JPH0348684A - ５，６―ジヒドロ〔１Ｈ―インドロ〔３，２―ｃ〕キノリン―６，４―ピペリジン〕および関連化合物ならびにその製法 - Google Patents
５，６―ジヒドロ〔１Ｈ―インドロ〔３，２―ｃ〕キノリン―６，４―ピペリジン〕および関連化合物ならびにその製法Info
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- JPH0348684A JPH0348684A JP2179732A JP17973290A JPH0348684A JP H0348684 A JPH0348684 A JP H0348684A JP 2179732 A JP2179732 A JP 2179732A JP 17973290 A JP17973290 A JP 17973290A JP H0348684 A JPH0348684 A JP H0348684A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は鎮痛剤、抗精神病剤および抗けいれん剤として
有用な次の式（Ｉ） （式中ｎは０．１または２であり、 ｐおよびｑは各々独立して１１２または３であり、 ＸおよびＹの各々は独立して水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフル
オロメチルまたは低級アルキルチオであり、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素または低級アルキル
であり、そして Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、
アリール低級アルキルまたはアミノカルボニルである） で表わされる化合物に関する。
有用な次の式（Ｉ） （式中ｎは０．１または２であり、 ｐおよびｑは各々独立して１１２または３であり、 ＸおよびＹの各々は独立して水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフル
オロメチルまたは低級アルキルチオであり、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素または低級アルキル
であり、そして Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、
アリール低級アルキルまたはアミノカルボニルである） で表わされる化合物に関する。
本明細書全体を通して、与えられた化学式または化学名
はそのような異性体が存在する場合はそのすべての立体
、幾何および光学異性体、並びにその薬学的に許容しう
る酸付加塩およびその溶媒和物、例えば水利物を包含す
る。
はそのような異性体が存在する場合はそのすべての立体
、幾何および光学異性体、並びにその薬学的に許容しう
る酸付加塩およびその溶媒和物、例えば水利物を包含す
る。
以下の定義は本明細書全体を通して適用される。
特に断りがなければ、「低級アルキル」なる用語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味する。低級アルキルの例としてはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
が挙ケラれる。
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味する。低級アルキルの例としてはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
が挙ケラれる。
特に断りがなければ、「シクロアルキル」なる用語は３
〜７個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を意味する
。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
〜７個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を意味する
。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
特に断りがなければ、「ハロゲン」なる用語は−フッ素
、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
特に断りがなければ、「アリール」なる用語は未置換の
フェニル基または各々独立して低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチ
ルであるｌ、２または３個の置換基で置換されたフェニ
ル基を意味する。
フェニル基または各々独立して低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチ
ルであるｌ、２または３個の置換基で置換されたフェニ
ル基を意味する。
本発明の化合物は下記のステップの１つまたはそれ以上
を利用することにより製造される。
を利用することにより製造される。
合成ステップの記載を通して、特に断りがなければｎｓ
＋）％ Ｑ％ ＸＳＹ、Ｒ，、Ｒ２およびＲ１は
上記で定義したとおりである。
＋）％ Ｑ％ ＸＳＹ、Ｒ，、Ｒ２およびＲ１は
上記で定義したとおりである。
ステップＡ
式（Ｉ［）の化合物を無水ベンゼンなどのような適当な
溶媒中ＢＣＱ、およびＡ［Ｃｉ２．の存在下でアセトニ
トリルと反応させ、その後得られた生成物を加水分解し
て式（ＩＩＩ）の化合物を得る。典型的には、この反応
は化合物（Ｉｆ）を還流条件下無水ベンゼン中ＢＣＱ
、と反応させ、溶液を冷却し、溶液にアセトニトリルと
ＡＱＣＱｓを加え、混合物を還流し次いで注意深く反応
混合物を急冷することにより行なわれる。例えばＳｕｇ
ａｓａｖａのＪ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅ＋ｎ、 Ｓａｃ
、、 Ｖｏｌｕｍｅ １００（Ｉ５）、４８４２（Ｉ９
７８年）を参照されたい。
溶媒中ＢＣＱ、およびＡ［Ｃｉ２．の存在下でアセトニ
トリルと反応させ、その後得られた生成物を加水分解し
て式（ＩＩＩ）の化合物を得る。典型的には、この反応
は化合物（Ｉｆ）を還流条件下無水ベンゼン中ＢＣＱ
、と反応させ、溶液を冷却し、溶液にアセトニトリルと
ＡＱＣＱｓを加え、混合物を還流し次いで注意深く反応
混合物を急冷することにより行なわれる。例えばＳｕｇ
ａｓａｖａのＪ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅ＋ｎ、 Ｓａｃ
、、 Ｖｏｌｕｍｅ １００（Ｉ５）、４８４２（Ｉ９
７８年）を参照されたい。
（ＴＶ）
゛（■）
ステップＢ
化合物（ＩＩＩ）を当該技術分野において知られている
常法で式（ＩＶ）のフェニルヒドラジンと反応させて式
（Ｖ）の化合物を得る。典型的には、この反応は還流条
件下氷酢酸およびエタノールの混合物のような適当な溶
媒中で行なわれる。上記のＳｕｇａｓａｖａの論文もま
た参照されたい。
常法で式（ＩＶ）のフェニルヒドラジンと反応させて式
