JPH0348672A - ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 - Google Patents
ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法Info
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- JPH0348672A JPH0348672A JP2163045A JP16304590A JPH0348672A JP H0348672 A JPH0348672 A JP H0348672A JP 2163045 A JP2163045 A JP 2163045A JP 16304590 A JP16304590 A JP 16304590A JP H0348672 A JPH0348672 A JP H0348672A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の、背景
発明の分野
本発明は、ジノ２ジンまたは式ｒの他のピペラジン誘導
体化合物を用いる処置方法に関し、とくに物理的または
化学的傷害を受けている組織のラノラシンを用いる処置
方法、さらに特定すれば、心筋もしくは骨格筋または脳
組織に対する心臓外傷、低酸素および／または再潅流傷
害、ならびに移植用組織の処置方法に関する。
体化合物を用いる処置方法に関し、とくに物理的または
化学的傷害を受けている組織のラノラシンを用いる処置
方法、さらに特定すれば、心筋もしくは骨格筋または脳
組織に対する心臓外傷、低酸素および／または再潅流傷
害、ならびに移植用組織の処置方法に関する。
背景情報
ラノラジン、すなわち士Ｎ−＜１６−ソメチルフエニル
）−４−（２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェノ
キシ）７″口ビル〕−１−ピペラジンアセトアミドまた
は１−（３−（２−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプｏｅル〕−４−Ｃ＜２．６−シメチルフエニルン
アミノカルポニルメチル〕ピペラジン、およびその二塩
酸塩、ならびに式Ｉの化合物は、米国特許第４，５６７
．２６４号に記載されている。ラノラジンは、心脈管系
疾患たとえば心筋梗塞、５つ直性心不全、狭心症および
不整脈の処置に有用なカルシウム流入遮断化合物として
開示されている。
）−４−（２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェノ
キシ）７″口ビル〕−１−ピペラジンアセトアミドまた
は１−（３−（２−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプｏｅル〕−４−Ｃ＜２．６−シメチルフエニルン
アミノカルポニルメチル〕ピペラジン、およびその二塩
酸塩、ならびに式Ｉの化合物は、米国特許第４，５６７
．２６４号に記載されている。ラノラジンは、心脈管系
疾患たとえば心筋梗塞、５つ直性心不全、狭心症および
不整脈の処置に有用なカルシウム流入遮断化合物として
開示されている。
ラノラゾ／の抗−虚部作用も多くの報文に記載されてい
る。たとえば１．７ａｊｎら：′″Ａ ｐｒｅｌｉｍｉ
ｎａｒｙｓｔｕｃｌｙ ｏｆ ａ ｎｅｖｒ ａｎｔｉ
−ａｎｇｉｎａｌ ａｇｅｎｔ”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
ｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、第１
巻、第６号、２５２頁（１９８７年１０月） ； Ａ１
１ｏｌｙ＆ Ａｌｐｓ ： ”Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ
Ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌａｎｔｉ −ａｎｇｉｎａ
ｌ ａｇｅｎｔ ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ （ｘ、Ｄ、
） ｉｎ ａ ｃａｎｉｎｅｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｒａ
ｎｓｉｅｎｔ ｍｙｏ−ｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈａｅ
ｍｉａ”あり、これらには、その臀用性として、虚血お
よび／または再潅流によって生じ、致命的となる可能性
がある、生化学的、機能的傷害からの心臓保護作用が報
告されている。しかしながら、組織の保護はカルシウム
流入遮断やβ−遮断機構のいずれによるものでもなく
（Ｂｒｏｗｎら：Ｂｒ、、Ｔ。
る。たとえば１．７ａｊｎら：′″Ａ ｐｒｅｌｉｍｉ
ｎａｒｙｓｔｕｃｌｙ ｏｆ ａ ｎｅｖｒ ａｎｔｉ
−ａｎｇｉｎａｌ ａｇｅｎｔ”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
ｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、第１
巻、第６号、２５２頁（１９８７年１０月） ； Ａ１
１ｏｌｙ＆ Ａｌｐｓ ： ”Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ
Ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌａｎｔｉ −ａｎｇｉｎａ
ｌ ａｇｅｎｔ ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ （ｘ、Ｄ、
） ｉｎ ａ ｃａｎｉｎｅｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｒａ
ｎｓｉｅｎｔ ｍｙｏ−ｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈａｅ
ｍｉａ”あり、これらには、その臀用性として、虚血お
よび／または再潅流によって生じ、致命的となる可能性
がある、生化学的、機能的傷害からの心臓保護作用が報
告されている。しかしながら、組織の保護はカルシウム
流入遮断やβ−遮断機構のいずれによるものでもなく
（Ｂｒｏｗｎら：Ｂｒ、、Ｔ。
ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 １ ９ ８ ８ 、
９ ５ ＋ ２ ４ ８ Ｐ ） 、
’！ ｒ、：、このような作用？もつ薬剤が組織保
護作用を示すことは全く予期できないものである。しか
も、心関連の虚血状態の処置におけるＯＢＢの広範囲の
適用に際しての制限因子としては、心抑制が指摘されて
きたのである（ ｐａｃｋｅｒら： Ｃ１ｒｃｎ１７５
（ｖ）、 ５６−６４．１９８７ ；Ｂａｒｊｎｎら：
Ｊ、Ａｍ。
９ ５ ＋ ２ ４ ８ Ｐ ） 、
’！ ｒ、：、このような作用？もつ薬剤が組織保
護作用を示すことは全く予期できないものである。しか
も、心関連の虚血状態の処置におけるＯＢＢの広範囲の
適用に際しての制限因子としては、心抑制が指摘されて
きたのである（ ｐａｃｋｅｒら： Ｃ１ｒｃｎ１７５
（ｖ）、 ５６−６４．１９８７ ；Ｂａｒｊｎｎら：
Ｊ、Ａｍ。
発明の要約
およびＦｅｒｒａｎｄｎｎら： ”Ｐｒｎｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｏｆｒｅｃｔｓ ０ｆｔｈｅ ｎｏｖθｌ ａ
ｎｔｉ−１ｇｃｈａｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ ｒａｎ
ｏｌａｚｌｎｅ（Ｒ８−４３２８５） ｉｎ ｐｅｒ
ｆｕｓｅｄ゛ｒａｔ ｈｅａｒｔｌｉ”。
ｅ ｏｆｒｅｃｔｓ ０ｆｔｈｅ ｎｏｖθｌ ａ
ｎｔｉ−１ｇｃｈａｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ ｒａｎ
ｏｌａｚｌｎｅ（Ｒ８−４３２８５） ｉｎ ｐｅｒ
ｆｕｓｅｄ゛ｒａｔ ｈｅａｒｔｌｉ”。
（式ｌ）
〔式中、
ＲＩ Ｒ２Ｒ５Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニル、Ｎが置換されてい
てもよいアルキルアミドであるか（ただし、ＲＬがメチ
ルの場合にはＲ４はメチルではない）、またはＲ２とＲ
３は両者で一０ＯＨ，Ｏ−を形成し、 Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲＬ Ｏはそれぞれ独立
に水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ
