ｊ’−Ｊ”−１０Ｈｚ．Ｈ−４）　、　１．９０
　〜２．０３（ｍ．１ｔｌ）。
２、０３　〜２．１５（ｍ．ＩＮ）、　２．３７（ｄｄ
ｄ，ＩＪＩ，Ｊ−１０Ｈｚ。
Ｊ’−Ｊ“−８Ｈｚ、Ｈ−４）、　　３．５２．　３．
５７（２ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−１２Ｈｚ、Ｊ’４Ｈｚ、ＣＨ
２０）、　３．５９．３．６６　（２ｄｄ。
２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ’−７Ｈｚ、ＣＨ２０）、　３
．９０〜４．０２（ｂＩｌ、ＬＨ，Ｈ−１）　、　　５
．８２（ｓ、ＩＨ，Ｈ−５°）　；Ｄ　ＣＩ−ＮＨ３Ｍ
Ｓ、　ｆｆｌ／２２５９．２６１（Ｍａｌ）　”シクロ
ブタン 実施例１の段階Ｆからの生成物２９４ｍｇ　（１，１４
１ｏｆ）及び酢酸ナトリウム三水和物２．００ｇ　（１
４，６９ｍｍｏｌ）を５．０ｍｌの酢酸及び５．０ｍｌ
の水に溶解した溶液に、撹拌下、４−クロロベンゼンジ
アゾニウムクロライド（１６０ｍｇ　（１，２５ｍａ＋
ｏｌ）の４−クロロアニリン、１．２ｍｌの水、０．３
５ｍ１の１２Ｎ　　ＨＣＪ７、及び１．２ｍｌの水中の
亜硝酸ナトリウム９５ｍｇ　（１，５１ｇｍｏｌ）から
調製した〕の冷たい（０〜５℃）溶液を３０分かけて添
加した。室温で１７時間後、黄色沈殿物を濾過によって
採取し、冷水で洗浄し、さらに真空乾燥して３４釦ｇの
５’−（（４”−クロロフェニル）アゾ）誘導体を得た
。さらに精製することなしに、このアゾ化合物を７．４
ｍｌのエタノール、７．４ｍｌの水及び０．７４ｍ１の
酢酸に７５℃で溶解し、亜鉛ダスト２２１ｍｇ　＜３．
３８ｍｔｎｏＩ＞で処理した。１．５時間後、反応混合
物を冷却し、濾過し、得られた固体をエタノール洗浄し
、ざらに濾液を合わせて減圧下で濃縮した。この残渣を
、ＣＨ２０ｇ２対８５　：　１５／ＣＨ２ＣＩ）　２　
：　Ｍ　ｅ　ＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲル（３０
ｇ）クロマトグラフィーに掛けて、標記化合物１７６ａ
＋ｇ　（５６％）を得た。この化合物の純度は、ＮＭＲ
により、９５％であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，２９（シリカゲル、８５：１５／ＣＨ２Ｃｇ
２　：ＭｅＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　１．７７（ｄｄｄ、ｌＩＩ
、Ｊ−ＬｌＨｚ、Ｊ゛−Ｊ”−９１１ｚ、Ｈ−４）　、
　１．９２〜２．０４゜２．１０〜２．２０（２ｍ、２
１１．１１−１．Ｈ−２）　、　　２．４１（ｄｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ’−８）１ｚ、Ｊ’−７，５Ｈ
ｚ、Ｈ−４）、　　３．５４゜３．６０（２ｄｄ、２）
１．Ｊ−１２Ｈｚ、Ｊ’−６Ｈｚ、ＣＨ２０）。
３．６２．　３．８８（２ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ、
Ｊ’−７）１ｚ。
Ｃ１＋２０）、４．４０（ｄｄｄ、ｌｔｌ、Ｊ−Ｊ’−
Ｊ”＝９ｔｌｚ、１ｌ−３）　；ＤＣＩ−ＮＨ３ＭＳ、
　ａ＋／ｚ　２７４（Ｍａｌ）”ブタン 実施例１の段階Ｇからの生成物１７１ｍｇ（０，８２５
＋ｎｍｏｌ）を２０ｍ１の酢酸ジェトキシメチルに溶解
した溶液を加熱還流した。２２時間後、反応混合物を冷
却し、次いで減圧濃縮した。この残渣を３０ｍ１のトル
エンに溶解し、８．５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を
添加した。室温で１．０時間後、反応混合物を減圧濃縮
し、次いでＮＨ３で飽和させたメタノール７．０ｍｌ中
に０℃で溶解した。室温で１時間後、この反応混合物を
減圧濃縮し、次いで３Ｘ３ｍｌのＭ　ｅ　ＯＨと共に共
蒸発した。残渣を１２．０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、反
応混合物のおおよそのｐｌ＋が３となるまでｐ−トルエ
ンスルホン酸を添加した。
ｐＨの判定は、湿らせた９１１紙上に該反応混合物をス
ポットすることによって行った。室温で１時間後、この
反応混合物をＮＨ３飽和Ｍ　ｅ　ＯＨで中和し、次いで
減圧濃縮した。この残渣を、９５：５／ＣＨ２ＣＲ２：
　　Ｍｅ　０Ｈｔ＝ｊ８５　二　１５／ＣＨ２ＣＮ　　
２　：ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲル（２５ｇ
）クロマトグラフィーに掛けて、標記化合物７４ｍｇ（
４２％）を白色非結晶固体として得た。この化合物の純
度は、ＮＭＲにより、９５％であると判定された。
Ｒｆ　ＯＪＯ（シリカゲル、８５：１５／ＣＨ２Ｃｇ２
　：ＭｅＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　２．１７〜２．２７．２．
８５〜２．９４（２ｍ、２Ｈ，１１−１，Ｈ−２）　、
　　２．８９（ｄｄｄ、ｌｔｌ。
Ｊ＝１１１１ｚ、Ｊ’−Ｊ”−９１１ｚ、ｌｌ−４）　
、　　２．５５（ｄｄｄ、ｌＩＩ。
Ｊ４１Ｈｚ、Ｊｏ−８１１ｚＪ”−７１１ｚ、ｌｌ−４
）　　、　　３．０４〜３．７４　（ｍ、４Ｈ１２Ｃ１
１２０）、４．６４（ｄｄｄ、０１．Ｊ−Ｊ＝９Ｈｚ、
Ｊ−−８Ｈｚ、Ｈ−３）、　　８．１９（ｓ、ＩＨ，Ｈ
−８°）　；＋ Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈ３，ｔＡ／ｚ　２８４．２８６（Ｍ
ａｌ）実施例１の段階Ｈからの生成物７０ＩＩ１ｇ（０
，２４７ｍ５＋ｏｌ）を７．０ｍｌのＩＮ　　ＨＣＮに
溶解した溶液を５時間加熱還流した後、冷却し、減圧濃
縮し、さらに３Ｍ５ｍｌのＥｔＯＨと共に共蒸発した。
この残渣を１ｍｌの水に溶解し、１５Ｎアンモニア水で
中和した後、減圧濃縮した。残渣を１ｍｌの温かいＥｔ
ＯＨで摩砕し、デカンテーションを行い、次いで真空乾
燥して標記化合物５９ｍｇ　（９０％）を非結晶白色固
体として得た。
Ｒｆ　−０，２８（シリカゲル、６：４／ＣＨ２Ｃｇ２
　：ＭｅＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０．　　ＴＳＰ−０，０Ｏｐｐ＋り２
．１７（ｄｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝Ｊ　’−１０Ｈｚ、Ｊ−−
９１１ｚ、ｔｌ−４’）。
２．１６〜２．２８．　２．５８〜２．６８．　２．０
９〜２．７８（３ｍ、３Ｈ，）ｌ−４°、Ｈ−２°、Ｈ
−３’）、　　３．７２．　３．γ４（２ｄ、４）１．
Ｊ”６Ｈｚ、２ＣＨ２０）、４．５１（ｄｄｄ、ｌＩ、
Ｊ−Ｊ’−Ｊ”−９１１ｚ、１ｌ−１°）　、　　７．
９７（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−８）　；Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　
１Ｍ　Ｓ　１ｍＨｚ　２０Ｂ　（Ｍ村）代替法 実施例１の段階りからの生成物３．００ｇ　（８，３４
＋ｕｏｌ）　、トリエチルアミン１．８４ｍ１　（１２
，５ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−３，４−ジヒドロ−５
−ニトロ−４−オキソピリミジン（Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｃ
，；　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｂ、　ｉｔ、　；ＭｏｎｔｇｏＩ
ｌｌｅｒｙ、　Ｊ、　Ａ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋
ｇ、　１９７５．４０゜３１４．１−３１４２Ｎ、５８
ｇ　（８，２９ｆｆ１ｍｏｌ）を２０ｍ１の乾燥ＤＭＦ
に溶解した溶液を、窒素下で５０℃に加熱した。３時間
後、冷却した反応混合物を５００ｍ１のエーテル中に注
ぎ込み、２５０ｍ１の水で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４上で
乾燥し、次いで減圧濃縮した。この残渣を、１００：Ｏ
／ＣＨ２Ｃρ２　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ対９５：５／ＣＨＣ
Ｄ　　：ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシ２ リカゲル（３００ｇ）クロマトグラフィーに掛けて、標
記化合物２．４０ｇ（５６％）を黄色ガラス状物として
得た。この化合物の純度は、ＮＭＲにより、９５％であ
ると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，４８（シリカゲル、９：ｌ／ＣＨ２ＣΩ２　
：ＭｅＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　３） ０．０４．０．０５（２ｓ、１２Ｈ，２（ＣＨ３）　２
Ｓｉ）　。
０．９０．０．９１（２ｓ、１８Ｈ，２（ＣＨ３）　３
Ｓｔ）　。
１．７１（ｄｄｄ、ＩＨＪ−１１Ｈｚ、Ｊ’−Ｊ”＝９
Ｈｚ、Ｈ−４）　。
２．０８〜２．２０　（Ｉｌ、ＩＨ，ｔｌ−１）　　、
　　２．３０（ｄｄｄｄ、ＩＩＩ。
Ｊ−Ｊ’−９Ｈｚ、Ｊ”−Ｊ−’＝５１１ｚ、Ｉｆ−２
）、　　２Ｊ９　（ｄｄｄ。
ＬＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ’−Ｊ”−８ｔ（ｚ、）Ｉ−４
）、　　３．５Ｇ　〜３．７４（ｓ、４８．２ＣＨ２ｏ
）、　４．４５（ｄｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−Ｊ’−９Ｈｚ、
Ｊ”−Ｊ−’＝８Ｈｚ、）！−３）　　、　　１．５７
．　５．２４８．４０　（３ｂｓ、３Ｈ１ＮＨ１ＮＨ２
）　、９．７４（ｄｉ）Ｉ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｎ１１）　　
； Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　、　Ｍ　Ｓ　、１Ｉｌｄｚ　４
８４　（Ｍａｌ）実施例１の段階Ｊからの生成物２．４
０ｇ　（４，８７ｓｍｏ１）を１９０ｍ１の９６％ギ酸
（残分として水を含む）中に溶解した溶液をアルゴンで
脱気した後、１２．Ｏｇ　（１８４ＩＩ１ｍｏｌ）の亜
鉛ダスト（３２５メツシユ）を用いて室温で処理した。
室温で１．５時間後、反応混合物をメディアムガラスフ
リットを通して濾過し、２５ｍ１となるまで濃縮し、ス
チール製ボンベに移し、アルゴン気流で脱気し、シール
し、次いで撹拌しながら１８０℃で加熱した。少量の白
色沈殿物をすばやく溶解すると、この反応混合物は淡黄
色となった。２．５時間後、反応混合物を水浴中で冷却
し、注意深く排気し、次いで減圧濃縮した。水と一緒に
共蒸発させ、ｐ）ｌが４となるまで残留ギ酸を除去した
。得られた固体を５０ｍ１の水に懸濁し、濾過により取
り出し、１．１ｇの重量となるまで真空乾燥し、２０ｍ
１の１５Ｍ　　ＮＨ４ＯＨに溶解し、減圧濃縮し、次い
で１０ｍ１の水と一緒に共蒸発して９４０ｍｇの淡黄色
固体を得た。この物質を１５ｍ１のＥｔＯＨ中に溶解し
て８０℃に加熱した後、０°Ｃに冷却し、濾過によ（１
３）４７　ａ＋ｇの淡黄色固体を得た。この母液を減圧
濃縮し、粘稠な黄色残渣を水から結晶化し、アセトン洗
浄によ（１３）５３　ｍｇの非白色固体を得た。
この物質を先に取り上げたものと一緒にして３０ｍ１の
水に６０℃で溶解し、５５０ｍｇのＤａｒｃｏ　　Ｇ−
６０活性炭で２分間処理し、Ｏ，４５ミクロンフィルタ
ーを通して濾過した。この活性炭を３Ｘ１０ｍｌの水で
６０℃で洗浄し、これらの濾液を一緒にして減圧濃縮し
、水から結晶化しく約５０ｍｇ／ｍｌ）　、アセトン洗
浄し、次いで６０℃で真空乾燥することにより５５０ｆ
ｆ１ｇ（４４％）の標記化合物を白色粉末として得た。
この物質は、ＴＬＣ及び’ＨＮＭＲにより、実施例１の
段階Ｉの生成物と同一であった。
実施例２ ■−（２′，３′°−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブチル）ウラシル ウレア 実施例１の段階りからの生成物９５０ｍｇ　（２，８４
＋ｎ＋ｅｏｌ）を５０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解した溶液
に、０．８４ｍ１　（５，３４ａｍｏｌ）のトリメチル
シリルイソシアネート（８５％、残分としてヘキサメチ
ルジシロキサンを含む）と０．７４ｍ１　（５，３０ｎ
ｕａｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１８時間還流
した後、０．４２ｍ１（２，８７ｍｍｏｌ）のトリメチ
ルシリルイソシアネートと０．３７ｍ１　（２，６５ｍ
ＩＩｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。全体で４０時
間還流した後、０．８４ｍ１　（５，３４１Ｉｌ！ｌ１
ｏｌ）のトリメチルイソシアネートと０．７４ｍ１　（
５ＪＯｗｍｏｌ）のトリエチルアミンを、加えた。全体
で８０時間還流した後、この反応混合物を冷却し、減圧
濃縮した。
残渣を、９５：　５　／　ＣＨ２Ｃ１ｌ　２　：　Ｍｅ
　ＯＨ対８５：１５／ＣＨ２Ｃ＃　２：ＭｅＯＨの濃度
勾配を用いるシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー
に掛けて、８２５　ｍｇ　（７８％）の標記化合物を油
状物として得た。
この化合物の純度は、ＮＭＲにより、９０％であると判
定された。
Ｒｆ　Ｏ，１７（シリカゲル、６０：３０：１／ヘキサ
ン：アセトン：トリエチルアミン）； １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ）　３） ０．０４．０．０８（２Ｓ、１２Ｈ，２（Ｃ）Ｉ３）　
２Ｓｔ））。
０．９０　（ｓ、１８８．２（ＣＨ３）　３Ｃ）、　１
．５４　（ｄｄｄ。
ＬＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊｏ−Ｊ”−９１１ｚ、ｔｌ−４
）、　　１．８０〜１．９２゜２．０９〜２．１８（２
Ｉ１１，２Ｈ，Ｈ−２，１Ｉ−３）　、　２．３５（ｄ
ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ−Ｊ’−９１１ｚ）　、　３．
５２　（ｄｄ、Ｌ！ｌ、Ｊ−１０Ｈｚ、Ｊ’４Ｈｚ、Ｃ
ＨＨＯ）、　３．５４〜３．８７（１１，３Ｈ。
Ｈ−１，２ＣＨＨＯ）　、　３．７５　（ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ＝ｌＩＨｚ、Ｊ’−５Ｈｚ）、　４．５６（ｂｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｎ）Ｉ）、　４．９０（ｂｓ。
２Ｈ，Ｎ１１２）　； Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈｓ　１Ｍ　Ｓ　、ｔｔｒ／ｚ　４０
３　（Ｍ＋１）”実施例２の段階Ａからの生成物４０１
１Ｉ１ｇ（０，９９６ＩＩ１ｍｏ　Ｉ　）を１５ｍ１の
ピリジンに溶解した溶液に、２００μｆ！　　（１，５
０ａｕａｏｌ）の（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルク
ロライドを加えた。室温で５時間後、この反応混合物を
減圧濃縮した。残渣を、５：０／ヘキサン：アセトン対
５：ｌ／ヘキサン：アセトンの濃度勾配を用いる“シリ
カゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに掛けて、２７３
ｎｇ　（５４％）のＮ−（Ｎ’−（２°。
３−ビス（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
）オキシメチル）シクロブチル）カルバモイル）−３−
エトキシブロペンアミドを無色油状物として得た。
この化合物の純度は、ＴＬＣにより、８５％であると判
定された。
Ｒｆｏ、５３　（ｅｏ：　３０：　ｌ　／ヘキサン：ア
セトン：トリエチルアミン）； Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　１Ｍ　Ｓ　、ｔｉ／ｚ　５０１
（Ｍａｌ）さらに精製することなしに、このプロペンア
ミド２７３ｍｇ（０，５４５ａ＋ｏ＋ｏｌ）を１６４ｍ
１の２Ｍ　　Ｈ２Ｓ　Ｏ４に溶解し、加熱還流した。１
．５時間後、この溶液を冷却し、固体Ｎ　ａ　ＨＣＯａ
でｐ）Ｉを８に調整し、次いでＥｔＯＡｃで３日間連続
抽出した。
有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。こ
の残渣を、９：ｌ　／　ＣＨ２Ｃｆｌ　２　　：　Ｍ　
ｅ　ＯＨ対８：２／ＣＨ２ＣｌＩ２：ＭｅｏＨの濃度勾
配を用いるシリカゲル（ｌｏｇ）クロマトグラフィーに
掛けて、８７＋ａｇ　（５４％、全収率２４％）の標記
化合物を非結晶固体として得た。この化合物の純度は、
ＮＭＲにより、９５％であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，３５（シリカゲル、８０：２０／ＣＨ２Ｃｇ
２　：ＭｅＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ）　３．　ＴＳ　Ｐ　−０，ＯＯ
ｐｐｍ）１．９７（ｄｄｄ、ｆＨ，Ｊ−Ｊ’−Ｊ”−１
１Ｈｚ、Ｈ−４’）、　２．０８〜２．２０（ａ、ＬＨ
，Ｈ−３”）　、　２．４７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−ＩＬ
Ｈｚ、Ｊ’＝Ｊ”−８Ｈｚ、Ｈ−４’）、　２．５９　
（ｄｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−Ｊ’−９Ｈｚ、Ｊ−リ”’−６
Ｈｚ、Ｈ−２°）　、　３．６２〜３．７４（１１１，
４Ｈ１２ＣＨ２０）、４．５７（ｄｄｄ、ＬＨｌＪ−Ｊ
’＝Ｊ”−９Ｈｚ、Ｈ−１°）　、　　５．８７（ｄ、
１１ＬＪ−８１（ｚ、Ｉ（−５）Ｊ７．８４（ｄ、１８
．Ｊ−８Ｈ２，Ｈ−８）　：ＦＡＢ　　ＭＳ、　ｍＨｚ
　２２７（Ｍａｌ）”実施例３ １−　（２”、３’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブチル）シトシン 実施例２の段階Ｂからの生成物９５ｍｇ　（０，４２ｍ
ｍｏｌ）を４４０μＲ（２，１ｍｎｏｌ）のへキサメチ
ルジシラザンと３４μｐ　　（０，８２ｍａｏｌ）のホ
ルムアミドに溶解し、得られた混合物を封管中、撹拌し
ながら１４０℃に加熱した。８５時間後、この冷却され
た反応混合物に１０ｍ１のＭｅＯＨを加え、再び封管し
て６５℃で加熱した。３時間後、反応混合物を冷却して
減圧濃縮し、１０２＋１１の水に溶解し、５０ａ＋ｇの
Ｄａｒｅｏ　　Ｇ−８０活性炭で処理し、濾過し、次い
で減圧濃縮した。
この残渣を、ＬＯ：　０　／　ＣＨ２Ｃｆｌ　２　：　
Ｍ　ｅ　ＯＨ対７：３／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの濃度
勾配を用いるシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー
に掛けて、８８ｍｇ　（７２％）の標記化合物を非結晶
固体として得た。この化合物の純度は、ＮＭＲにより、
９５％であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，２７（シリカゲル、７：３／ＣＨ２ＣΩ２：
ＭｅＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０．　ＴＳＰ　−０，００ｐｐ自）１
．９０（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ−Ｊ’−Ｊ−ＬＯＨｚ、Ｈ−
４°）、　２．０８〜２．１９（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３°）
　、　２．４４〜２．５８（ｍ、２Ｈ。
Ｈ−２°、Ｈ−４’）、　３．６４〜３．７１　（１，
４Ｈ１２ＣＨ２０）。
４．５２（ｄｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝１０１１ｚ、Ｊ’Ｊ’−
９１１ｚ、１Ｉ−１’）　。
８．０３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｌｌ−５＞、　
７．７９（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，５Ｈｚ、Ｈ−６）　； ＦＡＢ　　ＭＳ、　ｔａ／ｚ　２２Ｂ（Ｍａｌ）　　、
　２４８（Ｍ＋Ｎａ）　”実施例４ ９−（２′，３′°−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブチル）アデニン 段階Ａ：３−（（５−アミノ−Ｂ゛−クロロ−４゛−ピ
リミジシクロブタン 実施例１の段階Ｅからの生成物３８２ｍｇ　（２，２８
ｍｍｏｌ）　、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジ
ン５５８ｍｇ（３，４ｍｎｏｌ）及びトリエチルアミン
１．５９ｍ１　（ＬＬ、４ｍｆｆ１ｏｌ）を２５ｍ１の
ｎ−ブタノールに溶解した溶液を加熱還流した。２０時
間後、ＯＪＯｍｌ　（２，１５ｍｗｏｌ）のトリエチル
アミンを添加し、さらに５時間還流後、反応混合物を冷
却して減圧濃縮し、８；２ｌＭ　ｅ　ＯＨ：　Ｈ２０中
、１２ｍ１のＤｏｖｅｘ　５ＢＲ（ＯＨ）を含有するカ
ラムを通過させ、次いで減圧濃縮した。この残渣を、　
１００：０　／ＣＨ２ＣＪＩ！　２　：ＭｅＯＨ対８５
：　１５／ＣＨ２ＣΩ２　；　Ｍ　ｅ　ＯＨの濃度勾配
を用いるシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに掛
けて、３８４ｍｇ　（８５％）の標記化合物を得た。こ
の化合物の純度は、ＮＭＲにより、９５％であると判定
された。
Ｒｆ　Ｏ，３３（シリカゲル、８５：Ｌ５／ＣＨ２Ｃｇ
２：ＭｅＯＨ）； ’）Ｉ　　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　１．７６（ｄｄｄ、
ｌｌ（、Ｊ−１１Ｈｚ、　Ｊ’＝Ｊ”−９Ｈｚ、Ｈ−４
）、　１．９５〜２．０８（１１，１）１゜）１−１）
、　２．１ｆ３〜２．２６（ｆｆ１．ｌ）Ｉ、Ｈ−２）
、　２．４６（ｄｄｄ。
１１１Ｊ−１１Ｈｚ、Ｊｏ−Ｊ”−９Ｈｚ、ｌｌ−４）
、　３．５５．３．８１（２ｄｄ、２１１．Ｊ−ｉｌＨ
ｚ、Ｊ’−６Ｈｚ、Ｃｌ１２０）、　３．８３゜３．７
０（２ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝ｌｌＨｚ、Ｊ　’４Ｈｚ、Ｃｌ
１２０）。
４．１２（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ−Ｊ’−ｊ”−９Ｈ２，Ｈ
−１）、　７．７８（ｓ、ｌＨ，Ｈ−２゛）　　； Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　Ｍ　Ｓ　、ｓ／ｚ　２５９，２
６１　（Ｍ”Ｈ）実施例４の段階Ａからの生成物３５２
＋ｎｇ　（１，３Ｈｍｍｏ　Ｉ　）を２５ｍ１の酢酸ジ
ェトキシメチルに溶解した溶液を加熱還流した。１６時
間後、この溶液を冷却して減圧濃縮した。残渣を２７ｍ
１のトルエンに溶解した溶液に、１３．６Ｈｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸を加えた。室温で１時間後、この反応
混合物を減圧濃縮し、次いで室温でアンモニアで飽和さ
せたＭ　ｅ　ＯＨ３０ｍ１中に溶解した。室温で１時間
反応させた後、反応混合物を減圧濃縮し、３Ｘ５ｍｌの
ＭｅＯＨと一緒に共蒸発した。この残渣を２５ｍ１のＭ
ｅＯＨに溶解した溶液に、ｐＨが約３となるまでｐ−）
ルエンスルホン酸を添加した。ｐＨの判定は、湿らせた
ｐＨ紙上に該反応混合物をスポットすることによって行
った。室温で１．５時間後、この反応混合物をＮＨ３飽
和ＭｅＯＨで中和して減圧濃縮した。残渣を、９５：　
５　／　ＣＨ２Ｃ１２：　Ｍｅ　ＯＨ対８５：　１５／
ＣＨ２Ｃｌ！　２：ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカ
ゲル（２５ｓｒ）クロマトグラフィーに掛けて、２５４
ｍｇ　（７０％）の標記化合物を得た。この化合物の純
度は、ＮＭＲにより、９３％であると判定された。
Ｒｆ　Ｏ，３４（シリカゲル、８５：１５／ＣＨ２Ｃｇ
２　：ＭｅＯＨ）； ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　）　２．２０〜２．
３３　（ｍ、ＬＨｌＨ−１）、　２．４９　（ｄｄｄ、
ｌＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ　−Ｊ”−９Ｈｚ。
Ｈ−４）、　２．６４　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１１ｔｌ
ｚ、Ｊ’−Ｊ−＝９１ｔｚ。
Ｈ−４）、　３．０１　（ｄｄｄｄ、１１１．ＪＪ’−
９）１ｚ、Ｊ”−Ｊ”−ＧＨｚ、Ｈ−２）、　３．８６
〜３．７８　（ｍ、４Ｈ，２Ｃ１１２０）。
４．８８（ｄｄｄ、ｌＨ，Ｊす°−Ｊ”＝９１（ｚ、１
ｌ−１）、　８．６８゜８．７３（２ｓ、２Ｈ，Ｈ−２
ａｎｄ　Ｈ−８）　　；Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　Ｍ　Ｓ
　、１ｌｌｚ　２６９．２７１０！＋）り実施例４の段
階Ｂからの生成物１０２．５ｍｇ　（ＯＪ８ｍａｏｌ）
を３ｍｌのＭ　ｅ　ＯＨと５ｍｌの液体アンモニアに溶
解した溶液を、封管中、６０℃に加熱した。
４８時間後、この反応混合物を一７８℃に冷却して反応
管を開封した。ＮＨ３を蒸発した後、反応混合物を減圧
濃縮した。この残渣を０．７ｍｌのＭｅＯＨから結晶化
して７５％ｇ　（７９％）の標記化合物（ＩＩｌ、ｐ。
１７９〜１８２℃）を得た。この物質の一部を再結晶化
すると、ｍ、ｐ、　１８１−１８３℃に上昇した。
Ｒｆ　Ｏ，１９（シリカゲル、８：２／ＣＨ２Ｃｇ２　
：ＭｅＯＨ）； ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０．Ｔ　Ｓ　Ｐ−０，ＯＯｐｐｍ）２
．２１（ｄｄｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ−Ｊ　’＝１０１１ｚ
、　Ｊ−−９１１ｚ、Ｉｔ−４°）、　２．２１〜２．
３［１（ｆｌｌ、ＬＨ，Ｈ−３’）　、　２．７０（ｄ
ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、　Ｊ”Ｊ−−８Ｈｚ、）Ｉ
−４’）　、　２．８０　Ｃｄｄｄｄ、ｌＨ。
Ｊ＝Ｊ’−９Ｈｚ、　　Ｊ”−Ｊ”−５Ｈｚ、Ｈ−２°
）、　　３．７５゜３．７７（２ｄ、４Ｈ１Ｊ−５Ｈｚ
、２ＣＨｚ　　ｏ＞、　　４．６６　　（ｄｄｄ。
１１１、Ｊ＝Ｊ’−９Ｈｚ、Ｊ−−８Ｈｚ、Ｈ−１’）
、　８．１４．８．２７（２ｓ、２Ｈ，Ｈ−２ａｎｄ　
Ｈ−８）　；ＤＣＩ　　ＮＨ３ＭＳ、　ｔｌ／ｚ　２５
０（Ｍ＋Ｈ）　　；ＦＡＢ　　ＭＳ、　＋ｉ／ｚ２５０
（Ｍ＋Ｈ）　　。
精確な質Ｍ：　Ｃ１，ＨＩＢＮ５０２　（Ｍ＋Ｈ）　　
の計算値　２５０．１３０４ 測定値　２５０．１３０３ 実施例５ ９−（（３−ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニ
ン ２６．７ｇ　（２３８ｉｍｏｌ）の３−メチレンシクロ
ブタンカルボン酸（Ｃｒｌｐｐｓ、　Ｈ，Ｎ、　；　Ｗ
ｌｌｌｉａｍｓ、　Ｊ、　Ｋ、　：５ｈａｒｋｅｙ、　
Ｗ、　Ｈ，Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｓｏｃ、　１
９５９．　８１゜２７２３〜２７２ｇ）を１００ｍ１の
トルエンに溶解した溶液に、撹拌下、０℃で３６．４ｍ
ｌ　（２６２ｍＩＩｏｌ）のトリエチルアミンを加え、
次いで７２．１　ｇ　（２Ｂ２ａｉｔｎｏｌ）のジフ工
二ルホスフオリルアジドを加えた。次に、この反応混合
物を８０℃で１時間加熱した後、２８．３３ｇ（２６２
ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを加えた。８５℃で１
５時間反応した後、この冷却反応混合物を１ｇのエーテ
ル中に注ぎ込み、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで減
圧濃縮した。この残渣を３つに分けて、８０　：　２０
／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１４００
ｇ　）クロマトグラフィーに掛けて、３５．４ｇ　（６
３％）の目的化合物を得た。
ＭＳ　　　Ｄ　ＣＩ　／ＮＨ３ｍｌｚ　：　２１８（Ｍ
十Ｈ）＋２３５（Ｍ＋ＮＨ４）　　； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｇ３　）　２．６０（ｍ、２！ｌ）
、　３．０５（１１，２Ｈ）、　４．２０（ｍ、ｌＨ）
、　４．８３（ｉ、２Ｂ）、　５．２１（ｓ、２Ｈ）、
　７．４５（ｓ、５Ｂ）。
実施例５の段階Ａからの生成物１７．４７ｇ　（８０，
５ａｖｏｌ）を２５ｍ１のＴＨＦに溶解した溶液に、撹
拌下、１ＭＢＨ３のＴＨＦ溶液１４５ｍ１　（１４５ｍ
ａ＋ｏｌ）を加えた。室温で２時間後、８０ｍ１の６Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えた。激しいＨ２放出がお
さまった後、２２ｍ１の３０％Ｈ２Ｏ２を添加した。こ
の反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、反応混合物
をセライトを通して濾過し、５００ｍ１のＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、次いで減圧濃縮した。この残渣を、ｌ：１／酢酸エチ
ル：ヘキサン対９：１／酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾
配を用いるシリカゲル（１２００ｇ）クロマトグラフィ
ーに掛けて、　１２．０１ｇ　（６３，５％）の目的化
合物を得た。
段階Ｃ：３−アミノ−シクロブタンメタノール実施例５
の段階Ｂからの生成物１２．０１ｇ　（５１，１１１ｇ
ｏ＋）を２００ｍ１のＭｅＯＨに溶解した溶液を、撹拌
下、１．２ｇの２０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化し、濾過し、
次いで減圧濃縮して４．９８ｓ−（９６％）の目的化合
物を得た。
段階Ｄ　：　３−　（（２°−アミノ−６°−クロロ−
４°−ピリミジ＋ ＤＣＩ−ＮＨ３ＭＳ、　ｍＨｚ　２２９．２３１（Ｍ＋
Ｈ）実施例５の段階Ｃ１からの生成物４．９８ｇ　（４
９Ｊｔｎａｏ１）　、２−アミノ−４，６−ジクロロピ
リミジン１６．１７　ｇ　（９８，８ａ＋ｍｏｌ）及び
トリエチルアミン６．３６ｍ１　（４９，釦ｍｏｌ）を
４０ｍ１の２−メトキシエタノールに溶解した溶液を加
熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却し、ｌｏＯｍ
ｌのジクロロメタンで希釈して濾過した。次に、濾液を
減、圧潰線し、１００ｍ１の１０％イソプロパツールの
酢酸エチル溶液を用いて摩砕し、濾過して減圧濃縮した
。この残渣を、９５二５／ＥｔＯＡｃ：イソプロパノー
ル対９０：１０／ＥｔＯＡｃ：イソプロパノールの濃度
勾配を用いるシリカゲル（５００ｇ）クロマトグラフィ
ーに掛けて、７．ｌＯ＋ｒ　（８３％）の目的化合物を
得た。
Ｒｆ　Ｏ，５０（シリカゲル、９０：１０／ＥｔＯＡｃ
　：イソプロパノール）： 実施例１の段階Ｇの方法に従って、しかしながら実施例
１の段階Ｆからの生成物を４．７８２ｇ（３７，３ｍｍ
ｏｌ）の実施例５の段階りからの生成物に置き換えて反
応を行った。粗生成物を、９０　：　１０／ＥｔＯＡｃ
：イソプロパノールを用いるシリカゲル（５００ｓｒ）
クロマトグラフィーに掛けて精製した後、１．２２ｇ　
（２７％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ　Ｏ，４３（シリカゲル、９：ｌ／ＥｔＯＡｃ：イ
ソプロパノール）； Ｄ　ＣＩ−ＮＨ３ＭＳ、　ｍＨｚ　２４４．２４６（Ｍ
＋Ｈ）実施例５の段階Ｅからの生成物１．２２ｇ　（５
℃７ｍｍｏｌ）を１０ｍ１のＤＭＦに溶解した溶液に、
撹拌下、０℃で０．５０ｍ１の濃塩酸を１０ｍ１のオル
トギ酸トリエチルに溶解した溶液を添加した。この溶液
を徐々に室温まで温めた。１５時間後、反応混合物を減
圧濃縮し、次いで３ＸｌＯｍｌの水と一緒に共蒸発した
。
この残渣を５０ｍ１の５０％酢酸水溶液に溶解した。５
時間後、反応混合物を減圧濃縮した。この残渣を５０ｍ
１の１０％ＮＨ３のメタノール溶液に溶解した。
４時間後、反応混合物を減圧濃縮した。この残渣を、８
５：　１５／ＣＭ２ＣＪ２２　：ＭｅＯＨを用いるシリ
カゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに掛けて、１．
０１８　ｇ　（７５％）の目的化合物を得た。
Ｒｆ　Ｏ，２６（シリカゲル、９０　：　１０／　ＣＨ
２Ｃｆｌ　２　’ＭｅＯＨ； ＋ ＤＣＩ　　−ＮＨ３ＭＳ、　　ｍＨｚ　　２５４．　２
５Ｂ（Ｍ＋Ｈ）段階Ｇ　：　９−（３°−（ヒドロキシ
メチル）シクロブチル）グアニン 実施例５の段階Ｆからの生成物１．０１８ｇ　（４，０
２ｇＩＩｏｌ）を３０ｍ１のＩＮ　　ＨＣｌ２に溶解し
た溶液を５時間加熱還流して、減圧濃縮した。この残渣
を少量の水に溶解し、ＩＮ　　ＮａＯＨでｐＨを７に調
整した。得られた沈殿物を濾別し、メタノールに再溶解
し、濾過した後、減圧濃縮し、真空乾燥により８６６ｍ
ｇ　（７０％）の目的化合物を白色粉末として得た。
Ｒｆ　Ｏ，２１（シリカゲル、８０：２０：１／ＣＨ２
ＣＮ　２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）；＋ Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈａ　Ｍ　Ｓ　、ｍＨｚ　２３８０４
’Ｈ）実施例６ 実施例２２の生成物１１００Ｉ１　（０，２７２１！＋
０１）を５ｍｌのＥｔＯＨに溶解した溶液にＬＯｍｌの