（Ｖ）の化合物を得る。典型的には、この反応は還流条
件下氷酢酸およびエタノールの混合物のような適当な溶
媒中で行なわれる。上記のＳｕｇａｓａｖａの論文もま
た参照されたい。
ステップＣ
Ｆｉｓｈｅｒインドール合成を化合物（Ｖ）を用いて当
該技術分野において知られている常法で行ない式（Ｖ１
）の化合物を得る。典型的にはこの反応はポリリン酸の
存在下約８０〜１４０℃の温度で行なわれる。
該技術分野において知られている常法で行ない式（Ｖ１
）の化合物を得る。典型的にはこの反応はポリリン酸の
存在下約８０〜１４０℃の温度で行なわれる。
７−′
（■）
ステップＤ
式（■）（式中Ｒ１はメチルである）の化合物が所望さ
れる場合のような特殊なケースにおいて、上記の反応ス
テップの別法として次の反応ルートを利用することがで
きる。
れる場合のような特殊なケースにおいて、上記の反応ス
テップの別法として次の反応ルートを利用することがで
きる。
すなわち、上記のステップＣで得られた式（■）の化合
物をギ酸およびジシクロへキシルカルボジイミドと当該
技術分野において知られている常法で反応させて式（■
）の化合物を得、次いでこの化合物（■）を当該技術分
野において知られている常法によりＬｉＡｌ２Ｈ，で還
元して式（、Ｉｆ）の化合物を得る。
物をギ酸およびジシクロへキシルカルボジイミドと当該
技術分野において知られている常法で反応させて式（■
）の化合物を得、次いでこの化合物（■）を当該技術分
野において知られている常法によりＬｉＡｌ２Ｈ，で還
元して式（、Ｉｆ）の化合物を得る。
（■）
（［）
ステップＥ
化合物（ｆｆ）を式Ｘ（式中Ｒ１はアミノカルボニルで
はない）のケトンと反応させて式（ＸＩ）の化合物を得
る。典型的には、この反応は５０〜８０℃の温度で氷酢
酸およびエタノールの混合物のような適当な溶媒中性な
われる。
はない）のケトンと反応させて式（ＸＩ）の化合物を得
る。典型的には、この反応は５０〜８０℃の温度で氷酢
酸およびエタノールの混合物のような適当な溶媒中性な
われる。
（Ｘ）
式（ｎ）（式中Ｒ１はエチルである）の化合物が所望さ
れる場合のような特殊なケースにおいて、上記のステッ
プＥの別法として次の反応ルートを利用することができ
る。
れる場合のような特殊なケースにおいて、上記のステッ
プＥの別法として次の反応ルートを利用することができ
る。
すなわち、上記のステップＥで得られた式（Ｘｌａ）の
化合物を約０〜６５°Ｃの温度においてテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中Ｌ＋Ａｌ２８＋で還元して式
（Ｘ［ｂ）の化合物を得る。
化合物を約０〜６５°Ｃの温度においてテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中Ｌ＋Ａｌ２８＋で還元して式
（Ｘ［ｂ）の化合物を得る。
Ｒ５≠−Ｃ−ＮＨ。
（ｎ）
ステップＦ
ステップＧ
ステップＥで得られた式（］Ｃ［ｃ）の化合物をにＩＣ
Ｏ，の存在下（ＣＨ３） ３ Ｓ １Ｎｃｏと反応させ
て式（ＩＩｄ）の化合物を得る。典型的には、この反応
は０〜６５℃の温度でテトラヒドロフランのような適当
な溶媒中性われる。
Ｏ，の存在下（ＣＨ３） ３ Ｓ １Ｎｃｏと反応させ
て式（ＩＩｄ）の化合物を得る。典型的には、この反応
は０〜６５℃の温度でテトラヒドロフランのような適当
な溶媒中性われる。
本発明の化合物ＣＩ）は哺乳動物の痛みを緩解すること
ができるため鎮痛剤として有用である。
ができるため鎮痛剤として有用である。
本化合物の活性は鎮痛剤用の標準アッセイであるマウス
の２−７エニルー１．４−ベンゾキノンにより引き起こ
された身もだえ（ｐａｗ）試験において証明される（Ｐ
ｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ。
の２−７エニルー１．４−ベンゾキノンにより引き起こ
された身もだえ（ｐａｗ）試験において証明される（Ｐ
ｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ。
Ｍｅｄ、、 ９５．７２９ （Ｉ９５７年）〕。本発明
の化合物のうち数種について、本試験の結果を第１表に
示す。
の化合物のうち数種について、本試験の結果を第１表に
示す。
（ＸＩｃ）
（ＸＩｄ）
第 １ 表
鎮痛活性
エタルレート
ベリジンクフマレート
式（Ｉ）を有する本発明の化合物は抗精神病剤として有
用である。
用である。
抗精神病活性はＰ、 ＰｒｏｔａｉｓらのＰｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、、 ５０． ｌ （Ｉ９７６
年）およびＢ、 Ｃｏ５ｔａｌｌのＥｕｒ 。
ｏｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、、 ５０． ｌ （Ｉ９７６
年）およびＢ、 Ｃｏ５ｔａｌｌのＥｕｒ 。
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ５０．３９ （Ｉ９７
８年）に記載のと同様の方法によるマウスの登はんアッ
セイで測定される。
８年）に記載のと同様の方法によるマウスの登はんアッ
セイで測定される。
被験体のＣＫ−１雄マウス（２３〜２７ｇ）を標準的な
実験室条件下でグループ飼育する。マウスを側倒にワイ
ヤメツシュスティックケージ（４インチ×４インチＸｌ
１インチ）に入れ、新しい環境に１時間適応させそして
調査（ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ）させる。アポモルヒネ
を１ 、５ ｍ ９ ／ ｋ ｇすなわちすべての被験
体°に３０分間登はんさせる投与量で皮下注射する。抗
精神病活性について試験される化合物をアポモルヒネ投
与前に１０ｍｇ／ｋｇのスクリニング用量で腹膜内的に
３０分間注射する。
実験室条件下でグループ飼育する。マウスを側倒にワイ
ヤメツシュスティックケージ（４インチ×４インチＸｌ
１インチ）に入れ、新しい環境に１時間適応させそして
調査（ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ）させる。アポモルヒネ
を１ 、５ ｍ ９ ／ ｋ ｇすなわちすべての被験
体°に３０分間登はんさせる投与量で皮下注射する。抗
精神病活性について試験される化合物をアポモルヒネ投
与前に１０ｍｇ／ｋｇのスクリニング用量で腹膜内的に
３０分間注射する。
登はんの評価について、以下のスケールに従ってアポモ
ルヒネ投与後１０．２０および３０分に３回読み取りを
行なう。
ルヒネ投与後１０．２０および３０分に３回読み取りを
行なう。
マウスの登はん挙動 スコア４本の足が底
にある場合（登はんなし） ０２本の足が壁にあ
る場合（うしろ足で ！立つ） ４本の足が壁にある場合（完全に登は ２んする
） アポモルヒネ注射前に一貫して登はんするマ第２表 ウスは除外する。
にある場合（登はんなし） ０２本の足が壁にあ
る場合（うしろ足で ！立つ） ４本の足が壁にある場合（完全に登は ２んする