、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル
、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキルアミノであ
るか、Ｒ６およびＲ７は両者で−ｃａ＝ａｕ−ｃ胆０／
Ｈ−を形成し、またはＲ７お工びＲ８は両者で−ｏｃｔ
＋、ｏ−ｙ、７形収し、Ｒ１ｍおよびＲ↓２はそれぞれ
独立に水素または低級アルキルであり、 ｗ ｔ’ｚ ＃素または硫黄である〕 で示される化合物また（工その医薬的に許容されるエス
テルもしくは酸付ｖＯ順の有効量を投与することによる
、物理的１には化学的傷害を受けている組織の処置方法
に関する。
、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニル、Ｎが置換されてい
てもよいアルキルアミドであるか（ただし、ＲＬがメチ
ルの場合にはＲ４はメチルではない）、またはＲ２とＲ
３は両者で一０ＯＨ，Ｏ−を形成し、 Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲＬ Ｏはそれぞれ独立
に水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ
、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル
、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキルアミノであ
るか、Ｒ６およびＲ７は両者で−ｃａ＝ａｕ−ｃ胆０／
Ｈ−を形成し、またはＲ７お工びＲ８は両者で−ｏｃｔ
＋、ｏ−ｙ、７形収し、Ｒ１ｍおよびＲ↓２はそれぞれ
独立に水素または低級アルキルであり、 ｗ ｔ’ｚ ＃素または硫黄である〕 で示される化合物また（工その医薬的に許容されるエス
テルもしくは酸付ｖＯ順の有効量を投与することによる
、物理的１には化学的傷害を受けている組織の処置方法
に関する。
好ましい、態様においては、本発明は、式■においてＲ
１およびＲ５がメチルである化合物、とくにＲ２Ｒ３Ｒ
４Ｒ１１およびＢ１２が水素である化合物、さらにＷが
竣素である化合物による処置方法に限定される。ラノラ
ジン、すなわちＲ６がメトキシであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９およびＲＬ０が水素である化合物による処置方法がと
くに好葦しい。
１およびＲ５がメチルである化合物、とくにＲ２Ｒ３Ｒ
４Ｒ１１およびＢ１２が水素である化合物、さらにＷが
竣素である化合物による処置方法に限定される。ラノラ
ジン、すなわちＲ６がメトキシであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９およびＲＬ０が水素である化合物による処置方法がと
くに好葦しい。
他の態様においては、本発明は、心臓外傷によって誘発
される包括的虚血性傷害に対して心筋を保護する方法に
おいて、心臓手術！受けている患者に式■の化合物、好
ましくはラノラジンの有効量の投与および／１にはこの
ような患者の体外循環への添７１１１１を行う方法ケ提
供する。
される包括的虚血性傷害に対して心筋を保護する方法に
おいて、心臓手術！受けている患者に式■の化合物、好
ましくはラノラジンの有効量の投与および／１にはこの
ような患者の体外循環への添７１１１１を行う方法ケ提
供する。
本発明の別の態様は、ショック状態（心臓性ショック？
含む）にある患者に、式夏の化合物好１しくにラノラジ
ンの有効１乞投与するショック状態の処置方法乞提供す
る。
含む）にある患者に、式夏の化合物好１しくにラノラジ
ンの有効１乞投与するショック状態の処置方法乞提供す
る。
本発明のさらに他の態様は、心筋梗塞に罹患している患
者もしくは心筋梗塞に罹患する可能性の高い患者、また
はＰＴ ＣＡ （経皮的冠動脈内腔拡張術）を受けよう
としている患者に、式■の化合物好１しくにラノラジン
の有効ｔｚ−投与する、心筋梗塞患者、とくに血栓溶解
創始＃またはＰＴＯＡのために待機している患者におけ
ろ虚血性傷害から心機組織′ｆ；！−保誇する方法を提
供する。
者もしくは心筋梗塞に罹患する可能性の高い患者、また
はＰＴ ＣＡ （経皮的冠動脈内腔拡張術）を受けよう
としている患者に、式■の化合物好１しくにラノラジン
の有効ｔｚ−投与する、心筋梗塞患者、とくに血栓溶解
創始＃またはＰＴＯＡのために待機している患者におけ
ろ虚血性傷害から心機組織′ｆ；！−保誇する方法を提
供する。
本発明の他の態様は、神経組織傷害に罹患している患者
または神経組織傷害に罹患する可能性が高い患者に、式
■の化合物好ましくはラノラジンの有効量ケ投与する、
心機能障害によって生じる虚血に対して神経組織を保護
する方法１には非心臓性状態によって生じる虚血に対し
て神経組織を保護する方法（虚血によって誘発される代
謝性障害に対する脳組織の保護７含む）を提供する。
または神経組織傷害に罹患する可能性が高い患者に、式
■の化合物好ましくはラノラジンの有効量ケ投与する、
心機能障害によって生じる虚血に対して神経組織を保護
する方法１には非心臓性状態によって生じる虚血に対し
て神経組織を保護する方法（虚血によって誘発される代
謝性障害に対する脳組織の保護７含む）を提供する。
さらに池の態様として、本発明は、移植に用いられる供
与者の組織を保存するにあたり（虚血による有害な作用
からの移植用臓器の保護）、式■の化合物好筐しくはラ
ノラジンまたはそれらの医薬的に許容される塩の有効量
の、供与者、受容者への投与および／または生体外潅流
液への添７７［］を行う、とくに腎移植、皮膚移植、心
臓移植、肺移植、角膜移植および肝移植用の供与者組織
の保存方法を提供する。
与者の組織を保存するにあたり（虚血による有害な作用
からの移植用臓器の保護）、式■の化合物好筐しくはラ
ノラジンまたはそれらの医薬的に許容される塩の有効量
の、供与者、受容者への投与および／または生体外潅流
液への添７７［］を行う、とくに腎移植、皮膚移植、心
臓移植、肺移植、角膜移植および肝移植用の供与者組織
の保存方法を提供する。
さらに他の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物と
くにラノラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩
の治療有効ｉｔ（液体または半固体製剤中５′ＩＱ／＋
ｄ！で）？少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤
と混合されて含有する医薬組成物に関する。この組成物
は本発明の処置方法における使用に適するものである。
くにラノラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩
の治療有効ｉｔ（液体または半固体製剤中５′ＩＱ／＋
ｄ！で）？少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤
と混合されて含有する医薬組成物に関する。この組成物
は本発明の処置方法における使用に適するものである。
本発明の他のＵ様は、式■の化合物ケ、他の医薬活性物
質＝とえは血栓溶解剤〔とくにＴＰＡ（組織プラスミノ
ーデンアクテイベーター）１１こレエストレゾトキナー
ぜ〕または抗狭心症桑（たとえば、プロプラノロールお
よびチモロールを苫むβ遮断薬）と共投与する処置方法
を提供する。
質＝とえは血栓溶解剤〔とくにＴＰＡ（組織プラスミノ
ーデンアクテイベーター）１１こレエストレゾトキナー
ぜ〕または抗狭心症桑（たとえば、プロプラノロールお
よびチモロールを苫むβ遮断薬）と共投与する処置方法
を提供する。
定義および一般的パラメーター
以下の定義は、本発明を説明するために用いられる様々
な用語の意味および範囲を例示し、定めるために掲げる
。
な用語の意味および範囲を例示し、定めるために掲げる
。
本明細外において用いられる「処置」１１こは「処置す
ること」の語は、哨乳動物における疾、ωの任意の処ｔ
を意味し、 ｍ 疾患の防止、すなわち、その疾患の臨床症状の発
症させないこと、 （１１） 疾患の抑制、すなわち、疾患の臨床症状の
発症を停止させ小こと、および／または（Ｉｉｉ）疾患
の緩解、すなわち、臨床症状の退縮？起こさせること、 ケ包含する。
ること」の語は、哨乳動物における疾、ωの任意の処ｔ
を意味し、 ｍ 疾患の防止、すなわち、その疾患の臨床症状の発
症させないこと、 （１１） 疾患の抑制、すなわち、疾患の臨床症状の
発症を停止させ小こと、および／または（Ｉｉｉ）疾患
の緩解、すなわち、臨床症状の退縮？起こさせること、 ケ包含する。
本明細書に用いられるｒ ｑ、 ｓ、 Ｊの語は、述べ