液体アンモニアを加え、得られた混合物をスチール製ボ
ンベ中、１００℃に加熱した。１５時間後、この反応混
合物を冷却し、アンモニアを蒸発させ、残留溶液を減圧
濃縮した。この残渣を、１００：０／水：メタノール対
８０　：　４０／水：メタノールの濃度勾配を用いる、
１０ｇのＣ−１８結合シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーに掛けて、４５．６ｍｇ　（８４％）の標記化合物
を白色固体として得た。
’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　、Ｔ　Ｓ　Ｐ　−〇−００
ｐｐＩｌ＞２．１８（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−Ｊ’−Ｊ”−
９Ｈｚ、Ｈ−４）、　２．１４〜２．３０（ｍ、１１１
）、　２゜６０〜２．７５（Ｉｌ、２Ｈ）、　３．８８
〜３．８０　（ＩＩ、４Ｈ１２ＣＨ２０）、４．４８（
ｄｄｄ、ｌ）（、Ｊ−Ｊ’＝Ｊ−−９Ｈｚ、Ｈ−３）、
　７．９８（ｓ、ＬＨ，Ｈ−８゛）　　；ＦＡＢ　　Ｍ
Ｓ、　ｔｉ／ｚ　２８５（Ｍ＋Ｈ）”実施例７ 実施例２４の生成物を５０ｍ１のＭｅＯＨに溶解した溶
液に５ｍｌの濃アンモニア水を加えた。２４時間後、こ
の溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、９５：５／ＣＨＣ
ｌ　　：ＭｅＯＨ対６０：　４０／ＣＨ（Ｊ）　３：Ｍ
ｅＯＨの濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに掛けて、４８０ｍｇの標記化合物を得た。
分析ＣＨＮ　　ＯＯ，１Ｈ２０の １１　１５　５　２ 計算値：　Ｃ５２，８２、Ｈ６，１０：　Ｎ　２７．８
９測定値：　Ｃ５２，８０、Ｈ６，１４、Ｎ　２７．７
３Ｄ　ＣＩ　／　　ＮＨ３ＭＳ、　ｔａ／ｚ　２５０（
Ｍ＋Ｈ）実施例８ ３−（６°−クロロ−９°１１−プリン−９゛−イル）
シクロブチルメタノール 丸底フラスコ中に、５．Ｏｆの３−メチレンシクロブタ
ンカルボン酸（実施例５の段階Ａ参照）と７５ｍ１のｔ
−ブチルアルコールを入れた。この系に１０．８ｍｌの
ジフェニルホスフオリルアジドと６．８ｍｌのトリエチ
ルアミンを加えた。この反応混合物を１４時間加熱還流
し、濃縮し、エーテルで希釈した。
この溶液をリン酸水溶液、炭酸ナトリウム水溶液及び食
塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製
の物質をクロマトグラフィーにより精製して４．Ｏｇの
目的化合物を得た。
丸底フラスコ中に、実施例８の段階Ａからの生成物３．
８５．とＴ　ＨＦ　１０ｍ１を入れた。この系に、０℃
で４２ｍ１のＩＭ　　ＢＨ８のＴＨＦ溶液を加えた。
反応混合物を０℃で３０分間、及び室温で３時間撹拌し
た。次に、１０ｍ１のＬＭ　　ＢＨ３のＴＨＦ溶液をこ
の系に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
この系を０℃に冷却し、２６ｍ１の６Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液を該系に注意深く添加し、次いで７，７ｍｌの
３０％Ｈ２０□を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌
した。この系に固体に２ＣＯ３を添加し、引き続き酢酸
エチルと水を加えた。層を分離し、有機層をリン酸水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し
て濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより
精製し、２．１ｇの目的化合物を得た。
段階Ｃ：　３−　（ヒドロキシメチル）シクロブチルア
ミン塩酸塩 丸底フラスコ中に、実施例８の段階Ｂからの生成物０．
９４ｇと４Ｍ　　ＨＣｇをＬ：２／Ｈ２０：ＴＨＦに溶
解した溶液１９ｍ１とを入れた。この溶液を室温で１時
間撹拌した後、濃縮することにより目的化合物を得た。
丸底フラスコ中に、実施例８の段階Ｃからの粗製物、ｎ
−ブタノール１０．８ｍｌ、）リエチルアミン２．７ｍ
ｌ及び５−アミノ−４，６−ジクＣｒＣ７ピリミジン１
．５５ｇを入れた。この混合物を１２０℃で１０時間加
熱した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精
製して９２３＋ａｇの目的化合物（ｍ、ｐ、１５２〜１
５６℃）を得た。
丸底フラスコ中に、実施例８の段階りからの生成物０．
８６ｇ、オルトギ酸トリエチル１０ｍ１ＳＮ−メチルピ
ロリジノン５ｍｌ及び濃塩酸０．５ｍｌを入れた。
この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、さらに０．
２ｍｌの塩酸と２ｍｌのオルトギ酸トリエチルを添加し
、全体で３時間反応後、反応混合物を濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィーにより、０．３３ｇの目的化合
物を淡黄色油状物として得た。このとき、２００ｍｇの
６−クロロ−９−（３°−ホルミルオ午ジメチルシクロ
ブチル）プリンも単離された。
実施例９ 丸底フラスコに１０．の１−アミノメチル−３−メチレ
ンシクロブタン（Ｃａｓｅｒｌｏ、　Ｐ、　Ｐ、　；　
Ｐａｒｋｅｒ、　Ｓ。
Ｈ，；　Ｐｌｃｃｏｌｉｎｌ、　Ｒ，；　Ｒｏｂｅｒｔ
ｓ、　Ｊ、　Ｄ、　Ｊ、　Ａｍ。
Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９５ｇ、　８０．５５０７〜
５５１３）及び８０ｍ１のジクロロメタンを入れた。こ
の溶液に、０℃で２０分かけてトリエチルアミン４３．
４ｍｌに続けてジーを一プチルジカルボネートを加えた
。反応混合物を３日間撹拌し、水性リン酸、水性飽和重
炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させる
ことにより、標記化合物１９．７ｇを得た。
丸底フラスコに実施例９ステツプＡの生成物、１００　
ｍｌのメタノール及び４００ｍ１のジクロロメタンを入
れた。この溶液を一７８℃に冷却し、オゾンを、溶液が
青に変わるまで反応混合物に通して発泡させた。抜糸を
２．５時間窒素で洗い、３４ｍ１のジメチルスルフィド
で処理した。そのあと−７８℃で１時間、０℃で１時間
、次いで室温で１時間放置し、溶液を、濃縮する前に５
℃の冷蔵庫に貯蔵した。
粗物質をカラムクロマトグラフを用いて精製することに
より、標記化合物を得た。
混合液を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して
乾燥させた。溶液を濃縮するとｍ、ｐ。
９４〜９８℃の白色固体のオキシム４．０ｇを得た。こ
のオキシムを２５０ｍ１のメタノールに溶解した。抜糸
に４ｇのＲａｎｅｙニッケルを加え、この混合物を炭素
４ａｔ−下に４時間放置した。触媒をセライトに通して
除去した。濃縮により標記化合物３．５３ｆを得た。
丸底フラスコに、実施例９ステツプＢの生成物４ｇと１
２ｍ１のメタノールを入れた。別のフラスコに、’１．
４８にのヒドロキシルアミンヒドロクロライド、１８ｍ
１の水及び１．７６ｇの重炭酸ナトリウムを入れた。後
者で得た溶液を前者のフラスコへ加え、実施例８ステツ
プＤの手順に従い、実施例８ステツプＣの生成物に替え
て実施例９ステツプＣの生成物を使うことにより、多泡
状黄色固体の標記化合物を得た。ジアステレオ異性体混
合物をカラムクロマトグラフにより分離した。ｃ１ｓ異
性体ｆｆ１．２．１４９〜１５２℃、　ｔｒａｎｓ異性
体ｍ、ｐ、８９〜９４℃。
実施例８ステツプＥの手順に従い、実施例８ステツプＤ
の生成物に替えて実施例９ステツプＤの生成物を使うこ
とにより、白色固体の標記化合物を得た。ｍ、ｐ、　１
０６〜１１０℃。
実施例１０ ！−（（３’−ヒドロキシメチル）シクロブチル）チミ
丸底フラスコに、２．６８ｇの３−メトキシメタクリル
塩酸化物と２５ｍ１のベンゼンを入れた。抜糸に、６．
４ｇのシアン化銀を加え、この混合物を還流で４０分間
加熱した。別の丸底フラスコに、実施例９ステツプＣの
生成物１．０ｇ：、Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０ｍ１及びエーテル
１０ｍ１を入れ、抜糸を一１５℃に冷却した。これに、
上記で得られたアクリソシネ−）１２．５ｍｌを加え、
この溶液を一１５℃で２時間撹拌したのち一晩冷蔵庫に
貯蔵した。反応混合物を濃縮させ、粗物質をカラムクロ
マトグラフを用いて精製することにより、固体り、７ｇ
　（ａ＋、ｐ、　１２０−１２１　’Ｃ）を得た。
別の丸底フラスコに、この物質１５０ｍｇと水性２Ｎ硫
酸を入れ、反応混合物を還流で２時間加熱した。
該混合物のｐＨを水性水酸化バリウムでｐｌ（７にし、
濾過し、濾液を濃縮させた。この反応を、上記物質４５
０ｍ１を用いて繰り返し、各々の反応による粗生成物を
合わせてカラムクロマトグラフにかけ、４２９　ｍｇの
標記化合物（ｍ、ｐ、１６２〜１６４℃）を得た。
実施例１１ １−１’−ヒドロキシメチル）シクロブチル）ウラシル ３−メトキシメタクリル酸クロリドを３−エトキシアク
リル酸クロリドに置き換え、実施例１０の操作を繰り返
すことにより、標記化合物ｍ、ｐ、４４〜５２℃を得た
。
実施例１２ １−（（３“−ヒドロキシメチル）シクロブチル）シト
シン 実施例２のステップＢの生成物を実施例１１の生成物に
置き換え、実施例３の操作を繰り返すことにより、所望
の化合物を得る。
実施例１３ 実施例１のステップにの生成物１ｍｍｏｌをピリジン２
０ｍ１中に溶解し、この溶液にｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド１，５当量を加える。室温に２４時間置いた
後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残留物のクロマト
グラフィーにより所望の生成物を得る。
実施例１４ 実施例１３の操作を数回実施して得た生成物０．５ｍｍ
ｏ　１をジクロロメタン１０ｍ１中に一６０〜０℃で溶
解した溶液に、トリエチルアミン１．５当量及びメタン
スルホニルクロリド１．１当量を加える。　１時間後、
反応混合物をエタノール１当量で処理してから、減圧で
濃縮する。高速クロマトグラフィーにより所望の化合物
を得る。
実施例１５ ル）グアニン 実施例１４の操作を数回実施して得られる生成物０．５
ｍｍｏｌをＤＭＦ３ｍｌ中に溶解した液中に、臭化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．１当量を加え、生ずる
混合物を５０℃に２４時間加熱する。次いで反応混合物
を減圧で濃縮し、残留物のクロマトグラフィーにより所
望の化合物を生ずる。
実施例１６ ０．５ｍｍ＋ｏｌを還流下にトルエン５ｍｌ中に溶解し
た液を、水素化トリーｎ−ブチル錫１当量により処理す
る。１時間後、反応混合物を濃縮して、脱保護し実施例
１Ｂの操作により精製すれば標記化合物を得る。
実施例１８ 実施例１５の操作を数回実施して得られた生成物０．５
ＩＩＩＩｌｏｌをＭｅＯＨ２ｍｌ中に溶解した液をトリ
メチルシリルクロリド１当量で処理する。室温で１時間
の後、反応混合物を減圧で濃縮する。残留物のクロマト
グラフィーにより所望の化合物を得る。
実施例１７ ９−（３−ヒドロキシメチル−２゛−メチルシクロブチ
ル）グアニン 実施例１５の操作を数回実施して得られた生成物臭化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムの代りにアジ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムを代替して、実施例１５及び１
６の操作を繰り返す。
実施例Ｉ９ 実施例１８の生成物を水に溶解し、炭素Ｐｄ上で水素添
加すれば所望の化合物を得る。
実施例２０ ９−　（２′，３′−ビス（アセトキシメチル）シクロ
ブチル）グアニン 実施例１のステップにの生成物２０７ｍｇ（０，７８０
ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ中に溶解し撹拌し
ながらトリエチルアミン２８７μＩＩ　　（２，０８ｉ
ｗｏｌ）　、４−ジメチルアミノピリジン７ＩＩ１ｇ　
（０，０５８５ａ＋ａ＋ｏｌ）及び無水酢酸１７７μΩ
（１，８７ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間後、澄ん
だ溶液をメタノール１ｍｌで処理し、減圧濃縮し、メタ
ノール２ｍｌに再び溶解して水５０ｍ１を加える。生ず
る沈殿を濾過して除き水洗後６０℃で真空乾燥すれば標
記化合物の白色結晶２２６ＩＩ１ｇ（８３％）を得る。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（，９３） ２．０３．２．１１（２ｓ、６Ｈ１２（ｊｌｓ　）　、
２．２９〜２，４Ｂ（１１，２Ｈ）、　２．５４〜２．
６５（ｉ、ＬＨ）、　２．９８〜３．０５（ｍ、ｌＨ）
、　４．１８〜４ＪＯ（ｍ、４Ｈ，２ＣＨ２０）。
４．５２　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｊ’−Ｊ’−９Ｈｚ、
Ｈ−１’）、　７．５９（ｓ、ＬＨ，Ｈ−８）。
実施例２１ 丸底フラスコに実施例９のステップＥの生成物（２１０
ｍｇ）及び４．５Ｍ　　ＨＣｇのジオキサン溶液１．４
ｍｆを入れた。１．５時間後、反応混合物を濃縮すれば
標記化合物を白色固体として得た。１．ｐ、　＞２５０
℃（分解）。
実施例２２ 実施例２０の生成物２０８ｍｇ　（０，５９５＋ｇｎｏ
ｌ）をＰ　ＯＣ１３１，８３ｍ１　（１９，６＋ｇａ＋
ｏｌ）に溶解した液を撹拌し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリ
ン９３ｕｆｌ　　（０，５８＋ｕ＋ｏｌ）を加え、生ず
る混合物を７０℃に加熱した。１時間後、過剰の２００
ｇ３を減圧下に蒸発して除いた。
次いで残留物をジクロロメタン１００ｍ１に溶解して水
５Ｘ５０ｍｌで洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，上で乾燥した後
、減圧で濃縮した。９５：５／ＣＨ２Ｃ，ｌｉｔ　２：
　Ｍｅ　ＯＨを用いシリカゲル２０ｇ上で残留物のクロ
マトグラフィーにより標記化合物の淡黄色油状物１５３
ｍｇ（７０％）を得た。
＋ Ｄ　Ｃ工　　　　Ｎ　Ｉ３　Ｍ　Ｓ　、　　ＩＩｌ／Ｚ
　３６８．　３７０（Ｍ＋Ｈ）実施例２３ ’ＨＮＭＲ（Ｉ２０．　ＴＳＰ−０，０Ｏｐｐｎ＋）２
．１２（ＩＩｌ、ｔｌｌ）、　　２．４７（ｄｄｄ、ｌ
Ｈ，Ｊ−１１１１ｚ。
Ｊ’＝Ｊ”−９１１ｚ、ｌｌ−４）、　　２．７５（ｄ
ｄｄ、１１１．Ｊ−１１１１ｚ。
Ｊ”＝Ｊ”−１０Ｈｚ、Ｈ−４）　、　　３．３４〜３
．４３（ｍ、ＩＨ）。
３．７０（ｄ、ＩＨ２Ｊ−８Ｈｚ、ＣＨｚ　Ｏ）、３．
８０（ｄ、１）ＩＪ−８Ｈ２，ＣＩ２０）、４．７４（
ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚ、Ｊ’−Ｊ”−９！（ｚ、
Ｈ−１）　　； ＦＡＢ　　ＭＳ、　ｍＨｚ　３４４．３４６（Ｍ＋Ｉｉ
）　”実施例２４ 実施例１のステップにの生成物２６５ｍｇ　（１００ｍ
ｒＡｏｌ）を水５０ｍ１中に懸濁した液中に臭素の０．
１９４Ｍ水溶液９．０ｍｌ　（１，７５ｍｍｏｌ）を少
量ずつ数回に分けて加えた。４時間後、反応物を氷の浴
で冷却した。次いで生成物を濾別し、水とアセトンで洗
浄して、Ｐ２Ｏ，上で乾燥すると標記化合物の黄色を帯
びた白色固体２３２ｍｇ　（８７％）を得た。
実施例２２の生成物２．８３ｇ　（７，１５ｍａ＋ｏｌ
）　、無水酢酸ナトリウム１．１８ｇ　（＋、４．３ｍ
ａ＋ｏｌ）、炭素上ｌＯ％Ｐｄ１、Ｏｇ及びメタノール
１００ｍ１を混合して１気圧の水素中で撹拌した。１２
時間後反応混合物を濾過して減圧下に濃縮し残留物を得
た。残留物に水及び酢酸エチルを加えて、相分離を行な
った。水相は数回に分けた酢酸エチルで抽出し、有機性
抽出物をまとめて減圧下に濃縮した。酢酸エチル／メタ
ノール傾斜ｔｏｏ　：　０〜９０：１０を用いシリカゲ
ル上で残留物のクロマトグラフィーにより油状の標記化
合物１．６０ｇ　（８７％）を得た。
＋ ＤＣＩ　　ＮＨ３ＭＳ、　ｒｎ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）実施例
２５ １．３−メチレンシクロプロパン−トランス−１，２−
ジカルボン酸（Ｐ、Ｐｅ１ｓｔ、Ｃｈｅｓｉｓｃｈｅ　
　Ｂｅｒｌｃｈｔｅ。
２ｆｔ、　７５０（１８９３））　（２８，３８３ｇ、
　６０．９ｍｍｏｌ）のキニン塩（Ｖ、　ｖｏｎ、　Ｅ
、　Ｄｏｅｒｌｎｇ及びり、　Ｒｏｔｈ、　　Ｔｅｔｒ
ａ−ｈｅｄｒｏｎ、　２８．２８２５〜２８３５（１９
７０））を１０％硫酸水溶液１ｇ中に溶解した。生じた
溶液を以下のようにジエチルエーテルで完全に抽出した
。即ち、水溶液を３つに分けたジエチルエーテルで３回
抽出した。３つの抽出物の各グループ別に分割し、ｐ１
１２の食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
して溶媒を蒸発すると、第一の抽出物から［ＩＲ，２Ｒ
］−３−メチレンシクロブタン−トランス−１，２−ジ
カルボン酸（１１１，ｐ、−２１０℃）　　６．８７１
　ｇ、第二の抽出物から［ＩＲ，２Ｒ］−３−メチレン
シクロプロパン−トランス−１，２−ジカルボン酸（ｍ
、ｐ。
−２１０℃）　　０．９２４ｇ、そして第三の抽出物か
ら［ＩＲ，２Ｒ］　−３−メチレンシクロプロパン−ト
ランス−１，２−ジカルボン酸（ｒＡ、ｐ、　−２１０
℃＞　　０．４９３ｇを得た。ジカルボン酸は合計８．
２９ｇである。
３ ［α］　Ｄ＋　１５１．８”　　（ｃＯ，７８；　Ｅ　
ｔ　ＯＨ）　。
３ ［ａｌ　　　　＋　　１７９．３°　（ｃｏ、７６；　
Ｅ　ｔ　ＯＨ）　　；４６ 文献値 ２３ ＊　［ａ］　　　＋　１７６’　　（ｃ　Ｏ，７；Ｅｔ
ＯＨ）。
４６ ２、ジエチルエーテル中でＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−
ｐ−トルエンスルホンアミド（ＤｌａｚａｌｄＲＡｌｄ
ｒｌｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、の市販品）５０ｇ
からジアゾメタンを発生させた。ジアゾメタンのエーテ
ル溶液をステップＡ１から得た［　ｌＲ，２Ｒ］−３−
メチレンシクロプロパン−トランス−１，２−ジカルボ
ン酸（２，２８８ｇ、　５５．４ｍｍｏｌ）のエーテル
溶液に加えると、黄色に発色して持続した。１０分後退
剰のジアゾメタンを氷酢酸で消失させエーテル溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄して、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮すると標記化合物
８．８１２ｇ　（ジカルボン酸からの収率８８．８％）
を得た。
３ ［α］　　＝　＋　１２２．９’　　（ｃｌ、０８；　
ＣＣ＆’　４　）　。
［ａ］５４Ｂ −＋　１４４．９’　　（ｃｌ、０６；　ｃｃ４）　４
）　；文献（Ｗ、　ｖｏｎ　Ｄｏｃｒｉｎｇ及びり、　
Ｒｏｔｈ、　　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ、　　２８．
　２８２５〜２８３５（１９７０））３ ［ａ］　　　＋　１４５°　（ｃ　Ｏ，７：　ＣＣＲ４
）。
８Ｂ ステップＡ２からの［ＩＲ，２Ｒ］　−ビス（メトキシ
カルボニル）−３−メチレンシクロプロパン８．７４８
　ｇ　（５１，５ｍｆｆ１ｏｌ）をトルエン２５ｍ１中
に溶かした液を、ドライアイス−アセトン浴で一７０℃
に冷却しておいたトルエン中に水素化ジイソブチルアル
ミニウム１．５Ｍを溶解した液２０６ｍ１　（３０９Ｉ
ＩＩＩｌｌｏｌ）に加えた。反応混合物を一７０℃で終
夜撹拌した後、メタノール２２．２ｍｌ、次いで水３７
．１ｍｌを用いて反応を抑制した。アルミニウム塩を濾
別して酢酸エチルとメタノールで洗浄した。酢酸エチル
洗液をまとめ溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過して濃縮し標記化合物６．５３１ｉを得た。洗浄し
た塩をメタノール中に懸濁Ｉ、懸濁液を濾過した。濾液
を濃縮して標記化合物１．１６６ｇを追加して得た。
粗生成物の合計は７．６９６ｇ　（収率１３１％）で、
精製せずに次のステップに用いた； ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ山＋　１３２（Ｍ＋ＮＨ４）　”
ノール１０ｍ１を用いて反応を止め０．５時間撹拌して
真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍ１で稀
釈し、酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩
水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
して真空中で濃縮した。残留物を５Ｘ３０ｃｍのシリカ
ゲルカラムで精製し塩化メチレンで溶離すると標記化合
物１２．０８４ｇ　（収率７１．５％）を得た； Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　ＨＩＩＩＨｚ　：　３８０
（Ｍ＋ＮＨ，ａ　）ステップＢの生成物（５，６３３ｇ
　、　４９．４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）７５ｍｌ中に溶解してイミダゾール１８
．８ｇ　（２４７＋ａｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を水浴中で冷却しｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド２２．３３ｇ　（１４ｇＩＩＩａ＋ｏｌ）を１
回分で加えた。反応混合物を水浴を取除いて終夜撹拌す
ることにより室温まで反応混合物を加温した。メタステ
ップＣで得た［　ＩＲ，２Ｒコー１．２−ビス（（（１
，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）オキシメチ
ル）−３−メチレンシクロプロパン１５．８ｇ（４８，
２Ｉｌａ＋ｏｌ）を塩化メチレン２００ｍ１中に溶かし
た液を、水浴中で冷却し、５０％のｍ−クロロベルオキ
シ安息香酸（ｍ　ＣＰ　Ｂ　Ａ）　１５．９４５ｓｒ　
（４６，２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温ま
で加温させ終夜撹拌した。酢酸エチル中１０％へキサン
を溶離剤とし板状シリカゲル上でＴＬＣ分析すると未反
応出発物を示したので、ｍＣＰＢＡ　８．０＋ｒを追加
した。
室温で６時間撹拌した後ｍＣＰＢＡを更に２．１８ｇ追
加して撹拌を１，２５時間続けた。次いで反応混合物を
塩化メチレンで稀釈し、酸性亜硫酸ナトリウム５％水溶
液、重炭酸ナトリウム５％水溶液及び食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮す
ると標記化合物１２．７５２ｇ（収率７７％）を得た； ＭＳ　　Ｄ　ＣＩ　　ＮＨｍＨｚ　：　３７６（Ｍ＋Ｎ
１１４）　”（（（１、ｌ−ジメチルエチル）−ジメチ
ルシリル）オキシメチル）−１−オキサスピロ［２，２
］ペンタン１２．７５２ｇ　（３５，８ｍｌ！１ｏｌ）
を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、この溶液を塩化メチ
レン２００ｍ１中に沃化リチウム３．８１４ｇ　（２８
，５ｆｆｉｌＩｌｏｌ）を溶かし、水浴で冷却しておい
た溶液に加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後
、水浴を取除いて２０分間室温で撹拌した。次いで反応
混合物を重炭酸ナトリウム５％水溶液、酸性亜硫酸ナト
リウム５％溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると標記化合
物１２４１７ｇ（粗衣率９６．６％）を得た。水晶は精
製することなく次のステップに用いた； Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈｒｐ／ｚ　：　３７Ｂ（
Ｍ十Ｎｌ１４）　”ステップＤで得た［　４Ｒ，５Ｒ］
−４，５−ビスステップＥで得た（　２Ｒ，３Ｒコー２
，３−ビス（（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチル
シリル）オキシメチル）シクロブタノン１２．３１７ｇ
　（３４，９ｍ１ｏｌ）をピリジン２０ｍ１に溶かした
溶液を、ピリジン８０ｍ１中に塩酸メトキシルアミン３
．１８０ｇ　（３７，８ｍｍｏｌ）を溶解した液中に加
えた。室温で７０分間反応混合物を撹拌した後、当初の
体積の約１／４に濃縮し、酢酸エチルで稀釈して、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物を５Ｘ３
ｇｃｍシリカゲルカラム上で、溶離剤としてヘキサン及
びヘキサン中５％のアセトンの溶ｔ　ｔｎを用い、フラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製することにより
、幾何異性体の混合物として標記化合物１０．２２８　
ｇ　（収率７５，７％）を得た；ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ
３ｍ／ｚ　：　３８８（Ｍｉｌｌ）（（（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル）オキテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）　　１２５ｍ１中に水素化硼素ナトリウム４
．７４ｇ　（１２５ｍｍｏｌ）を溶解した液に、トリフ
ルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）　　１４．２５ｇ　（９，８
３ｍ１．１２５ｍｆｆ１ｏｌ）を（徐々に）加え、続い
てステップＦで得た［　２Ｒ，３Ｒ］−２，３−ビス（
（（１，１−ジメチルエチル）ジ−メチルシリル）オキ
シメチル）シクロブタノン−〇−メチルオキシム１０．
２２８ｇ（２Ｂ、４ｍ１ｏｌ）をＴ　ＨＦ　２５ｍ１に
溶解した溶液を加えた。反応混合物を室温で１．５時間
撹拌した後、濃縮し、塩化メチレンで稀釈して食塩水で
洗浄した。
発生した乳濁液は濾過の後澄んだ。塩化メチレン溶液を
無水硫酸マグネシウム上で終夜乾燥し、濾過して濃縮し
、粗製の標記化合物１０．９８ｇを得て、この物は精製
せず次のステップに用いた；＋ Ｍ　Ｓ　　　Ｄ　ＣＩ　　−Ｎ　ＨｍＨｚ　　二　３６
０（Ｍ　＋Ｎｌｌ　４　）ステ・ツブＨ二　［ＩＲ，２
Ｒ，３Ｒ］　−３−（（２°−アミノ−１０，８ｇ　（
０−メチルオキシムからの収率７９．７％）を得た； Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　ｍＨｚ：　５１４（
Ｍ＋Ｈ）” タン ２−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−５−
ニトロ−４−オキソピリミジン（Ｃ，Ｔｅａ＋ｐｌｅ等
によるＪ、　　Ｏｒｇ　　Ｃｈｅｍ、、　　４０．３１
４１−３１４２（１９７５）の記載により調製）　　５
．０３２ｇ（２０，４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
５．５ｍｌ　（３９，８ａ＋ｍｏｌ）と、ステップＧの
粗生成物をＤ　Ｍ　Ｆ　４０ｍ１中で一緒に混ぜ、この
混合物を５０℃で３，５時間加熱した。溶媒を真空で蒸
発して残留物をジエチルエーテルを用い摩砕して濾過し
た。濾液を水と食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を３Ｘ５５ｃｍシ
リカゲルカラム上で塩化メチレン中５％のメタノールで
溶解して精製すると標記化合物ニン ステップＨから得た［　ＬＲ，２Ｒ，３ＲＥ　−３−（
（２°−アミノ−３゛、４°−ジヒドロ−５°−ニトロ
−４°−オキソ−６゛−ピリミジニル）−アミノ−１，
２−ビス（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル）オキシメチル）シクロブタン（２，０ｇ、　３．９
０１１１１０１）をギ酸１５０ｍ１中で、炭素上に保持
した１０％パラジウム０．４ｇ上で１．２５時間、４気
圧の水素で水素添加した。触媒を濾過により除いて濾液
を１３０℃に８時間加熱した。次いで溶媒を真空で蒸発
して残留物を水でスラリーにした。水を真空で除いて残
留物に水を加えてスラリーにしそれを真空で蒸発した。
再び残留物を水中でスラリーとしてそのスラリーを濾過
した。
沈澱を水洗して水酸化アンモニウム濃厚溶Ｉ＆１００ｍ
１を用い室温で約１時間処理した。次いで水酸化アンモ
ニウム溶液を濾過して濾液を濃縮した。固体残留物を水
から晶出させ標記化合物５２３ｍｇ　（収率５０％）を
黄色を帯びた白い針状物として得た。
３ ［αｌ　Ｄ−＋２２．４’　（ｃＯ，３２：０．０１Ｎ
　　Ｎａ０Ｈ）　；ＭＳ　　　Ｄ　ＣＩ　　　　ＮＨａ
　　、　ｍＨｚ　　：　　２８Ｂ（Ｍ十〇）”　　；’
ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ２．１７　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＋
Ｊ′−１０Ｈｚ、Ｊ”−９）１ｚ、Ｈ−４°）　、　２
．１ｆｔ　〜２．２Ｂ、　２．５８〜２．６Ｂ、　２．
６９〜２．７８　（３ｍ、３Ｈ，ｌｌ−４’、Ｉ−２°
。
Ｈ−３’）　、　３．７２．３．７４（２ｄ、４Ｈ，Ｊ
４Ｈｚ。
２　ＣＨ２０）、４．５１（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−Ｊ’＝
Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ−１’）　、　７．９７（ｓ、ＩＨ，Ｈ
−４＞。
酢酸銅水溶液０　、５ｍＭより成り氷酢酸でｐＨ５，７
５に調整した可動相を使用しＮｕｃｌｅｏｓｉｌ　Ｃｈ
ｌｒａｌ−１カラム（Ｎｕｃ　Ｉ　ｅｏｓ　１１はＭａ
ｃｈｅｒｅｙ　Ｎ１ｇ８１社の登録商標である。Ｎｕｃ
ｌｅｏｓｉｌ　Ｃｈｌｒａｌ−１カラム（Ｎｕｃｌｅｏ
ｓｌｌはＭａＣｈｅｒｅｙ　Ｎ１ｇ８１社の商標登録で
ある０ＮｕｃｌｃｏｓｉｌＣｈｌｒａ！−１カラムはＡ
１１ｔｅｃｈ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ、　Ｉｎｃ、の市
販品が入手できる）上で標記化合物をＨＰＬＣ分析し、
検出限界を越す光学異性体純度を示した。
この系の光学異性選択係数（ｅｎａｎｔｌｏｓｅｌｅｃ
ｔｌｖｌｔｙｒａｃｔｏｒ）は１．２２であった。
実施例２Ｂ 実施例１のステップＥの生成物を実施例２５のステップ
Ｇの生成物で置き換え、実施例４に記載した操作に従っ
て、両方のヒドロキシル基をｔ−ブチルジメチルシリル
基で保護した標記化合物を製造する。保護基は実施例１
のステップＥに記載したようにして除く。
実施例２７ ［１°Ｒ，２°Ｒ，３’Ｒ］−１−（２′，３′°−ビ
ス（ヒドロキシル例１のステップＤの生成物を実施例２
５のステップＧの生成物で置き換え、実施例２に記載の
操作に従って標記化合物を製造する。
実施例２８ 実施例２に記載の操作で、ステップＡでは実施例１のス
テップＤの生成物を実施例２５のステップＧの生成物で
置き換え、ステップＢでは（Ｅ）−３−エトキシアクリ
ロイルクロリドを３−メトキシメタクリロイルクロリド
で置き換えて追試することにより標記化合物を製造する
。
実施例２９ ［１“Ｒ，２°Ｒ，３°Ｒ］−１−（２′，３′°−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）シトシン 実施例２のステップＢの生成物を実施例２７の生成物で
置き換え、実施例３に記載の操作に従って、標記化合物
を製造する。
実施例３０ 実施例２５に記載の操作に従い、ステップＨのＥ　ＩＲ
，２Ｒ］−３−メチレンシクロプロパン−トランス−１
，２−ジカルボン酸を［ｌｓ、２ｓ］−３−メチレンシ
クロプロパン−トランス−１，２−ジカルボン酸で置き
換えると、所望の化合物が製造される。
ＥＬＳ、２Ｓコージカルボン酸はＪ、　Ｊ、　Ｇａｊｅ
ｖｓｋｉがＪ、　　　Ａｍ、　　　　Ｃｈｅｓ、　　　
　Ｓｏｅ、　　、　　　９３　　、　　４４５０−８（
＋９７１）に報告した方法によりブルシンを用いて３−
メチレンシクロプロパン−トランス−１，２−ジカルボ
ン酸を分割することにより得られる。
実施例８１ ［１’Ｓ、　２°Ｓ、　３°Ｓコー９−（２′，３′゛
−ビス（ヒドロキの操作に従って、標記化合物を製造す
る。
実施例２５のステップＧの生成物を実施例３０で得られ
る［　ｉｓ　、２Ｓ　、３Ｓ］−２，３−ビス（（（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル
）シクロブチルアミンで置き換え、実施例２６に記載の
操作に従って、両方のヒドロキシル基をｔ−ブチルジメ
チルシリル基で保護した所望の生成物を得る。保護基は
実施例１のステップＥに記載のようにして除く。
実施例３２ 実施例１のステップＤの生成物を、実施例２５で得られ
る［　Ｉｓ、２Ｓ、３Ｓ］−２，３−ビス（（（１，ｔ
−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）シ
クロブチルアミンで置き換え、実施例２に記載実施例３
３ 実施例２の操作中、ステップＡでは実施例１のステップ
Ｄの生成物を実施例２５で得られる［　１ｓ、２ｓ、３
３］−２，３−ビス（（（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル）オキシメチル）シクロブチルアミンで置
き換え、ステップＢでは（Ｅ）−３−エトキシアクリロ
イルクロリドを３−メトキシメタクリロイルクロリドで
置き換えて、同様操作することにより標記化合物を製造
する。
実施例３４ 実施例２のステップＢの生成物を実施例３２の生成物で
置き換え、実施例３に記載の操作に従って、標記化合物
を製造する。
実施例３５ ９−（２°−ヒドロキシメチル−１°−シクロブチル）
グアニン ステップＡ：メチル１−シクロブテン力ルボキシレト Ｗ、Ｇ、Ｄａｕｂｅｎ　　ａｎｄ　　Ｊ、Ｒ，Ｗｌｓｅ
ｍａｎ、Ｊ　　　ＡｍＣｈｅｎ　　Ｓｏｃ、　　８９．
　３５４５（１９８７）に準じて調整した７５ｍ１のジ