） アポモルヒネ注射前に一貫して登はんするマ第２表 ウスは除外する。
完全に発現したアポモルヒネ登はんでは、動物は長時間
にわたって静止しているというよりはむしろケージの壁
にしがみついている。対照的に単なるモーター刺激によ
る登はんは通常はんの数秒しか続かない。
にわたって静止しているというよりはむしろケージの壁
にしがみついている。対照的に単なるモーター刺激によ
る登はんは通常はんの数秒しか続かない。
登はんスコアをれぞれ総計しく最大スコア：３回の読み
取りでマウス１匹につき６）、そして対照群（賦形剤を
腹膜内的に；アポモルヒネを皮下的に）の総スコアを１
００％と設定する。本発明の化合物のうち数種について
一次回帰分析により計算された９５％の信頼限界を有す
るＥＤ、。
取りでマウス１匹につき６）、そして対照群（賦形剤を
腹膜内的に；アポモルヒネを皮下的に）の総スコアを１
００％と設定する。本発明の化合物のうち数種について
一次回帰分析により計算された９５％の信頼限界を有す
るＥＤ、。
値を第２表に示す。
本発明の化合物のうち数種についてのマウスの登はんア
ッセイの結果を対照化合物についての結果とともに第２
表に示す。
ッセイの結果を対照化合物についての結果とともに第２
表に示す。
抗精神病活性
エタルレート
−６，４’−ピペリジン〕二塩酸
塩
（対照化合物）
抗精神病応答（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）は本発明の化合物を
そのような治療を必要とする患者に１日につき体重Ｉ
７２ｇあたり０．０１〜５０ｍｇの有効量を経口的、非
経口的または静脈内的に投与した場合に達成される。し
かしながら、何・れかの特定の患者に対しての特有の投
与法は個々の必要性および上記化合物の投与を行なうま
たは管理する者の専門的判断に従って調整すべきである
ことは理解されよう。さらに本明細書において述べｔ；
投与量は例示的なものにすぎず、本発明の実施の範囲を
少しも限定するものではないこともまた理解されよう。
そのような治療を必要とする患者に１日につき体重Ｉ
７２ｇあたり０．０１〜５０ｍｇの有効量を経口的、非
経口的または静脈内的に投与した場合に達成される。し
かしながら、何・れかの特定の患者に対しての特有の投
与法は個々の必要性および上記化合物の投与を行なうま
たは管理する者の専門的判断に従って調整すべきである
ことは理解されよう。さらに本明細書において述べｔ；
投与量は例示的なものにすぎず、本発明の実施の範囲を
少しも限定するものではないこともまた理解されよう。
本発明の化合物Ｉはその哺乳動物における抗けいれん活
性により抗けいれん剤としてもまた有用である。抗けい
れん活性はマウスにおいてＡｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 ９２： ９７−１０７（Ｉ９
５２年）に記載の最大電気ショック（ＳＥＳ）アッセイ
を用いて測定される。この方法においては１８〜３０ｇ
の雄のマウス群を使用する。薬剤は蒸留水を用いて調製
しそしてもし不溶性ならば界面活性剤を加える。対照の
動物に賦形剤を与える。薬剤をルーチンで腹膜内的（ｉ
、ｐ、）に投与する。投与容量はｌｏｍＱ、／ ｋｇで
ある。処置３０分前に１次スクリーンを与える。動物の
目を３００ミリ秒間に２０６ボルト（ｒｍｓ）を付与す
るＡ、Ｃ，ショッカーの出力端子に接触するように置く
。電極ペーストは端子との接触点で動物の目を被覆する
。化合物はマウスが伸筋性緊張を示さない場合、保護を
与えるものとみなす。保護は賦形剤のみを投与した対照
に対する正規化阻止％として表わす。
性により抗けいれん剤としてもまた有用である。抗けい
れん活性はマウスにおいてＡｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 ９２： ９７−１０７（Ｉ９
５２年）に記載の最大電気ショック（ＳＥＳ）アッセイ
を用いて測定される。この方法においては１８〜３０ｇ
の雄のマウス群を使用する。薬剤は蒸留水を用いて調製
しそしてもし不溶性ならば界面活性剤を加える。対照の
動物に賦形剤を与える。薬剤をルーチンで腹膜内的（ｉ
、ｐ、）に投与する。投与容量はｌｏｍＱ、／ ｋｇで
ある。処置３０分前に１次スクリーンを与える。動物の
目を３００ミリ秒間に２０６ボルト（ｒｍｓ）を付与す
るＡ、Ｃ，ショッカーの出力端子に接触するように置く
。電極ペーストは端子との接触点で動物の目を被覆する
。化合物はマウスが伸筋性緊張を示さない場合、保護を
与えるものとみなす。保護は賦形剤のみを投与した対照
に対する正規化阻止％として表わす。
時間応答は１群あたり６匹の動物を用いて行なう。動物
は薬剤投与後３０．６０および１２０分に試験する。前
の試験によって示されるならば追加の時間間隔を試験す
る。ピーク活性時間を測定したならば、投与量応答は、
その時間間隔に１群あたり１０匹の動物を用いて開始す
る。ＥＤｓ。
は薬剤投与後３０．６０および１２０分に試験する。前
の試験によって示されるならば追加の時間間隔を試験す
る。ピーク活性時間を測定したならば、投与量応答は、
その時間間隔に１群あたり１０匹の動物を用いて開始す
る。ＥＤｓ。
値および９５％信頼区間をコンピュータープロビット分
析により計算する。
析により計算する。
本発明の化合物についての最大電気ショックの試験結果
と対照化合物についての結果を第３表に示す。
と対照化合物についての結果を第３表に示す。
第３表
抗けいれん活性
有効量の本発明の化合物を患者に各種の方法により、例
えばカプセル剤まＩ；は錠剤のように経口的に、滅菌液
または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合には滅
菌液の形態で静脈内的に投与することができる。それら
自体有効である遊離塩基の最終生成物を製剤化しそして
安定性、結晶化の容易さ、溶解度の増大などの目的のた
めにその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で投与する
ことができる。
えばカプセル剤まＩ；は錠剤のように経口的に、滅菌液
または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合には滅
菌液の形態で静脈内的に投与することができる。それら
自体有効である遊離塩基の最終生成物を製剤化しそして
安定性、結晶化の容易さ、溶解度の増大などの目的のた
めにその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で投与する
ことができる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、フハク酸、マレイン酸、フマル酸お
よびシュウ酸が挙げられる。
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、フハク酸、マレイン酸、フマル酸お
よびシュウ酸が挙げられる。
本発明の化合物は例えば不活性な希釈剤または食用担体
とともに経口的に投与することができ、あるいはゼラチ
ンカプセル中に封入したりまたは圧縮して錠剤とするこ