られた機能の達底、たとえば溶液を所望の容量（すなわ
ち１００％）にするために十分な量の添加？意味する。
られた機能の達底、たとえば溶液を所望の容量（すなわ
ち１００％）にするために十分な量の添加？意味する。
本明細書に用いられる「有効量」の語は、処置すべき疾
患状態に処置ン施すのに十分な投与１乞意味する。これ
は、患者、疾患および行われる処置に依存して変動する
。
患状態に処置ン施すのに十分な投与１乞意味する。これ
は、患者、疾患および行われる処置に依存して変動する
。
ラノラジンの製造
ラノラジンおよび式■のピペラジン化合物は、１ことえ
ば、米国特許第４．５６７．２６４号に記載されている
ようにしてＭ造できる。
ば、米国特許第４．５６７．２６４号に記載されている
ようにしてＭ造できる。
ラノラジンは驚くべきことに、その最初に確昭されたカ
ルシウム流入遮断機構および心選択性適用とは無関係な
処置方法で活性を示すことが明らかにされた。２ノラジ
ンが全く心抑制作用を示さない用量で（Ａ１１ｅｌｙ
＆ Ａｌｐｓ：前出、およびＦｅｒｒａｎｄｏｎら：前
出、参照）、虚血に対して組織を保護す７８（細胞の酸
素利用効率の改善）という事実はとくに興味がある。
ルシウム流入遮断機構および心選択性適用とは無関係な
処置方法で活性を示すことが明らかにされた。２ノラジ
ンが全く心抑制作用を示さない用量で（Ａ１１ｅｌｙ
＆ Ａｌｐｓ：前出、およびＦｅｒｒａｎｄｏｎら：前
出、参照）、虚血に対して組織を保護す７８（細胞の酸
素利用効率の改善）という事実はとくに興味がある。
一般的有用性
式■のヒヘラジン化合物、とくにラノラジンおよびその
医薬的に許容される順（好筐しくに二塩酸塩）は、物理
的１には化学的傷害を受けている組織の処置に有用であ
る。たとえば、このような処置は、心臓外傷、または心
筋もしくは骨格筋または脳組織への低酸素再潅流傷害に
対して行うことができろ。弐■の化合物、とくにラノラ
ジンおよびその塩は、移植に使用される供与者組織の保
存（たとえば、劣化の防止）［も有用である。移植片供
与者、移植片受容者への投与、または移植すべき組織の
潅流により、とくに腎移植、皮膚移植、心臓移植、肺移
植、角膜移動および肝臓移植用の組織に使用できる。
医薬的に許容される順（好筐しくに二塩酸塩）は、物理
的１には化学的傷害を受けている組織の処置に有用であ
る。たとえば、このような処置は、心臓外傷、または心
筋もしくは骨格筋または脳組織への低酸素再潅流傷害に
対して行うことができろ。弐■の化合物、とくにラノラ
ジンおよびその塩は、移植に使用される供与者組織の保
存（たとえば、劣化の防止）［も有用である。移植片供
与者、移植片受容者への投与、または移植すべき組織の
潅流により、とくに腎移植、皮膚移植、心臓移植、肺移
植、角膜移動および肝臓移植用の組織に使用できる。
試験
虚血傷害に対する心筋の保護は、実験的には、適当な試
験動物（たとえば、ヒヒ）に梗塞を誘発サセ、ついでそ
の傷害によって生じる酵素レベルの上昇〔とくにクレア
チンキナーゼｒｃＫＪ（タレアチンホスホキナーゼｌ”
’ｃｐｘＪともいつ）オよび乳酸ヂヒドａ）ｆナーゼｒ
ＬＤＴ（Ｊ”ｌを調べて明らかにされる。これらの酵素
の濃度が心筋傷害後に上昇すること（Ｇａ１ｅｎら：
、Ｔ、Ａ、Ｍ、Ａ、、 ２３２ ＊１４５〜１４７．１
９７５ ）およびこのような酵Ｒｆ３Ｂ、、３３ （
１） ６．８６８−８７６゜１９８３）の記載から
適用される条件下の実験モデルによって得られることが
容認されている。酵素レベルの実際の測定はＧａ：ｔｅ
ｎの方法（Ｍａｄ。
験動物（たとえば、ヒヒ）に梗塞を誘発サセ、ついでそ
の傷害によって生じる酵素レベルの上昇〔とくにクレア
チンキナーゼｒｃＫＪ（タレアチンホスホキナーゼｌ”
’ｃｐｘＪともいつ）オよび乳酸ヂヒドａ）ｆナーゼｒ
ＬＤＴ（Ｊ”ｌを調べて明らかにされる。これらの酵素
の濃度が心筋傷害後に上昇すること（Ｇａ１ｅｎら：
、Ｔ、Ａ、Ｍ、Ａ、、 ２３２ ＊１４５〜１４７．１
９７５ ）およびこのような酵Ｒｆ３Ｂ、、３３ （
１） ６．８６８−８７６゜１９８３）の記載から
適用される条件下の実験モデルによって得られることが
容認されている。酵素レベルの実際の測定はＧａ：ｔｅ
ｎの方法（Ｍａｄ。
によって行われる。弐Ｉの化合物は、ラノラジンによっ
て例証されるように、この方法で測定されろＯＫおよび
Ｉ、ＤＨ酵素レしル乞低下させる活性を示す。
て例証されるように、この方法で測定されろＯＫおよび
Ｉ、ＤＨ酵素レしル乞低下させる活性を示す。
心筋の虚血に対する保護はまた、心筋のα−１アドレナ
リン性受容体数の虚血による増大を防止する作用によっ
ても評価される。虚血状態にある心筋で、α−１アドレ
ナリン性受容体数は増加することが知られている（ Ｈ
ｅａｔｈｅｒθら：１９８７ ）。α−１アドレナリン
性受容体アンタイニストカ動物モデルでの虚血時に有益
な作用ケ示すことも明らかにされている（ Ｗｉｌｂｕ
ｒら：１０６．１９８７）。すなわち、α−１アドレナ
リン性受容体密度の虚血誘発性増大を防止する薬剤は、
心筋の虚血時に有用である。ラノラジンによって例証さ
れる式■の化合物の、虚血によって誘発されろ心筋にお
けるα−１アドレナリン性受容体の増加の阻止能は、Ａ
１１ｅ：Ｌｙ ＆ Ｂｒｏｗｎ （Ｂｒ、 、Ｔ。
リン性受容体数の虚血による増大を防止する作用によっ
ても評価される。虚血状態にある心筋で、α−１アドレ
ナリン性受容体数は増加することが知られている（ Ｈ
ｅａｔｈｅｒθら：１９８７ ）。α−１アドレナリン
性受容体アンタイニストカ動物モデルでの虚血時に有益
な作用ケ示すことも明らかにされている（ Ｗｉｌｂｕ
ｒら：１０６．１９８７）。すなわち、α−１アドレナ
リン性受容体密度の虚血誘発性増大を防止する薬剤は、
心筋の虚血時に有用である。ラノラジンによって例証さ
れる式■の化合物の、虚血によって誘発されろ心筋にお
けるα−１アドレナリン性受容体の増加の阻止能は、Ａ
１１ｅ：Ｌｙ ＆ Ｂｒｏｗｎ （Ｂｒ、 、Ｔ。
よって誘発される虚血の有害作用に対する心筋の保護は
、対流出液の−と乳酸レベルの測定に限定したＬＩＬｎ
ｇｅｎｄＯｒｆｆの改良法によって評価される。
、対流出液の−と乳酸レベルの測定に限定したＬＩＬｎ
ｇｅｎｄＯｒｆｆの改良法によって評価される。
これらの追跡因子は、心臓への栄饗供給の重篤な低下に
よって誘導されろ組織の傷害の指標とじてた虚血のモデ
ル？用いてラット左心室で、またα−１アドレナリン性
受容体の密度？測定する１ｅｇｙ、 ３．５ニア２．１
９８１ ）によって評価される。詳細は例６に説明する
。
よって誘導されろ組織の傷害の指標とじてた虚血のモデ
ル？用いてラット左心室で、またα−１アドレナリン性
受容体の密度？測定する１ｅｇｙ、 ３．５ニア２．１
９８１ ）によって評価される。詳細は例６に説明する
。
たとえば大手術の実施によって生じる傷害に対する骨格
筋の保護は、その心筋レベルでの保護作用の評価に用い
たのと同じモデルχ使用して実験的に評価した。この目
的では、Ｇａ１θｎの方法（Ｍｅｄ、Ｔｉｍｅｓ、 １
０５ （２） 、 ８９〜９９． ｊ ９７７）に従
い、傷害された筋の指標として骨格筋特異的なアイソザ
イム、０ＰＫ３およびＬＤＥ（５が評価される。詳細は
例２に説明する。
筋の保護は、その心筋レベルでの保護作用の評価に用い
たのと同じモデルχ使用して実験的に評価した。この目
的では、Ｇａ１θｎの方法（Ｍｅｄ、Ｔｉｍｅｓ、 １
０５ （２） 、 ８９〜９９． ｊ ９７７）に従
い、傷害された筋の指標として骨格筋特異的なアイソザ
イム、０ＰＫ３およびＬＤＥ（５が評価される。詳細は
例２に説明する。
心臓外傷ン包言する開胸や他の心臓外科操作に２９．２
６５〜２６７．１ ９８３ ； ｖａｎｏｔ１θｔ
ら：Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
８ｕｐｐ１．．３３［１，１６１Ｐ。
６５〜２６７．１ ９８３ ； ｖａｎｏｔ１θｔ
ら：Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
８ｕｐｐ１．．３３［１，１６１Ｐ。
１９８５）。詳細は例６に説明する。
ラノラジンによって例証される式Ｉの化合物の、臓器移
植における有用性は、腎摘出前にブタに試験化合物ン投
与することにより、および／筐たは臓器の潅流および保
存に用いられる液体にその化合物を添加し、移植した腎
臓の機能Ｙ１４日間にわたって評価することにより明ら
かにされる。処置動物における腎機能の改善は、糸球体
濾過率の測定およびクレアチンと尿素の最大血清レベル
によっても評価される。糸球体縛過は腎機能の指標とし
て確立されていて（たとえばＭｕｄｇｅ ＆Ｔｈｅｒａ
ｅｕｔｉｃｓ、 Ｇｏｎｄｍａｎ ＆ Ｇｉ１ｍａｎ
編、８７９頁。
植における有用性は、腎摘出前にブタに試験化合物ン投