エチルエーテル中１−シクロブテンカルボン酸の溶液を
、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を調整して蒸留
した直後の溶液で処理した。
反応溶液が黄変するまでジアゾメタンのエーテル溶液を
添加した。反応溶液に窒素ガスを吹き込み、真空下４０
℃で濃縮すると、定量的生成量の粗メチル１−シクロブ
テンカルボキシレートが得られた。
この生成物を精製しないで次のステップに使用した。生
成物のＮＭＲは次の通り。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）　３）δ２．４９（ｄｔ、２Ｈ
）　。
２．７３（ｔ、２Ｈ）、　　３．７２（ｓ、３Ｈ）、　
　８．７９（ｔ、ｌ１ｌ）窒素雰囲気下において、ステ
ップＡのメチルｌ−シクロブテンカルボキシレート（０
，２８ｇ、　２．５ｍｍｏ　ｌ　）を、７５ｍ１のアセ
トニトリル中ＧＯｅｍｇ　（３，６ｇａｏｌ）の２−ア
ミノ−６−クロロプリン及び５３μｇ（０，３６ｍｍｏ
１）の１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ
−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）と合わせた。周囲温度で６６
時間撹拌したのちＤＢＵの第２のアリコツト５３μｇを
加え、撹拌を継続した。全部で１３６時間経過後、０．
２８ｍ１の氷酢酸を加えて反応を停止させ、真空下に濃
縮した。残渣（２，４３ｇ）を約３ｍｌの塩化メチレン
に溶解し、次の段階的な溶媒勾配で溶出する１、８Ｘ４
７ｃｍのシリカゲルカラム（＠２〜３ｐｓ１）で精製し
た：　１）　２５０ｍ１の塩化メチレン溶液、２）２％
メタノールの塩化メチレン溶液２５０ｍ１゜３）４％メ
タノールの塩化メチレン溶液２５０ｍ１及び４）６％メ
タノールの塩化メチレン溶液２５０ｍ１．これにより標
記化合物がシス及びトランス異性体の混合物として７Ｌ
ＳＩＩ１ｇ　（７１％収率）が得られた。所望のトラン
ス異性体への平衡化は、異性体混合物を３５ｍ＋１のア
セトニトリル中４５５μｇのＤＢＵで４５℃、窒素気流
化、４２時間処理して行った。反応混合物を真空濃縮し
、約２ｍｌの塩化メチレンに溶かし、１．５Ｘ４５ｃｍ
のシリカゲルカラム（＠５ｐｓｌ）で精製した。溶出の
ために用いた段階的溶媒勾配は、２００　ｍｌの塩化メ
チレン、２％メタノールの塩化メチレン溶液２００ｍ１
．続いて４％メタノールの塩化メチレン溶液２００ｍ１
であった。得られた標記化合物の所望のトランス異性体
は８０８ａ＋ｇ　（８７％収率）であった。
ＭＳ　　ＤＣＩ　　ＮＨａ　ｍＨｚ　：　２８２，２８
４（Ｍ＋Ｈ）ステップＣ：２−アミノ−６−クロロ−９
−（２°−ヒドロステップＢで得られた２−アミノ−６
−クロロ−９＝２゛−メトキシカルボニル−１°−シク
ロブチル）−プリン（６０５ｍｇ、　２．１５ｍｍｏｌ
）を、蒸留乾燥直後のＴ　ＨＦ　２５０ｍ１に溶解した
。その溶液を窒素雰囲気化０℃に冷却した。水素化アル
ミニウムリチウムを少量（１２２ｍｇ、　３．２ｍｌ１
ｌｏり加え、反応混合物を０℃で０．５時間（窒素雰囲
気化）撹拌した。次いで、１２２μｇの水、１５％水酸
化ナトリウム溶液１２２μｇ及び３６６μｇの水を加え
て反応混合物を冷却した。反応混合物を濾過し、濾過ケ
ーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮すると、
標記化合物４９０ｍｇ　（９０％収率）が得られた。
ＭＳＤＣＩ−ＮＨ３ＩＩｌｚ：２５４，２５６（Ｍ＋Ｈ
）＋ステップＣの２−アミノ−６−クロロ−９−（２°
−ヒドロキシメチル−１゛−シクロブチル）プリン（４
９０＋ｎｇ。
２２．５ｍｍｏｌ）とＩＭ塩酸溶液１００ｍ１を合わせ
、窒素雰囲気下還流温度で約５時間加熱した。反応混合
物を４５〜５０℃で真空濃縮した。残渣を２５ｍ１の脱
水エタノールで３回共沸蒸留し、得られた残渣（５４３
ｍｇ）を５ｍｌの水に溶かした。この水溶液を濃縮水酸
化アンモニウムで中和し、真空濃縮した。残渣（５９４
＋ｅｇ）を５０％エタノール水溶液ｆＨｍｌに溶かし、
７０℃に加熱し、５０ｍｇのＤａｒｃｏ　Ｇ−６０チヤ
コールで処理し、濾過し、次いで約３５ｍ１に濃縮した
（８０℃）。
次いで約３５ｍ１に濃縮した（８０℃）。この溶液を一
晩３℃でゆっくりと冷却し、吸引濾過して結晶を集めた
。これにより標記化合物３３６ａ＋ｇ　（７４％収率）
が得られた。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｍ／Ｚ　：　２３８（Ｍ＋Ｈ）
”ＩＨ’　ＮＭＲ（δ６−ＤＭＳＯ）δ１．（ｔｏ（＋
ｍ、ＩＨ）。
１．８５（ｍ、１ｌｌ）、　　２．２０〜２．４０（Ｉ
ｌ、２１１）、　　２．９８（ｍ。
１ｉｔ）　、　　３．４２（ｔ、２１１）、　　４．５
１（ｑ、１ｌｌ）、　　７．８８（ｓ。
ｌ１１） 元素分析（Ｃ１ｏＨ１３Ｎ５０゜）： Ｃ５１，０５、Ｎ５．５７　；　Ｎ２９．７７（理論値
）Ｃ５１，０？　、　Ｎ５．８３　、　Ｎ２９．［ｉ５
（実測値）実施例３６ ９−（２−ヒドロキシメチル−１°−シクロブチル）ア
デニン 実施例３５のステップＢで得られた過剰量のメチルニー
シクロブテンカルボキシレート（〜２５ｆｆｉｆｆｌｏ
ｌ）とアセトニトリル７５ｍ１中Ｄ　Ｂ　Ｕ５３μＪ７
　　（０，３６＋＋＋ｎｏｌ）にアデニン（４８６ｍｇ
、　Ｌ６ａ＋ｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を窒素雰
囲気下において周囲温度で撹拌した。
６６時間後第２のＤＢＵアリコツト５３μｇを加え撹拌
し続けた。全部で１３６時間後０．２８ｍ１の氷酢酸を
加えて反応を停止させ、真空中で濃縮した。残渣を約３
ｍｌの塩化メチレンに溶解し、ＩＯθ％塩化メチレンか
ら始まって段階的に２％から８％メタノール溶液とする
メタノールの塩化メチレン溶液（各段階は２００ｍ１の
溶媒を使用）の段階的溶媒勾配で溶出する１、５Ｘ４５
ｃｍシリカゲルカラム（０５〜１０ｐｓｉ）で精製した
。標記化合物がシスとトランス異性体の混合物として６
１％の収率（５４２＋ａｇ）で得られた。これを４５℃
、窒素下に４６時間アセトニトリル３５ｍ１中ＤＢＵ３
９４μｇを用いて処理することにより所望のトランス異
性体に平衡化した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を約
２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１．５Ｘ４５ｃｍシリ
カゲルカラム（＠５ｐｓｉ）で精製した。この時の段階
的溶媒勾配は、２００ｍ１の塩化メチレン続いて５％メ
タノールの塩化メチレン２００ｍ１．７％メタノールの
塩化メチレン２００　ｍｌであった。これにより標記化
合物の所望のトランス異性体５０２ｍｇ　（５７％収率
）が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ２．１１（ｍ、ＩＩＩ）。
２．３０（ｍ、ＬＨ）、　２．４５（＋ａ、１ｔｌ）、
　２．７７（ｍ、ｌＨ）。
３．８８（ｓ、３Ｈ）、　４．０１（ｍ、ＬＨ）、　５
．１８（ｑ、１１）。
８．２０（ｓ、ＬＩＩ）、　８．２５（ｓ、ＩＨ）Ｍ　
Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　ｍＨｚ　：　２４８　（
Ｍ”ｉｌ）”ステップＡで得られた９−（２−メトキシ
カルボニル−１−シクロブチル）アデニン（５００ｍｇ
、　２．０２ｎ＋ｍｃｉ）を２５０ｍ１のＴＨＦに溶か
し、その溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下に０℃に冷却
した。水素化アルミニウムリチウム（１１５ａ＋ｇ、　
３．０３＋ｎｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌
し、次いで１１５μｇの水、１１５μｇの１５％水酸化
ナトリウム、３４５μｇの水を続けて加えることにより
反応を停止させた。反応混合物をセライト濾過エイドで
濾過した。セライトを酢酸エチルで洗い、濾液を真空濃
縮すると標記化合物４３０＋ｎｇ　（９７％収率）が得
られた。
Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈ３ｍ／ｚ　：　２００　
（Ｍ”ｌｌ）”’ＨＮＭＲ（δ６−ＤＭＳＯ）δ１．６
５（ｆｆｌ、ＬＨ）。
１．９０（ｍ、ＬＨ）、　２．３２（ｆｆ１．ｌＨ）、
　２．５０（＋ｎ、ＬＨ）。
３．１０（ＩＩｌ、ＩＨ）、　３．４？（ｔ、２Ｈ）、
　４．６７〜４．７７（Ｉｇ、２Ｈ，Ｈ−１’＋ＯＨ）
、　７．２０（ｂｓ、２１１）　、　８．１２（ｓ、Ｌ
Ｈ）、　８．２７（ｓ、１ｉｔ）元素分析（ＣｔｏＨｔ
ａＮ　５０　）　　：計算値Ｃ５４，７８、Ｈ５，９８
、Ｎ　３１．９５実測値Ｃ５４，７９；　Ｈ６，０１；
　Ｎ　３１．６Ｂ実施例３７ １−（２’−ヒドロキシメチル−１°−シクロブチル）
ウラシル アデニンをウラシルに替えて実施例３６を繰り返した。
標記化合物が得られた。
実施例３８ １−（２°−ヒドロキシメチル−１゛−シクロブチル）
チミアデニンをチミンに替えて実施例３６を繰り返した
。標記化合物が得られた。
実施例　３９ １−（２’−ヒドロキシメチル−１′−シクロブチル）
シトシン アデニンをシトシンに替えて実施例３６を繰り返した。
標記化合物が得られた。
実施例　４０ 実施例１に記載したような方法で得られた９−（２′，
３′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニ
ン（１，５ｇ、　５．８ｖ＋＋ｏｌ）、２．２゛−ジピ
リジルジスルフィド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているＡｌｄｒｌｔ旧
ｏｆ−２Ｒ）　１．２５ｇ及びトリーｎブチル−ホスフ
ィン５．７ｇ　（２８，３ａ＋ｍｏｌ）を５０ｍ１のピ
リジンにとり、反応混合物を周囲温度で窒素雰四気下に
１６時間撹拌した。２０％メタノールの塩化メチレン溶
液で溶出させるシリカゲルプレート上でのＴＬＣ分析に
よると、この時点で出発物質のあるものはまだ反応して
いなかったので、Ａｌｄｒｌｔｈｌｏｌ−２”　４００
ｍｇをさらに加え撹拌を継続した。全部で４１時間後メ
タノールを加えて反応を停止させ、真空で蒸発させた。
残渣を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、３Ｘ５０ｃ＋ｎ
シリカゲルカラム（２〜３ｐｓｌ）で精製した。この時
の溶媒勾配は、５％メタノールの塩化メチレン溶液７５
０ｍ１．１０％メタノールの塩化メチレン１４７　、１
５％メタノールの塩化メチレン溶液１１、最後に２０％
メタノールの塩化メチレン溶液２ｇの塩化メチレン中メ
タノール溶液であった。これにより、標記化合物８３ｎ
ｇ（３％収率）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ（２，３〜３．４．ｍ、２
１１）。
２．６２（ｍ、ＬＨ）、　２．８３（ｍ、ＬＨ）、３．
４〜３．５（＋ｎ。
２Ｈ）　、　　３．６〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、　７．
１（ｍ、１ｌ（）　。
７．３（ＩＩ、ＬＨ）　、　７．８（ｍ、ＩＨ）　、　
７．８４（ｓ、１Ｉｌ）。
８．４（ｉ、１１り ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３１／Ｚ　：　３５９（Ｍ＋１１
）”ステップＡの９−（２”−（ヒドロキシメチル）−
３°−（（２”−ピリジル）メルカプトメチル）シクロ
ブチル）グアニン（６０ｍｇ、　Ｏ，１７ｍｍｏｌ）を
−７８℃でアンモニア５ｍｌに溶解し、はっきりと青い
色が認められるまで金属ナトリウムを添加した（〜ｌｏ
ｏｍｇのナトリウム）。反応混合物を一７８℃で窒素雰
囲気下０．５時間撹拌し、約５０＋＋＋Ｈの固体塩化ア
ンモニウムで反応を停止させた。水浴を取り除き、アン
モニアガスが窒素と共に反応混合物から出ていった。
残渣を約２ｍｌの水に懸濁し、メタノールを使って充填
したＢｏｎｄｅｓｌ　ＩＲＣ１８（４０μｍ粒子）の保
持層カラム１．ＯＸ４５ｃｍで精製した。この保持層カ
ラムは１００ｍ１の水（＠１Ｏｐｓｉ）で平衡化させ、
５０ｍ１の水、続いて１０％メタノール溶液、２０％メ
タノール水溶液さらに３０％メタノール水溶液５０ｍ１
で溶出（＠１Ｏｐｓｉ）させた。標記化合物２２ｍｇ　
（５２％収率）が得られた。
Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　Ｍ　Ｓ　Ｉｉ／ｚ　：　２５０
　（Ｍ”Ｈ）’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）６１．１４
（ｄ、３Ｈ）。
■、８７〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、　　２．４５（ｓ、
２Ｈ）、　　３−４５（ｔ、２！Ｉ）、　４．３２（ｑ
、ＩＨ）、　　７．７９（ｓ、１１１）実施例４１ ９−（２°−（ヒドロキシルメチル）−３°−メチルシ
クロ実施例１の生成物である９−（２′，３′°−ビス
（ヒドロキシメチル）−シクロブチル）グアニンを、実
施例４の生成物である９−（２′，３′゛−ビス（ヒド
ロキシメチル）−シクロブチル）アデニンに替えて、実
施Ｆｌ′Ｊ４０の方法を繰り返すことにより、標記化合
物が得られた。
実施例４２ ０ブタン 実施例１のステップＡで得られた１、２−ビス（ヒドロ
キシメチル）−３−メチレンシクロブタン（２９，９ｇ
、　２３３ａｎｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライド（１４０ｇ、　９００ｍＩＩｏｌ）を８００ｍ１
の無水ピリジンにとり、反応混合物を周囲温度で一晩窒
素雰囲気下に撹拌した。２０ｍ１のメタノールを使って
反応を停止させ、減圧下に反応混合物を濃縮してシロッ
プとした。このシロップを１ｇの塩化メチレンに溶かし
、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄しく３×３００　
ｍｌ）　、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧
濃縮した。シロップ状残渣を、ヘキサンを使って充填し
たシリカゲルカラム４．８８２０ｃｍで精製した。この
シリカゲルカラムは、１ｇのへキサンで溶出した（＠１
〜２ｐｓｉ）。標記化合物が７８．６ｇ（９５％収率）
が得られた。
＋ Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　ｔｐ／ｚ　：　３５
７（Ｍ”Ｈ）３７４（Ｍ十ＮＨ４） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ３）δ０．０５（ｓ、　１２Ｈ
）。
０．９０（ｓ、１８Ｈ）　、　２．２０（ＩＩ、ＩＨ）
、　２．４０（ＩＩ、ＬＨ）。
２．６０（ｓ、ＬＨ）、　２．８２（ｍ、１）ｌ）、　
３．８０〜３，７０（ｍ、４Ｈ）、　　４．７６（ｑ、
ｌ１ｌ）、　　４．８４（ｑ、ＩＨ）ステップＡの２．
３−ビス（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル）オキシメチル）−１−メチレン−シクロブタン（３
０ｇ、　８２１１１０１０１）を８００ｍ１の塩化メチ
レンと１５０ｍ１のメタノールとの混合物に溶かし、こ
の混合物を一７８℃に冷却した。
反応混合物に一７８℃でオゾンを通気すると、はっきり
とした青色が認められた（約４．５時間後）。
次いで反応混合物に窒素を通気して無色とした。
５０ｍ１のジメチルスルフィドを前記無色の溶液に加え
、−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃で一
晩放置し、減圧下に注意深く濃縮した。シロップ状残渣
（７２，７ｇ）を１．１１のへキサンで溶出する（＠５
ｐｓ１）　　２．５Ｘ　４０８１１１シリカゲルカラム
で精製すると、標記化合物がシロップ状でｌｏ、２ｇ　
（３５％収率）得られた。
■Ｒ（ＣＤＣ１３溶液） １７７８（Ｃ−０）　、　１０５５（Ｃ−０）印−１１
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ０．０５（ｄ、１２＋１）
　。
０．８５（ｄ、１８１１）　、　２．６４（ｍ、１ｌＩ
）、　２．８８（ｍ、１１り。
３．１８（ｍ、ＩＨ）、　３．８５　（ｄｄ、ＨＤ、　
３．７５（ｔ、２Ｈ）。
３．８８　（ｄｄ、ＬＨ） Ｓ ＋ Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈａ　ＩＩＨｚ　：　３５９　（Ｍｉ
ｌｌ）３７Ｂ（Ｍ＋Ｎｌ＋４）　” ステップＢの２．３−ビス（（（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル）オキシメチル）シクロブタノン（
１０，２ｇ、　２１１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）に溶かし、窒素雰囲気中−７８℃に溶
液を冷却した。この−７８℃のＴＨＦ溶液に３１ｍ１（
３１ｍｍｏｌ）のカリウムトリー５ｅｅ−ブチルボロハ
イドライド（Ａｌｄｒｌｃｈ　ＣｈｅｍｌｃａＩ　Ｃｏ
ｍｐａｎｙからに一９ｅｌｃｃｔｒｉｄｅＲの登録商標
でＴＨＦＩＭ溶液として市販されている）を撹拌しなが
らゆっくりと添加した。−７８℃で０．５時間撹拌した
のち、反応混合物を０℃に温め、０℃で４０分間撹拌し
続けた。１当ｊｉ（１，９ｍｆ）の氷酢酸を加え、反応
混合物を真空濃縮して約５０ｍ１とした。濃縮物を１ｇ
の塩化メチレンで稀釈し、５５重炭酸ナトリウム水溶液
４００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、シロップに濃縮した。このシロップを、２ｇの
塩化メチレンで溶出する（＠２〜５ｐｓｉ）　　４．５
Ｘ　４５ｃｍシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフ
にかけた。残ａ　（ｌｏｓｒ）を上記したようにして、
再びクロマトグラフにかけると、６．３ｇの標記化合物
がシロップとして得られた（８２％収率）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ０．０７（ｄ、Ｌ２Ｈ）　
。
０．９２（ｄ、１８１１）　、　　２．０１（ｍ、ＩＨ
）、　　２．１３（１１，２１０゜２．２５（ｍ、１ｌ
ｌ）、　　２．４０（ｍ、１ｌｌ）、　　３．３５（ｄ
、１１１）。
３．５５（ＩＩｌ、２Ｈ）、　　３．８［１（ｄｄ、Ｌ
Ｈ）　、　　３．９８（ｄｄ、ｉｌｌ）Ｍ　Ｓ　　Ｄ　
ＣＩ　−Ｎ　Ｈａ　ｍＨｚ　：　３８１（Ｍ＋ｔ（）ス
テップＤ　：　２．３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブタノール ステップＣの２．３−ビス（（（１，１−ジメチルエチ
ル）−ジメチルシリル）オキシメチル）シクロブタノー
ル（８，３ｇ　、　１７．５ｍｍｏｌ）を、１０３ｍ１
のメタノール中５．３ｍｌ　（４３＋＋ｍｏｌ）のクロ
ロトリメチル−シランと混合した。この反応混合物を周
囲温度で窒素雰囲気下に０．５時間撹拌し、次いで減圧
濃縮してオイルを得た。残渣中のクロロトリメチルシラ
ンをメタノール（３Ｘ３０ｍｆ）との共沸蒸留により除
去し、定量的収率で標記化合物を得た。この粗生成物を
精製することなく次のステップに送った。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６１．９４〜２．１４　（１
１゜２１＋）　、　　２．１７〜２．３７（可、２）１
）、　　３．５３（ｄ、２＋１）。
３、ｆｌｉ８（ｄｄ、ＩＨ）　、　　３．８５（ｄｄ、
１）１）　、　　４．３９　（ｍ。
１８） ＭＳ　　Ｄ　ＣＩ−ＮＨ３ｍＨｚ　：　１３３（Ｍｉｌ
ｌ）”１５０（Ｍ＋）Ｊ）Ｉ４　）　　” ステップＤの２．３−ビス（ヒドロキシメチル）−シク
ロブタノール（１７，５ｍ１ｏ１）と２．７ｇ（１７，
５＋ｎｍｏｌ）のベンズアルデヒドジメチルアセタール
を、蒸留直後の塩化メチレン３０ｍ１と蒸留直後のＴ　
ＨＦ　３０ｍ１の混合物に加えた。反応混合物を周囲温
度で１．５時間窒素雰囲気下に撹拌し、次いでベンズア
ルデヒドジメチルアセタールを更に１ｍｌ添加した。反
応混合物を２時間撹拌した後、５％重炭酸ナトリウム水
溶液を１００ｍ１加えた。得られた水溶液を塩化メチレ
ン２５０ｍ１で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
残渣（４，５ｇ）を５〜１０ｍ１の塩化メチレンに溶解
し、２．５　Ｘ４０ｃ＋ｎシリカゲルカラムで精製した
。このカラムは、５００ｍ１の塩化メチレン、次いで５
００ｍ１の４％メタノールの塩化メチレン溶液で溶出し
た（＠５ｐｓｉ）。この結果、標記化合物がシロップ状
で２．８５ｇ　（７４％収率）得られた。
ＭＳＤＣｌ−ＮＨ３ＩＩＩ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋’
ＨＮＭＲ（ｃＤｃｇ３）δ１．９１〜２．０９　（Ｉｌ
ｌ。
２０）　、　２．１８（ｆｆｉ、２Ｈ）、　３．１７（
ｍ、１ｔｌ）、　３．７１（ｍ、ＩＨ）、　４．０３（
ｄ、２Ｈ）、　４．５９（ｔ、ＩＨ）、　５．３６（ｓ
、ＩＨ）、　７．３５（＋ａ、３Ｈ）、　７．５２（ｄ
ｄ、２Ｈ）ステップＥの７−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニル−２，４−ジオキサビシクロ［２，４，０］オク
タン（２，８５ｇ、　１２．９ｍｌ１ｏｌ）を、モレキ
ュラーシーブ上であらかじめ乾燥した１、２−ジクロロ
エタン中のＮ−プロモサクシンイミド２．ｆＨ（１４，
６１１＋ｆｆ１ｏｌ）と炭酸バリウム３．５ｇ　（１７
，７ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を窒素雰囲気下
において１時間還流温度に加熱した。反応混合物を濾過
し、′ａ液を１００ｍ１の塩化メチレンで稀釈し、５％
炭酸ナトリウム水溶液１００ｍ１及び水１００ｍ１で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
を約２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１．５Ｘ４０ｃｍ
シリカゲルカラムで精製した。このカラムはまず塩化メ
チレン１００ｍ１、次いで１％メタノールの塩化メチレ
ン溶液２００ｍ１及び２％メタノールの塩化メチレン溶
液２００ｍ１で溶出した（＠５ｐｓｉ）。標記化合物が
シロップ状で２．５　ｇ　（６５％収率）得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ２．３３（ｍ、２１１）
。
２．５０（ｓ、ＬＨ）、　３．６０（ｔ、２Ｈ）、　３
．１８〜３．３１（ｓ、３Ｈ）、　５．４１（ｍ、ＩＨ
）、　７．４７（Ｉｇ、２１１）、　７．５９（ｍ、Ｉ
ＩＩ）、　　８．０５（ｍ、２Ｈ）Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ
　　Ｎ　Ｈａ　ｍ／ｚ　：　２９９，３０１（Ｍ＋Ｈ）
　”３１８、　３１８　　（Ｍ十ＮＨ４） ステップＦの１−ベンゾイルオキシ−２−ブロモメチル
−３−ヒドロキシメチルシクロブタン＜２．５ｇ。
８．３６ｉｉｏ１）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオライド（８，１ｇ　、　２５ｍｎｏりを蒸留直後
のＴＨＦ２００　ｍｌに加えた。反応混合物を周囲温度
で窒素雰囲気下に一晩撹拌した。反応混合物の容積を次
いで２５ｍ１に減少させ、２５０ｍ１の塩化メチレンに
溶かした。この塩化メチレン溶液を１５ｍ１の水で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣（４，９ｇ）を〜５ｍｌの塩化メチレンに溶解
し、０％〜３％メタノール濃度の塩化メチレン中メタノ
ール溶液を用いて段階的（４Ｘ　２００ｍ１　）に溶出
する（＠５ｐｓｌ）　　２．５Ｘ　３５ｃ＋ｎシリカゲ
ルカラムで精製した。シロップ状の標記化合物が１．５
４ｇ（８５％収率）得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ２Ｊ８（ｍ、２１１）。
３．２２（ｍ、１ｔｌ）、　３．８９〜３．８５（ｍ、
２１１）、　５．１３（ｔ、ＬＨ）、　５．３２（ｔ、
１ｌｌ）、　５．７９（ｍ、１Ｉｌ）、　７．４５（１
１，２Ｈ）、　７．５８（ＩＩｌ、ＩＨ）、　８．０８
（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　　　　Ｄ　　ＣＩ　　　　ＮＨａ　
　ｔａ／ｚ　　　：　　２１９（Ｍ”Ｈど２３Ｂ（ＭＩ
ＮＩ４） ステップＧの１−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメ
チル−２−メチレンシクロブタン２．０９ｇ　（９，５
ＩＩＩＩｏｌ）、塩化メチレン１１２ｍ１及びメタノー
ル２８ｍ１の混合物を窒素雰囲気下−７８℃に冷却した
。はっきりとした青色が認められるまでオゾンを１０分
間この混合物に通した。窒素を使って過剰量のオゾンを
取り出し、９ｍｌのジメチルスルフィドを加え、反応混
合物を０．５時間−７８℃で撹拌した。次いで周囲温度
まで温め０．５時間撹拌し、シロップにまで減圧蒸発し
た。シロップ（２，５ｓｒ）を〜２　ｍｌの塩化メチレ
ンに溶かし、１００ｍ１の塩化メチレン続いて１％メタ
ノールの塩化メチレン２５０ｍ１．２％メタノールの塩
化メチレン２５０ｍ１で溶出する（＠５ｐｓｉ）　１．
５ｘ４５（至）シリカゲルカラムで精製した。
１．７９ｇ　（Ｈ％収率）の標記化合物を得た。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｍＨｚ　：　２２１（Ｍ＋Ｈ）
２２ｇ（）ｌ＋ＮＪ（４） ２５０ｍｌの三ツロフラスコに入れた氷酢酸（２５ｍｌ
）を窒素気流を通しながら水浴で冷却した。ソジウムボ
ロハイドライドを注意深く　５分かけて少しずつ加えた
。水浴を取り除き、周囲温度下で１５分間撹拌したのち
反応試薬を使った。ステップＨで得られた２−ベンゾイ
ルオキシ−４−ヒドロキシメチルシクロブタノン（１，
４３ｓｒ、　６．５ｍｌ１ｏｌ）を４５ｍ１の氷酢酸に
溶かし、直ちに上記ボロハイドライド試薬で処理した。
反応混合物を３５分間撹拌したのち、〜２ｍｌのメタノ
ールで反応を停止させ、反応混合物を真空濃縮してシロ
ップとした。シロップを２５０　ｍｌの酢酸エチルに溶
かし、酢酸エチル溶液を水次いで５％重炭酸ナトリウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮
すると、標記化合物１．４７．が得られた。これをその
まま精製することなく次のステップで用いた。
＋ Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　ｔａ／ｚ　：　２２
１　（Ｍ十〇）２３８（Ｍ＋ＮＨ４） （（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オ
キシメチル）シクロブタン ステップＩの２−ベンゾイルオキシ−４−ヒドロキシメ
チルシクロブタノール（１，９ｇ、　８．５ａ＋１ｏｌ
）とイミダゾール（２，８ｇ　、　３７．８ａ＋ｍｏｌ
）を１４０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）と合わせ、反応混合物を周囲温度で６４時間、窒素
雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残
渣を２５０ｍ１のジエチルエーテルに溶解した。エーテ
ル溶液は３　ｘ　１００ｍ１の水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し濾過し減圧濃縮した。残渣（６，
８ｇ）を１０ｍ１のヘキサンに溶解し、２．８Ｘ５４ｃ
ｍシリカゲルカラムで精製した。このカラムは、ヘキサ
ン中のアセトンを用いる段階的溶媒勾配、すなわち１％
濃度で４回（各々５００ｍ１）さらに１〜４％アセトン
濃度のへキサン溶液を使って溶出した（５ｐｓｉ）。
標記化合物４．２２ｇ　（７２％収率）が得られた。
＋ Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　Ｉｌ／ｚ　：　７１
Ｂ（Ｍ十ＮＨ４）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ１．８
９〜２．１０　（ｍ。
２１１）　、　　２．７５（ａ＋、ＩＨ）、　　３．３
０（ｄｄｄ、２１１）、　　４．４０（ｔ、ＬＨ）、　
　５．２４（＋ｇ、１）Ｉ）、　　７．２０〜７．７０
（ｍ、２３Ｈ＋ＣＨＣｆｌ　ｓ　）　、　８．２３（ｍ
、２Ｈ）ジオール ステップＪの２−ベンゾイルオキシ−１−（（（１，１
−ジメチル−エチル）ジフェニルシリル）オキシメチル
）−シクロブタン（４，２ｇ　、　６．０ｍｍｏｌ）を
蒸留直後のＴＨＦに溶解し、その溶液を撹拌しながら窒
素雰囲気下で一７８℃に冷却した。リチウムトリエチル
ボロハイドライド（ＴＨＦ中ＩＭ溶液２０ｍ１゜２０ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで温めた。
０℃で３０分撹拌し、反応混合物を一７８℃に冷却し１
．２ｍｌの氷酢酸で停止し真空濃縮した。残渣を〜５０
ｍ１へキサンで粉砕し、濾過し、ヘキサンで停止した。
懸濁液を２．８Ｘ５５ｃｍシリカゲルカラム（＠２ｐｓ
りで２％アセトンのヘキサン溶液１ρを用いて溶出し、
標記化合物２．３ｇ　（８４％収率）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ１．８８（ｍ、２１１）
。
２．５４（ｍ、ＩＨ）、　　２．９７（ｄ、１Ｉｌ）、
　３．２３〜３．３９（ｄｄｄ、２Ｈ＞、　４．１５（
ｍ、１）１）、　４．２４（ｔ、ｌ）Ｉ）ＭＳ　　ＤＣ
Ｉ−ＮＨ３ｔｘ／ｚ　：　５９５（Ｍ＋）Ｉ）＋ ６１２（Ｍ＋ＮＨ４） 蒸留直後のトリエチルアミン（１，２８ｇ、　８．２ａ
ｇｏ　Ｉ　）を蒸留直後の塩化メチレン７５ｍ１に溶解
した。
この溶液にステップにの２−Ｏ−（（１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル）　−３−（（（１，１−ジ
メチルエチル）ジフェニル−シリル）オキシメチル）−
１，２−シクロブタンジオールを加え、この溶液を窒素
雰囲気下で撹拌しながら一７８℃に冷却した。メタンス
ルホニルクロライド（０，９９ｇ、　８．２ａｕａｏｌ
）を加え、反応混合物を周囲温度まで温めた。３．５時
間後、反応混合物を１２５ｍ１の塩化メチレンで溶解し
、この溶液を１００ｍ１の水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し真空濃縮した。残渣（２，９ｇ）
をアセトン１０％のヘキサン溶液２５ｍ１で溶解し、２
．４　Ｘ４５ｃｍシリカゲルカラムで２ｐＳＩでアセト
ン５％のヘキサン溶液５００ｍ１．アセトン１０％のヘ
キサン溶液２５０ｍ１を用いて精製し、標記化合物１．
５７ｉ　（８０％収率）を得た。
Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈｅｘ／ｚ　：　６９０（
Ｍ”ＮＨ４）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ３）δ１．９５（
Ｉｌ、１ｌｌ）。
２．２０（１，ＬＨ）、　２．７７（１，ＬＨ）、　２
．９０（８，３１１）。
３．３９（ｄ、２Ｂ）、　４．３９（ｍ、ＮＯ，４，８
８（ｓ、ＩＨ）。
７．３０〜７．５４（Ｉｌｌ、１５Ｈ）　、　７．８０
〜７．７０（ａ、５Ｈ）ステップＬの１−〇−メタンス
ルホニルー２−（（（１，Ｌ−ジメチルエチル）−ジフ
ェニルシリル）オキシ）−３−（＜（１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル）オキシメチル）−１−シク
ロブタノール（１，５７ｇ。
２．３１１ｉｏ１）とリチウムアジド（０，８９ｇ、　
１４．１ｍｍｏｌ）を４０ｍ１の無水ＤＭＦに合わせた
。反応混合物を９０℃のオイルバス中で撹拌しながら加
熱した。９０’Ｃで２２，５時間撹拌後８０℃に下げ、
ヌ応混合物を８１）’Ｃで１６．５時間撹拌した。ＤＭ
Ｆを＠　５０”Ｃ真空下で除去した。残渣を２００ｍ１
のジエチルエーテルで溶解し、このエーテル溶液を１０
０ｍ１の５％の重炭酸ナトリウム水溶液及び１００ｍ１
の水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧濃縮した。
残渣（１４４ｇ）を１０％アセトンのヘキサン溶液２５
ｍ１で溶解し、１５０ｍ１のヘキサンを用いて１．５Ｘ
４５（７）シリカゲルカラムで２ｐｓｌで精製し、続い
てアセトン３％のヘキサン溶液３００ｍ１で溶出した。
これにより標記化合物８１２ｍｇ　（５６％収率）を得
た。
Ｍ　Ｓ　　　Ｄ　ＣＩ　　−Ｎ　Ｈｓ　　ｍ／ｚ　　二
　８３７　（１４”ＮＨ４）　　”’ＨＮＭＲ（ＣＤ　
Ｃｆｌ　ａ　）　６１．４７（Ｉｌ、ＬＨ）。
１．９７〜２．１２（ｍ、２１１）、　３．３９（ｄ、
２１１）、　３．４９（ａ、ＩＨ）、　４．１１（ｔ、
ＩＨ）、　７．３０〜７．５５　（ｍ。
１５Ｈ）、　７．８０〜７．７０（１１，５Ｈ）クロブ
タン ステップＭの生成物である２−（（（１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル）オキシ）　−３−（（（１
，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシメチ
ル）−１−アジドシクロブタン（８００ａ＋ｇ、　１．
２９ｍ＋ａｏｌ）を２０ｍ１のメタノールで溶解した。
この溶液に２００ｍ１の５％Ｐｄ／Ｃを、次いで４２０
ｍｇのアンモニウムホルマートを加えた。フラスコをふ
さぎ反応混合物を２３時間周囲温度で撹拌した。この反
応混合物を濾過し、濾過液を減圧濃縮した。残渣を２０
０ｍ１のジエチルエーテルで溶解し、このエーテル溶液
を１００ｍ１の５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した
。これにより標記化合物７０７ｆｆ＋ｇ　（９２％収率
）を得た。
Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　ａ＋／ｚ　：　５９