とができる。経口的な治療投与用として、本発明の活性
化合物は賦形剤と混合することができそして錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ
剤、ウェハー剤、チューインガムなどの形態で用いるこ
とができる。これらの製剤は少なくとも０．５％の活性
化合物を含有するが、その含有量は特定の形態に応じて
変化することができそして好都合には投与単位形態の重
量の４％〜約７０％である。このような組成物中におけ
る活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量で
ある。本発明の好ましい組成物および製剤は経口的投与
単位形態が１．０〜３００ｒＲｇの活性化合物を含有す
るように製造される。
とともに経口的に投与することができ、あるいはゼラチ
ンカプセル中に封入したりまたは圧縮して錠剤とするこ
とができる。経口的な治療投与用として、本発明の活性
化合物は賦形剤と混合することができそして錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ
剤、ウェハー剤、チューインガムなどの形態で用いるこ
とができる。これらの製剤は少なくとも０．５％の活性
化合物を含有するが、その含有量は特定の形態に応じて
変化することができそして好都合には投与単位形態の重
量の４％〜約７０％である。このような組成物中におけ
る活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量で
ある。本発明の好ましい組成物および製剤は経口的投与
単位形態が１．０〜３００ｒＲｇの活性化合物を含有す
るように製造される。
錠剤、火剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた次の成
分を含有することができる：結合剤例えば微結晶性セル
ロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例え
ばスターチまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギニン
酸、プリモゲル、コーンスターチなど；潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑剤例
えばコロイド状二酸化ケイ素。甘味料例えばスクロース
またはサッカリンあるいはフレーバー剤例えばペパーミ
ント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーを加
えることができる。投与単位形態がカプセル剤である場
合、上記のタイプの物質の他に脂肪油のような液体担体
を含有することができる。他の投与単位形態は例えばコ
ーチングのような投与単位の物理形態を改質する他の各
種の物質を含有することができる。すなわち、錠剤また
は火剤は糖、シェラツクまたは他の腸溶性コーチング剤
でコーチングすることができる。シロップ剤は活性化合
物の他に甘味料としてのスクロース、特定の保存料、色
素、着色剤およびフレーバー剤ヲ含有することができる
。これらの各種の組成物を製造するのに用いられる物質
は薬学的に純粋でありそして使用する量において非毒性
でなければならない。
分を含有することができる：結合剤例えば微結晶性セル
ロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例え
ばスターチまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギニン
酸、プリモゲル、コーンスターチなど；潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑剤例
えばコロイド状二酸化ケイ素。甘味料例えばスクロース
またはサッカリンあるいはフレーバー剤例えばペパーミ
ント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーを加
えることができる。投与単位形態がカプセル剤である場
合、上記のタイプの物質の他に脂肪油のような液体担体
を含有することができる。他の投与単位形態は例えばコ
ーチングのような投与単位の物理形態を改質する他の各
種の物質を含有することができる。すなわち、錠剤また
は火剤は糖、シェラツクまたは他の腸溶性コーチング剤
でコーチングすることができる。シロップ剤は活性化合
物の他に甘味料としてのスクロース、特定の保存料、色
素、着色剤およびフレーバー剤ヲ含有することができる
。これらの各種の組成物を製造するのに用いられる物質
は薬学的に純粋でありそして使用する量において非毒性
でなければならない。
非経口的治療投与用として、本発明の活性化合物は溶液
または懸濁液中に混入することができる。これらの製剤
は少なくとも０．１％の活性化合物を含有し、含有量は
その重量の０．５〜約３０％に変化することができる。
または懸濁液中に混入することができる。これらの製剤
は少なくとも０．１％の活性化合物を含有し、含有量は
その重量の０．５〜約３０％に変化することができる。
このような組成物中における活性化合物の量は適当な投
与量が得られるような量である。本発明の好ましい組成
物および製剤は非経口的投与単位形態が０．５〜１００
Ｉ１１９の活性化合物を含有するように製造される。
与量が得られるような量である。本発明の好ましい組成
物および製剤は非経口的投与単位形態が０．５〜１００
Ｉ１１９の活性化合物を含有するように製造される。
本発明の化合物の例としては下記の化合物が挙げられる
： ５．６−シヒドロスビ０（ＩＨ−インドロ（３、２−ｃ
）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ；１′−メチル
−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ−インドロ〔３，２−
ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ；ｌ′、５−
ジメチル−５，６−シヒドロスビロＣＩＨ−インドロ（
３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ； ３−クロロ−５，ｌ′−ジメチル−５，６−シヒドロス
ピＯＣＩＨ−インドロ（３、２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； １′−アセチル−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ−イン
ドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
； １′−エチル−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ−インド
ロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジンク；