与することにより、および／筐たは臓器の潅流および保
存に用いられる液体にその化合物を添加し、移植した腎
臓の機能Ｙ１４日間にわたって評価することにより明ら
かにされる。処置動物における腎機能の改善は、糸球体
濾過率の測定およびクレアチンと尿素の最大血清レベル
によっても評価される。糸球体縛過は腎機能の指標とし
て確立されていて（たとえばＭｕｄｇｅ ＆Ｔｈｅｒａ
ｅｕｔｉｃｓ、 Ｇｏｎｄｍａｎ ＆ Ｇｉ１ｍａｎ
編、８７９頁。
第７版、１９８５年参照）、それは−数的にイヌリンお
よび／またはクレアチニンクリアランスの測定によって
評価される（ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｌ
ｎｅ。
よび／またはクレアチニンクリアランスの測定によって
評価される（ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｌ
ｎｅ。
１０８８〜９６頁、第１４版、１９７５年−−−〜−−
−Ｂｅｅｓｏｎ ＆ ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ編ン。詳細は
例４に説明する。
−Ｂｅｅｓｏｎ ＆ ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ編ン。詳細は
例４に説明する。
脳の虚血は、脳への血流の全体的または局所的な長期の
低下の結果である。このような血流低下は、脳血管の炎
症および血栓、心臓疾患、血液の変化（凝固、粘度、貧
血）またを包含する様々な病態または心臓手術によって
生じる。脳の虚血によって生じる傷害の指標のひとつに
は、血漿中のイン酵素、クレアチンホスホキナーゼ１
（ＣＰＫ、 ）（１３）、１２３６〜１２４１． １９
８６）。
低下の結果である。このような血流低下は、脳血管の炎
症および血栓、心臓疾患、血液の変化（凝固、粘度、貧
血）またを包含する様々な病態または心臓手術によって
生じる。脳の虚血によって生じる傷害の指標のひとつに
は、血漿中のイン酵素、クレアチンホスホキナーゼ１
（ＣＰＫ、 ）（１３）、１２３６〜１２４１． １９
８６）。
ＣＰＫＩの末梢における出現の阻止は、脳への虚血によ
って生じる傷害の低減の指標である。これは、ヒヒに冠
動脈結紮前に、試験化合物の１回静脈投与ついで再潅流
期間によって潅流投与することにより、Ａ１ｐ８ら（Ａ
ｒｇｎｅｉｍ、 ＦＯｒｓｃｈ、 Ｄｒｕｇ Ｒｅｅ。
って生じる傷害の低減の指標である。これは、ヒヒに冠
動脈結紮前に、試験化合物の１回静脈投与ついで再潅流
期間によって潅流投与することにより、Ａ１ｐ８ら（Ａ
ｒｇｎｅｉｍ、 ＦＯｒｓｃｈ、 Ｄｒｕｇ Ｒｅｅ。
３３ （１）、６．８６８−８７６．１９８３ ）の記
載に従って明らかにされる。
載に従って明らかにされる。
投与
ラノラジンの純粋な型で一！たは適当な医薬組成物での
投与は、同様の用途で用いられる薬剤の受は入れられた
任意の投与様式によって実施できる。
投与は、同様の用途で用いられる薬剤の受は入れられた
任意の投与様式によって実施できる。
すなわち、投与は、たとえば経口的に、経鼻的に、非経
口的にまたは局所的に、潅流を含めた方法で行われる。
口的にまたは局所的に、潅流を含めた方法で行われる。
投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体剤形、
たとえば錠剤、坐剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸
濁剤、乳化剤、クリーム剤、ａ−ジョン剤、エア・戸ル
剤、軟膏剤等の形で、好ましくは正確な投与量の簡単な
投与に適した単位用量剤型として行うことができる。組
成物には、慣用の医薬用担体または賦形剤、および有効
量のラノラジンまたを工その医薬的に許容される塩を含
有させることができる。またさらに、他の医薬、医薬用
剤、担体、補助剤等ン包含してもよい。長期にまたは一
定の投与量レベルを維持するための持続放出性および徐
放性製剤も本発明に有用である。ラノラジンＧＳ池の活
性薬剤、たとえば簡橙溶解剤〔とくにＴＰＡ（組織プラ
スミノ−ｒンアクティベーター）７７、ｌ−に’！スト
レプトキナーゼ〕でたは抗狭心症桑（１ことえば、デａ
ｆラノロールおよびチモａ−ルン含むβ婆断剤）と共投
与することもできる。
たとえば錠剤、坐剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸
濁剤、乳化剤、クリーム剤、ａ−ジョン剤、エア・戸ル
剤、軟膏剤等の形で、好ましくは正確な投与量の簡単な
投与に適した単位用量剤型として行うことができる。組
成物には、慣用の医薬用担体または賦形剤、および有効
量のラノラジンまたを工その医薬的に許容される塩を含
有させることができる。またさらに、他の医薬、医薬用
剤、担体、補助剤等ン包含してもよい。長期にまたは一
定の投与量レベルを維持するための持続放出性および徐
放性製剤も本発明に有用である。ラノラジンＧＳ池の活
性薬剤、たとえば簡橙溶解剤〔とくにＴＰＡ（組織プラ
スミノ−ｒンアクティベーター）７７、ｌ−に’！スト
レプトキナーゼ〕でたは抗狭心症桑（１ことえば、デａ
ｆラノロールおよびチモａ−ルン含むβ婆断剤）と共投
与することもできる。
好ましい投与方法は、患者に手術前の前処置ケ行わなけ
ればならない鳩舎１−は患者を産直の急性相接の治療下
に保持しなければならない鳴合（このような場合シエ、
組酸物馨経口的に投与することが好ましい）ン除いて、
非経口投与である。
ればならない鳩舎１−は患者を産直の急性相接の治療下
に保持しなければならない鳴合（このような場合シエ、
組酸物馨経口的に投与することが好ましい）ン除いて、
非経口投与である。
−牧的には、医薬的に許容される組成物は、意図された
投与様式に応じて、本発明の医薬活性化合物約１〜約９
９重量係および適当な医桑由賦形剤９９〜１重量優乞含
有する。組成物は好ましくは、医薬活性化合物約５〜７
５重′ｔ％乞含有し、残部は適当な医薬用賦形剤である
。液体および半固体製剤の揚台には、活性取分の最高製
置としては約５ｑ／−が好フしい。
投与様式に応じて、本発明の医薬活性化合物約１〜約９
９重量係および適当な医桑由賦形剤９９〜１重量優乞含
有する。組成物は好ましくは、医薬活性化合物約５〜７
５重′ｔ％乞含有し、残部は適当な医薬用賦形剤である
。液体および半固体製剤の揚台には、活性取分の最高製
置としては約５ｑ／−が好フしい。
経口投与は、疾患の程度に応じて調整できる好都合な１
日投与基準ケ用いて行われる。このような経口投与のた
めには、通常用いられる任意の賦形剤、たとえば医薬用
のマニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グ
ルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム１
３ヲ加えて、医薬的に許容される非毒性組成物乞形成さ
せる。このような組成物は、＠液剤、懸濁剤、錠剤、カ
プセル剤、粉末剤、持続放出性１には徐放性製剤等の形
とする。
日投与基準ケ用いて行われる。このような経口投与のた
めには、通常用いられる任意の賦形剤、たとえば医薬用
のマニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グ
ルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム１
３ヲ加えて、医薬的に許容される非毒性組成物乞形成さ
せる。このような組成物は、＠液剤、懸濁剤、錠剤、カ
プセル剤、粉末剤、持続放出性１には徐放性製剤等の形
とする。
経口投与用組成物は、カプセル剤または錠剤の形とする
ことが好！Ｌ、＜、ｔ、たかって、組成物に１工、活性
成分とともに、希釈剤たとえば、乳糖、蔗糖、リン酸二
カルシウム等、崩壊剤たとえば、デンプンまたはその誘
導体、滑沢剤１ことえば、ステアリン酸マグネシウム等
、結合剤たとえば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニ
ル１ｆａリドン、ゼラチン、セルロースおよびその誘導
体等ヶ含有する。
ことが好！Ｌ、＜、ｔ、たかって、組成物に１工、活性
成分とともに、希釈剤たとえば、乳糖、蔗糖、リン酸二
カルシウム等、崩壊剤たとえば、デンプンまたはその誘
導体、滑沢剤１ことえば、ステアリン酸マグネシウム等
、結合剤たとえば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニ
ル１ｆａリドン、ゼラチン、セルロースおよびその誘導
体等ヶ含有する。
活性化合物は、たとえば約０．５〜約５０％の活性成分