４（Ｍ＋Ｈ）”ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．８８〜
１．０８　（ａ。
１８Ｈ）、　１．９５〜２．１５（ａ＋、３ｔ（）、　
３．０ｌ−（Ｑ、ｌＨ）。
３．５（ｍ、２Ｈ）　、　３．８８（ｔ、ＩＨ）ステッ
プＯ：２−アミノー４−ヒドロキシ−５−ニトロステッ
プＮの生成物２−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリル）オキシ）　−３−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジフェニルシリル）オキシメチル）−１−ア
ミノシクロブタン（５８８ｍｇ、　０．９９Ｈｍｏｌ）
、　１８９　ｍｇ（０，９９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−
６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（
Ｊ、　Ｐ、　Ｃｏｎ５ｔａｎｔ、　ｅｔａｌｌ、のＪ、
　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃ　　Ｃｈｅｗ、　１０３
５（１９８５）に記載）及びトリエチルアミン（２２０
μ０　、１．５０ＩＩＩＩＩｌｏｌ）を、５ｍｌの無水
ＤＭＦと合わせた。反応混合物を２．５時間、窒素雰囲
気下５０℃でオイルバス中で撹拌した。ジエチルエーテ
ル（２００ｍｌ）を加え、このエーテル溶液を２Ｘ５０
ｍｌの水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し真空濃縮した。残渣（８００ｍｇ）を塩化メチレンに
溶解し、１００ｍ１の塩化メチレンを用いて１．ＯＸ４
５ｃｍシリカゲルカラムで＠ＬＯｐｓｉにて精製し、続
いてメタノール４％の塩化メチレン溶液１００ｍ１、最
後にメタノール４９６の塩化メチレン溶液１００ｍ１に
て溶出した。これにより標記化合物４７３＋ｎｇ　（６
４％収率）を得た。
Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　ｔａ／ｚ　：　７４
ｇ（Ｍ＋ｌｌ）”１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ２，１
３〜２Ｊ３　（ｉ。
３Ｈ）　、　２．８９（ｓ、ＩＨ）、　２．９７（ｓ、
ＩＨ）、　３．５９〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、　４．２
６（ｔ、ＩＨ）、　４．８５（＋Ｉｌ、ＩＨ）。
７．３０〜７．４７（＋ａ、ｌ０Ｈ）　、　７．５６〜
７．６０（１１，１０１１）ステップＯの生成物である
２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−（２−
（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オ
キシ）−３°−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェ
ニルシリル）オキシメチル）シクロブチルアミノ）−ピ
リミジン（４７０ｍｇ、　０．８３ａ＋ｍｏｌ）を、暖
かい脱ガスギ酸中にアルゴン雰囲気下で溶解し、溶液を
周囲温度で撹拌した。亜鉛末（１，５７ｇ、　２４ＩＩ
１ｍｏｌ）を−度に加え、撹拌を続けた。
約３時間後、反応混合物をミリボア０，４５μのフィル
ターに通した。固形物をギ酸で洗浄した。ギ酸溶液（４
０ｍｌ）をアルゴン下ボンベで３時間、１３０℃にて加
熱し、次に真空蒸発させた。残渣を１５ｍ１の水で懸濁
し、３回真空濃縮した。この残渣を再び２０ｍ１の水で
懸濁しく〜ｐＨ６の水溶液）、懸濁液を吸収濾過した。
濾過ケーキを１０ｍ１の濃縮水酸化アンモニウム溶液に
溶解し、これを真空濃縮した。
アンモニア溶液からの残渣を、さらに水で懸濁し再び濃
縮した。残渣（２３８ｒｐｇ）を４５ｍ１の水で溶解し
〜５０ａ＋ｇのＤａｒｃｏ　ｃ−６ｏＲ活性チヤコール
を用イテ５０〜６０℃で処理した。チャコールを、懸濁
液がまだ熱いうちに濾過し、水で洗浄した。濾過液を０
８５℃で真空濃縮し、残渣を２５ｍ１の水に再び溶解し
た。
この水溶液を一晩かけてゆっくり冷却し、続いて１〜２
時間で３℃に冷却した。得られた最初の結晶を吸収濾過
により収集し、４５℃で真空乾燥した。
これにより標記化合物８３ｍｇ　（５３％収率）を得た
。
ＭＳ　　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｍ／ｚ　　二　２５２（Ｍｉ
ｌ＋）”２６９（Ｍ＋ＮＩ＋４’） ’ＨＮＭＲ（δ６−ＤＭＳＯ）δ１．６５（Ｑ、ＩＨ）
。
２．００（ｍ、１）１）、　２．１９（ｑ、ＬＨ）、　
３．５５（ｍ、２Ｈ）。
４．１７（ｑ、ＩＨ）、　４．２９（Ｑ、ｌＨ）、　４
．５８（ｔ、ＩＨ−ＯＨ）　、　５．５５（ｄ、ＩＨ−
０１（）　、　６．４０　（ｂｓ、２Ｈ。
Ｎ１１２）　、　７．７０（ｓ、ＩＨ）実施例４３ 実施例４の方法に従って、実施例１ステツプＥの生成物
の替わりに実施例４２ステツプＨの生成物２−（（（１
，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシ）−
３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルフェニ
ルシリル）オキシメチル）−１−アミノシクロブタンを
使って、ｔ−ブチルジフェニルシリル基に保護されるヒ
ドロキシ基を用いて標記化合物を調製した。保護基はＳ
、　ＨａｎｅｓｓＩａｎ　ａｎｄ　Ｐ。
Ｌａｖｅｌｌｅｅ、　Ｃａｎａｄｉａｎ　　Ｊ、　　Ｃ
ｈｅｔｎ、　５３．２９７５−７（１９７５）に記載の
方法で除去した。
実施例４４ 実施例２の方法に従い、実施例１ステツプＤの生成物の
替わりに実施例４２ステツプＮの生成物２−（（（１，
１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシ）−３
−（（＜１．１−ジメチルエチル）ジフェニル−シリル
）オキシメチル）−１−アミノシクロブタンを用いて標
記化合物を調製した。
実施例４５ 実施例２の方法に従い、ステップＡとして実施例１ステ
ツプＤの生成物を実施例４２ステツプＮの生成物２−（
（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキ
シ）−３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニル
シリル）オキシメチル）−１−アミノシクロブタンに替
え、ステップＢとして（Ｅ）−３−エトキシアクリロイ
ルクロライドを３−メトキシメタクリル酸塩化物に替え
ることにより、標記化合物を調製した。
実施例４６ 実施例３の方法に従い、実施例２ステツプ６の生成物に
替えて実施例４４の生成物を用いることにより、標記化
合物を調製した。
実施例４７ ９−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロブチ
ル）グアニン Ｐ、　Ｅ、　Ｐｌｇｏｕ　ａｎｄ　Ｃ，Ｈ，５ｃｈｌｅ
ｓｓｅｒ、　　Ｊ　　ＯｒｇＣｈｅｌｌ、　５３．３８
４１〜３（１９８８）に記載の方法で調製したジイソプ
ロピル３．３−ジメトキシ−シクロブタン−１，ｌ−ジ
カルボキシレート（Ｑ、Ｏｇ、　２０．８ｍｍｏｌ）を
２００　ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解し、このエ
ーテル溶液を窒素雰囲気下で撹拌しなから０℃に冷却し
た。リチウムアルミニウムヒドリド（ｔ、ｅｇ、４２Ｉ
Ｉｌａ＋ｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で３
０分間撹拌した。反応を、１．ＢｍＬの水に続いて１５
％水酸化ナトリウム水溶液り、ＢｍＬさらに４．ＢｍＬ
の水を加えることにより停止した。反応混合物を濾過し
、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、このエーテ
ル濾過液を減圧濃縮した。残渣（３，０ｇ）を２ｍｌの
塩化メチレンに溶解し、１．５Ｘ４５ｃｍシリカゲルカ
ラム上で０２〜３ｐｓｌにて、２００ｍ１のアセトン：
ヘキサン（１：　２ｖ／ｖ）、続いて２００　ｍｌのア
セトンニへ牛サン（１：ｌｖ／Ｖ）を用いて精製し、標
記化合物１．５１ｇ（４１％収率）を得た。
Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　／　Ｎ　Ｈｔｓ／ｚ　：　１９４
（Ｍ”Ｎｌ１４）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ１．９
９（Ｓ、４Ｈ）。
２Ｊ５（ｔ、２Ｈ−ＯＨ）　、　３．１ｆｉ（ｓ、６Ｈ
）、　３．７７　（ｄ。
４）１） ステップＡの３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，
１−ジメトキシシクロブタン（１，３５ｇ、　７．６５
ｍｍｏｌ）と２Ｍの塩酸水溶液３．８ｍｌを８０ｍ１の
ＴＨＦに加え、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間周
囲温度で撹拌した。反応混合物を強塩基性水酸化物樹脂
を加えることにより中和し、濾過し、真空濃縮した。
残渣をＴＨＦで洗浄し、３０ｍ１の無水ピリジンに溶解
した。この溶液に７８７ｍｇ　（９，２ｍａ＋ｏｌ）の
メトキシルアミンハイドロクロライドを加え、窒素雰囲
気下周囲温度で〜２０時間撹拌した。これにｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド（３，５ｇ、　２３ａｍｏｌ
）と６０ｍ１の無水ピリジンを加え一晩撹拌した。溶媒
の大部分を３５〜４０℃で真空蒸発し、濃縮物を２００
ｍ１の塩化メチレンに溶解した。この塩化メチレン溶液
を１００ｍ１の水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空濃縮した。残渣を１．５Ｘ５０（至）
シリカゲルカラムで＠５００ｐｓｉにて、２％アセトン
のヘキサン溶液２００ｍ１．　４％アセトンのヘキサン
溶液２００ｍ１．最後に１０％アセトンのへキサン溶液
２００ｍ１を用いて精製し、標記化合物５８３ｍｇ　（
２０％収率）を得た。
Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈａ　ａ＋／ｚ　：　３８
８　（Ｍ＋ｌｌ）”１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ７３）６０．
０４（ｓ、　１２Ｈ）　。
０．８７（ｓ、１８Ｈ）　、　２．［ｆｌ（ｄ、４Ｈ）
、　３．５８（ｓ、４Ｈ）。
３．８２（Ｓ、３Ｈ） アミン 実施例２５ステツプＧに詳細に記載される方法に従い、
実施例２５ステツプＦの生成物の替わりに上記ステップ
Ｂの生成物を用い、０−メチルオキシムを還元して標記
化合物を調製した。
−ピリミジン 実施例２５ステツプＨの方法に従い、実施例２５ステツ
プＧの生成物に替えて上記ステップＣの生成物を用いる
ことにより、標記化合物を調製した。
実施例２５ステツプＩの方法に従って、実施例２５ステ
ツプＨの生成物に替えて上記ステップＤの生成物を用い
て標記化合物を調製した。
実施例４８ ９−　（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロブ
チル）アデニン 実施例４の方法に従って、実施例１ステツプＥの生成物
に替えて実施例４７ステツプＣの生成物３．３−ビス（
（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ
メチル）−シクロブチルアミンを用いて標記化合物を調
製した。
実施例４９ ９−（３，３−ビス（ヒドロキンメチル）シクロブチル
）ウラシル 実施例２の方法に従って、実施例１ステツプＤの生成物
に替えて実施例４７ステツプＣの３．３−ビス（（（１
，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシメチ
ル）シクロブチルアミンを用いて標記化合物を調製した
。
実施例５０ ９−　（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロブ
チル）チミン 実施例２の方法に従って、ステップＡとして、実施例１
ステツプＤの生成物に替えて実施例４７ステツプＣの生
成物である３、３−ビス（（（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル）オキシメチル）シクロブチルアミン
を用い、ステップＢとして、（Ｅ）−３−エトキシアク
リロイルクロライドに替えて３−メトキシ−メチルアク
リル酸塩化物を用いて、標記化合物を調製した。
実施例５１ ９−　（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロブ
チル）シトシン 実施例３の方法に従い、実施例２ステツプＢの生成物に
替えて実施例４９の生成物を用いることにより標記化合
物を調製した。
実施例５２ 実施例５ステツプＡのｎ−（ベンジルオキシ−カルボニ
ル）−３−メチレンシクロブタンアミン（４ｇ。
１８．４ｍｗｏｌ）　、３４ｍ１のメタノール及び１３
℃３ｍｌの塩化メチレンを混合し、窒素雰囲気下で一７
８℃まで冷却した。オゾンをこの混合液を通して約２０
分間泡沸させ、反応混合物を約１０分間窒素で洗った。
この反応混合物にジメチルスルフィド（１７ｍｌ）を加
え、これを−７８℃で０．５時間、周囲温度で０．５時
間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮してシロップと
した。シロップ（８，２ｇ）は１．５Ｘ４０ｃｍシリカ
ゲルカラムで精製し、ヘキサンで洗い、２５％ア七トン
濃度のヘキサン溶液４００ｍ１で＠５ｐｓｌで溶出した
。これにより標記化合物３．７４ｇ　（９３％収率）を
得た。
＋ ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨｍｌＺ　：２３７（Ｍ＋ＮＨ４）
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｌ　３）δ３．１０（ｍ、２Ｈ
）。
３．４３（ｍ、２１１）、　４Ｊｌ（ａ、１ｉｔ）、　
５．１３（ｓ、ＩＨ）。
７．４５（ｓ、５Ｈ） ステップＡのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−
アミノ−１−シクロブタノン（３，５１ｇ、　１［ｆ、
０ｇｍｏｌ）を１００ｍ１のＴＨＦ中に溶解し、このＴ
ＨＦ溶液を窒素雰囲気下撹拌しながら一７８℃に冷却し
た。これに１７．８ｍｌ　（１７，６℃１ｍｏｌ）のカ
リウムトリー５ｅｃ−ブチルボロ／Ｎイドライド（Ａｌ
ｄｒｊｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎ＞’からＴ
）ＩＰ　１Ｍ溶液としてに一３ｅｌｅｃｔｒｉｄｃ”の
登録商標として販売されている）を加え１０分間撹拌を
続けた。反応混合物を０℃まで温め、１．１６ｍ１くｌ
当１１）の氷酢酸で停止した。これをセライト濾過エイ
ドで濾過し真空濃縮した。残渣（３，１ｇ）を〜１０ｍ
１の塩化メチレンに溶解し、１．５Ｘ４５ｃ＋ｎシリカ
ゲルカラムで＠５ｐｓ１にて２５０ｍ１のアセトン：ヘ
キサン（１：　２ｖ／ｖ）　、続いて２００ｍ１のアセ
トン：へキサン（１：　ｌｖ／ｖ）を用いて精製し、標
記化合物を得た。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｒａ／ｚ　：　２２２（Ｍ＋Ｈ
）”　、　２３９（Ｍ＋ＮＩ＋４） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ１．８１（ｍ、２Ｈ）。
２．８２（＋＊、２Ｈ）、　３．６０（ｍ、１）ｌ）、
　　３．９０（ｍ、ＩＨ）。
５．０９（Ｓ、２Ｈ）。
７，２５〜７．４０（ｍ、５Ｈ） ステップＢのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−
アミノ−１−シクロブタノール（２，２２ｇ、　　１０
ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリルクロライド＜４
．８ｇ、　３２１１ｍｏＩ）を２５ｍ１の熱中ピリジン
に合わせ、この不透明懸濁液を窒素雰囲気下周囲温度で
週末ずっと撹拌した。６５時間後、溶液を３５〜４０℃
で真空濃縮した。濃縮液を２５０ｍ１の塩化メチレンで
稀釈し、この塩化メチレン溶液を３Ｘ１００ｍｌの水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。
残渣（３，９ｇ）を、１．０Ｘ４５■シリカゲルカラム
で＠５ｐｓｆにてｌｃｌＯｍｌのヘキサン、続いて１０
％アセトンのへキサン溶液２００ｍ１を用いて精製し、
これにより標記化合物３．１８ｇ　（８８％収率）を得
た。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｍ／ｚ　：　３３Ｂ（Ｍｉｌｌ
）”３５３（ＭＩＮＩ４）　” ’ＨＮＭＲ（ＣＤ＋Ｊｌ　３）δ−０，０３（ｓ、８ｔ
（）。
０．８３（ｓ、９Ｈ）、　　１．７５（＋ｎ、２１１）
、　　２．８８（ｍ、２Ｈ）。
３．９６（０１，ＩＩＩ）、　　３．９３（１ｍ、１１
１）、　　５．０８（ｓ、２１１）。
７ＪＯ（ｎ＋、５Ｈ） ステップＣの３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−１−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オ
キシ）−シクロブタン（３，１６ｇ、　９．４ｍｍｏｌ
）を７５ｍ１のメタノールへ溶解し、０．１ｇの１０％
Ｐ　ｄ／Ｃを加えた。反応混合物を周囲温度及び大気圧
にて３時間撹拌した。触媒をミリボア０．４５μｍフィ
ルターで濾過して除去し、濾過液は減圧濃縮して標記化
合物一定量を得た。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｔｘ／ｚ　：　２０２（Ｍｉｔ
ｔ）”２１９（Ｍ＋ＮＨ４） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ−０，１）３（ｓ、６）
１）。
０．８３（ｓ、９１１）、　　ｆ、６０（ｍ、２Ｈ）、
　　２．８０（１１，２Ｈ）。
２．８５（ｍ、ＩＩＩ）、　　３Ｊ３（ｍ、１ｔ（）ス
テップＤの３−アミノ−１−（（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル）オキシ）シクロブタン（１，９ｇ
、　９．４ｍｍｏＩ）、５−アミノ−４，６−ジクロロ
ピリミジン（２，３ｇ、　１４．ｌａｖ＋ｏｌ）及びト
リエチルアミン（６，５７ｍ１．４７＋＋ｍｏｌ）をｎ
−ブタノール１００ｍ１に合わせ、反応混合物を窒素雰
囲気上還流温度で２４時間温めた。４ｍｌのトリエチル
アミンを追加し、　５時間還流を続けた。反応混合物を
真空濃縮し、残渣を同様の溶媒で充填した強塩基性樹脂
（ＧＯｍｌ）の１．５Ｘ３３ｃｍカラムを通して水２０
％のメタノールで溶出した。溶出液は真空濃縮した。残
渣（３，９ｇ）を〜２５ｍ１の塩化メチレンで溶解し、
１．８Ｘ５０ｃｍンリカゲルカラムにて塩化メチレン２
５０ｍＬ続いて１％メタノールの塩化メチレン２５０ｍ
１、さらに２％メタノールの塩化メチレン２５０ｍＬ最
後に３％メタノールの塩化メチレン２５０ｍ１で精製し
た。これにより、標記化合物２．８ｇ　（９１％収率）
を得た。
ＭＳ　　ＤＣ１−ＮＨ３ｍＨｚ　：　３２９（Ｍ＋Ｈ）
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）　３）δ−０，０３（ｓ、ａｌ
ｌ）。
０．８３（ｍ、９１１）、　　１．８０（ｍ、２１１）
、　　２．８０（ｍ、２１１）３．３０　（ｂｓ、２１
１−ＮＨ２）　、４．０２（ｍ、Ｌｌｌ）。
８．０（ｓ、ｌＨ） ステップＥの５−アミノ−４−クロロ−６−（３’−（
（（ＬＩ−ジメチルエチル） ジメチルシリル）オキシ）−１゛ −シクロブチルーアミノ）ピリミジン（２，８Ｋ。
８．５ｍｌｌ１ｏｌ）と７５ｍ１のジェトキシメチルア
セテートを窒素雰囲気下で合わせ、混合物を約２２時間
還流温度で加熱し濃縮させてオイルにした。オイルを５
０ｍ１のトルエンで溶解し、１００ｍｇのｐ−）ルエン
スルホン酸を加えた。この溶液を１時間周囲温度で撹拌
し、真空濃縮した。０℃でアンモニア飽和させたメタノ
ール７５ｍ１に、残渣を溶解した。溶媒を蒸発させ、メ
タノールを１０ｍ１ごと３回に分けて残渣に加えこれを
蒸発させた。残渣をメタノール７５ｍ１に溶解し、溶液
のｐＨをｐ−トルエンスルホン酸を用いて〜３ｐＨに調
整した。溶液を約１時間周囲温度で撹拌し、次にアンモ
ニア飽和のメタノールで中和し、濃縮した。残渣を〜１
　ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１．５Ｘ４５ｃｍシリ
カゲルカラムにて＠５ｐｓｉで塩化メチレン２００ｍ１
．次いで５％メタノールの塩化メチレン２００ｍ１．最
後に１０％メタノールの塩化メチレンを用いて精製した
。これにより、標記化合物１．５０Ｋ　（７９％収率）
を得た。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｍ／ｚ　：　２２５（Ｍｉｌ＋
）”２４２（Ｍ＋ＮＩ＋４＞　” ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ２．６６（ｍ、２１１）。
３．１０（ｍ、２Ｈ）、　４．２２（ｍ、ＩＨ）、　４
．７２（ｌＷ、ＩＨ）。
６．８８（ｓ、ＩＨ）、　８．７３（ｓ、ＩＨ）ステッ
プＧ　：　９−（３°−ヒドロキシシクロブチル）アＩ ステップＦの９−（３°−、ヒドロキシ−１°−シクロ
ブチル）−６−クロロプリン（０，８ｚ、　３．５６１
１１ｍｏｌ）と２０ｍ１の濃縮アンモニアをチューブ内
でメタノールｌ０ｍ１に合わせた。チューブに栓をし、
４１時間６０℃で加熱し、−７８℃に冷却して栓を開け
°た。溶液が蒸発して固体残渣ができ、これを１０ｍ１
のメタノールを用いて６５℃で粉砕した。混合物を４℃
へ冷却し、溶媒をデカンテーションにより除去した。固
形物を真空乾燥し、標記化合物６５４ｍｇ　（８９％収
率）を得Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈ３１／Ｚ　：　２０Ｂ（Ｍ
４１１）”ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ２．５４（ｍ、２Ｈ
）。
３．００（ｍ、２Ｈ）、　　４．１９（ｍ、ＩＨ）、　
　４．６０（ｌＩ、ＩＨ）。
８．２０（ｓ、ｌＨ）、　　８．２４（ｓ、ＩＩＩ）実
施例５３ 蒸留直後のＴＨＦ　１００ｍ１と実施例５２の生成物で
ある９−（３’−ヒドロキシシクロブチル）−アデニン
３７８　ｍｇ　（１，８４ｍｍｏｌ）との混合物を、０
℃に冷却し、６２ｍｇ（２，６ｍｍｏｌ）の水酸化ナト
リウムで処理した。
１０分後、ジエチルホスホノメチルトリフレートを加え
、窒素雰囲気下４．５時間０℃で撹拌を続けた。
ここで２００μｇのジエチルホスホノメチルトリフレー
トを追加し、さらに撹拌を続けた。　６時間後、反応を
メタノールにより停止し、真空濃縮した。
残渣を２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１．０Ｘ４５ｃ
＋ｎシリカゲルカラムで＠５ｐｓｌにて塩化メチレン１
００ｍ１、続いて３％メタノールの塩化メチレン１００
ｍ１．５％メタノールの塩化メチレン１００ｍ１．最後
に１０％メタノールの塩化メチレン１００ｍ１を用いて
精製した。所望の生成物を含有するすべての上記留分を
合わせて濃縮させ、標記化合物２２２ｍｇ　（３４％収
率）を得た。
Ｍ　Ｓ　　Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈｓ　ｔｘ／ｚ　：　３５
Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）”’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！　３）δ１
．３ｇ（ｔ、ｅｌｌ）。
２．６０（ｍ、２）１）、　３．０７（１１，２Ｈ）、
　３．７９（ｍ、２ｔｌ）。
４．１１（ｍ、ＩＮ）、　４．２１（ｍ、４Ｈ）、　４
．Ｈ（ＩＩｌ、１Ｉｌ）。
７．９７（ｓ、ｌｉり、　８．３５（ｓ、ＬＨ）前ステ
ップのジエチルエステル２８［ｉｍｇ（０，８０６ａｍ
ｏ　Ｉ　）とアセトニトリル５ｍｌの混合物を窒素雰囲
気下２１時間、周囲温度で１．０１ｍ１　（８，１ｍＩ
Ｉｏｌ）のブロモトリメチルシランを用いて処理した。
反応混合物を真空濃縮し、５ｍｌの水にとり、再び濃縮
した。
残渣を１ｍｌの濃縮水酸化アンモニウム水溶液に溶解し
、この溶液を真空濃縮した。残渣を２ｍｌの水で溶解し
、メタノールで充填したＢｏｎｄｅｓｌｌＲＣ１８（４
０μｍ粒子）の１．５Ｘ４５ｃＩＩｌ逆相カラムで精製
し、＠１Ｏｐｓｌにて水で平衡化し、＠１ｏｐｓｉにて
水で溶出した。これにより標記化合物をアンモニウム塩
として１２２ｍｇ　（４５％収率）を得た。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３ｎ＋／ｚ　：３００（Ｍ＋ｔ（
）　　、離遊酸。
’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ２．５２（ｍ、２Ｈ）、　３．
０６　（ｍ。
２）１）　　、　　３．８４（ｄ、２Ｈ）、　　４．１
７（層、１１１）、　　４．５５（ｓ。
ＩＨ）　、　８．１３（ｓ、ｌＨ）、　８．２７（ｓ、
ＬＨ）実施例５４ ９−（３’−ヒドロキシシクロブチル）グアニン実施例
４２のステップＯ及びステップＰの方法に従い、実施例
４２ステツプＮの生成物に替えて、実施例５２ステツプ
Ｄの生成物である３−アミノ刊−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル）オキシ）−シクロブタンを
用いて標記化合物を得た。
ズ新ｊｔ１５５ ９−　（３’−ヒドロキシシクロブチルブチル）シトシ
ン実施例２に記載の方法の従い、実施例１のステップＤ
の生成物を３−アミノ−１−（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル）オキシ−シクロブタン（実施例５２
のステップＤの生成物）に置き換え、表題化合物を生成
する。
実施例３に記載の方法の従い、実施例２のステップＢの
生成物を実施例５５の生成物で置き換え、表題化合物を
製造する。
実施例２に記載の方法の従い、ステップＡにおいて、実
施例１のステップＤの生成物を３−アミノ−１−（１゜
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシシクロフ
タン（実施例５５のステップＦの生成物）に置き換え、
ステップＢにおいて（Ｅ）−３−エトキシアクリロイル
クロライドを３−メトキシメタクリロイルクロライドに
置き換え、表題化合物を製造する。
災旌皇ｌ工 閂、　　Ｆ、　　Ｓｅｍｍｅｌｈａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、
、　　Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、　　＋ｏＪ　　７
ｕ７−７５９　（＋９８２）記載の如く製造したメチル
４．４−ジェトキシ−１−シクロブテンカルボキシレー
ト（２，３ｇ。
１１．５ｍｍｏｆ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１２
９５ｇ　（１１，５ｍｍｏｊりの２−アミノ−６−クロ
ロプリンを、次いで５０μＬの１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）を添加した
。
溶液を周囲温度で１時間攪拌し、０．５ｍＬのＤＢＵを
添加し、０．５時間攪拌を続けた。反応混合物を更に２
時間攪拌した後、冷蔵庫に一装置いた。反応混合物を濃
縮し、メチレンクロライド中２％メタノールで溶出する
シリカゲル・カラムで残渣を精製して、２．９ｇ（７０
％収率）の表題化合物を得た；ＭＳ　　ＤＣＩ　　ＮＨ
Ｉ　Ｍ／Ｚ：３７１　（Ｍ十Ｈ）”、３８Ｂ　（Ｍ＋Ｎ
Ｈａ　）＋量）を小さいバンチで３０分間かけて溶液に
添加した。
反応混合物を０°Ｃで１．５時間攪拌し、反応を０．４
ｍＬの水、続いて０．４ｍＬの１５％水酸化ナトリウム
水溶液及び１．２ｍＬの水を添加して停止させた。反応
混合物を周囲温度で２０分間激しく攪拌した。アルミニ
ウム塩をＣｅ１ｉｔｅフイルターを介して２Ｉ！過し、
濾液を減圧濃縮して１−６７ｇの表題化合物を白色固体
として得た；ＭＳ　　ＤＣＩ　　ＮＨＩ　Ｍ／Ｚ：３４
３　（Ｍ＋Ｈ）”、３６０　（Ｍ＋ＮＨ４）＋ ステップＡ由来の２−アミノ−６−クロロ−９−（３３
′−ジェトキシ−２′−メトキシカルボニル−１シクロ
ブチル）プリン（１，９ｇ、５−　１ｍｍｏｆ）を７０
ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷水浴中で０℃に冷却した。水
素化リチウムアルミニウム（２８０ｍｇ、１．５当ステ
ツプＢ由来の２−アミノ−６−クロロ−９−（３３′−
ジェトキシ−２′−ヒドロキシメチル−１′−シクロブ
チル）プリン（１，３ｇ）及びアセトン（７０ｍＬ）及
び１０ｍＬのＩＮ塩酸溶液を合わせ、周囲温度で４時間
攪拌した。この時に５ｍＬのＩＮ塩酸を添加し、−＠攪
拌を続けた。１８時間後更に５ｍＬ分のＩＮ塩酸溶液を
添加した０反応混合物をＩＮ水酸化ナトリウム溶液で中
和し、３Ｘ２００ｍＬの酪酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル溶液を濃縮し、メチレンクロライド中１０％メタノ
ールで溶出するシリカゲル−カラムで残渣を精製し２．
４７０１ｇの表題化合物を得た；ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ
３Ｍ／Ｚ：２６９　＜Ｍ＋Ｈ＞＋、　　２８Ｂ　（Ｍ＋
ＮＨ４）＋ ステップＣ由来の２−アミノ−６−クロロ−９−（３オ
キソ−２′−ヒドロキシメチル−１′−シクロブチル）
プリン（４３０ｍｇ）を４５ｍＬのメタノールに溶解し
、得られた溶液を０℃の冷却した。水素化ホウ素ナトリ
ウムを溶液に添加し、少しずつ反応混合物に添加し、反
応混合物を０℃で１５分間攪拌した。アセトンを添加し
て反応を停止した。反応混合物を濃縮し、メチレンクロ
ライド中１０％メタノールで溶出するシリカゲル・カラ
ムで残渣を精製し、３７０■の表題化合物を得た；ＭＳ
　　　ＤＣＩ−ＮＨコ　Ｍ／Ｚ：２１０　　（Ｍ＋Ｈ）
”、　　　２８７（Ｍ＋ＮＨａ）” ステップＤ由来の２−アミノ−６−クロロ−９−（（３
′−ヒドロキシ−２′−ヒドロキシメチル−１′シクロ
ブチル）−プリン（７８■）及び５ｍＬのＩＮ塩酸を合
わせ、１０５℃で２．５時間加熱した０反応混合物を真
空内濃縮し、６２■の表題化合物を得た；ＭＳＤＣＩ　
　ＮＨＩ　　Ｍ／Ｚ：２５２　（Ｍ十Ｈ）士、２６９（
Ｍ＋ＮＨ，）＋　　　；　　　’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）　　　δ２．４０　（ｍ、ＩＨ）、２．６２−２
−　８０　（ｍ、２Ｈ）３．５５　（ｍ、２Ｈ）、３．
７８　（ｍ、ＬＨ）、４゜１２　　（ｍ、　　　ＬＨ）
　　、　　　４．　　６６　　（ｔ、　　　ｔｏ、　　
　Ｊ＝５．　　５Ｈｚ）、５．２２　　（ｄ、　　ＩＨ
，Ｊ＝、７．０Ｈｚ）、６．　４０　　（ｂｓ、２Ｈ）
、　　７．８２　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　１０．　５
０（ｂｓ、ＩＨ）。
実施例５９ ユｌ 実施例５８のステップＤの生成物である、２−アミノ−
６−クロロ−９−（３’　−ヒドロキシ−２′−ヒドロ
キシメチル−１′−シクロブチル）プリン（３９０■。
］、４５ｍｍｏ！！、）をｌ　ＯｍＬのＤＭＦに溶解し
、溶液を０℃に冷却した。ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド（２４０＋ｗｇ、１．１当量）及びイミダゾー
ル（２００■、１．１当量）を順次添加し、反応混合物
を０℃で１゜２５時間攪拌した０反応混合物を濃縮し、
残渣をメチレンクロライド９５％メタノールで溶出する
シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、１４０
■の表題化合物を得た；　　’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ−０，０４（ｓ、６Ｈ）、０．１３−Ｃｓ、９Ｈ
）、２．１９　（ｍ。
ＩＨ）、７０　（ｍ、ＩＨ）、２．９０　（ｍ、ＩＨ）
、３゜７０　（ｍ、ＩＨ）、：Ｌ　　７８　（ｍ、２Ｈ
）、４．２０（ｍ、ＩＨ）、３２　（ｄ、ＩＨ−０，Ｈ
）、６．８１　　（ｂｓ、２ＨＮＨ２）、８．２９　（
Ｓ、ＩＨ）；ＭＳ　　ＤＣＴ　　ＮＨ：ｌ　Ｍ／Ｚ：３
８４　（Ｍ十Ｈ）”、４０１　（Ｍ＋　Ｎ　Ｈａ　）　
” １０ｍＬのＴＨＦ中水素化ナトリウムの懸濁液を０“Ｃ
に冷却し、ステップＡ由来の１５５Ｗｇ（０，４２ｍｍ
。
Ｉ！、）の２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−ヒド
ロキシ−２’−（（（１，１−ジメチルエチル）−ジメ
チルシリルオキシメチル）−１′−シクロブチル）プリ
ンを添加し、１０分後口０８μＬのジエチルホスホノメ
チルトリフレートを加えた。反応混合物を１時間攪拌後
、メタノールを添加して反応を停止し、反応混合物を減
圧濃縮した。残渣をメチレンクロライド中２％メタノー
ルで溶出するシリカゲルカラムで精製し、１７０ＩＩｇ
（８０％収率）の表題化合物を得た： Ｓｏ）δ−０，０２（２ｓ。
Ｈ）、２．３８　（ｍ、ＬＨ） ３．０７　（ｍ、ＩＨ）、３− ８−３−　９２　（ｍ、３Ｈ）。
８８　（ｂｓ、２Ｈ−ＮＨ２） ＭＳ　　ＤＣＩ　　ＮＨＩ　Ｍ／　Ｚ ５１　（Ｍ十ＮＨａ　）　” ステップＣ：２−アミノ ＨＮＭＲ（ｄ　６−ＤＭ ６Ｈ）、０．　７７　　（ｓ、　　９ ．２．　７５　　（ｍ、　　ＩＨ）。
７６　　（ｄ、２Ｈ）、３．　７ Ｃ３５（ｍ、　　ＬＨ）、　　６゜ 、８．３１　　（ｓ、　　ＬＨ）； ：５３４　　（Ｍ＋Ｈ）　　十　、　　５６−プロモー
９−　（３’ （（ジエチルホスホニル）メトキシ）−２′−ヒドロ二
ＦステップＢ由来の２−アミノ−６−クロロ−９−（３