ピープロピル−５，６−シヒドロスビロ〔ＩＨ−インド
ロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
； １′−アミ７カルポニルー５．６−シヒドロスピロ（Ｉ
Ｈ−インドＣｌ （３，２−ｃ）キノリン−６，４′−
ピペリジン〕 ； １′−フェニルメチル−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ
−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリ
ジン〕 ； １′−７エネチルー５，６−シヒドロスピロ〔ＩＨ−イ
ンドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン
〕 ； １’、５．ｌｌ−トリメチル−５，６−シヒドロスピロ
（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−
ピペリジン〕 ； １’、１１−ジメチル−５，６−シヒドロスビロ〔１）
１−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペ
リジン〕 ； ５．１１−ジメチル−５，６−シヒドロスビロ（ＩＨ−
インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジ
ン〕 ： １′、５−ジメチル−３−トリフルオロメチル５．６−
シヒドロスピロ（１）！−インドロ（３，２−ｃ）キノ
リン−６，４′−ピペリジン〕 ； ３−クロロ−１’、５．ｌｌ−１−ジメチル−５，６−
シヒドロスピロＣＩＨ−インドロ（３、２−ｃ）キノリ
ン−６，４′−ピペリジン〕 ； ８−ブロモ−１′、５−ジメチル−５，６−シヒドロス
ビロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； １′、５−ジメチル−２−メトキシ−５，６−シヒドロ
スビロ（：ＩＨ−インドロ（３、２−ｃ）キノリン−６
，４′−ピペリジン〕 ： ｌ′−シクロプロピルメチル−５−メチル−５，６−シ
ヒドロスビロ（ｌＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン
−６，４′−ピペリジン〕 ： ２−フルオロ−１′、５−ジメチル−５，６−シヒドロ
スビロ（ＩＢ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，
４′−ピペリジン〕 ； ３−フルオロービ、５−ジメチル−５，６−シヒドロス
ピロ［ＩＨ−インドロＣ３，２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； ８−メチルチオ−１′、５−ジメチル−５，６−シヒド
ロスビロ〔ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６
，４’−ピペリジン〕 。
： ５．６−シヒドロスビ０（ＩＨ−インドロ（３、２−ｃ
）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ；１′−メチル
−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ−インドロ〔３，２−
ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ；ｌ′、５−
ジメチル−５，６−シヒドロスビロＣＩＨ−インドロ（
３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ； ３−クロロ−５，ｌ′−ジメチル−５，６−シヒドロス
ピＯＣＩＨ−インドロ（３、２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； １′−アセチル−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ−イン
ドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
； １′−エチル−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ−インド
ロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジンク；
ピープロピル−５，６−シヒドロスビロ〔ＩＨ−インド
ロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
； １′−アミ７カルポニルー５．６−シヒドロスピロ（Ｉ
Ｈ−インドＣｌ （３，２−ｃ）キノリン−６，４′−
ピペリジン〕 ； １′−フェニルメチル−５，６−シヒドロスピロ（ＩＨ
−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリ
ジン〕 ； １′−７エネチルー５，６−シヒドロスピロ〔ＩＨ−イ
ンドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン
〕 ； １’、５．ｌｌ−トリメチル−５，６−シヒドロスピロ
（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−
ピペリジン〕 ； １’、１１−ジメチル−５，６−シヒドロスビロ〔１）
１−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペ
リジン〕 ； ５．１１−ジメチル−５，６−シヒドロスビロ（ＩＨ−
インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジ
ン〕 ： １′、５−ジメチル−３−トリフルオロメチル５．６−
シヒドロスピロ（１）！−インドロ（３，２−ｃ）キノ
リン−６，４′−ピペリジン〕 ； ３−クロロ−１’、５．ｌｌ−１−ジメチル−５，６−
シヒドロスピロＣＩＨ−インドロ（３、２−ｃ）キノリ
ン−６，４′−ピペリジン〕 ； ８−ブロモ−１′、５−ジメチル−５，６−シヒドロス
ビロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； １′、５−ジメチル−２−メトキシ−５，６−シヒドロ
スビロ（：ＩＨ−インドロ（３、２−ｃ）キノリン−６
，４′−ピペリジン〕 ： ｌ′−シクロプロピルメチル−５−メチル−５，６−シ
ヒドロスビロ（ｌＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン
−６，４′−ピペリジン〕 ： ２−フルオロ−１′、５−ジメチル−５，６−シヒドロ
スビロ（ＩＢ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，
４′−ピペリジン〕 ； ３−フルオロービ、５−ジメチル−５，６−シヒドロス
ピロ［ＩＨ−インドロＣ３，２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； ８−メチルチオ−１′、５−ジメチル−５，６−シヒド