を用いてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）〔たとえば
ＰＥＧ１０００ （９６％ ）およびＰＥＧ４０００
（４％）〕または半合底グリセリドＭ （Ｗｉｔｅｐ８０１ 、５ｕｐｐＯ（！１ｒｅ）の担
体中に配合し、坐剤に処方することができる。
を用いてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）〔たとえば
ＰＥＧ１０００ （９６％ ）およびＰＥＧ４０００
（４％）〕または半合底グリセリドＭ （Ｗｉｔｅｐ８０１ 、５ｕｐｐＯ（！１ｒｅ）の担
体中に配合し、坐剤に処方することができる。
他の好ましい投与様式は非経口投与である。液体の医薬
として投与できる組酸物は、たとえば、上述のような活
性化合物（約０．５４〜約２０％）と所望の医薬用補助
剤乞、担体たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液
、グリセロール、エタノール等の中に溶解、分散させる
などして、溶液または懸濁液ン形放させることによって
製造できる。
として投与できる組酸物は、たとえば、上述のような活
性化合物（約０．５４〜約２０％）と所望の医薬用補助
剤乞、担体たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液
、グリセロール、エタノール等の中に溶解、分散させる
などして、溶液または懸濁液ン形放させることによって
製造できる。
移植を待っている組織の保存用には、潅流溶液が好まし
い。このような溶液は、活性化合物乞担体、たとえばＥ
ｕｒｏｃｏｌｌｉｎａ溶ｇ （Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ。
い。このような溶液は、活性化合物乞担体、たとえばＥ
ｕｒｏｃｏｌｌｉｎａ溶ｇ （Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ。
Ａ、Ｇ、、 Ｂａｄ Ｆｉｏｍｂｕｒｇ、 ｖｄ ＨＧ
ｅｒｍａｎｙ ）、 ｗｔｓｃｏｎｓｔｎ大学溶液（Ｋ
ａｌａｙｏｇｌｕ、 Ｍ、ら： Ｔｈｅ Ｉ、ａｎｃｅ
ｔ。
ｅｒｍａｎｙ ）、 ｗｔｓｃｏｎｓｔｎ大学溶液（Ｋ
ａｌａｙｏｇｌｕ、 Ｍ、ら： Ｔｈｅ Ｉ、ａｎｃｅ
ｔ。
１９８８１．６１７）、リン酸緩衝スクロース液（たと
えば例７Ｅ参照）および町ｐｅｒ０８ｍｏ１ａｒＣ１ｔ
ｒａｔｅ （Ｒｏｓｅら： Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ、 １９７６＊４９８〜５０１）中に加えたもの
である。
えば例７Ｅ参照）および町ｐｅｒ０８ｍｏ１ａｒＣ１ｔ
ｒａｔｅ （Ｒｏｓｅら： Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ、 １９７６＊４９８〜５０１）中に加えたもの
である。
所望により、投与すべき医薬組酸物には、少量の非毒性
補助物質、たとえば湿潤剤もしくは乳化剤、−緩衝剤等
、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート
、トリエタノールアミンオレエート等を卯えることもで
きる。
補助物質、たとえば湿潤剤もしくは乳化剤、−緩衝剤等
、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート
、トリエタノールアミンオレエート等を卯えることもで
きる。
このよ５な剤形の実際の製造方法は、本技術分野の熟練
者ｌＩｃは公知であるかまたに自明であり、たとえばＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｓｕｔｉｃａｌ
５ｃｉｅｎｃｅｓ第１６版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ ｃｎｍｐａｎ７． Ｅａｓｔｏｎ。
者ｌＩｃは公知であるかまたに自明であり、たとえばＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｓｕｔｉｃａｌ
５ｃｉｅｎｃｅｓ第１６版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ ｃｎｍｐａｎ７． Ｅａｓｔｏｎ。
ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、 １９８０年刊）が参考に
なる。投与すべき組放物は、いずれにしても、本発明の
教示に従って投与した場合、処置すべき特定の状態の緩
解に医薬的に有効な量の活性化合物１種または２種以上
を含有する。
なる。投与すべき組放物は、いずれにしても、本発明の
教示に従って投与した場合、処置すべき特定の状態の緩
解に医薬的に有効な量の活性化合物１種または２種以上
を含有する。
例７にはラノラジンを含仔する経口および非経口投与用
製剤？記載する。このような製剤は本発明ン限定するも
のと解釈すべきではない。とくに、非経口投与用製剤は
、潅流液透析液および／または臓器の洗浄および保存に
用いられる液での希釈物として提供することができる。
製剤？記載する。このような製剤は本発明ン限定するも
のと解釈すべきではない。とくに、非経口投与用製剤は
、潅流液透析液および／または臓器の洗浄および保存に
用いられる液での希釈物として提供することができる。
本発明は″また、ラノラジンを他の医薬剤と組合せて共
処方としまたは液体に同時に溶解させる可能性も包含す
ることを意図するものである。
処方としまたは液体に同時に溶解させる可能性も包含す
ることを意図するものである。
投与量
一般的には、ラノラシ／は、治療有効量、すなわち処置
を行うのに十分な投与量を投与される。
を行うのに十分な投与量を投与される。
投与されろ活性化合物の量は、もちろん、処置する対象
、対象の体重、疾患の重篤度、投与経路および担当医の
判断に依存する。しかしながら、上述の因子を詳細に評
価する十分な時間がない場合、たとえば緊急時には、有
効な静注投与量は約０．０５〜約５ ＊／ｋｇの範囲の
１回注射、ついで約０．３〜約３０＊／に９／時の範囲
の注入である。好ましくは、静注１回投与量を工約０．
１〜約２．５Ｔ１ｇ／に９の範囲であり、注入投与量は
約１．５〜約１５η／ユ／時の範囲である。平均体重７
０ゆのヒトの場合、静注１回投与量は約６．５〜約３５
０ｑ、好ましくは約１５〜約１０５岬となる。場合によ
っては、経口投与として、約１０〜約１４００■／日、
好まし′くは約６５〜約１４００■／日、さらに好まし
くは約７０〜約７００−ｙ１日の範囲の投与量が、平均
体重７０に！９のヒトの場合、採用される。潅流液とし
て投与する場合には、約０．００１〜約５μ／ｌ、好ま
しくは約０．００５〜約２．５．Ｖ／ｚ、とくに好萱し
くは約ｏ、ｏ ｏ ｓ〜約Ｃ１，１Ｍ／ｌの濃度で使用
され、潅流は供与者から組織を除去した時点から、それ
を移植に使用する萱で継続できる。
、対象の体重、疾患の重篤度、投与経路および担当医の
判断に依存する。しかしながら、上述の因子を詳細に評
価する十分な時間がない場合、たとえば緊急時には、有
効な静注投与量は約０．０５〜約５ ＊／ｋｇの範囲の
１回注射、ついで約０．３〜約３０＊／に９／時の範囲
の注入である。好ましくは、静注１回投与量を工約０．
１〜約２．５Ｔ１ｇ／に９の範囲であり、注入投与量は
約１．５〜約１５η／ユ／時の範囲である。平均体重７
０ゆのヒトの場合、静注１回投与量は約６．５〜約３５
０ｑ、好ましくは約１５〜約１０５岬となる。場合によ
っては、経口投与として、約１０〜約１４００■／日、
好まし′くは約６５〜約１４００■／日、さらに好まし
くは約７０〜約７００−ｙ１日の範囲の投与量が、平均
体重７０に！９のヒトの場合、採用される。潅流液とし
て投与する場合には、約０．００１〜約５μ／ｌ、好ま
しくは約０．００５〜約２．５．Ｖ／ｚ、とくに好萱し
くは約ｏ、ｏ ｏ ｓ〜約Ｃ１，１Ｍ／ｌの濃度で使用
され、潅流は供与者から組織を除去した時点から、それ
を移植に使用する萱で継続できる。
例
以下のプレバレージョンおよび実施例は、本技術分野の
熟練者に、本発明がより明瞭に理解でき、実施できるよ
うに提供されるものである。これらの例は本発明の範囲
？限定するものではなく、単に本発明を例示し代表する
ものと考えるべきである。
熟練者に、本発明がより明瞭に理解でき、実施できるよ
うに提供されるものである。これらの例は本発明の範囲
？限定するものではなく、単に本発明を例示し代表する
ものと考えるべきである。
例１
心虚血に対する保護
３３ （１） ６．８６８〜８７６．１９８３）によ
って記載されたモデル？適用する。
って記載されたモデル？適用する。
８匹のとヒを麻酔し、ついで無作為に以下の２詳の一方
に割りつげた。
に割りつげた。