（（ジエチルホスホニル）メトキシ−２’−１（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ）メチル）−
１′−シクロブチル）プリン（１６９＋＋＋ｇ、０゜３
２ｍｍｏＱ）を溶解し２ｍＬのアセトニトリルに熔解し
、４２０ｍＬの臭化トリメチルシリルを添加した。微か
に黄色の溶液をアルゴン雰囲気上周囲温度で１６時間攪
拌し、次いで濃縮した。残渣を乾燥し、２ｍＬの水に懸
濁した。水を真空除去し、このステップを繰り返した。
残渣をメタノールに溶解し、再濃縮し、ＴＨＦに溶解し
、再濃縮して１７０ｍ１ｇの表題化合物をガラス状淡黄
色固形として得、精製せずに次のステップに進んだ：Ｆ
ＡＢＭＳ　：　４０　Ｂ　、　ＦＡＢ＋　ＭＳ　：　４
１０゜ステップＤ：９−（（２’−ヒドロキシメチル）
−３′１Ｈ）。
グアニン ステップＣ由来の２−アミノ−６−ブロモ−９−（（３
’−（（ジエチルホスホニル）メトキシ）−２′ヒドロ
キシメチル）−１′−シクロブチル）プリン（１７０■
）と７ｍＬのＩＮ塩酸を合わせ、９０°Ｃで２時間と１
０分加熱した０反応混合物を放置冷却して周囲温度にし
、ｒｏｔｏｖａｐ上で濃縮乾燥した。８渣を再び水と合
わせ、２回薫発乾燥させ、０．５ｍＬの濃水酸化アンモ
ニウム溶液に溶解し、再び濃縮乾燥した。残渣を水で溶
出する逆相Ｃ−１８カラム上で精製して１０１■の表題
化合物を得た；ＭＳ　　ＦＡＢ　　Ｍ／Ｚ：３４６ＣＭ
＋Ｈ）”　；　　’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ２−　４４　
（ｍ、ＩＨ）、２．９６　（ｍ、、ＩＨ）、３．０４　
（ｍ、　　ＩＨ）。
３．６７　（ｄ、ＩＨ）、Ｌ　　８２　（ｄ、ＬＨ）、
３．９８　（ｍ、ＩＨ）、４−３１　（ｍ、ＩＨ）、８
．０１　　（ｓ。
実施例５８のステップＡ−Ｄの手順に従い、ステップＡ
における２−アミノ−６−クロロプロリンをアデニンで
置き換え、表題化合物を製造した。ＦＡＢ　　ＭＳ　　
Ｍ／Ｚ：２３６　（Ｍ十Ｈ）＋　；　　’ＨＮＭＲ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）δ２．３２　（ｍ、ＩＨ）、２．７２　
（ｍ、ＩＨ）。
２．８４　（ｍ、ＩＮ）、３．５６　（ｍ、２Ｈ）、３
．８２　（ｍ、ＩＨ）、４−　３０　（ｑ、ＩＨ）、４
．７９　（ｔ。
ＩＨ）、５．３１　（ｄ、ＩＨ）、８．１２　（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
ＥＬ　　２４　（ｓ、ＬＨ）。
実施例５９のステップＡ−Ｃに記載の手順に従い、ステ
ップＡにおける２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−
ヒドロキシ−２′−ヒドロキシメチル−１′−シクロブ
チル）プリンを実施例６０の生成物で置き換え、表題化
合物を製造した。
５時間続けた８反応をメタノールで慎重に停止し、真空
で濃縮して８００■（８１％収率）の表題化合物を得、
精製せずに次のステップに進んだ；ＭＳ　　ＤＣＩ−Ｎ
Ｈ３Ｍ／Ｚ：　１４７　（Ｍ十Ｈ）”、１６４　（Ｍ＋
ＮＨ，）＋ （ヒドロキシメチル）−１′−シクロブチル）グアニン
Ａ、　Ｅ、　Ｇｒｅｅｎｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　３７５５−８Ｈ９
７６）の記載に従って製造した２−オキサ−３−オキソ
−６−ホルミル−ビシクロ（３，２，０）へフタン（９
５０Ｉ１ｇ、　　６．　７８ｒｎｍｏ　ｊりを８ｍＬの
無水ＴＨＦに熔解し、得られた溶液を０°Ｃに冷却した
。溶液をＯ″Ｃで０．５時間攪拌後、２７．２ｍＬ　（
２７，１ｍｍｏｆ）のジポラン（ＴＨＦ中ＩＭ溶液）を
加え、攪拌を更にＯ。
ステップＡ由来の２−　（２−（ヒドロキシ）エチル）
−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（８００
■、５．４８ｍｍｏｆｆｉ）を、１８ｍＬのＤＭＦ：メ
チレンクロライド（］：８ｖ／ｖ）中１．７２６ｇ　（
１１−４ｍｍｏｊｌりのむ＝ブチルジメチルシリルクロ
ライド及び１　５７ｇ　（２３ｍｍｏｆ）のイミダゾー
ルと混合し、反応混合物を窒素雰囲気下、２時間周囲温
度で攪拌した。
反応混合物を真空で：ａ縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
した、酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、ｆＡ縮した。ヘキサン中１０
％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製
して、９００■（４４％収率）の表題化合物を得た；Ｍ
Ｓ　　ＤＣｌ−ＮＨ３Ｍ／Ｚ：３１５　（Ｍ＋Ｈ）＋、
３９２　（Ｍ＋ＮＨＡ）十 ライドを加えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌後、真
空で濃縮し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するシ
リカゲルカラムで残渣を精製して、１８０＋ｇ（８９％
収率）の表題化合物を得た；　ＭＳ　　Ｄ　ＣＩ　　Ｎ
ＨＩ　Ｍ／　Ｚ　：４４７　（Ｍ＋Ｈ）　”　　４６４
　（Ｍ＋ＮＨ４）　”ステップＢ由来の、２−　（２−
（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ
）エチル）−３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チル−シリル）オキシメチル）シクロブタノール（１６
０ｍｇ、ｏ、４３ｍｍ０りを２ｍＬのメチレンクロライ
ドに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリエチ
ルアミン（１２０μＬ）を添加し、次いで３６μＬのメ
タンスルホニルクロ２−　（２−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル）−オキシ）エチル）−３−
（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−シリル）−
オキシメチル）−１−〇−メタンスルホニルシクロブタ
ノール（１８０■。
０．４１ｍｍｏｉ！、）を４ｍＬのＤＭＦ中２００℃ｇ
　（４゜１ｍｍｏｆ）のリチウムアジドと混合した０反
応混合物を８０℃で２時間加熱し、真空で濃縮した。ヘ
キサ７９５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで
残渣を精製して、１２０■（７３％収率）の表題化合物
を得た；ＭＳ　　　ＤＣＴ−ＮＨ：ｌ　　Ｍ／Ｚ：４０
０　　（Ｍ＋Ｈ）”、　　４１７　（Ｍ十ＮＨ，）＋ ！−ＮＨｒ　　Ｍ／Ｚ：３７４　　（Ｍ＋Ｈ）＋、　　
３９１　　（Ｍ＋ＮＨｓ）” 上記ステップＤ記載に従い製造した２−（２−（（（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ）エチ
ル）−３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−
シリル）オキシメチル）−１−アジドシクロブタン（９
８０１ｇ、　　２．　４５ｍｍｏ　ｆ！、）を２０ｍＬ
のメタノールに溶解し、過剰の炭素上パラジウムを溶液
に窒素雰囲気で添加した０反応混合物を周囲温度で大気
圧、水素下で０．５時間攪拌した。触媒を濾過により除
去し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液を真空で
濃縮して８５０■（９３％収率）の表題化合物を得た；
ＭＳ　　ＤＣステップＥ由来の２−　（２−（（（１，
］−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ）エチル
）−３−（Ｎｌ、１−ジメチルエチル）−ジメチルシリ
ル）オキシメチル）−１−アミノシクロブタン（８２０
１ｍｇ、２゜２ｍｍｏｆｆｉ）、６−クロロ−２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（４５０■
、２．３５ｍｍ。
ｌ）、トリエチルアミン（４６０μＬ、３．３ｍｍｏｆ
）を、２５ｒｎＬのＤＭＦと混合し、反応混合物を６０
゛Ｃで１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残
渣を３Ｘ　１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減退、濃縮した。メチレンクロライド中５％メタ
ノールで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、
８６０１１ｇ（７４％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ
　　ＤＣＩ−ＮＨｌ　Ｍ／Ｚ：５２Ｂ　（Ｍ十Ｈ）”、
４４５　（Ｍ＋ＮＨ４）＋ グアニン 実施例４２のステップＰに記載の手順に従い、４７０ｇ
（０，６３ｍｍｏｉ！、）の２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５−二トロー６−（２’　−Ｎ　（１，１−ジメチ
ルエチル）ジフェニルシリル）オキシ）−３’　−１（
１゜１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシメ
チル）シクロブチルアミノ−ピリミジンをステップＦ由
来の４６０１１ｇ　（０，８７２ｍｍｏｊりの２−アミ
ノ−６−（２−（２−（（（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル）オキシ）エチル）−３’　−（［（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル
）−１′−シクロブチルアミノ）−４−ヒドロキシ−５
−ニトロピリミジンで置き換え、ギ酸溶液を１３０°Ｃ
で３時間ではなく１６０°Ｃで２．５時間加熱して、表
題化合物を２２％収率で得た（６０ＩＩｇ）；ＭＳ　　
ＤＣＩ　−ＮＨＩ　Ｍ／Ｚ：２８０　（Ｍ＋Ｈ）＋　；
　　’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）と１．６５　（ｍ、
ＩＨ）、１．８９　（ｍ、ＬＨ）、２゜０４　　（ｑ、
ＩＨ）、２．３７　（ｍ、ＩＨ）、２．５５（ｍ、ＩＨ
）、３．２８　（ｍ、２Ｈ）、３．５２　（ｍ。
２Ｈ）、４．２６　（ｑ、ＩＨ）、４．３７　（ｔ、Ｉ
ＨＯＨ）、４．６３　（Ｌ、ＩＨ−ＯＨ）、６．３９　
（ｂｓ。
２ＨＮＨ２）、　　７−　８７　（Ｓ、　　ＩＨ）。
実施例６３ ス１」（１土 実施例４の手順に従い、実施例１のステップＥの生成物
を２−（２−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル）オキシ）エチル）−３〜（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）−１−アミ
ノシクロブタン（実施例６２のステップＥの生成物）で
置き換え、ヒドロキシル基がむ一ブチルジメチルシリル
基で保護された表題化合物を製造する。保護基を実施例
１のステップＥ記載のようにして除去する。
実施例２に記載の手順に従い、実施例１のステップＤの
生成物を２−　（２−（（（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−（（（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）１
−アミノシクロブタン（実施例６２のステップＥの生成
物）で置き換え、表題化合物を製造する。
実施例２に記載した手順に従い、ステップＡにおいて実
施例１のステップＤの生成物を２−　（２−（（（１゜
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ）−エチ
ル）−３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル）オキシメチル）−１−アミノシクロブタン（実施
例６２のステップＥの生成物）で置き換え、ステップＢ
において（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロライド
を３−メトキシメタクリロイルクロライドで置き換え、
表題化合物を製造する。
実施例３に記載した手順に従い、実施例２のステップＢ
の生成物を実施例６４の生成物で置き換え、表題化合物
を製造する。
１．２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン実施例
１のステップＥに記載の手順により、２．３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブチルアミンヒドロクロライド
を４．３２ｇ　（１２ｍｍｏＩ！、）の２．３−ビス（
１１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメ
チル）シクロブチルアミン（実施例１のステップＤの生
成物）から生成し、３０ｍＬのエタノール中６．３３６
ｇ　（２４ｍｍｏｆ）の４．６−ジクｏｏ−５−（２゜
２−ジェトキシエチル）ピリミジン（Ｊ、　Ａ、　Ｍｏ
ｎｔｇｏｍｅｒｙａｎｄ　　Ｋ、　　Ｈｅｗｓｏｎ、　
　Ｊ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓ七ｒｙ、
　　１０．　６６５−７（＋９６７）記載のようにして
製造した）の溶液に添加した。
トリエチルアミン（３，３ｍＬ、２４ｍｍｏｆ）を添加
し、反応混合物を７時間加熱、還流した。更に１．５ｍ
Ｌのトリエチルアミンを添加し、還流を０．５時間継続
した。温度を還流温度以下に低下させ、溶液を真空で濃
縮し、固体残渣を得た。残渣をメチレンクロライドに溶
屏し、該メチレンクロライド溶液を重炭酸ナトリウム水
溶液とプラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、濃縮した。メチレンクロライド中５％メタノ
ール、次いでメチレンクロライド中ｌＯ％メタノールで
溶出する２、８Ｘ７３Ｃｌシリカゲルカラムで残渣を精
製し、２．８８ｇ　（６７％収率）の表題化合物を得た
：ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ］Ｍ／Ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＡ由来の３−（（４’−クロロ−５’　−（２
゜２−ジェトキシエチル）−６′−ピリミジニル）アミ
ノ）−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン
（２゜８８　ｇ、　　８ｍｍｏ　ｉ！、）を４３ｍＬの
ジオオキサンに熔解し、１０．８ｍＬのＩＮ塩酸溶液を
添加した。得られた溶液を周囲温度で２日間攪拌し、１
．５ｍＬの濃水酸化アンモニウム水溶液を添加した。溶
液を真空で濃縮し、残渣にエタノールを加えた。エタノ
ールを１発させ、残渣を３００ｍＬの温かいクロロホル
ムで処理した。クロロホルム溶液を濾過し、濾液を水（
水洗浄のｐ　Ｈは〜４）、重炭酸ナトリウム、ブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空で濃縮して１．７５ｇ（８２％収率）の表題化合物を
得た；ＭＳ　　ＤＣＩ　−ＮＨｌ　　Ｍ／Ｚ：　　２６
Ｂ　　（Ｍ＋Ｈ）　　”　　；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｑコ　）　　δ　２．　２４　　（ｍ、　　２Ｈ）、　
　２．　３５　　（ｍ、　　２Ｈ）２−　５９−２．８
０　（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．９０　（ｍ、４Ｈ）
、４．８１　（ｑ、ＩＨ）、６．６４　（ｄ。
ＩＨ）、７．４０　（ｄ、ＩＨ）、８．６２　（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
この生成物を更に精製せずに次のステップに進んだ。
ステップＢ由来の４−クロロ−７−（２’　、３’　−
ビス（ヒドロキシメチル）クロロブチル）−７Ｈ−ピロ
ロ（２，３−ｄ〕ピリミジン（２６ｇ、ｏ、Ｏ１ｍｍｏ
ｊりを２．５ｒｎＬのクロロホルム中２６．１ｘｇ（０
，１５Ｄ１ｍｏｊ２）のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ
ＢＳ）で、周囲温度で一晩処理した。次いで更に２ＢＩ
１ｇのＮＢＳと２ｍＬのクロロホルムを加え、−晩攪拌
を続けた。混合物を水とクロロホルムに分配し、クロロ
ホルム溶液をチオスルフェート水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ｉＩ！ｊＵ、ｆＪａした。メチレ
ンクロライド中５％メタノールで溶出する：ｌＯ１０Ｘ
１２シリカゲルカラムで残渣を精製し、８．４■（２４
％収率）の表題化合物を得た；ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ１
Ｍ／Ｚ：３４６　（Ｍ＋Ｈ）”、３４Ｂ　（ＭＨ＋２）
＋　；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＩ　ＯＤ）δ２゜２０−２
．３３　（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６０　（ｍ。
ＩＨ）、２．７５−２．８５　（ｍ、ＩＨ）、３．６５
３．７１　（ｍ、４Ｈ）、５．０３　（ｑ、ＩＨ）、７
゜９３　（ｓ、ＩＨ）、８．５７　（ｓ、ＩＨ）。
ステップＢ由来の４−クロロ−７−（２’　、３’−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−７８−ピロロ
（２，３−ｄ）ピリミジン（０，６６１ｇ、２−４８ｍ
ｍｏ　４２）を、５ｍＬのメチレンクロライド及び２ｍ
Ｌのピリジン中０．６１２ｇ　（５６７μＬ、６ｍｍｏ
ｒ！、）の無水酢酸で周囲温度で一晩処理した。更に２
２５μＬの無水酢酸と２ｍＬのピリジンを加え、周囲温
度で攪拌を続けた。４時間後、溶液を真空で濃縮し、真
空でトルエンとの共沸蒸留により溶媒の除去を完全にし
た。ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出する２Ｘ３０ｃ
１１シリカゲルカラム上で残渣を精製し、０．７７２ｇ
　（８９％収率）の表題化合物を得た；　ＭＳ　　ＤＣ
Ｔ　　ＮＨＩ　Ｍ／Ｚ　：　３５２　（Ｍ＋Ｈ）　”　
；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｔ　）δ１゜９８　（
ｓ、３Ｈ）、２．１３　（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、
２Ｈ）、２．６４　（ｍ、ＬＨ）、３．０２　（ｒｎ。
ＩＨ）、４．１０−４．３０　（ｍ、４Ｈ）、４．９５
（ｑ、ＩＨ）、６．６３　（ｄ、ＩＨ）、Ｌ　　３５　
（ｄ。
ＩＨ）、、８．６１　　（ｓ、　　ＩＨ）。
ステップＤ由来の４−クロロ−７−（２’、３’−ビス
（アセトキシメチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ（
２，３−ｄ〕ピリミジン（０，７７ｇ、２．１９ｒｎｍ
ｏｆｆｉ）を２０ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、
０゜３０３ｇ　（２，１９ｍｍｏｊりのＮ−ブロモアセ
トアミド（Ｓｉｇｍａ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍ
ｐａｎｙから市販）を添加した。得られた溶液を２．５
時間攪拌し、メチレンクロライドで希釈し、チオ硫酸ナ
トリウム及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減遇し、減圧で濃縮した。ヘキ
サン中４０％酢酸エチルで溶出する２Ｘ３１Ｃ１１シリ
カゲルカラム上で残渣を精製し、（Ｌ　　７８ｇ　（８
３％収率）の表題化合物を得た；ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ
□Ｍ／Ｚ　：　４３０　（Ｍ＋Ｈ）＋、’ＨＮＭＲ ２、１３（ｓ。
Ｈ）、　　２．　６５ ４、　１５−４゜ ７、　４１　　（ｓ。
００　　（ｓ、　　３Ｈ） ４５（ｍ、２ （ｍ、ＩＨ）。
９６　　（ｑ、　　ＩＨ） Ｉ　Ｈ）　。
（ＣＤＣ１３）　　δ２゜ ３Ｈ）、　　２．　３０−２゜ （ｍ、　　ＩＨ）、　　２．　９７ ３０　　（ｍ、　　４Ｈ）、　　４゜ ＩＨ）、　　８−　６１　　（ｓ。
ステップＥ由来の９−ブロモ−４−クロロ−７−（２３
′−ビス（アセトキシメチル）シクロブチル）７Ｈ−ピ
ロロ（２，３−ｄ）ピリミジン（０，７８ｇ。
１．８２ｍｍｏｆ）を２０ｍＬのメタノール中１０ｍＬ
のアンモニアの溶液で密封した管内で１２０℃、６時間
処理した。溶媒を蒸発させ、メタノールから残渣を結晶
化して４２４ｍ１ｇ（７１％収率）の表題化合物を得た
：ｍ。
ｐ−１８５〜１８７℃；ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ＊Ｍ／Ｚ
：３．２７　　（Ｍ＋Ｈ）”　　；　　（δ６−ＤＭＳ
Ｏ）６２．０５（ｍ、　　２Ｈ）、　　２゜ ＩＨ）、　　３．　　／ｌ。
（ｔ、ＩＨ−ＯＨ） ８０　　（ｑ、　　ＩＨ）。
６０　　（ｓ、　　ＬＨ）。
、　　２．　６５　　（ｍ。
４Ｈ）、　　４．　６１ １　Ｔｌ−０Ｈ）、　　４゜ ２Ｈ−ＮＨ２）？。
ＩＨ）。
４０（ｍ、ＩＨ） ３、　５２　　（ｍ。
、　　４．　６７　　（ｔ ６、　７２　　（ｂｓ。
Ｅｌ　　０９　　（ｓ。
実施例６８ ９−（２′，３′°−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブチル）グアニン 無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のジメチル
フマレート１．０６ｇ　（７，３４ｍｍｏｌ）溶液に、
窒素雰囲気下で撹拌しながら、エチルアルミニウムジク
ロリド（７，３４ｉｉｏ１）のヘキサン溶液（１，０Ｍ
）を加えた。得られた黄色溶液を還流温度に加熱し、２
０分間に亘って、フェニルビニルスルファイド１，０Ｋ
（７，３４ｍｍｏｌ）の無水１．２−ジクロロエタン溶
液（４ｍｌ）をシリンジを用いて滴下して加えた。反応
混合物を３時間、還流温度にて撹拌した。室温まで冷却
後、反応を１．ＯＮ塩酸１００ｍ１によって慎重に停止
させ、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ　５０ｍ１　）で
抽出した。有機抽出物を水（２Ｘ　５０ｍ１　）及びブ
ライン５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱
水させ、濾過及び濃縮して粘性のあるオレンジ色油を得
た。
この浦（１，５６ｇ）をシリカゲル（２５ｇ）上でクロ
マトグラフィにかけ、１．２−ジクロロエタン中の３％
酢酸エチル（３００ｍｌ）で溶出させた。得られた黄色
油をバルブ−バルブ蒸留で精製して標記化合物（黄色油
）を得た。
ｂ、９１２０℃（０，０５ｍＩｌ）Ｉｇ）　　；Ｅ　Ｉ
　−ＭＳ、　ｍ／ｅ相対強度：　　２８０（Ｍ”　、１
８）。
１３Ｂ（１００）、　　９１（１３）　：’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣＲ３）δ２．２０（ｑ、ＬＨ）。
２．６１（０１，ＬＨ）、　　３．２２（ｑ、１）１）
、　　３．３４（ｔ、ＩＨ）。
３．８６（ｓ、３Ｈ）、　　３．６７（ｓ、３１１）、
　　３．８７（ｎ＋、ＬＨ）。
７．３０＜ｍ、５ｔｌ） ステップＡで得られたジメチル３−（フェニルチオ）シ
クロブタン−１，２−ジカルボキレート１．．０５ｇ（
３，７５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液２０ｍ１を激しく
撹拌しながら、０ＸＯＮＥ　（硫酸カリウム及びペルオ
キシ硫酸水素カリウムの市販混合物）　３．４６ｇ（１
１，２５ｍｍｏｌ）の水懸濁液（２０ｍｌ）をこれにゆ
っくりと加えた。得られたにごった懸濁液を３０分間撹
拌し、水（５０ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（ｌ
ｏＯｍｌ）で希釈した。相分離を待って、水相を１，２
−ジクロロエタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合
わせて、希釈重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍｌ）
　、水（２×５０ｍ１）及びブライン（５０ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水させ、濃縮し、標
記化合物（粘性油）　１．ｌＯｇ　（９４％収率）を得
た。
Ｅ　Ｉ　−ＭＳ、　ｔａｌｅ　　（相対強度）：２８１
　（Ｍ”−０ＣＨ３，９）　、　１７１（１００）。
１３９（２４）　、　１１１（４７）　　；’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣΩ３）６２．４８（ｎ＋、　ＩＨ）。
２．７６　（Ｉｌｌ、１８）　、　　３．２３（ｑ、Ｉ
Ｈ）、　　３．５２（ｓ、３Ｈ）。
３．７４（ｓ、３Ｈ）、　　３．８０（ｍ、１ｔｌ）、
　　３．９２（ｑ、１ｌｌ）。
７．５８（ｍ、２Ｈ）、　　７．６８（＋ｎ、１．Ｈ）
、　　７．８９（ｍ、２）１）ブタン ２−アミノ−６−りｏｏプリン（９０５ｍｇ、　　１．
０当量）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）４０ｍｌ中に加熱下で溶解した。
得られた溶液に、室温窒素下で、ステップＢで得られた
２、３−ジカルボメトキシシクロプチルフェニルスルホ
ン１．８３ｇ　（５，８７ｍ１）の無水ＤＭＦ溶液（４
０ｍｌ）を加えた。この溶液に、１．８−ジアゾビシク
ロウンデカ−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）　１．７ｔｌｍｌ
（２，（＋当量）を加え、得られた混合物を７０℃で１
８時間撹拌した。
これを酢酸エチル２５０ｍ１で希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（３Ｘ７５ｍｌ）　、水（３ｘ　７５ｍ１
　）及びブライン７５ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で脱水させ、濾過し、真空上濃縮して標記化合物１
．７２ｇ（収率８６％）を得た。
ＭＳ　　ＤＣＩ−ＮＨ３Ｍ／Ｚ　（相対強度）＝３４２
　（Ｍ”　、３１）、　　３４０（Ｍ　　、　１００）
；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ ｍ１ｎｏｒ　Ｉｓｏｍｅｒ：　　２．５〜３．６（ｍ、
３Ｈ）　、　３．６９　（ｓ。
３Ｂ）　、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　４．４６（ｔ、
ＬＨ）、　４．９４（ｑ、ＩＨ）、　７．８０（ｓ、１
ｌＩ）　；ｌ１ａｊｏｒ　Ｉｓｏｍｅｒ：　　２．５〜
３．６（＋ｎ、３８）　、　３．１２　（ｓ。
３Ｈ）　、　３．８０（ｓ、３Ｈ）、　４．１８（ｔ、
ＩＨ）′、５．３８（（１，１）１）、　７．８８（Ｓ
、ＩＨ”）この化合物を、精製をすることなく次の反応
に用いた。
クロブタン ナトリウムメトキシド（無水メタノール中の０．６５Ｍ
溶液、　　１２５ｍ１）を、厳重な無水環境下で、磁気
撹拌子及びラバー隔壁付の真空乾燥したフラスコ内に入
れられた、ステップＣからの３−（２’−アミノ−６゛
−クロロ−９’Ｈ−プリン−９°−イル）〜１．２−ビ
スー（カルボメトキシ）シクロブタン１．３２ｇ　（３
，８８４ｍｍｏｌ）をシリンジを使って加えた。得られ
たスラリーを１６時間かけてゆっ（りと均質化した。１
６時間の室温での撹拌後、溶液をメタノール中の無水塩
化水素溶液（８，３０Ｍ）　２５ｍ１で処理し、塩化ナ
トリウムの白色沈殿を得た。この混合物を室温で２時間
撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍ１中へ注
入してクエンチした。メタノールをロータリーエバポレ
ーター上で除去し、油状水性混合物を得、これを酢酸エ
チルで抽出した（３Ｘ　ｔｏｏ　ｍｌ）。
有機相を合わせて、５０ｍ１のブラインで洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で脱水させ、濾過し、濃縮すると標
記化合物が黄褐色油として得られた（１．２１ｇ、　９
３％収率）。これは徐々に結晶化した。
ｍ、ｐ、　１４３℃； １ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６２．７３〜２．ｌｔ３　（
ｍＩＨ）　、　２．９０〜３．００（＋ｎ、ＩＨ）、　
３．１８〜３．２５（ｍ、ＬＨ）、　３．７１（ｓ、３
Ｈ）、　３．７９（ｓ、３１１）、　４．０７（ｓ、３
）１）、　４．１１〜４．１９（＋Ｉｌ、１）Ｉ）、　
４．８４（ｂｓ。
２Ｈ）　、　４．８７〜４．９６（ｉ、ＩＨ）、　７．
７０（ｓ、ＩＨ）得られた化合物は精製することなく次
の反応に使用した。
クロブタン ステップＤからの３−（２°−アミノ−６−メドキシー
９°Ｈ−プリン−９°−イル）−１，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロブタン（０，９ｇ　、　２．８８ｍ
ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中
に溶解させた。この溶液に室温で撹拌しながら、水素化
リチウムアルミニウム（８，５ｍｌ、　　１．０ＭのＴ
ＨＦ溶液、　８．０５ｍｍｏｌ）を加え、白色結晶を生
じた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、水０．
３ｍＬ　１５％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ及び
水０．９ｍｌを順次滴下して反応を停止させた。これを
濾過し、フィルターケキをＴ　ＨＦ　５０ｍ１で洗浄し
た。有機濾液を合わせて無水硫酸マグネシウム上で脱水
させ、濾過し濃縮すると黄色を帯びた油である標記化合
物０．７３５ｇ（９９％収率）が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ２．１３〜２．２５　（ｍ
。
１１り　、　２．２９〜２．３９（ｒＡ、１ｌｌ）、　
２．４８〜２．６０（＋ｎ、ＩＩＩ）、　２．７３〜２
．８６（ｍ、ＩＨ）、　３．６６〜３．７２（ｍ、４Ｈ
）、　４．０４（ｓ、３Ｈ）、　４．５１〜４．６１（
＋ｎ、ＬＨ）。
４．８８（ｓ、交換可能プロトン）　、　７．９６（ｓ
　、　ＬＨ） ステップＦ　：　９−　（２′，３′−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル）グアニン ステップＥからの３−（２’−アミノ−６°−メトキシ
−９°Ｈ−プリン−９°−イル）−１，２−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン（０，７１１ｇ　、　２．
５５ｍｍｏｌ）をＩＮ塩酸水溶液５０ｍ１に溶解させ、
これを還流下で１６時間加熱し、室温にまで冷却し、減
圧下に濃縮した。
残渣を少量の水に再溶解し、この溶液のｐＨを、１５％
水酸化ナトリウム水溶液で５，５に調整し、白色沈殿を
得た。これを５ｍｌの水から再結晶化すると、４７３　
ｍｇ　（収率７０％）の標記化合物が白色粉末として得
られた。この生成物の’Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは実施
例１のそれと同一であった。
実施例６９ ９−（２′，３′゛−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブチル）アデニン ２．３−ジカルボメトキシシクロプチルフェニルスルホ
ン（１，７４ｇ、　５．５８ａｕｎｏｌ）　、実施例６
８のステップＢの生成物、アデニン０．７５３ｇ　（５
，５８ｎ＋ｍｏｌ）の混合物を、無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　７０
ｍ１に加えた。得られた懸濁液にＤ　Ｂ　Ｕ　１．６７
ｍ１　（２，０当量）を加え、得られた反応混合物を７
５℃で９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２５０
ｍ１で希釈し、半分飽和の塩化アンモニウム水溶液（３
Ｘ７５ｍｌ）　、水（２Ｘ７５ｍｌ）及びブライン７５
ｍ１で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過し真空下濃縮し、標記化合物０．６５１　ｇ　（
収率３８％）を得た。
Ｍ　Ｓ　　ＤＣＩ　　Ｎ　Ｈａ　ｍＨｚ　：　　３０６
　（Ｍ”ｌｌ）　　；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６ ｍ１ｎｏｒ　ｉｓｏｍｅｒ：　　２．５〜３．６（＋ｕ
、３Ｈ）　、　３．６９　（ｓ。
３）１）　、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　４．５９（ｔ
、１）Ｉ）、　５．４４（ｑ、ＩＨ）、　７．８１（ｓ
、ＬＨ）、　８．３４（ｓ、ＩＨ）　；ｎ＋ａｊｏｒ　
Ｉｓｏｍｅｒ：　　２．５〜３．６（ｍ、３１１）　、
　３．７２　（ｓ。
３Ｈ）　、　　３．８０（ｓ、３Ｈ）、　　４．１７（
ｔ、ＩＩＩ）、　　５．０７（ｑ、ＩＨ）、　　７．９
３（ｓ、ＬＨ）、　　８．３７（ｓ、ＬＨ）得られた化
合物は精製することなく次の段階に供した。
ステップＡの３−（６−アミノ−９’Ｈ−プリン−９−
イル）−１，２−ビス（カルボメトキシ）シクロブタン
（１，０ｚ　、　３．２８ａｕｎｏりを窒素雰囲気下で
無水Ｔ　ＨＦ５０ｍｌに溶解した。この溶液を撹拌して
、室温で水素化リチウムアルミニウムを添加し、白色沈
殿を得た。この混合物を室温で１時間撹拌し、これに水
０．３ｍＬ　１５％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ
及び水０．９ｍｌを順次滴下して、反応を停止した。混
合物を濾過し、濾過ケーキをＴ　ＨＦ　５０ｍ１で洗浄