ロスビロ〔ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６
，４’−ピペリジン〕 。
３−ブロモ−１′、５−ジメチル−５，６−シヒドロス
ピロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； ３−メチルチオービ、５−ジメチル−５，６−シヒドロ
スピロ（１）Ｉ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６
，４’−ピペリジン〕 以下の実施例は本発明の詳細な説明するために提示する
ものである。
ピロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 ； ３−メチルチオービ、５−ジメチル−５，６−シヒドロ
スピロ（１）Ｉ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６
，４’−ピペリジン〕 以下の実施例は本発明の詳細な説明するために提示する
ものである。
実施例 １
４−クロロ−２−（メチルアミノ）アセトフェノンフェ
ニルヒドラゾン １００ｍＱのベンゼン中における９５ｇの３−クロロ−
Ｎ−メチルアニリンの溶液を氷冷１．ＯＭ Ｂ（４゜／
ベンゼン（８０４！＋１１２）にＮ２下で流加しそして
溶液を２時間還流した。溶液を室温まで冷却しそして７
０ｍＱの無水ＣＨ，ＣＮ次いで数回に分けて９８ｇのＡ
ＱＣＱ、を加えた。この混合物を２０時間還流した。
ニルヒドラゾン １００ｍＱのベンゼン中における９５ｇの３−クロロ−
Ｎ−メチルアニリンの溶液を氷冷１．ＯＭ Ｂ（４゜／
ベンゼン（８０４！＋１１２）にＮ２下で流加しそして
溶液を２時間還流した。溶液を室温まで冷却しそして７
０ｍＱの無水ＣＨ，ＣＮ次いで数回に分けて９８ｇのＡ
ＱＣＱ、を加えた。この混合物を２０時間還流した。
反応を水浴で冷却しながら注意深＜ ２００ｍＱの水次
いでｌＱの３．４Ｍ ＨＣＱを加えることにより急冷し
た。混合物を１時間還流し、冷却しそして分離した。水
相をＣＨ，Ｃｆｆ、で抽出（２回）した。合一した有機
抽出物を゛ブラインで洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ＋）
した。ｅ縮して３０．８ｇの褐色の油状物を得た。ブσ
トンのＮＭＲは所望の４−クロロ−２−（メチルアミノ
）アセトフェノンと副生成物の２−クロロ−６−（メチ
ルアミン）アセトフェノンの約７０：３０混合物である
ことを示した。
いでｌＱの３．４Ｍ ＨＣＱを加えることにより急冷し
た。混合物を１時間還流し、冷却しそして分離した。水
相をＣＨ，Ｃｆｆ、で抽出（２回）した。合一した有機
抽出物を゛ブラインで洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ＋）
した。ｅ縮して３０．８ｇの褐色の油状物を得た。ブσ
トンのＮＭＲは所望の４−クロロ−２−（メチルアミノ
）アセトフェノンと副生成物の２−クロロ−６−（メチ
ルアミン）アセトフェノンの約７０：３０混合物である
ことを示した。
この混合物を直接法の段階に用いた。
２８．５９の上記のアセトフェノン、１５．３ｍαの７
エニルヒドラジン、９．０ｔｎＱのＨＯＡｃおよび５０
ｍ１２のＥｔＯＨから得られた混合物を４５分間還流し
た。室温まで冷却して結晶化した固体を集めそしてヘキ
サンで洗浄して１８．５ｇのオレンジ色の結晶性固体を
得た。融点１１３〜１１６’。この固体２．０ｇをメタ
ノールから再結晶して１．２ｇの黄色の針状結晶を得た
。融点１１８〜１２０℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１＠Ｃｌ２Ｎ３として）０％
６％ Ｎ％ 理論値二 ６５．８１ ５．８９ １５．３５実測値
： ６５．７３ ５．８６ １５．３４実施例 ２ Ｎ−（２−（Ｉ）１−インドール−２−イル〕フェニル
〕ホルムアミド ２０ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、１２
．７ｍ（ｌのギ酸および５００ｒｎｎのＴＨＦから調製
した溶液に２６ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを
Ｎ２下室温で加えた。その結果得られた溶液を一晩室温
で撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を水性Ｎａ）
ＩＣＯｓ（２回） 、Ｈ，Ｏおよび飽和ＮａＣＱ溶液で
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ＊） した。濃縮して赤色
の油状物を得、これを溶離剤として１％Ｅ ｔ ＯＡ
Ｃ／ ＣＨ２ＣＱ ｚを用いるＨＰＬＣにより精製して
１１．４５ｇの固体を得た。融点１４７〜１４９℃元素
分析値（Ｃ＋ ｓＨ＋ １Ｎｚｏとして）０％ ６％
Ｎ％ 理論値： ７６．２５ ５．１２ １１．８６実測
値： ７６．２６ ５．１０ １１．６２実施例
３ ５．６−シヒドロスピロ（ＩＨ−インドロ（３、２−ｃ
）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ８ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、２．５
＋＋＋Ｑの酢酸および１００１１１（ｌのエタノールか
ら調製した混合物に６．５ｇの４−ピペリドン・ＨｚＯ
０ＨＣ１２を加えた。混合物を６時間還流し、次いで室
温まで冷却した。その結果得られた混合物を希ＮＨ，Ｏ
Ｈで処理しそして得られた固体を集め、水で洗浄し、乾
燥した。粗生成物（９，１５ｇ）を溶離剤としてＣＨ，
ＯＨを用いるフラッシュクロマトクラフィーに付し、そ
の後ＨＣＱ塩に変換した。この塩をＣＨ２ＣＱｚ／希Ｎ
Ｈ，ＯＨを用いて遊離塩基に戻して５．９６９の固体を
得た。融点２５７〜２５９°Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＮｘとして）０％ ６％
Ｎ％ 理論値： ７８．８６ ６．６２ １４．５２実測
値： ７８．２６ ６．７３１４．４７実施例 ４ １′−メチル−５，６−シヒドロスピロ（Ｉ１（−イン
ドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
８ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、２．５
ｉの酢酸および１００ｍ（ｌのエタノールから調製した
溶液に５．１５９の１−メチル−４−ピペリドンを加え
た。混合物を６時間還流した。濃縮によりゴム状物を得
、これを希ＮＨ，ＯＨで摩砕しそしてその結果得られた
固体を集めた。溶離剤とシテｌＯ％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ，
Ｃρ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより４
．１５ｇの黄色の固体を得た。融点２２８〜２３０°Ｃ