同一であった。結果は、第１表に示すように、血漿１／
あたりのイソ酵素の国際単位で表示する。
あたりのイソ酵素の国際単位で表示する。
第１表
４匹の動物ケ、左前下行冠動脈（ＬＡＤ ）の６０分間
閉鎖に付し、ついで５．５時間の再潅流期を設けた。静
脈血漿サンプルを開胸前、ＬＡＤ結紮前および再潅時に
は１時間おきに採取し、ｃｐＫ２お工びＬＤＨ１イン酵
素レベルし分析した。
閉鎖に付し、ついで５．５時間の再潅流期を設けた。静
脈血漿サンプルを開胸前、ＬＡＤ結紮前および再潅時に
は１時間おきに採取し、ｃｐＫ２お工びＬＤＨ１イン酵
素レベルし分析した。
詳Ｂ（処置群）
詳Ａと同様であるが、この群の動物にはＬＡＤ結紮１０
分前にラノラジン（５００μｓ／ｍ）の静注負荷を行い
、以後、ＬＡＤ結紮時から開始して６時間にわたり５０
−１１ｇ／ゆ７分を連続注入し１こ。
分前にラノラジン（５００μｓ／ｍ）の静注負荷を行い
、以後、ＬＡＤ結紮時から開始して６時間にわたり５０
−１１ｇ／ゆ７分を連続注入し１こ。
結果
血漿中のｃｐｘ２イン酵素レベルは、梗塞後最初の１時
間箇では検出限界以下の１まであっに０ＬＤ Ｈ１血漿
レベルは、手術前も結紮ｈｉ１も（梗塞前）Ｉ、ＤＥＩ
Ｉ ５３．０ ８５．８ 上に示すように、ラノラジンはＣＰＫ２およびＬ Ｄ
、ＩＩＩ ｌの放出を強力に阻害し、この結果は虚血の
有害作用に対する心筋組織の効果的な保護？示すもので
ある。
間箇では検出限界以下の１まであっに０ＬＤ Ｈ１血漿
レベルは、手術前も結紮ｈｉ１も（梗塞前）Ｉ、ＤＥＩ
Ｉ ５３．０ ８５．８ 上に示すように、ラノラジンはＣＰＫ２およびＬ Ｄ
、ＩＩＩ ｌの放出を強力に阻害し、この結果は虚血の
有害作用に対する心筋組織の効果的な保護？示すもので
ある。
例２
骨格筋の保護
骨格筋の保護は、血漿サンプル’ｇ ｃｐｘ３およびＬ
ＤＨ５イン酵素について検定したほかは例１の場合の実
験条件に従って決定した。結果は第２辰にボす。
ＤＨ５イン酵素について検定したほかは例１の場合の実
験条件に従って決定した。結果は第２辰にボす。
第２表
ＬＤＨ５３０，０２１２，０
ＬＤＨ５２７，４２２，３
イソ酵素レベルは血漿１１あたりの国際単位で示す。
すなわち、ラノラジンは、筋肉を手術による傷害から明
らかに保護した。
らかに保護した。
例６
心臓外傷時の心筋保護
コノ方法はｙｅｒｒａｎｄｏｎらにより、Ｂｒ、 Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ９３．２４７ Ｆ、 １９８
８に記載されたものである。
８に記載されたものである。
雄性ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ１ｅｙラットをベンドパル
ビトンナトリウム（５０岬／ｋｌｉｌ、ｉ、ｐ、）で麻
酔した。
ビトンナトリウム（５０岬／ｋｌｉｌ、ｉ、ｐ、）で麻
酔した。
ヘパリン（２０００率位ｅｉ、ｖ、）’ｖ注射したのち
開胸し、心臓？ある長さの大動脈をつけて摘出し、つい
で氷冷したＫｒθｂｇ溶液（１１８ｍＭ ＮａＣＪ。
開胸し、心臓？ある長さの大動脈をつけて摘出し、つい
で氷冷したＫｒθｂｇ溶液（１１８ｍＭ ＮａＣＪ。
４．５５ ｍＭ ＫＣＪ、、 １．２ｍＭ ＫＨ２５ｏ
４．１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４。
４．１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４。
１１、ＱｍＭグルコース、 ２０．Ｏｍｕ ＮａＨＣＯ
３，１，３５ｍＭ ０ａｌ１２． ｐＨ７，４）中に浸
漬シタウ心臓を穏ヤカに触れてｍｇ’ｖ排出さＪｆ！：
１こ。次に、６７°Ｃに加温し、９５％０２および５％
ＣＯｚ Ｙ通じた上記溶液？、供給量１４−７分に調整
した曙動型ポンプ乞用い、大動脈を逆行させて（Ｌａｎ
ｇθｎｄｏｒｆｆモヂノｂ）心臓を潅流した。心室筋電
に微小電極を導入し、参照電極は心臓の上方６１でＨ流
液と接触するように配置した。２個の電極は一メーター
に連結した。
３，１，３５ｍＭ ０ａｌ１２． ｐＨ７，４）中に浸
漬シタウ心臓を穏ヤカに触れてｍｇ’ｖ排出さＪｆ！：
１こ。次に、６７°Ｃに加温し、９５％０２および５％
ＣＯｚ Ｙ通じた上記溶液？、供給量１４−７分に調整
した曙動型ポンプ乞用い、大動脈を逆行させて（Ｌａｎ
ｇθｎｄｏｒｆｆモヂノｂ）心臓を潅流した。心室筋電
に微小電極を導入し、参照電極は心臓の上方６１でＨ流
液と接触するように配置した。２個の電極は一メーター
に連結した。
心臓Ｙ１４ｍ／分で１５分間潅流すると、安定なベース
ライン心室−が得られた。ついで、ポンプ速度を減速し
て、大動脈の流速ケ１−／分に１５分間偉下さ一＋！：
た。次に、流速を初期の速度に１５分間回復させた。対
流量と心室−の値を５分間隔で測定した。初期の流速の
回復後は、側足を一６０秒、１分および５分に行った。
ライン心室−が得られた。ついで、ポンプ速度を減速し
て、大動脈の流速ケ１−／分に１５分間偉下さ一＋！：
た。次に、流速を初期の速度に１５分間回復させた。対
流量と心室−の値を５分間隔で測定した。初期の流速の
回復後は、側足を一６０秒、１分および５分に行った。
上流出液のすンゾル？集め、氷上に保存した。ラノラジ
ン（１μＭ）の潅流は、流速？減速する１０分前に開始
し、以後実験の終了１で継続した。実験終了時に大動脈
を除去し、心８は７５°Ｃで２日間乾燥した。
ン（１μＭ）の潅流は、流速？減速する１０分前に開始
し、以後実験の終了１で継続した。実験終了時に大動脈
を除去し、心８は７５°Ｃで２日間乾燥した。
冠流出液中に成用された乳酸の生化学的測定は、分光比
色法乞用いて実施した。サンプル中に含１れろ乳酸量は
標準曲線と比較して求めた。心臓部から放ａｉされた乳
酸は以下の式によって計算した。
色法乞用いて実施した。サンプル中に含１れろ乳酸量は
標準曲線と比較して求めた。心臓部から放ａｉされた乳
酸は以下の式によって計算した。
〔乳酸〕（μＭ（’１１／＋＋＋／）Ｘ冠流速（−７分
）乾燥心臓重置（〃） 結果は第６表および第４衣に示す。
）乾燥心臓重置（〃） 結果は第６表および第４衣に示す。
第６表
Ｐ）（変化
虚部前 低潅流１０分後 −低下
対照 ７．５６ ６，７７ ０．５９ラ
ノラジン ７．３８ ７，１０ ０．
２８すなわち、２ノラジンは、虚血によって生じる−４
の低下を約５０％阻止する。
ノラジン ７．３８ ７，１０ ０．
２８すなわち、２ノラジンは、虚血によって生じる−４
の低下を約５０％阻止する。
第４表
乳酸放出の変化”
対照 ０−６ ３．３４ ５．０ １７．４１μＭラ
ノラジン １．２ ２．４５ ２．５
’ ８．０”値は、乾燥心臓１ｇにより冠流出液中
に１分間に放出される乳酸ｔμｍｏｌｅで表示する。
ノラジン １．２ ２．４５ ２．５
’ ８．０”値は、乾燥心臓１ｇにより冠流出液中
に１分間に放出される乳酸ｔμｍｏｌｅで表示する。
すなわち、本発明に属する化合物は、低流速潅流の結果
を明らかに軽減する。
を明らかに軽減する。
例４
臓器移植体に対する保護
２０匹の左腎摘除ブタに、それ自体の腎臓４１Ｊン酸緩
衝スクロース（ＰＢＳ １４０ ）中に２４時間保存し
たのち自家移植し、自家移植後直ちに逆側の腎摘除ン行
った。
衝スクロース（ＰＢＳ １４０ ）中に２４時間保存し
たのち自家移植し、自家移植後直ちに逆側の腎摘除ン行
った。
保存の質および移植後の腎機能は、７日目に、イヌリン
クリアランスヲ由いて糸球体濾過率（ＧＰＲ）ｉ測定す
ることにより評価した。
クリアランスヲ由いて糸球体濾過率（ＧＰＲ）ｉ測定す
ることにより評価した。
詳Ａ（ｎ＝１０）ゾラセボ群
動物には、左腎摘出前５分から開始し、腎摘除まで継続
して、プラセボ前処！（１回投与および注入）を行った
。次に腎をゾラセポ含有ＦＢ日１４０で洗浄したのち、
ｐＢｓｌ、ｉｏ中に保存した。２４時間保存したのち、
腎臓全自家移植した。
して、プラセボ前処！（１回投与および注入）を行った
。次に腎をゾラセポ含有ＦＢ日１４０で洗浄したのち、
ｐＢｓｌ、ｉｏ中に保存した。２４時間保存したのち、
腎臓全自家移植した。
動物には、腎摘出前５分にラノラゾン０．８５■／ｋｇ
の１回用量を静注し、ついで腎摘除１でその注入（０，
２５■／に９／時）７続けた。ついで腎をラノラゾン０
．５ｒｒｑ／ｌを官有するＰＢＳｌ ４０溶液（洗浄直
前に調製）で洗浄し１このち保存した。
の１回用量を静注し、ついで腎摘除１でその注入（０，
２５■／に９／時）７続けた。ついで腎をラノラゾン０
．５ｒｒｑ／ｌを官有するＰＢＳｌ ４０溶液（洗浄直
前に調製）で洗浄し１このち保存した。
２４時間保存後、腎乞自家移植した。
第５表
７日目の糸球体ば過室 １６．．４ＩＩＩ／／分
５６．６ｍ／／分最大血清尿素 ４３．４ ｍ
Ｍ／１ ２８．５ ｍｕ／１最大血清クレアチニン
１０６３μルα ７５０μルα第５表に示した結果