した。有機濾液を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で脱
水し、濾過し濃縮すると、標記化合物が得られた。
実施例７０ 無水マレイン酸５ｇ　（５１ｍｍｏｌ）及びアセトフェ
ノンＱ、５ｍｌ　（４ｍｍｏりの酢酸エチル溶液（５０
ｍｌ）をパイレックス光化学反応容器（１００ｍｌ）に
加えた。
この容器を密閉し、１０分間窒素ガスで封鎖し、この酢
酸エチル溶液にビニルブロマイド１３．８ｇ　（１２９
ｍｎ＋ｏｌ）を添加しながら水道水で冷却した。この容
器に４５０ワツトの中程度気圧水銀蒸気ランプを使って
２０時間照射した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を
予め１ｍｌのトリメチルシリルクロライド１ｍｌで処理
したメタノール２００ｍ１中に溶解した。これを室温で
一晩撹拌し、濃縮すると茶色の粘性油が得られた。この
油をシリカゲル（２００ｇ　）のクロマトグラフィにか
け、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出した。この油
を１”分画カラムを用いた短路（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ
）蒸留によって精製して標記化合物を得た（２．５に、
収率１９，５％）。
ｂ、ｐ、’ｙ５〜８０℃（０，１ｍｍＨｇ）　　：Ｅ　
Ｉ　−ＭＳ、　ｍ／ｅ　（ｒｅ！強度）　：２２０（Ｍ
”　−ＣＨ３０゜８０）　、　２１８（６０）　、　１
９２（４２）　、　１９０（３９）　。
１７１（ｔｏｏ）　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６２．６０（ｍ、ＬＨ）。
２．８２（ｍ、ＬＨ）、　３．５８（ｔｄ、ＩＨ）　、
　３．７２（ｍ、ＢＨ）、３．９４（ｔ、０．４１０．
４．１２（ｑ、０．６Ｈ）、　４．９３　（ｑ。
ＩＨ） ブタン ２−アミノ−６−クロロプリン（３，３ｇ　、　１９．
５ｍｍｏりを加熱しながら、窒素雰囲気下ＤＭＦ　１０
０ｍ１に溶解し、得られた溶液を室温まで冷却した。ス
テップＡからのジメチル３−ブロモシクロブタン−１，
２−ジカルボキシレート（４，４４ｇ、　１７．７Ｈｍ
ｏｌ）をシリンジを使って添加し、次いでＤ　Ｂ　Ｕ２
．９１ｍ１　（１９，５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍ１によって反応を
停止させ、得られた水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍ
１）で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、水（３×５
０ｍｌ）　、ブライン５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過及び濃縮して固体残渣を得た。
この残渣をシリカゲル（２５０ｇ）上でクロマトグラフ
ィにかけクロロホルムの２％メタノール溶液で溶出させ
て標記化合物２．６５ｇ　（収率４４％）及びＮ−７異
性体０．８４ｇ　（収率１１％）を得た。
このＩＨ−ＮＭＲスペクトルは実施例６８のステップＣ
の生成物のＩＨ−ＮＭＲと同一であった。
実施ｆｌＩ７１ ジメチルマレエート（０，５０ｍ１．４ｍｍｏｌ）及び
フェニルビニルスルファイド（０，５２ｍ１．４ｍｍｏ
ｌ）の１．２−ジクロロエタン（１７ｍｌ）溶液中に、
窒素雰囲気下、エチルアルミニウムジクロライドの当量
（ヘキサン中のＩＭ溶液４ｍ１）を加えた。得られた溶
液を８５℃で１８時間加熱し、次いでメチレンクロライ
ド７５ｍ１で希釈した。このメチレンクロライド溶液を
飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、ブラインで１回洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し濃縮する
と標記化合物０．９８ｇが得られた。
Ｅ　Ｉ　−ＭＳ、　ｍ／ｅ　（ｒｅ！強度）　：２８０
（Ｍ”　、１４）１３Ｂ（１００）。
実施例７２ ２．４−ジオキソ−６−フェニルチオ−３−オキサビシ
クロ［３，２，０１へブタン マレイン酸無水物（０，３９ｇ、　４ｉ＋ｍｏｌ）及び
フェニルビニルスルファイド（０，５２ｇ、　４ｍｍｏ
ｌ）の１．２−ジクロロエタン溶液（１７ｍｌ）中に、
窒素雰囲気下でエチレンアルミニウムジクロライド２ｍ
１（０，５当量）を加えた。得られた溶液を室温で０．
５時間撹拌し、メチレンクロライド７５ｍ１で希釈した
。このメチレンクロライド溶液を飽和塩化アンモニウム
水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濃縮すると、０．８５ｇの標記化合物が
得られた。
Ｅ　Ｉ　−ＭＳ、　ｒｘ／ｅ　（ｒｅ１強度）　：２３
４（Ｍ　　、２３）。
１３Ｂ（１００）、　１０９（１２）　、　９１（２１
）。
本発明化合物の抗ウィルス活性は以下の方法で測定する
ことができる。
宿主細胞培養に適した細胞培養培地を用いて、プラスチ
ック組織培養フラスコ及び９６穴プレート内で単層培養
で予め増殖させた細胞内で感染ウィルスを増殖及びアッ
セイした。以下に示す、ウィルス及び宿主細胞培養物を
使用した。
感染ウィルス　　　　　　宿主細胞型 １型単純ヘルペスウイ　　連続継代アフリカミドルス（
ＩＩｓＶ−１）　Ｅ−３７７株　　リザル腎臓（Ｖｅｒ
ｏ）２型単純ヘルペスウイ　　　　　同上 ルス（ＨＳＶ−２）　ＭＳ株 ）１ｓＶ−Ｉ　ＢＩｌ１１０１Ｂ８株ＴＫ　　　　　　
　同　　上Ｈ８Ｖ−２８Ｖ９７８７株ＴＫ　　　　　　
　　同　　上使用する日に、評価対象化合物を秤量し、
各ウィルス−宿主細胞系に適当である培養培地で連続的
に１０°・５倍希釈し溶解した。
ＣＰＥ阻害アッセイ手順 適当な細胞培養培地を用いてＣ０５ＴＡＲ９Ｂ穴組織培
養プレートの各ウェル内で哺乳動物細胞を予め単層培養
した。保存用のウィルスはＲｅｅｄ及びＭｕｅｎｃｈの
方法（Ａｍｅｒ、　Ｊ、　）Ｉｙｇ、　２７　：　４９
３−４９７．１９３ｇ）に従って予め力価を測定し、細
胞培養培地中で希釈し３２ＣＣＩ　Ｄ５ｏ（Ｃｅｌｌ　
ｃｕｌｔｕｒｅ　ｌｎ［’ｅｃＮｏｕｓｄｏｓｅ、　５
０％）ユニット／　０．１ｍｌとした。抗ウィルスアッ
セイは、各化合物につき、細胞毒性から非細胞毒性レベ
ルに至る７種類の濃度で試験するように計画した。尚、
各感染ウィルス（適当な単層細胞を含むマイクロタイタ
ープレート内）に対して、化合物の各濃度につき３回ず
つ試験を行った。
各細胞培養反復物に対して、Ｏ，１ｍｌの試験化合物溶
液及びＯ，１ｍｌのウィルス懸濁液を添加した。各試験
においてアッセイする試験試料と同時に、培地のみを含
む細胞コントロール、培地及びウィルスを含むウィルス
コントロール、及び培地及び各化合物濃度を含む薬剤細
胞毒性コントロールを用いて実施した。プレートをカバ
ーし、最大ＣＰＥ（細胞変性効果）が非処理ウィルスコ
ントロール培養において観察されるまで湿気雰囲気下（
５％Ｃｏ２）３７℃で培養した。ウィルス誘発性ＣＰＥ
及び薬剤の細胞毒性について顕微鏡を用いて単層細胞を
検査した。
抗ウィルス活性は、薬剤処理されたウィルス感染細胞培
養物におけるウィルス誘発性ＣＰＨの阻害度をウィルス
速度（ＶＲ）を用いて計算することによって測定した。
ＶＲは、ＣＰＥ阻害度及び薬剤細胞毒性の両者を考慮し
た、抗ウィルス活性の標準加重測定法であり、Ｅｈｒｌ
ｉｃｈ他（Ａｎｎ、　Ｎ。
Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　１３０　：　５−１８．
１９８５）の方法の変法によって以下に記載の如く測定
される。ＣＰＥは、各マイクロタイタープレートの個々
の培養物につき以下のスケールで段階評価した。
４−ウィルス感染細胞の１００％ ３−　　　　　〃　　　　　　７５％ ２−　　　　　〃　　　　　　５０％ ｉ−〃　　　　　　２５％ ０−　ＣＰ　Ｅなし。正常な単層細胞。
ＶＲは、記録された各試験ウェルのＣＰＥ段階と対応す
るウィルスコントロールのそれとの間の数値差の合計の
０．１として計算された、一部分細胞毒性（Ｐ）である
薬剤濃度を含む試験ウェルのスコアと対応するウィルス
コントロールのそれとの数値差を半減した。
５０％ＣＰＥを生起する最少阻害薬剤濃度（ＭＩＣ５ｏ
）は、片対数曲線に合わせる（ｆｉｔｔｉｎｇ）ための
回帰分析プログラムを用いて計算された。
治療係数（ＴＩ）は、各感染ウィルスに対する各活性化
合物につき、各試験化合物の最大細胞毒性濃度をＭＩＣ
５ｏで割ることによって求めた。結果を表ＩＡ及びＩＢ
に示す。
ウェル当り約１００プラーク形成ユニツト（ｐｆｕ）を
産する保存ウィルスの希釈物で集密状態のＶｅｒ。
単層細胞を感染させた。吸収期間の後、感染単層細胞を
試験化合物の連続希釈物で２つずつ処理した。試験化合
物と一緒に、培地のみを含む細胞コントロール及び培地
とウィルスのみを含むウィルスコントロールを２つずつ
試験した。３〜４日培養し非処理のウィルス感染コント
ロール培養物にはっきりと観察することができるような
プラークが発生した後、単層をホルムアルデヒドで固定
し、クリスタルバイオレットで染色した。肉眼で見るこ
とのできたプラーク数を数え、各試験化合物濃度及び非
処理ウィルス感染コントロールについて二重に行った各
ウェルのプラーク数の平均値を求めた。非処理ウィルス
感染コントロール培養物における平均プラーク数の５０
％にまで減じた試験化合物の濃度を求め、これをＩＤ５
０で表わす。この結果を表ＩＣに示した。
ヒトＴ細胞系ＡＴＨ８は、ＣＤ４表面抗原を高いレベル
で発現し、ＨＩＶの細胞変性効果（ＣＰ　Ｅ）に極めて
感受性が高い。この細胞を４ｍＭグルタミン、１５％熱
不活化牛脂児血清（Ｂ！ｏｃｅｌｌ　）　、抗生物質（
ペニシリン５０μ及びストレプトマイシン５０ｐｇ／ｍ
ｌ）、及び組換ヒトインターロイキン−２（ａｌａ−１
２５；アムジエンバイオロジカルズ）５０ユニット／ｍ
ｌを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で予培養した。
クローンＨ９細胞は、ＨＩＶ複製に対して許容性である
がウィルス誘発性ＣＰＥには大よそ抵抗性であるもう一
つのＣＤ４＋ヒトＴ細胞系である。ＨＩＶのＨＴＬＶ−
ＩＩＩＢ株で多産的（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｌｙ）感染
したＨ９細胞は、感染ウィルス源として機能した。これ
らの細胞を、上で述べたグルタミン及び抗生物質並びに
２０％熱不活化牛脂児血清添加のＲＰＭＩ−１８４０培
地で予め培養した。Ｈ９／Ｉ（ＴＬＶ−ｍＢ産生細胞か
ら新たに回収した未希釈培養上清を感染ウィルスの播種
用に用いた。細胞継代後４８時間に集めた培養上清か一
番高い感染性を示した。
ＣＰＥ阻害アッセイ Ｂｒｏｄｅｒ及び共同研究者によって元来開発されたＣ
ＰＥ阻害アッセイの変法を用いて、化合物の抗ウィルス
活性のスクリーニングを行った。このアッセイは、非処
理ＡＴＨ８ｍ胞が増殖し、培養チューブの底にベレット
を形成する能力に基づくものである。ＨＩ　Ｖｉ加後４
日目間ら始まり、感染ＡＴＨ８細胞は死滅してペレット
がバラバラになり始めた。１０日目間でに、非感染コン
トロールウェル対感染コントロールウェルとの間に細胞
ペレットの大きさに関して明らかな差違が観察し得るよ
うになった。化合物の防御活性は、それらを種々の濃度
でウィルス感染時に培養細胞に添加し、その後細胞ペレ
ットの状態をモニターすることで評価できる。
ＡＴＨ８細胞はＨＩＶ誘発ＣＰＥ阻害アッセイにおける
二次標的として用いた。細胞をポリブレン（培養培地中
２μｇ　／　ｍｌ　）で３０分間３７℃で処理し、静か
に遠心分離（室温で１５分間、４０Ｘｇ）Ｌ、澄明化（
４℃にて８０００Ｘ　ｇで１５分間）した継代後４８時
間目のＨ９／ＨＴＬ−ｍＢから新たに回収した上清に再
悲した。３７℃における６０分間の吸収操作後、９６穴
ウエルトレイのＵボトム内に細胞を分配した（ウェル当
りＬＸＬＯ’細胞／　Ｏ，１ｍ１）　。試験化合物及び
通常の２倍濃度のインターロイキン２を含むＲＰＭＩ−
１６４０を同ｆｆ１（０，１ｍ１）加えた。試験化合物
は、１００μｇ／ｍｌ〜０．１Ｂｇ／ｍｌの範囲で７つ
の半−ｌｏｇ希釈点で評価した。ウィルス感染培養物（
３つずつ）及び非感染化合物細胞毒性コントロール培養
物（１つ）を各濃度において行った。培養は５％ＣＯ２
含をの湿気中で３７℃で行った。
感染後７〜ｌＯ日目に、細胞ペレットの大きさに反映さ
れたＣＰＥ阻害の度合いを全てのウェルにつき視覚的に
モニターした。いくつかのウェルを選択して、細胞数及
び生存率（トリバンブルー色素排除に基づく）を測定し
た。結果を表２に示す。
Ｍｌｔｓｕｙａ及びＢｒｏｄｅｒの方法（ＡＩＤＳ：　
Ｍｏｄｅｒｎ　Ｃｏｎ−ｃｅｐｔｓ　　ａｎｄ　　Ｔｈ
ｅｒａｐｅｎｔｉｃ　　Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ：　　Ｂ
ｒｏｄｅｒ、　　Ｓ。
ＥＤ、；　Ｍａｒｃｅｌ　　Ｄｅｋｋｅｒ、　　Ｉｎｃ
、；　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　　１９ｇ７　；Ｃｈａｐ
ｔｅｒ　１８）を用いて、本発明化合物のＡＴＨ８細胞
における抗ＨＩＶ−１及び抗ＨＩＶ−２活性（ｉｎｖｉ
ｔｒｏ）を測定した。
結果は、本発明化合物の種々の濃度でＨＩＶの細胞変性
効果から防御されたＡＴＨ８細胞のパーセントとして表
わした。結果を表３Ａ及び３Ｂに示す。
生存数４８ＩＯ５／ｍｌの非感染Ｈ９細胞を約１００ウ
ィルス感染ユニツト（ｉｆｕ）で３７℃２時間感染させ
た。Ｉｆｕは、）Ｉ　Ｉ　Ｖ−１（ＨＴＬＶ−１１１’
Ｂ）及びＨＩＶ−２の各ストックについての組織培養感
染用量（Ｔ　ＣＩ　Ｄ　５０）法によって決定した。細
胞を３回洗浄して残渣ウィルスを除去し、種々濃度の本
発明化合物を含むＲＰＭＩ−１６４０培養培地中に再懸
濁し、２４穴組織培養プレートに移し、５％Ｃ０２中、
３７℃で増殖させた。コントロールとして薬剤を含まな
い培地中で感染細胞を同時に培養した。４，６．１０日
目間培養上清の一部を取り出し、Ａｂｂｏｔｔ　　ＨＩ
　Ｖ（抗原酵素イムノアッセイ（ＨＩ　ＶＡＧ　−１）
　ニヨッテＨＩ　ＶｖＣ原Ｌ／しヘ／Ｉ／　ヲｍｌ定し
た。同時に細胞の生存率も測定し、試験化合物を含む培
地（コントロールウェルを除（。）に参照した。抗ＨＩ
Ｖ活性は、試験化合物なしの感染細胞に対して５０％の
ＨＩＶ抗原レベル阻害を生起し得るような化合物の濃度
（ＩＣ５ｏ）として表す。試験結果を表３０に示す。
Ｃ−Ｃ−３ＰＢ中のＨＩＶに対する化合物の活性の評価
方法 細胞 ＨＩＶ−１血清陰性及びＢ型肝炎ウィルス血清陰性正常
洪与者に由来するヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、
１１０００Ｘ、　３０分間のＰｉｃｏｌ　Ｉ−ｔｌｙｐ
ａｑｕｅ不連続勾配遠心分離により単離し、リン配バッ
ファー化食塩水＜ｐＨ７，２；　Ｐ　Ｂ　Ｓ　）中で２
回洗浄し、３００×ｇで１０分間ペレット化した。１５
％熱不活性化胎児牛血清、Ｌ、５ｎ＋Ｍ　　Ｌ−グルタ
ミン、ペニシリン（１００Ｕ　／　ｍｌ　）　、ストレ
プトマイシン（ｔｏｏ　ｕ　ｐ：　／　ｍｌ　）及び４
ＬＩＩＭ炭酸ナトリウムバッファーを添加したＲ　Ｐ　
Ｍ　Ｉ　１６４０培地中で、１６．７μｇ／ｍｌの濃度
のフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）で細胞を感染の前に
３日間刺激した。
ヒトＰＢＭＣ中におけるウィルス複製の阻害非感染ＰＨ
Ａ刺激化ヒトＰＢＭＣを２５ｃ＋＃フラスコに均等に分
配し、約２Ｘ１０６細胞／ｍｌを含む５ｍｌの懸濁液を
得た。ウィルスの適当な希釈物を加え、培養を感染させ
た。接種材料の平均逆転写酵素（ＲＴ）活性は６０００
０ｄｐＩＩＩＲＴ活性／１０６細胞であった。前記のよ
うに添加された５ｍｌのＲＰＭＩ−１８４０培地中に最
終濃度の２倍とした試験化合物を培養物に加えた。非感
染で非処理のＰＢＭＣを同等の細胞密度で平行して生育
させ対照とした。培養物は感染後３７℃で５％Ｃｏ２−
９５％空気の湿潤化インキュベーターに維持し、６日後
に上部液ＲＴ活性測定のため全ての培養物からサンプル
を採取した。
ＲＴ活性測定 各培養物からの８ｍｌの上部液を３００ｇで１０分間細
胞を除き清澄化した。５ｍｌのサンプルからＢｅｃｌｖ
ａｎ　７０．ｌＴｉ　ｏ−ターを使用して４００００ｒ
ｐｍ３０分間でウィルス粒子をペレット化し、２００Ｕ
ｇのウィルス破壊バッファー（５０ｍＭ）リス−ＨＣΩ
。
ｐＨ７，８、８００ｍＭ　Ｎ　ａ　ＣＪＩ）　、　２０
％グリセロール。
０．５ｍＭフエニルメチメチスルホニルフルオリド及び
０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ　−１００）中に懸濁した。
ＲＴ　Ｊｌｌｌ定は、９６−ウェルのマイクロタイタブ
レート上で５ｐｌｒａ、　ｅｔ　ａｌが記載したように
（」。
ＣｌＩｎ、　Ｍｌｃｒｏｂｉｏｌ、　　２５．９７（１
９８７））行った。５０ｆｆ１ＭトリスーＨＣΩ、　ｐ
Ｈ７，８、釦Ｍ　　ＭｇＣ９５２゜ ｍＭジチオトレイトール、　　４．７μｇ／＋ｎｌ　（
ｒＡ）。
（ｄＴ）　　　　、　　１４０ｇＭ　　ＤＡＴＰ及び０
．２２２２−１ ８ｕ　’［３Ｈ］　ＴＴＰ　（比活性７ｇ、ＯＣｉ　／
ｍｍｏｌ。
１７３００ｃｐｍ／　ｐｍｏｌに相当）　　：　ＮＥＮ
　Ｒｅ５ｅａｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ。
Ｂｏｓｔｏｎ、　ＨＡ、を含む反応混合物を各ウェルに
加えた。サンプル（２０μｇ）を反応混合物に加え３７
℃で２時間インキュベートした。０．４５ｍＭビロリン
酸ナトリウムを含む１０％トリクロロ酢酸１００μΩを
加えて反応を停止した。沈殿した酸不溶性核酸を、５ｋ
ａｔｒｏｎセミオートマチイツクハーベスタ−（セツテ
ィング９）を使用してガラスフィルター上に回収した。
フィルターを５％ＴＣＡ及び７０％エタノールで洗浄し
、乾燥してシンチレーションバイアル中に置いた。４ｍ
ｌのシンチレーション流体（Ｅｅｏｎｏｆｌｕｏｒ、　
　ＮＥＮ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
、　　Ｂｏｓｔｏｎ。
ＨＡ、）を加え、各試料中の放射活性の量を、Ｐａｃｋ
ａｒｄ　Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ液体シンチレーションアナラ
イザー（モデル２０００ＣＡ）を使用して測定した。結
果をｄｐω／ｍ＋（当初の清澄化した上部液）で表した
。上記のＰＢＭＣ中の抗ＨＩ　Ｖ−１定方法は出版され
ている（ＡｎｔｉｌＩｌｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。
３２、１７８４（１９８８））。
半効果（ｍｅｄｉｕｍ−ｅｆｆｅｃｔ）法半効果式を用
いデータを分析することによってＥＣ５ｏ値を得た（Ｃ
ｈｏｕ、　ａｔ　ａｔ、、　Ａｄｖ、　Ｅｎｚ。
Ｒｅｇｕｌ、　　２２．２７（１９８４））　、この試
験の結果は表３Ｄに示す。
細胞毒性 試験化合物の非感染ＰＨＡ刺激ヒトＰ　Ｂ　Ｍ細胞に対
する潜在的毒性効果について評価した。細胞を試験化合
物と共に及びなしに６日間培養し、アリコートの細胞生
存性をｎ１定した。
ヒト２倍体胎児肺（ＭＲＣ５）細胞を、６ウ工ル組織培
養プレートの３５市ウエル中で生育させた。
亜融合性（ｓｕｂｃｏｎｆ　Ｉｕｅｎｔ）細胞単層をリ
ン酸バッファー化食塩水（Ｐ　Ｂ　Ｓ）でリンスし、０
．５ｍｌ／ウェルのＨＣＭＶ　（ＡＤ１８９株）懸濁液
に１．５時間３７℃で曝露した。ウィルス懸濁液をＭＥ
Ｍ＋２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中に希釈して、約０，
１プラ一ク形成単位（ＰＦＵ）／細胞の感染の多重度（
Ｍｏｌ）を得た。ウィルス吸着期間の後、接種物を除去
し感染細胞層をＰＢＳでリンスした。
各試験薬剤濃度（２％ＦＢＳを添加したＭＥＭ中に希釈
）のアリコー）（２，０ｍ１）を細胞培養３つずつに加
えた。２つのウィルス感染培養と１つの非感染細胞毒性
対照培養（ウィルスを含まない培地に１．５時間曝露し
た）である。非処理ウィルス感染対照培養及び非処理非
感染細胞対照培養は培地のみを供給した。培養プレート
は、空気中２％Ｃ０２の湿潤大気中３７℃でインキュベ
ートした。
全ての細胞培養流体を、感染後（１）、ｉ、）　４８時
間に新鮮薬剤及び培地で置き換えた。
第６日（ｐ、　１．）に細胞層を細胞病原性効果（ＣＰ
Ｅ）及び薬剤細胞毒性につき顕微鏡で調べた。その後試
験培養及びウィルス対照培養を、細胞層を１サイクルの
凍結−溶解にかけることにより収穫した。細胞物質を周
囲培地中にかき集め、複製培養からの内容物をプールし
、凍結管中に入れて一１３５℃で貯蔵した。
薬剤細胞毒性は、テトラゾリウム塩の３−　（４，５−
ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウムプロミド（ＭＴＴ）のＭＴＴホルマザ
ンに対して生存性の宿主細胞のミトリコンドリア酵素に
より還元に基づいて測定した（Ｔ。
Ｍｏｓｍａｎｎ、　１９８３）。薬剤細胞毒性対照及び
細胞対照を〜ＩＴＴ（培養培地中に溶解）、その後２０
％ＳＤＳ　（０，０２Ｎ　　ＨＣｇ中）により処理して
ＭＴＴホルマザンの結晶を溶解した。ＭＴＴホルマザン
の青色を５７０市の分光測光により測定した。
薬剤細胞毒性は、各薬剤細胞毒性対照の吸光度（０，Ｄ
、　）を細胞対照培養の平均０．　Ｄ、　と比較して決
定し、対照のパーセントで表した。
収穫した試験及びウィルス対照サンプルを溶解し、１２
−ウェルクラスタープレート中で成育させたＭＲＣ５細
胞中でのプラークアッセイにより感染性ウィルス収率を
７！Ｐ１定した。各試験化合物のＨＣＭＶ複製阻害は、
薬剤処理培養中の後代（ｐｒｏｇｅｎｙ）ウィルス収率
を、非処理ウィルス感染対照培養中の後代つ・ｒルス収
率と比較して測定した。試験結果は表４に示す。
４週令雌性異系交配５ｖｌｓｓ　ｖウス（ＣＤ−１，Ｖ
ＡＦ”Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　Ｌａｂｓ）をＭ１
ｃｒｏ１ｓｏｌａｔｏｒＲケージ当り５匹の割合で飼育
した。飼料及び水は自由に摂取させた。任意に１５匹の
マウスを下記の処理群のそれぞれに割当てた。
■、非処理対照 ２、希釈剤（０゜４％ＣＭＣ／ＰＢＳ対照）３、１ｏｏ
　ｍｇ／ｋｇ試験化合物 ４、３２ｍｇ／ｋｇ試験化合物 ５、１０ｍｇ／ｋｇ試験化合物 ６．３．２ｍｇ／ｋｇ試験化合物 リン酸バッファー化食塩水（ＰＢＳ）中に調製した０、
４％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中に、体重
１０ｇ当り０．１ｍｌの投与量となるような濃度で試験
化合物を希釈した。化合物を毎日１回皮下投与し、計７
回投与した。各処理群中５匹のマウスを非感染毒性対照
とした。各群の残りの１０匹のマウスにヘルペスウィル
スＩ　（１２３株）の第１２］、ｎ　　ｖ１ｖｏ経路（
ｔｈｅ　ｔｖｅｌｒｔｈ　Ｉｎ　　ｖｌｖｏ　　ｐａｓ
ｓａｇｅ）のしＤ９ｏ量を腹腔的感染させた。ウィルス
感染は、化合物の最初の投与を与えた２時間後に投与し
た。
致死性を毎日２１日間監視した。致死率、平均死亡日、
相乗平均致死時間及びウィルス評価（ｖｉｒｕｓｒａｔ
ｉｎｇ）を各処理群について計算した。本試験の結果を
表５に示す。
試験方法は、Ｓｍｅｅ、　ｅｔ　ａｌ、、＾ｎｔｌｆｆ
ｌｌｅｒｏｂ。
人ｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ、　２７．２７
７（１９８５）の方法を改変したものである。感染した
６匹のＰｅｋｉｎｏ子アヒルの６日令から２７７日令で
のアヒルＢ型肝炎ウィルス（ＤＨＢＶ）ＤＮＡの血清レ
ベルを監視した。４匹の子アヒルを、１０〜１７日に０
，９％水性ＮａＣＪ７中３＋ａｇ／ｍｌ溶液とした試験
化合物７０ａ＋ｇ／ｋｇ／日Ｉ　Ｐ、　ｂ、１．（１，
により処理した。２匹の対照子アヒルを、１０〜１７日
に０．９％水性ＮａＣ，Ｑの２３ｍ１／ｋｇ／日Ｉ　Ｐ
、　ｂ、ｆ、ｄ、で処理した。子アヒル血清中のＤＨＢ
Ｖ　　ＤＮＡレベルを毎日測定した。
本試験の結果は表６に示す。
の評価 ウィルス産生細胞（Ｐ３　ＨＲ−１）を１４日間試験化
合物に曝露し、ＥＢＶ−特異性ｃＲＮＡ−ＤＮＡハイブ
リダイゼーションにより細胞当りのＥＢＶゲノムコピー
を測定した（Ｌｌｎ、　ｅｔ　ａｌ、。
Ｊ、　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　５０．５Ｏ−５５（１９８４
））。本試験の結果は表７に示す。
評価 プラーク減少アッセイのため、ヒト二次包皮フィブロブ
ラスト（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｈｕｍａｎ　ｆ’ｏｒｅ
ｓｋｊｎｒｉｂｒｏｂｌａｓｔ）を１２−ウェル組織培
養プレートのウェルに接種し、空気中に２％ＣＯ２を含
む湿潤大気中３７℃でインキュベートした。亜融合性Ｈ
ＦＦをＭＥＭでリンスし、ＭＥＭ＋　２％ＦＢＳ中に希
釈したＶＺＶ　（ＤＭ８２５と相称される臨床的に単離
されたもので、ｔｈｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｒ　
ＡｌａｂａｍａＨｏｓｐｉｔａｌｓ、　Ｂｉｒｍｉｎｇ
ｈａｍのＤｒ、　Ｒｌｃｈａｒｄ　Ｗｈｌｔｅｌｙより
入手した）の懸濁液の０．２５ｍ１／ウエルに３７℃で
２時間曝露した。ウィルス吸着期間の後、接種物を除去
し、感染細胞層をＭＥＭでリンスした。
ＶＺ■感染細胞培養ウェルを、（ＭＥＭ＋　２％ＦＢＳ
中の）各試験化合物濃度の１ｍｌで３つずつ処理した。
６つの非処理ウィルス感染細胞培養及び３つずつの非処
理非感染細胞培養に１．０ｍｌのＭＥＭ＋　２％ＦＢＳ
を加え対照とした。非感染ＨＦＦを含むウェルを各試験
化合物濃度で処理し、試験化合物の細胞毒性を監視した
。前記にウェルプレートをＣＯ２インキュベーター中で
３７℃でインキュベートした。ウィルス感染後（ｐ、ｉ
、）　４８時間に流体を新鮮試験化合物及び／又は培養
培地で交換した。
５日後（ｐ、　ｉ、）　ｌこＶＺＶプラークをカウント
した（非染色、低倍率を使用）。プラーク形成に対する
各試験化合物の効果を、複製薬剤処理培養中の平均プラ
ーク数を非処理ウィルス対照培養の平均プラークカウン
トと比較し、て測定した。
試験化合物細胞毒性対照培養を顕微鏡で全体の形態的変
化について調べ、その後ＭＴＴ及び２０％ＳＤＳで処理
した。ＭＴＴホルマザンの青色を５７０ｎｍの分光測光
により測定した。各試験化合物細胞毒性対照の吸光度（
０，Ｄ、　）を細胞対照培養の平均０．　Ｄ、　　と比
較して薬剤細胞毒性を測定し、対照のパーセントとして
表した。試験結果は表８に示す。
試験化合物をＤＭＳＯ、エタノール、水あるいはその他
の適当な溶媒中に溶解した。このストック溶液を培養培
地中に希釈し試験すべき最高濃度の２倍とした。この２
Ｘストツクから、９６ウエルマイクロタイタートレー中
に２倍連続希釈物を調製し、各ウェルは所望の最終濃度
の２倍の濃度を含むようにした。各濃度を３回ずつ試験
し、３連で行った薬剤非含有対照と比較した。
１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０中で
細胞を生育させ試験した。収獲した後、生細胞数を血球
計数器またはコールタ−カウンターにより測定し、細胞
密度を２５０００／ｍｌに調整した。
０．１ｍｌの接種物を各ウェルに加え、２５００細胞／
ウエルの最終濃度とした。接種物の添加により試験化合
物は所望最終濃度に希釈される マイクロタイタートレーを、５％ＣＯ２を含む湿潤大気
中３７℃で３日間インキュベートした。
３日後、リン酸バッファー化食塩水（ｐＨ７，２）中の
５＋ｎｇ／　ｍｌ　Ｍ　Ｔ　Ｔの２０μｇを各ウェルに
加えた。
トレーを９０分間後インキュベーターに戻し、生存細胞
に染料を還元させた。培地及び非還元染料を吸引または
倒置により除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに加え、染料
還元の非水溶性着色最終産物を溶解した。５７０ｍｍで
の分光測光により吸光度を測定した◎この方法はＭｏｓ
ｍａｎｎ、　Ｊ、　Ｉｍｎｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈ６５、
５５（１９８３）により報告された方法の変形である。
試験結果は表９に示す。
１、　ＶＲ＝Ｖ１ｒｕｓ　Ｒａｔｉｎｇ：ウィルス誘導
細胞病原性効果（ＣＰ　Ｅ）の程度及び試験化合物によ
り生じた細胞毒性の程度を考慮に入れた選択的抗ウィル
ス活性の測定法。Ｅｈｒｌｉｃｈ他（Ａｎｎ、　Ｎ、　
Ｙ、　Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、　１３０：５−１８．１９８５）の方法の変形
により、；１１１１定。
Ｖ　Ｒ＞　１．０は明らかな（＋）抗ウィルス活性を示
し、０．５〜０．９のＶＲはわずかな抗ウィルス活性か
ら中程度の抗ウィルス活性を示し、Ｖ　Ｒ＜　０．５は
通常有意な抗ウィルス活性が見られないことを示す。
２．１Ｄ５．−ＣＰＥを５０％阻害する最少の薬剤濃度
（８ｇ　／　ｍｌ　）。半対数曲線速用に回帰分析プロ
グラムを使用して計算される。
３、ＭＴＣ−何等かの細胞毒性を起す最少薬剤濃度（８
ｇ　／　ｍｌ　）。
４、ＴＩ−治療指数。最少細胞毒性薬剤濃度をＩＤ５ｏ
で除して計算される。
結果は、 化合物がＨ３Ｖ−１及びＨ５Ｖ−２に対して活性である
ことを示している。
結果は、 化合物がＨ３Ｖ−１及びＨＳ　Ｖ−２１，：対して活性
であることを示している。
結果は、化合物がＨＩＶに対して活性であるこ表　　　
３Ａ とを示している。
ルス活性＊＊ 化合物　濃　度　保護効果 （μＭ）　　　（％） Ｅｘ、１１　　　１　　　５１ ０９０ Ｅｘ、４Ｃ１４ｇ ０６３ ｔｏｏ　　　　７８ Ｅｘ、８　　　１　　　２１ １０　　　４８ １００　　　４８ ５００　　　５７ ＊＊−上記Ｃの方法を使用 Ｂ 表 Ｃ ルス活性＊＊ ルス活性＊＊ 化合物 ＥＸ、１Ｉ Ｅｘ、４Ｇ 濃度 保護効果 （μＭ） （％） １０　　　　７０ 細胞毒性 （％） １ １ ５ 零＊−上記Ｃの方法を使用 結果は、化合物がＨＩＶ−２及び／又はＨＩＶ−１に対
して活性であることを示している。
化合物　濃　度　、１ （μＭ） Ｅｘ、４Ｃ１０ ２，５ ０，８２５ Ｅｘ、ｆｌ　　　　１０ ２．５ １．２５ ０．８２５ ０．３１２ 結果は、化合物がＨ！ ことを示している。
Ｃ 害　　　　５０ （μＭ） ９８　　　　　２．１ ６ ２ ８８　　　　　１．１ ５ ３ ９ Ｖ−ｔに対して活性である 表 ３Ｄ ルス活性＊＊ Ｃ 化合物　　　５０ ＰＢＭＣ中の細胞毒性■Ｃ５゜ （μＭ） （μＭ） Ｅｘ、４Ｇ ０．９６ ３ ＥＸ、ｌＩ ０．９８ ３８．８ 結果は、 化合物がＨＩＶ−１に対して活性であることを示してい
る。
結果は、 化合物がＨＣＭＶに対して活性である ことを示している。
結果は、 化合物がＩｎ　ｖｉｖ。
においてヘルペスウ ィルス１ に対して活性であることを示している。
結果は、化合物がｉｎ　ｖｌｖｏにおいてＢ型肝炎つ表 イルスに対して活性であることを示している。
表　　　　７ 化合物 濃度 （μＭ） ＥＢＶゲノムコピー／細胞 実施例１１　０．０１ ０．１０ １．００ ５．００ １０．００ ５０．００ 対照 ＊＊この薬剤濃度は毒性である 結果は、化合物がエプスタインパールウィルスプラー　
ＭＴＴア 化合物　濃度　　り減少　ツセイ　　　５゜ＩＣ μ　ｇ　　／　ｍｌ　　　　　　％　　　　（ｋｔＪＩ
’１％）　　　ｕ　　ｇ／ｍ１１＋　　　　ｔｏｏ　　
　　　　１００　　　　６２　　　　　１．４３２　　
　　　１００　　　　７２ １０　　　　　１００　　　　７Ｂ ３．２　　　　　９７．７　　　７９ １．０　　　　　４７．１ ０．３２　　　　１８．０ ０．１　　　　　１１．５ 非処理ウィルス対照培養中のプラークの平均数８７ に対して活性であることを示している。
結果は、化合物が水痘・帯状ヘルペスウィルスに対して
活性であることを示している。
表 培養腫瘍細胞に対する式１の化合物の抗腫瘍活性細胞系
：　　Ａ３４９　　１１ＣＴ−８Ｐ３８ｇ−ＤｉＩＣＩ
ＣＩＣ ５０５０５０ 化合物Ｃμｇ　／ｍｌ）＜８ｇ　／ｍ１）（８ｇ　／ｍ
１）４Ｃ４９，１７４，４０，６４ ＩＩ　　　　　９４．８　　　　＞１００　　　　　　
２．８６７Ｂ　　　　　１ｇ、ｌｉ　　　　　　Ｏ，６
３４，９６７Ｆ　　　　　　３．１　　　　　５．９　
　　　　５．２６７Ｃ１ｇ、４　　　　　４４　　　　
１６．４■Ｃ５ｏ：比色測定において５７０ｎｍの吸光
度を５０％減少させるのに必要な試験化合物の 濃度 Ａ３４９　：肺癌腫、ヒト（ＡＴＣＣから得た。カタロ
グＮαＣＣＬ　１８５） ａｃ”ｒ−ｓ：アデノカルシノーマ、回盲部、ヒト（Ａ
ＴＣＣから得た。カタログＮＯ，ＣＣＬ２４４） Ｐ２Ｈ４−ＤＩ　　：　　（マウス、リンパ性白血病）
（ＡＴＣＣから得た。カタログＮαＣＣＬ４Ｂ） 結果は、化合物が掲げた腫瘍に対して活性であることを
示している。
本発明の化合物は無機もしくは有機の酸か・ら誘導され
る塩の形態でも使用され得る。これらの塩としては、酢
酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重
硫酸塩、ブチル酸塩、ショウノウ酸塩、カンフォロスル
ホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロベンクンプロピオン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘ
プタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、臭化ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコ
チン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、
ベクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸
塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウ
ンデカン酸塩が非限定的に例示される。また、塩基性窒
素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチルの塩化物、臭化物もしくはヨウ
化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル
、ジブチルもしくはシアミル；長鎖ハライド、例えばデ
シル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルの塩化物、臭
化物もしくはヨウ化物；アルアルキルハライド、例えば
臭化ベンジルもしくはフェニルエチル；等の物質を用い
て４級化され得る。こうすると、水又は油に可溶性もし
くは分散性の生成物が得られる。
薬学的に許容され得る酸付加塩を形成するのに使用され
得る酸としては、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸
、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエンコ
ハク酸のような有機酸が例示される。他の塩には、ナト
リウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムのよう
なアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、或いは有
機塩基との塩が包含される。
本発明の新規な化合物は抗ウィルス活性を有しており、
ウィルス性疾患の治療又は予防に有用である。本発明の
化合物は単純ヘルペスウィルス、ヒト免疫不全ライｔＬ
、７．　（ＨＩ　Ｖ−１及びＨＩ　Ｖ−２）、ヒトサイ
トメガロウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、ＥＢウィルス、
水痘ウィルスに対して有効である。
本発明の化合物は腫瘍に対しても活性を有する。
１回もしくは複数回に分けて宿主に投与する１口縁用量
は、例えば０．１〜２０００１１Ｉｇ／ｋｇ体重／日で
あり通常１．０〜５００　ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
単位投与形態の組成物は上記した１日用量とする約２（
ｓｕｂｌｌｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含んでいてもよい。
１回投与形態の製剤を作製すべくキャリア材料と組合せ
てもよい活性成分の量は、治療する宿主及び投与モード
に依存して変更される。
しかしながら、特別の患者に対する特定の用量レベルは
、使用する化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別
、食事、投与時期、投与経路、排出経路、併用薬剤、治
療を受ける疾患の重症度を含めた各種因子に依存する。
本発明の化合物は、所望により慣用の非毒性の薬学的に
許容され得るキャリア、助剤、及びベヒクルを含む単位
投与形態の製剤として経口的、非経口的、経腸的、局所
的、又は吸入スプレーにより投与され得る。局所投与に
は、軟膏、クリーム、眼科用として許容され得る溶液、
懸濁液、乳濁液、軟膏及び固体インサートが包含される
。本明細書中、“非経口的１ごとは、皮下、静脈内、筋
肉内、胸骨内注射、及び輸液による注入を指す。
注射製剤、たとえば滅菌した注射可能な水性もしくは油
性の懸濁液は、適当な分散もしくは湿潤剤と懸濁剤を用
いて公知の方法により作製される。
滅菌した注入製剤は、非経口的に許容され得る非毒性の
希釈剤もしくは溶媒中の滅菌した注入可能な溶液又は懸
濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液である。使用
可能なベヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、等
優性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、殺菌した
不揮発性油も溶媒又は懸濁媒体として慣用されている。
この目的で、合成モノ−又はジ−グリセリドを含めた任
意の混合不揮発性油が使用され得る。オレイン酸のよう
な脂肪酸も注射製剤の作製に使用される。
直腸投与のための座薬は、通常の温度で固体であるが直
腸温では液体であり、よって直腸内で溶融して薬物を放
出させる適当な非刺激性賦形剤、例えばココアバターや
ポリエチレングリコールと薬物とを混合して作製され得
る。
経口投与のための固形薬剤には、カプセル剤、錠剤、火
剤、粉剤及び散剤が包含される。このような固形薬剤の
場合、活性化合物をシュクロース、ラクトースやスター
チのような不活性希釈剤の少なくとも１種と混合しても
よい。前記した投与薬剤に不活性希釈剤以外の物質例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を配合して
もよい。
カプセル剤、錠剤、火剤の場合には緩衝剤を配合しても
よい。錠剤及び火剤に更にコーティングをかけでもよい
。
経口投与のための液体製剤には、当業界で慣用されてい
る不活性の希釈剤例えば水を含む薬学的に許容され得る
乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが包含さ
れる。前記組成物に助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、甘味剤、フレーバー及び香料を配合してもよい。
本発明を上記した実施例に開示されている化合物に限定
するつもりはない。当業者に自明の各鍾の変更及び修正
も本発明の範囲内である。
出　願　人　　アボッ 代　理　人　　弁理士 代　理　人　　弁理士 代　理　人　　弁理士 ト・ラボラトリーズ 川口義雄 中村　至 船出　武

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ａは、プリン−９−イル残基、もしく
    は、 １）▲数式、化学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼ ３）▲数式、化学式、表等があります▼ ４）▲数式、化学式、表等があります▼ ５）▲数式、化学式、表等があります▼ ６）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ７）▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−
    ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＨ、チオアルコキシ
    、−Ｎ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は水素、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、カルボキシアルキルま
    たはアミノアルキルである）、 −Ｎ＝ＣＨＮＲ＿４Ｒ＿５（ただし、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は、それぞれ独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルの中から選択される）、−Ｎ（Ｒ＿６）ＯＲ＿７（た
    だし、Ｒ＿６およびＲ＿７は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、ならびに、−Ｎ（Ｒ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（
    ただし、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、それぞれ
    独立して、水素およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの
    中から選択される）の中から選択され、Ｍは水素、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で
    定義した通りである）であり、Ｚは水素、ハロゲン、ホ
    ルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ
    キサミドまたはシアノである）より成る群の中から選択
    されるプリン−９−イル基の等量式の複素環式残基であ
    るか、あるいは、Ａは、ピリミジン−１−イル残基、も
    しくは、 ８）▲数式、化学式、表等があります▼ ９）▲数式、化学式、表等があります▼ １０）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び １１）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ただし、ＶはＯまたはＳであり、Ｑは−ＯＨ、−ＳＨ
    、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で定義した通りである）
    、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は上で
    定義した通りである）であり、Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿０のアルキル、２−ハロエチル、ハロメチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、ビニル、２−ハロビニル、アルキニル、ヒド
    ロキシメチル、ホルミル、アジドメチル、２−ヒドロキ
    シエチル、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ
    ＿２は上で定義した通りである）、−ＮＨＯＨ、−ＳＨ
    、プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル、
    ２−（アルコキシカルボニル）エテニル、２−シアノエ
    テニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿
    ２は上で定義した通りである）である｝より成る群の中
    から選択されるピリミジン−１−イル基の等量式の複素
    環式残基であり、 Ｅは、水素、−ＣＨ＿２ＯＨまたは−ＯＨであり、Ｇお
    よびＤは、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
    ０のアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２Ｏ
    Ｒ＿２＿０（ただし、Ｒ＿２＿０はＣ＿１〜Ｃ＿６のア
    ルキルである）、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（た
    だし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであ
    る）、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）（ＮＨ
    Ｒ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２は天然のアミノ酸の
    側鎖であり、Ｒ＿２＿３は水素または −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿４）（ＮＨ＿２）（Ｒ＿２＿
    ４は天然のアミノ酸の側鎖）である）、−ＣＨ＿２ＳＨ
    、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、−
    ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿
    ２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＿
    １、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ
    ＿２＿０（ただし、Ｒ＿２＿０は上で定義した通りであ
    る）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ
    ＿２＿１は上で定義した通りである）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）−（
    ＮＨＲ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿
    ３は上で定義した通りである）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＯＣＨ
    ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２および−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿３（
    ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上で定義した通
    りである）の中から選択される。ただし、Ｅが−ＯＨの
    場合Ｄは−ＯＨではなく、Ｅが水素でＤが水素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの場合、Ｇは水素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルではない］、またはその薬
    剤上許容し得る塩。 （２）Ｇが−ＣＨ＿２ＯＨであり、Ｄが−ＣＨ＿２ＯＨ
    であり、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−
    ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＨ、チオアルコキシ
    、−Ｎ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は水素、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、カルボキシアルキルま
    たはアミノアルキルである）、 −Ｎ＝ＣＨＮＲ＿４Ｒ＿５（ただし、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は、それぞれ独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルの中から選択される）、−Ｎ（Ｒ＿６）ＯＲ＿７（た
    だし、Ｒ＿６およびＲ＿７は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、ならびに、−Ｎ（Ｒ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（
    ただし、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、それぞれ
    独立して、水素およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの
    中から選択される）の中から選択され、Ｍは水素、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で
    定義した通りである）である］であるか、あるいは、Ａ
    が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、ＶはＯまたはＳであり、Ｑは−ＯＨ、−ＳＨ
    、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で定義した通りである）
    、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は上で
    定義した通りである）であり、Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿０のアルキル、２−ハロエチル、ハロメチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、ビニル、２−ハロビニル、アルキニル、ヒド
    ロキシメチル、ホルミル、アジドメチル、２−ヒドロキ
    シエチル、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ
    ＿２は上で定義した通りである）、−ＮＨＯＨ、−ＳＨ
    、プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル、
    ２−（アルコキシカルボニル）エテニル、２−シアノエ
    テニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿
    ２は上で定義した通りである）である］である、請求項
    １記載の化合物。 （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ａは、プリン−９−イル残基、もしく
    は、 １）▲数式、化学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼ ３）▲数式、化学式、表等があります▼ ４）▲数式、化学式、表等があります▼ ５）▲数式、化学式、表等があります▼ ６）▲数式、化学式、表等があります▼ ７）▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−
    ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＨ、チオアルコキシ
    、−Ｎ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は水素、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、カルボキシアルキルま
    たはアミノアルキルである）、 −Ｎ＝ＣＨＮＲ＿４Ｒ＿５（ただし、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は、それぞれ独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルの中から選択される）、−Ｎ（Ｒ＿６）ＯＲ＿７（た
    だし、Ｒ＿６およびＲ＿７は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、ならびに、−Ｎ（Ｒ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（
    ただし、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、それぞれ
    独立して、水素およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの
    中から選択される）の中から選択され、Ｍは水素、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で
    定義した通りである）であり、Ｚは水素、ハロゲン、ホ
    ルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ
    キサミドまたはシアノである）より成る群の中から選択
    されるプリン−９−イル基の等量式の複素環式残基であ
    るか、あるいは、Ａは、ピリミジン−１−イル残基、も
    しくは、 ８）▲数式、化学式、表等があります▼ ９）▲数式、化学式、表等があります▼ １０）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び １１） ｛ただし、ＶはＯまたはＳであり、Ｑは−ＯＨ、−ＳＨ
    、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で定義した通りである）
    、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は上で
    定義した通りである）であり、Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿０のアルキル、２−ハロエチル、ハロメチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、ビニル、２−ハロビニル、アルキニル、ヒド
    ロキシメチル、ホルミル、アジドメチル、２−ヒドロキ
    シエチル、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ
    ＿２は上で定義した通りである）、−ＮＨＯＨ、−ＳＨ
    、プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル、
    ２−（アルコキシカルボニル）エテニル、２−シアノエ
    テニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿
    ２は上で定義した通りである）である｝より成る群の中
    から選択されるピリミジン−１−イル基の等量式の複素
    環式残基であり、 Ｅは、水素、−ＣＨ＿２ＯＨまたは−ＯＨであり、Ｇお
    よびＤは、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
    ０のアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２Ｏ
    Ｒ＿２＿０（ただし、Ｒ＿２＿０はＣ＿１〜Ｃ＿６のア
    ルキルである）、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（た
    だし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであ
    る）、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）（ＮＨ
    Ｒ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２は天然のアミノ酸の
    側鎖であり、Ｒ＿２＿３は水素または −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿４）（ＮＨ＿２）（Ｒ＿２＿
    ４は天然のアミノ酸の側鎖）である）、−ＣＨ＿２ＳＨ
    、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、−
    ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿
    ２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＿
    １、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ
    ＿２＿０（ただし、Ｒ＿２＿０は上で定義した通りであ
    る）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ
    ＿２＿１は上で定義した通りである）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）−（
    ＮＨＲ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿
    ３は上で定義した通りである）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＯＣＨ
    ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２および−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿３（
    ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上で定義した通
    りである）の中から選択される。ただし、Ｅが−ＯＨの
    場合Ｄは−ＯＨではなく、Ｅが水素でＤが水素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの場合、Ｇは水素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルではなく、Ｅが水素でＧが
    −ＯＨの場合Ｄは−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ
    ）Ｒ＿２＿１または−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２以外の
    ものである］、またはその薬剤上許容し得る塩。 （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ａは、プリン−９−イル残基、もしく
    は、 １）▲数式、化学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼ ３）▲数式、化学式、表等があります▼ ４）▲数式、化学式、表等があります▼ ５）▲数式、化学式、表等があります▼ ６）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ７）▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−
    ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＨ、チオアルコキシ
    、−Ｎ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は水素、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、カルボキシアルキルま
    たはアミノアルキルである）、 −Ｎ＝ＣＨＮＲ＿４Ｒ＿５（ただし、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は、それぞれ独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルの中から選択される）、−Ｎ（Ｒ＿６）ＯＲ＿７（た
    だし、Ｒ＿６およびＲ＿７は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、ならびに、−Ｎ（Ｒ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（
    ただし、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、それぞれ
    独立して、水素およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの
    中から選択される）の中から選択され、Ｍは水素、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で
    定義した通りである）であり、Ｚは水素、ハロゲン、ホ
    ルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ
    キサミドまたはシアノである）より成る群の中から選択
    されるプリン−９−イル基の等量式の複素環式残基であ
    るか、あるいは、Ａは、ピリミジン−１−イル残基、も
    しくは、 ８）▲数式、化学式、表等があります▼ ９）▲数式、化学式、表等があります▼ １０）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び １１）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ただし、ＶはＯまたはＳであり、Ｑは−ＯＨ、−ＳＨ
    、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で定義した通りである）
    、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は上で
    定義した通りである）であり、Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿０のアルキル、２−ハロエチル、ハロメチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、ビニル、２−ハロビニル、アルキニル、ヒド
    ロキシメチル、ホルミル、アジドメチル、２−ヒドロキ
    シエチル、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ
    ＿２は上で定義した通りである）、−ＮＨＯＨ、−ＳＨ
    、プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル、
    ２−（アルコキシカルボニル）エテニル、２−シアノエ
    テニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿
    ２は上で定義した通りである）である｝より成る群の中
    から選択されるピリミジン−１−イル基の等量式の複素
    環式残基であり、 Ｅは、水素であり、Ｇは−ＯＨであり、 Ｄは−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１
    （ただし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
    である）、または−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２である］
    、またはその薬剤上許容し得る塩。 （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ａは、プリン−９−イル残基、もしく
    は、 １）▲数式、化学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼ ３）▲数式、化学式、表等があります▼ ４）▲数式、化学式、表等があります▼ ５）▲数式、化学式、表等があります▼ ６）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ７）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ただし、ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−
    ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＨ、チオアルコキシ
    、−Ｎ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は水素、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、カルボキシアルキルま
    たはアミノアルキルである）、 −Ｎ＝ＣＨＮＲ＿４Ｒ＿５（ただし、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は、それぞれ独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルの中から選択される）、−Ｎ（Ｒ＿６）ＯＲ＿７（た
    だし、Ｒ＿６およびＲ＿７は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、ならびに、−Ｎ（Ｒ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（
    ただし、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、それぞれ
    独立して、水素およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの
    中から選択される）の中から選択され、Ｍは水素、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で
    定義した通りである）であり、Ｚは水素、ハロゲン、ホ
    ルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ
    キサミドまたはシアノである｝より成る群の中から選択
    されるプリン−９−イル基の等量式の複素環式残基であ
    るか、あるいは、Ａは、ピリミジン−１−イル残基、も
    しくは、 ８）▲数式、化学式、表等があります▼ ９）▲数式、化学式、表等があります▼ １０）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び １１）▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ＶはＯまたはＳであり、Ｑは−ＯＨ、−ＳＨ
    、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で定義した通りである）
    、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は上で
    定義した通りである）であり、Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿０のアルキル、２−ハロエチル、ハロメチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、ビニル、２−ハロビニル、アルキニル、ヒド
    ロキシメチル、ホルミル、アジドメチル、２−ヒドロキ
    シエチル、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ
    ＿２は上で定義した通りである）、−ＮＨＯＨ、−ＳＨ
    、プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル、
    ２−（アルコキシカルボニル）エテニル、２−シアノエ
    テニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿
    ２は上で定義した通りである）である｝より成る群の中
    から選択されるピリミジン−１−イル基の等量式の複素
    環式残基であり、 Ｅは、水素、−ＣＨ＿２ＯＨまたは−ＯＨであり、Ｇお
    よびＤは、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
    ０のアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２Ｏ
    Ｒ＿２＿０（ただし、Ｒ＿２＿０はＣ＿１〜Ｃ＿６のア
    ルキルである）、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（た
    だし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであ
    る）、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）（ＮＨ
    Ｒ＿２＿３）｛ただし、Ｒ＿２＿２は天然のアミノ酸の
    側鎖であり、Ｒ＿２＿３は水素または −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿４）（ＮＨ＿２）（Ｒ＿２＿
    ４は天然のアミノ酸の側鎖）である｝、−ＣＨ＿２ＳＨ
    、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、−
    ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿
    ２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＿
    １、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ
    ＿２＿０（ただし、Ｒ＿２＿０は上で定義した通りであ
    る）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ
    ＿２＿１は上で定義した通りである）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）−（
    ＮＨＲ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿
    ３は上で定義した通りである）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＯＣＨ
    ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２および−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿３（
    ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上で定義した通
    りである）の中から選択される。ただし、Ｅが−ＯＨの
    場合Ｄは−ＯＨではなく、Ｅが水素でＤが水素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの場合、Ｇは水素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルではなく、Ｅが水素でＤが
    −ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２または −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１の場合Ｇは−ＣＨ＿２
    ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２または −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１以外のものであり、あ
    るいはＥが水素でＧが−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＰ
    Ｏ＿３Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１の
    場合Ｄは−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２
    または−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１以外のものであ
    る］、またはその薬剤上許容し得る塩。 （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ａは、プリン−９−イル残基、もしく
    は、 １）▲数式、化学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼ ３）▲数式、化学式、表等があります▼ ４）▲数式、化学式、表等があります▼ ５）▲数式、化学式、表等があります▼ ６）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ７）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ただし、ＪおよびＬは、それぞれ独立して、水素、−
    ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＨ、チオアルコキシ
    、−Ｎ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は水素、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、カルボキシアルキルま
    たはアミノアルキルである）、 一Ｎ＝ＣＨＮＲ＿４Ｒ＿５（ただし、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は、それぞれ独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルの中から選択される）、−Ｎ（Ｒ＿６）ＯＲ＿７（た
    だし、Ｒ＿６およびＲ＿７は、それぞれ独立して、水素
    およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの中から選択され
    る）、ならびに、−Ｎ（Ｒ＿８）ＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（
    ただし、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、それぞれ
    独立して、水素およびＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルの
    中から選択される）の中から選択され、Ｍは水素、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿１＿０のアルキル、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で
    定義した通りである）であり、Ｚは水素、ハロゲン、ホ
    ルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボ
    キサミドまたはシアノである）より成る群の中から選択
    されるプリン−９−イル基の等量式の複素環式残基であ
    るか、あるいは、Ａは、ピリミジン−１−イル残基、も
    しくは、 ８）▲数式、化学式、表等があります▼ ９）▲数式、化学式、表等があります▼ １０）▲数式、化学式、表等があります▼ 及び １１）▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ＶはＯまたはＳであり、Ｑは−ＯＨ、−ＳＨ
    、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（た
    だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は上で定義した通りである）
    、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿３は上で
    定義した通りである）であり、Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿０のアルキル、２−ハロエチル、ハロメチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ
    、ニトロ、ビニル、、２−ハロビニル、アルキニル、ヒ
    ドロキシメチル、ホルミル、アジドメチル、２−ヒドロ
    キシエチル、−ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１および
    Ｒ＿２は上で定義した通りである）、−ＮＨＯＨ、−Ｓ
    Ｈ、プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル
    、２−（アルコキシカルボニル）エテニル、２−シアノ
    エテニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿
    ２は上で定義した通りである）である｝より成る群の中
    から選択されるピリミジン−１−イル基の等量式の複素
    環式残基であり、 Ｅは、水素であり、 ＧおよびＤは、それぞれ独立して、−ＣＨ＿２ＯＨ、−
    ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、および −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ＿２＿１
    はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルである）の中から選択
    される］、またはその薬剤上許容し得る塩（ただし、１
    −（２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチ
    ル）ウラシルまたは９−（２′，３′−ビス（ヒドロキ
    シメチル）シクロブチル）ヒポキサンチンを除く）。 （７）９−（２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シ
    クロブチル）グアニンまたはその薬剤上許容し得る塩。 （８）９−（２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シ
    クロブチル）アデニンまたはその薬剤上許容し得る塩。 （９）９−（２′−（ヒドロキシメチル）−３′−（（
    ホスホニル）メトキシ）−１′−シクロブチル）グアニ
    ン、９−（２′−（ヒドロキシメチル）−３′−（（ホ
    スホニル）メトキシ）−１′−シクロブチル）アデニン
    、９−（３′−（（ホスホニル）メトキシ）シクロブチ
    ル）グアニン、９−（３′−（（ホスホニル）メトキシ
    ）シクロブチル）アデニン、１−（２′，３′−ビス（
    ヒドロキシメチル）シクロブチル）シトシン、９−（２
    ′，３′−ビス（アセトキシメチル）シクロブチル）−
    ２−アミノプリン、９−（２′，３′−ビス（ヒドロキ
    シメチル）シクロブチル）−２−アミノプリン、および
    ９−（２′，３′−ビス（アセトキシメチル）シクロブ
    チル）グアニンより成る群の中から選択される化合物ま
    たはその薬剤上許容し得る塩。 （１０）製薬担体および薬剤上有効量の請求項１の化合
    物からなる抗ウィルス性薬剤組成物。 （１１）ウィルス感染を治療または予防する方法であっ
    て、請求項１の化合物を治療上有効な量で処置を要する
    宿主に投与することからなる方法。 （１２）ＨＩＶ感染の治療方法であって、９−（２′，
    ３′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニ
    ンまたはその薬剤上許容し得る塩を治療上有効な量で処
    置を要する宿主に投与することからなる方法。 （１３）製薬担体および薬剤上有効量の９−（２′，３
    ′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニン
    またはその薬剤上許容し得る塩からなるＨＩＶ感染処置
    用の薬剤組成物。 （１４）肝炎感染の治療方法であつて、９−（２′，３
    ′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニン
    またはその薬剤上許容し得る塩を治療上有効な量で処置
    を要する宿主に投与することからなる方法。 （１５）製薬担体および薬剤上有効量の９−（２′，３
    ′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニン
    またはその薬剤上許容し得る塩からなる肝炎感染処置用
    の薬剤組成物。 （１６）腫瘍の治療方法であつて、請求項１の化合物を
    治療上有効な量で処置を要する宿主に投与することから
    なる方法。 （１７）製薬担体および薬剤上有効量の請求項１の化合
    物からなる抗腫瘍用薬剤組成物。（１８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ｅは、水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ
    ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＯＨまたは−ＯＲ＿１＿１であり
    、ＧおよびＤは、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿１＿０のアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ
    ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ＿２ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキルである）、 −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）（ＮＨＲ＿２
    ＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２は天然のアミノ酸の側鎖で
    あり、Ｒ＿２＿３は水素または −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿４）（ＮＨ＿２）（Ｒ＿２＿
    ４は天然のアミノ酸の側鎖）である）、−ＣＨ＿２ＳＨ
    、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、−
    ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿
    ２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２ＮＲ＿１＿２Ｒ＿２、−ＣＯ＿２
    Ｒ＿１、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    ＯＲ＿１＿１、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ
    ＿２＿１は上で定義した通りである）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）−（
    ＮＨＲ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿
    ３は上で定義した通りである）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿
    ２ＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＯＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２および
    −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿１＿２は水素
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、またはＮ−保護基で
    あり、Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルであり、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルであり、
    Ｒ＿１＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルまたはヒドロキ
    シ保護基であり、Ｒ＿１＿３は水素またはＮ−保護基で
    ある）の中から選択される、ただし、Ｅが−ＯＨの場合
    Ｄは−ＯＨではない］。 （１９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ｅは、水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ
    ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＯＨまたは−ＯＲ＿１＿１であり
    、ＧおよびＤは、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿１＿０のアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ
    ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ＿２ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキルである）、 −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）（ＮＨＲ＿２
    ＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２は天然のアミノ酸の側鎖で
    あり、Ｒ＿２＿３は水素または −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿４）（ＮＨ＿２）（Ｒ＿２＿
    ４は天然のアミノ酸の側鎖）である）、−ＣＨ＿２ＳＨ
    、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、−
    ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿
    ２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２ＮＲ＿１＿２Ｒ＿２、−ＣＯ＿２
    Ｒ＿１、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    ＯＲ＿１＿１、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ
    ＿２＿１は上で定義した通りである）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）−（
    ＮＨＲ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿
    ３は上で定義した通りである）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿
    ２ＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＯＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２および
    −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿１＿２は水素
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、またはＮ−保護基で
    あり、Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルであり、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルであり、
    Ｒ＿１＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルまたはヒドロキ
    シ保護基であり、Ｒ＿１＿３は水素またはＮ−保護基で
    ある）の中から選択され、 Ｒ＿１＿６は水素、−ＮＨ＿２または−ＯＨであり、Ｒ
    ＿１＿７は−ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ＿１＿８は
    −ＮＯ＿２または−ＮＨ＿２である。ただし、Ｅが−Ｏ
    Ｈの場合Ｄは−ＯＨではない］。 （２０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ｅは、水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ
    ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＯＨまたは−ＯＲ＿１＿１であり
    、ＧおよびＤは、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿１＿０のアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ
    ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ＿２ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキルである）、 −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）（ＮＨＲ＿２
    ＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２は天然のアミノ酸の側鎖で
    あり、Ｒ＿２＿３は水素または −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿４）（ＮＨ＿２）（Ｒ＿２＿
    ４は天然のアミノ酸の側鎖）である）、−ＣＨ＿２ＳＨ
    、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、−
    ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿
    ２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２ＮＲ＿１＿２Ｒ＿２、−ＣＯ＿２
    Ｒ＿１、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    ＯＲ＿１＿１、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ
    ＿２＿１は上で定義した通りである）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）−（
    ＮＨＲ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿
    ３は上で定義した通りである）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿
    ２ＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＯＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２および
    −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿１＿２は水素
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、またはＮ−保護基で
    あり、Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルであり、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルであり、
    Ｒ＿１＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルまたはヒドロキ
    シ保護基であり、Ｒ＿１＿３は水素またはＮ−保護基で
    ある）の中から選択され、 Ｒ＿１＿９はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルである。ただし
    、Ｅが−ＯＨの場合Ｄは−ＯＨではない］。 （２１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中、Ｅは、水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ
    ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＯＨまたは−ＯＲ＿１＿１であり
    、ＧおよびＤは、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿１＿０のアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ
    ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿１、−ＣＨ＿２ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ＿２＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０のアルキルである）、 −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）（ＮＨＲ＿２
    ＿３）｛ただし、Ｒ＿２＿２は天然のアミノ酸の側鎖で
    あり、Ｒ＿２＿３は水素または −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿４）（ＮＨ＿２）（Ｒ＿２＿
    ４は天然のアミノ酸の側鎖）である｝、−ＣＨ＿２ＳＨ
    、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｆ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、−
    ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿
    ２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２ＮＲ＿１＿２Ｒ＿２、−ＣＯ＿２
    Ｒ＿１、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    ＯＲ＿１＿１、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿２＿１（ただし、Ｒ
    ＿２＿１は上で定義した通りである）、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ＿２＿２）−（
    ＮＨＲ＿２＿３）（ただし、Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿
    ３は上で定義した通りである）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿２ＯＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＣＨ＿
    ２ＰＯ＿３Ｈ＿２、−ＯＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２および
    −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿３（ただし、Ｒ＿１＿２は水素
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、またはＮ−保護基で
    あり、Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ルであり、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
    ル、カルボキシアルキルまたはアミノアルキルであり、
    Ｒ＿１＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルまたはヒドロキ
    シ保護基であり、Ｒ＿１＿３は水素またはＮ−保護基で
    ある）の中から選択され、 Ｔは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、２−ハロエ
    チル、ハロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
    チル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ビニル、２−ハロビ
    ニル、アルキニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、アジ
    ドメチル、２−ヒドロキシエチル、−ＮＲ＿１＿２Ｒ＿
    ２（ただし、Ｒ＿１＿２およびＲ＿２は上で定義した通
    りである）、−ＮＨＯＨ、−ＳＨ、プロペニル、３，３
    ，３−トリフルオロプロペニル、２−（アルコキシカル
    ボニル）エテニル、２−シアノエテニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは１〜５である）、または −ＣＨ＿２ＮＲ＿１＿２Ｒ＿２（ただし、Ｒ＿１＿２お
    よびＲ＿２は上で定義した通りである）である。ただし
    、Ｅが−ＯＨの場合Ｄは−ＯＨではない］。 （２２）９−（２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）
    シクロブチル）グアニンの製造方法であつて、 （ａ）２−アミノ−６−クロロプリンを、式：▲数式、
    化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは脱離性の残基であり、Ｒ＿２＿８およびＲ
    ＿２＿９は、それぞれ独立して、低級アルキル、アリー
    ルおよびアリールアルキルの中から選択される］の化合
    物と反応させ、 （ｂ）得られた生成物を還元してビス−ヒドロキシメチ
    ル誘導体とし、 （ｃ）これを加水分解して９−（２′，３′−ビス（ヒ
    ドロキシメチル）シクロブチル）グアニンを得ることか
    らなる方法。 （２３）Ｘがハライド、アルキルスルホキシド、アリー
    ルスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン
    、アセテート、アリールスルホネートまたはアルキルス
    ルホネートであり、Ｒ＿２＿８およびＲ＿２＿９が、そ
    れぞれ独立して、低級アルキルから選択される、請求項
    ２２の方法。 （２４）９−（２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）
    シクロブチル）グアニンの製造方法であって、 （ａ）２−アミノ−６−クロロプリンを、式：▲数式、
    化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿２＿８およびＲ＿２＿９は、それぞれ独立
    して、低級アルキル、アリールおよびアリールアルキル
    の中から選択される］の化合物と反応させ、（ｂ）得ら
    れた生成物を還元してビス−ヒドロキシメチル誘導体を
    得、 （ｃ）これを加水分解して９−（２′，３′−ビス（ヒ
    ドロキシメチル）シクロブチル）グアニンを得ることか
    らなる方法。 （２５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ′はハライド、アルキルスルフィドまたはア
    リールスルフィドであり、Ｒ＿２＿８およびＲ＿２＿９
    は、それぞれ独立して、低級アルキル、アリールおよび
    アリールアルキルの中から選択される］の化合物の製造
    方法であって、 （ａ）触媒の存在下で、式ＣＨ＿２＝ＣＨ−Ｘ′の化合
    物をフマル酸またはマレイン酸のジアルキルエステルと
    反応させるか、あるいは （ｂ）触媒の存在下で、式ＣＨ＿２＝ＣＨ−Ｘ′の化合
    物を無水マレイン酸と反応させた後加水分解およびエス
    テル化することからなる方法。 （２６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ′はハライド、アルキルスルフィドまたはア
    リールスルフィドであり、Ｒ＿２＿８およびＲ＿２＿９
    は、それぞれ独立して、低級アルキル、アリールおよび
    アリールアルキルの中から選択される］の化合物の製造
    方法であって、 紫外線の存在下で、式ＣＨ＿２＝ＣＨ−Ｘ′の化合物を
    無水マレイン酸と反応させた後加水分解およびエステル
    化することからなる方法。
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