（分解）元素分析値（Ｃｍ。Ｈ２＋Ｎ２として）０％
８％ Ｎ％ 理論値７ ７９．１７ ６．９８ １３．８５実測値
： ７８．８５ ７．０９ １３．６８実施例 ５ １′、５−ジメチル−５，６−シヒドロスピロＣＩＨ−
インドロ［：３．２−Ｃ）キノリン−６，４′−ピペリ
ジン〕フマレート、ヘミエタルレート Ｉ Ｍ ＬＩＡ（２Ｈ４／ ＴＨＦ（８２−６ｍ＋２）
の冷却された溶液に１５０ｍｃのＴＨＦ中における９
、 ７５ｇのＮ−（２−（ＩＨ−インドール−２−イル
）フェニル〕ホルムアミドの溶液を加えた。３０分の撹
拌後、溶液をＮＨ，（ｌ溶液で急冷し、ろ過しそして濃
縮して褐色の油状物を得た。ｌＯ％ＣＨ，Ｃｆｆ２／ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより７
．１８９の青色の油状物を得た。
エニルヒドラジン、９．０ｔｎＱのＨＯＡｃおよび５０
ｍ１２のＥｔＯＨから得られた混合物を４５分間還流し
た。室温まで冷却して結晶化した固体を集めそしてヘキ
サンで洗浄して１８．５ｇのオレンジ色の結晶性固体を
得た。融点１１３〜１１６’。この固体２．０ｇをメタ
ノールから再結晶して１．２ｇの黄色の針状結晶を得た
。融点１１８〜１２０℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１＠Ｃｌ２Ｎ３として）０％
６％ Ｎ％ 理論値二 ６５．８１ ５．８９ １５．３５実測値
： ６５．７３ ５．８６ １５．３４実施例 ２ Ｎ−（２−（Ｉ）１−インドール−２−イル〕フェニル
〕ホルムアミド ２０ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、１２
．７ｍ（ｌのギ酸および５００ｒｎｎのＴＨＦから調製
した溶液に２６ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを
Ｎ２下室温で加えた。その結果得られた溶液を一晩室温
で撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を水性Ｎａ）
ＩＣＯｓ（２回） 、Ｈ，Ｏおよび飽和ＮａＣＱ溶液で
洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ＊） した。濃縮して赤色
の油状物を得、これを溶離剤として１％Ｅ ｔ ＯＡ
Ｃ／ ＣＨ２ＣＱ ｚを用いるＨＰＬＣにより精製して
１１．４５ｇの固体を得た。融点１４７〜１４９℃元素
分析値（Ｃ＋ ｓＨ＋ １Ｎｚｏとして）０％ ６％
Ｎ％ 理論値： ７６．２５ ５．１２ １１．８６実測
値： ７６．２６ ５．１０ １１．６２実施例
３ ５．６−シヒドロスピロ（ＩＨ−インドロ（３、２−ｃ
）キノリン−６，４′−ピペリジン〕 ８ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、２．５
＋＋＋Ｑの酢酸および１００１１１（ｌのエタノールか
ら調製した混合物に６．５ｇの４−ピペリドン・ＨｚＯ
０ＨＣ１２を加えた。混合物を６時間還流し、次いで室
温まで冷却した。その結果得られた混合物を希ＮＨ，Ｏ
Ｈで処理しそして得られた固体を集め、水で洗浄し、乾
燥した。粗生成物（９，１５ｇ）を溶離剤としてＣＨ，
ＯＨを用いるフラッシュクロマトクラフィーに付し、そ
の後ＨＣＱ塩に変換した。この塩をＣＨ２ＣＱｚ／希Ｎ
Ｈ，ＯＨを用いて遊離塩基に戻して５．９６９の固体を
得た。融点２５７〜２５９°Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＮｘとして）０％ ６％
Ｎ％ 理論値： ７８．８６ ６．６２ １４．５２実測
値： ７８．２６ ６．７３１４．４７実施例 ４ １′−メチル−５，６−シヒドロスピロ（Ｉ１（−イン
ドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
８ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、２．５
ｉの酢酸および１００ｍ（ｌのエタノールから調製した
溶液に５．１５９の１−メチル−４−ピペリドンを加え
た。混合物を６時間還流した。濃縮によりゴム状物を得
、これを希ＮＨ，ＯＨで摩砕しそしてその結果得られた
固体を集めた。溶離剤とシテｌＯ％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ，
Ｃρ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより４
．１５ｇの黄色の固体を得た。融点２２８〜２３０°Ｃ
（分解）元素分析値（Ｃｍ。Ｈ２＋Ｎ２として）０％
８％ Ｎ％ 理論値７ ７９．１７ ６．９８ １３．８５実測値
： ７８．８５ ７．０９ １３．６８実施例 ５ １′、５−ジメチル−５，６−シヒドロスピロＣＩＨ−
インドロ［：３．２−Ｃ）キノリン−６，４′−ピペリ
ジン〕フマレート、ヘミエタルレート Ｉ Ｍ ＬＩＡ（２Ｈ４／ ＴＨＦ（８２−６ｍ＋２）
の冷却された溶液に１５０ｍｃのＴＨＦ中における９
、 ７５ｇのＮ−（２−（ＩＨ−インドール−２−イル
）フェニル〕ホルムアミドの溶液を加えた。３０分の撹
拌後、溶液をＮＨ，（ｌ溶液で急冷し、ろ過しそして濃
縮して褐色の油状物を得た。ｌＯ％ＣＨ，Ｃｆｆ２／ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより７
．１８９の青色の油状物を得た。
７０ｍＱのエタノール中におけるこの油状物の溶液に２
ｒｘ（ｌの酢酸および４．３ｔｎＱの１−メチル−４−
ピペリドンを加えた。混合物を６時間還流した。濃縮し
て得られた混合物を希ＮＨ、ＯＨ溶液で処理しそして固
体を集めた。５％ ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２ＣＱ、 ヲ用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより３．５３の緑色
の固体を得た。固体をフマレート塩に変換しそしてエタ
ノール中で再結晶して３．０１９の黄色の固体を得た。
ｒｘ（ｌの酢酸および４．３ｔｎＱの１−メチル−４−
ピペリドンを加えた。混合物を６時間還流した。濃縮し
て得られた混合物を希ＮＨ、ＯＨ溶液で処理しそして固
体を集めた。５％ ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２ＣＱ、 ヲ用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより３．５３の緑色
の固体を得た。固体をフマレート塩に変換しそしてエタ
ノール中で再結晶して３．０１９の黄色の固体を得た。
融点２５７〜２５９°Ｃ（分解）
元素分析値（Ｃ！ＩＨ！３Ｎ３・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・０．５
Ｃ２Ｈ６０として）０％ ８％ Ｎ％ 理論値： ６８．４０ ６，６３ ９．２０実測値