は、ラノラジン含有液中に保存した臓器が、ラノラジン
処置を受げなかった対照群の場合に比較して、移植後優
れた機１ヒ性を達成することケ示している。
５６．６ｍ／／分最大血清尿素 ４３．４ ｍ
Ｍ／１ ２８．５ ｍｕ／１最大血清クレアチニン
１０６３μルα ７５０μルα第５表に示した結果
は、ラノラジン含有液中に保存した臓器が、ラノラジン
処置を受げなかった対照群の場合に比較して、移植後優
れた機１ヒ性を達成することケ示している。
例５
脳虚血に対する保護
血漿サンプルについてＣＰＫ１’１５：検定するほかは
例１と同じ実験条件で、末梢静脈血へのイソ酵素の出現
を測定した。結果を第６茂に示す。
例１と同じ実験条件で、末梢静脈血へのイソ酵素の出現
を測定した。結果を第６茂に示す。
第６表
ｃｐｘルベル
手術前 梗塞６時間後
対照群 １８．８ ８５．７ラノラゾン群
１９．９ １９．３結果は血漿１１あ
たりの国際単位で表示する。
１９．９ １９．３結果は血漿１１あ
たりの国際単位で表示する。
脳虚血におけるラノラゾンの保護的役割が明白に示され
ている。
ている。
例６
心筋虚血に対する保護
雄性８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットｔベントバル
ビトンで麻酔し、室内空気を機械的に呼吸させた。つい
で左側開胸術を施し、左前下行冠動脈（ＬＡＤ）シロ０
分間閉鎖した。対照動物には、その位置に結紮糸を置い
たが、閉じることはしなかった。
ビトンで麻酔し、室内空気を機械的に呼吸させた。つい
で左側開胸術を施し、左前下行冠動脈（ＬＡＤ）シロ０
分間閉鎖した。対照動物には、その位置に結紮糸を置い
たが、閉じることはしなかった。
化合物（ラノラジン５００μｇ／ｋｇ、ビヒクル：食塩
水）乞ＬＡＤ結紮の１５分前に１．ｐ、１には１、ｖ、
のいずれかで投与するか、または６日間（１日２回）お
よび閉鎖の１５分前に１．ｐ、投与した。
水）乞ＬＡＤ結紮の１５分前に１．ｐ、１には１、ｖ、
のいずれかで投与するか、または６日間（１日２回）お
よび閉鎖の１５分前に１．ｐ、投与した。
虚血期の終了後、左室の虚血領域ン切り取り、Ｗｉｌｉ
ａｍｓ ；によって記載された方法（０ａｒｄｉｏｖａ
ｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｎｇｙ、 ３ 、５
２２゜１９８１）に従い、α−１アドレナリン性受容体
濃度？分析した。見掛けのα−１アドレナリン性受容体
濃度はＱ、１ ｎＭ［’ｕ］−プラゾシンで計算し、結
果は第７表に示すように、蛋白質１■あたりの受容体の
ｆｍｏｌで表した。ごれらの結果は、ラノラゾンが虚直
によって生じたラット左心室におけるα−１アドレナリ
ン性受容体の増２７０ケ阻止し、したがって、心筋虚部
によって生じる組織傷害の防止に有用であることを示し
ている。
ａｍｓ ；によって記載された方法（０ａｒｄｉｏｖａ
ｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｎｇｙ、 ３ 、５
２２゜１９８１）に従い、α−１アドレナリン性受容体
濃度？分析した。見掛けのα−１アドレナリン性受容体
濃度はＱ、１ ｎＭ［’ｕ］−プラゾシンで計算し、結
果は第７表に示すように、蛋白質１■あたりの受容体の
ｆｍｏｌで表した。ごれらの結果は、ラノラゾンが虚直
によって生じたラット左心室におけるα−１アドレナリ
ン性受容体の増２７０ケ阻止し、したがって、心筋虚部
によって生じる組織傷害の防止に有用であることを示し
ている。
第７表
経路 動物数 α−１濃度
１２ ８．６５
群
対照
虚血／食塩水ビヒクル
のみで処置
虚血／ラノラジン処置
虚血／ラノラジン処置
虚血／ラノラジン処置
１・ｐ・
１、ｖ。
ｉ、 ｐ、 ３日間
１６．５０
１１．２０
９．７１
８．６６
例７
製剤
以下の例は、ラノラジンで例示される式Ｉの化合物を含
有する代表的医薬組成物の製造例χ示す。
有する代表的医薬組成物の製造例χ示す。
（ラノラジン〕
デ中ストロースー水和物
水酸化ナトリウムｑ、Ｂ。
注射用水 全容
５．０■
５１．２■
畑
１．０−
０．５Ｉ
５．１９
Ｈ４
１００ｔＩＬｔ
＆ 静注用製剤（高濃度）
（ラノラジン） ２０−０ｗ１１２ｇデキスト
ロース−水和物 ３９．４岬 ４ｙ水酸化ナトリ
ウムｑ、Ｂ−ｐＨ４ｐＨ４注射用水 全容 １．
Ｑｄ １００１１１／静圧用製剤の製造には、ラ
ノラジンおよびデキストａ−スー水和物を水（最終所望
容量の７０％）に溶解し、ついで水酸化ナトリウム（１
ＯＮ溶液）を撹拌下に卯えて…４とし、水を加えて容量
ン１００−とする。この水溶液を、滅菌条件下に、０．
２ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、アンプルま
たはバイアルに充填する。別法として、水溶液を非滅歯
条注下に濾過し、アンプルに充填し、ついでオートクレ
ーブで滅菌してもよい。
ロース−水和物 ３９．４岬 ４ｙ水酸化ナトリ
ウムｑ、Ｂ−ｐＨ４ｐＨ４注射用水 全容 １．
Ｑｄ １００１１１／静圧用製剤の製造には、ラ
ノラジンおよびデキストａ−スー水和物を水（最終所望
容量の７０％）に溶解し、ついで水酸化ナトリウム（１
ＯＮ溶液）を撹拌下に卯えて…４とし、水を加えて容量
ン１００−とする。この水溶液を、滅菌条件下に、０．
２ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、アンプルま
たはバイアルに充填する。別法として、水溶液を非滅歯
条注下に濾過し、アンプルに充填し、ついでオートクレ
ーブで滅菌してもよい。
取分
ラノラゾン塩＃ｊｔ堰 （４）微結晶セルロー
ス （Ｂ） ポリビニルぎロリドン （Ｃ） クロスカ一メａ−スナトリウム（Ｄ） 重Ｉｋ部 ８０．０ １６．５ １．０ ２．０ ステアリン酸マグネシウム （ｆｉ ０
．５（Ａ）、（１１１０および半量のＣＤ） Ｙ混合し
、ついで（Ｃ）と水を７１０えて湿性顆粒を作成する。
ス （Ｂ） ポリビニルぎロリドン （Ｃ） クロスカ一メａ−スナトリウム（Ｄ） 重Ｉｋ部 ８０．０ １６．５ １．０ ２．０ ステアリン酸マグネシウム （ｆｉ ０
．５（Ａ）、（１１１０および半量のＣＤ） Ｙ混合し
、ついで（Ｃ）と水を７１０えて湿性顆粒を作成する。
（乃と残りの（Ｄ）を最後に加える。注意深く混合した
のち、顆粒混合物を乾燥し、活性化合物２５０ｖ’ｒ含
有する錠剤に成型し、この錠剤に、適当な技術によりＷ
ｈｉｔｅＯｐａｄｒｙ ｙ！Ｊ用いてフィルムコート
を施す。
のち、顆粒混合物を乾燥し、活性化合物２５０ｖ’ｒ含
有する錠剤に成型し、この錠剤に、適当な技術によりＷ
ｈｉｔｅＯｐａｄｒｙ ｙ！Ｊ用いてフィルムコート
を施す。
取分 重量部
ラノラジン塩基 （Ａ） ９０微結晶セル
ａ−ス （Ｂ） １０上記２種の取分を乾
燥状態で混合し、ついで水をη口えて押出しに適当な湿
った塊状とし、次に球状にする（０．５〜１，４ＵＩＩ
）。この小球ケ適当な放出制御ポリマーで被覆し、つい
で単位あたり活性成分２５０岬までを含有するように硬
質カプセルに充填する。
ａ−ス （Ｂ） １０上記２種の取分を乾
燥状態で混合し、ついで水をη口えて押出しに適当な湿
った塊状とし、次に球状にする（０．５〜１，４ＵＩＩ
）。この小球ケ適当な放出制御ポリマーで被覆し、つい
で単位あたり活性成分２５０岬までを含有するように硬
質カプセルに充填する。
Ｅ、潅流液
収 分 重量部ラ
ノラゾン ２０叩リン酸援衝７．
クロース： スクロース ４８．０．９リン酸
二水素ナトリウム ４．５９ 、
！７リン酸−水素ナトリウム ６
．５３．Ｖ注射用水（米温）ｑ、ｓ、 １０００
ｖ収分を一部の水に溶解する。注射用には、溶解後、注
射用水で全容を調整する。
ノラゾン ２０叩リン酸援衝７．
クロース： スクロース ４８．０．９リン酸
二水素ナトリウム ４．５９ 、
！７リン酸−水素ナトリウム ６
．５３．Ｖ注射用水（米温）ｑ、ｓ、 １０００
ｖ収分を一部の水に溶解する。注射用には、溶解後、注
射用水で全容を調整する。
以上、本発明をその特定の態様ケ参照しながら説明し１
こが、本技術分野の熟練者には、本発明の精神および範
囲から逸脱することなく、様々な改変および均等物によ
る置換が可能なことは自明であろう。さらに、本発明の
対象、精神および範囲に、特定の状況、物質、組成物、
過程、過程の工程？適用するにあたっては多くの１１飾
が可能であろう。このような修飾は、本発明の範囲内に
包含されるものである。
こが、本技術分野の熟練者には、本発明の精神および範
囲から逸脱することなく、様々な改変および均等物によ
る置換が可能なことは自明であろう。さらに、本発明の
対象、精神および範囲に、特定の状況、物質、組成物、
過程、過程の工程？適用するにあたっては多くの１１飾
が可能であろう。このような修飾は、本発明の範囲内に
包含されるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
れ独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ
、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、Ｎが
置換されていてもよいアルキルアミドであるか（ただし
、Ｒ＾１がメチルの場合にはＲ＾４はメチルではない）
、またはＲ＾２とＲ＾３は両者で−ＯＣＨ＿２Ｏ−を形
成し、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそ
れぞれ独立に水素、低級アシル、アミノカルボニルメチ
ル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキル
アミノであるか、Ｒ＾６およびＲ＾７は両者で−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、またはＲ＾７およびＲ＾
８は両者で−ＯＣＨ＿２Ｏ−を形成し、Ｒ＾１＾１およ
びＲ＾１＾２はそれぞれ独立に水素または低級アルキル
であり、 Ｗは酸素または硫黄である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
ルもしくは酸付加塩の有効量を投与することによる、物
理的または化学的傷害を受けていろ組織の処置方法 （２）Ｒ＾１およびＲ＾５がメチルである請求項（１）
記載の方法 （３）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾１およびＲ＾
１＾２が水素である請求項（２）記載の方法 （４）Ｗが酸素である請求項（３）記載の方法（５）Ｒ
＾６がメトキシであり、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９および
Ｒ＾１＾０は水素であり、すなわち化合物はラノラジン
である請求項（４）記載の方法 （６）心臓外傷によつて誘発される包括的虚血性傷害に
対して心筋を保護する方法において、好ましくは、心臓
手術を受けている患者に上記化合物を全身投与するかま
たはこのような患者の体外循環に上記化合物の有効量を
添加する請求項（１）記載の方法 （７）外傷によりまたは筋肉もしくは全身性疾患によつ
て生じる傷害に対して骨格筋を保護する請求項（１）記
載の方法 （８）心臓性ショックを包含するショック状態を処置す
る請求項（１）記載の方法 （９）虚血によつて誘発される代謝性障害に対する脳組
織の保護を含め、心臓機能障害または非心臓性状態によ
つて生じる虚血に対すして神経組織を保護する請求項（
１）記載の方法 （１０）上記化合物の有効量の、供与者、受容者への投
与および／または生体外潅流液への添加により、移植用
供与者組織好ましくは腎移植、皮膚移植、心臓移植、肺
移植、角膜移植または肝臓移植に用いられる供与者組織
を保存する請求項（１）記載の方法 （１１）心筋梗塞患者において虚血性傷害から心筋組織
を保護する請求項（１）記載の方法 （１２）化合物はラノラジンまたはその医薬的に許容さ
れる塩である請求項（６）〜（１１）のいずれかに記載
の方法 （１３）当該化合物を第二の医薬活性物質と共投与する
請求項（１）記載の方法 （１４）第二の医薬活性物質はＴＰＡまたはストレプト
キナーゼである請求項（１３）記載の方法（１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
れ独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ
、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、Ｎが
置換されていてもよいアルキルアミドであるか（ただし
、Ｒ＾１がメチルの場合にはＲ＾４はメチルではない）
、またはＲ＾２とＲ＾３は両者で−ＯＣＨ＿２Ｏ−を形
成し、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそ
れぞれ独立に水素、低級アシル、アミノカルボニルメチ
ル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキル
アミノであるか、Ｒ＾６およびＲ＾７は両者で−ＣＨ：
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、またはＲ＾７およびＲ＾
８は両者で−ＯＣＨ＿２Ｏ−を形成し、Ｒ＾１＾１およ
びＲ＾１＾２はそれぞれ独立に水素または低級アルキル
であり、 Ｗは酸素または硫黄である〕 で示される化合物の治療有効量、液体および半固体製剤
の場合５ｍｇ／ｍｌまでを、少なくとも１種の医薬的に
許容される賦形剤と混合されて含有する医薬組成物 （１６）化合物はラノラジンである請求項（２５）記載
の医薬組成物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37043589A | 1989-06-23 | 1989-06-23 | |
| US370435 | 1989-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0348672A true JPH0348672A (ja) | 1991-03-01 |
| JP3232085B2 JP3232085B2 (ja) | 2001-11-26 |
Family
ID=23459660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16304590A Expired - Lifetime JP3232085B2 (ja) | 1989-06-23 | 1990-06-22 | ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5506229A (ja) |
| EP (3) | EP0719558B1 (ja) |
| JP (1) | JP3232085B2 (ja) |
| AT (3) | ATE223218T1 (ja) |
| AU (1) | AU633589B2 (ja) |
| CA (1) | CA2019580C (ja) |
| DE (3) | DE69028457T2 (ja) |
| DK (3) | DK0714660T3 (ja) |
| ES (3) | ES2182863T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020976T3 (ja) |
| IE (1) | IE80710B1 (ja) |
| NZ (2) | NZ234184A (ja) |
| ZA (1) | ZA904842B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004505886A (ja) * | 2000-02-18 | 2004-02-26 | スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド | 鬱血性心不全の処置における部分的な脂肪酸酸化阻害剤 |
| JP2006096757A (ja) * | 1998-09-10 | 2006-04-13 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出型ラノラジン製剤 |
| JP2007211009A (ja) * | 2000-02-22 | 2007-08-23 | Cv Therapeutics Inc | 置換ピペラジン化合物 |
| JP2008069159A (ja) * | 2000-03-08 | 2008-03-27 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出ラノラジン製剤 |
| JP2012526848A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｃｎｓ障害の治療のためのラノラジン |
| JP2024537585A (ja) * | 2021-09-27 | 2024-10-16 | タスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッド | 心筋虚血の治療のための医薬組成物及びその製造方法 |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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