： ６８．８０ ６．６４ ９．４５実施例 ６ ３−クロロ−５，１′−ジメチル−５，６−シヒドロス
ピロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４
′ピペリジン〕二塩酸塩 ４−クロロ−２−（メチルアミノ）アセトフェノンフェ
ニルヒドラゾン（Ｉ３９） ヲ８０°Ｃノ１３０ｇのポ
リリン酸に１０分にわたってＮ２下で少しずつ加え、そ
の間温度を１００°Ｃ以下に維持した。その結果得られ
た混合物を１００°Ｃで１時間加温し、その後撹拌しな
がら過剰の水中に直接注ぎ込んだ。沈殿した生成物を集
め、水で洗浄しぞして高真空下で乾燥（ＰｚＯｓ） し
て１２９の淡褐色の固体を得た。これは２−（４−クロ
ロ−２−）チ）Ｌ。
Ｃ２Ｈ６０として）０％ ８％ Ｎ％ 理論値： ６８．４０ ６，６３ ９．２０実測値
： ６８．８０ ６．６４ ９．４５実施例 ６ ３−クロロ−５，１′−ジメチル−５，６−シヒドロス
ピロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４
′ピペリジン〕二塩酸塩 ４−クロロ−２−（メチルアミノ）アセトフェノンフェ
ニルヒドラゾン（Ｉ３９） ヲ８０°Ｃノ１３０ｇのポ
リリン酸に１０分にわたってＮ２下で少しずつ加え、そ
の間温度を１００°Ｃ以下に維持した。その結果得られ
た混合物を１００°Ｃで１時間加温し、その後撹拌しな
がら過剰の水中に直接注ぎ込んだ。沈殿した生成物を集
め、水で洗浄しぞして高真空下で乾燥（ＰｚＯｓ） し
て１２９の淡褐色の固体を得た。これは２−（４−クロ
ロ−２−）チ）Ｌ。
アミノフェニル）−１ｏ−インドールのリン酸塩である
。
。
５．５ｇのこのイン−ドール、２．２９の１−メチル−
４−ピペリドン、ＬＯｍＱのＢＦ、 −Ｅｔ、Ｏおよび
３０ｍＱの酢酸から調製した混合物をＮ２下で１時間７
０°Ｃに加温した。混合物を冷却し、過剰の氷に注ぎ込
み、５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＣＨ，ＣＱ
２で抽出（２回）した。抽出物を半飽和Ｎａｃ＋２溶液
で洗浄しそして乾燥□ＪｇＳＯ，） した。濃縮して２
．１９の固体を得た。これをＥｔＯ）Ｉ／ＥＬ２０中に
おいてその二塩酸塩に変換して淡褐色の固体を得た。
４−ピペリドン、ＬＯｍＱのＢＦ、 −Ｅｔ、Ｏおよび
３０ｍＱの酢酸から調製した混合物をＮ２下で１時間７
０°Ｃに加温した。混合物を冷却し、過剰の氷に注ぎ込
み、５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＣＨ，ＣＱ
２で抽出（２回）した。抽出物を半飽和Ｎａｃ＋２溶液
で洗浄しそして乾燥□ＪｇＳＯ，） した。濃縮して２
．１９の固体を得た。これをＥｔＯ）Ｉ／ＥＬ２０中に
おいてその二塩酸塩に変換して淡褐色の固体を得た。
融点２５２〜２５５°Ｃ
元素分析値（Ｃｚ ｌＨ２□Ｇ＋２Ｎ３・２ＨＣｆｆと
して）０％ ８％ Ｎ％ 理論値： ５９．３８５．６９ ９．８９実測値：
５９．２６ ５．６０ ９．９１実施例 ７ １′−アセチル−５，６−シヒドロスビロ（ＩＨ−イン
ドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
５ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、１００
ｍＱのエタノールおよび２ｍＱの氷酢酸から調製した溶
液に３ｍＱの１−アセチル−４−ピペリドンを滴加した
。その結果得られた溶液を６時間還流し、その後冷却し
そしてそれにより固体が沈殿した。ろ過しそしてエーテ
ルおよびヘキサンで洗浄して３．９５ｇの黄色の固体を
得た。融点２８５〜２８７°Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃｚ＋Ｈｚ＋ＮｓＯとして）０％ ８％
Ｎ％ 理論値： ７６．１０ ６．３９ １２．６８実よ
１ｊ値： ７６．２５ ６．３６ １２．６７実施
例 ８ １′−エチル−５，６−シヒドロスビロ（ＩＨ−インド
ロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕６
０ｍＱのＴＨＦ中における７、５ｇの１’−アセチル−
５，６−シヒドロスピ０−（ＩＨ−インドロ（３，２−
ｃ）キノリン−６４′−ピペリジン〕の溶液を４５ｍ１
２のｌ Ｍ ＬＩＡＩ２Ｈ４／ ＴＨＦに滴加した。溶
液を室温で３０分間撹拌し、その後ＮＨ、ＣＱで冷却し
、セライトを通してろ過しそして濃縮して９，２ｇの粗
生成物を得た。溶離剤として７％ＣＨｘＯＨ／ ＣＨ，
ｃｃ！を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより３
．５ｇの固体を得た。融点２３８〜２４０℃（分解）元
素分析値（Ｃｚ＋ＨｚｓＮｓとして）０％ Ｉ（％
Ｎ％ 理論値： ７９．４６ ７．３０ １３．２４実測
値： ７９．０６ ７．３７ １３．１２実施例
９ １’−７’口ビル−５，６−シヒドロスピロ〔ＩＨ−イ
ンドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン
〕マレエート、モノエタル−ド ア、８ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、１
００１２のエタノールおよび２．５＋ｆ２の酢酸から調
製した混合物に５．７ｍＱのｌ−プロピル−４−ピペリ
ドンを加えた。混合物を６時間加熱還流した。
して）０％ ８％ Ｎ％ 理論値： ５９．３８５．６９ ９．８９実測値：
５９．２６ ５．６０ ９．９１実施例 ７ １′−アセチル−５，６−シヒドロスビロ（ＩＨ−イン
ドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕
５ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、１００
ｍＱのエタノールおよび２ｍＱの氷酢酸から調製した溶
液に３ｍＱの１−アセチル−４−ピペリドンを滴加した
。その結果得られた溶液を６時間還流し、その後冷却し
そしてそれにより固体が沈殿した。ろ過しそしてエーテ
ルおよびヘキサンで洗浄して３．９５ｇの黄色の固体を
得た。融点２８５〜２８７°Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃｚ＋Ｈｚ＋ＮｓＯとして）０％ ８％
Ｎ％ 理論値： ７６．１０ ６．３９ １２．６８実よ
１ｊ値： ７６．２５ ６．３６ １２．６７実施
例 ８ １′−エチル−５，６−シヒドロスビロ（ＩＨ−インド
ロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン〕６
０ｍＱのＴＨＦ中における７、５ｇの１’−アセチル−
５，６−シヒドロスピ０−（ＩＨ−インドロ（３，２−
ｃ）キノリン−６４′−ピペリジン〕の溶液を４５ｍ１
２のｌ Ｍ ＬＩＡＩ２Ｈ４／ ＴＨＦに滴加した。溶
液を室温で３０分間撹拌し、その後ＮＨ、ＣＱで冷却し
、セライトを通してろ過しそして濃縮して９，２ｇの粗
生成物を得た。溶離剤として７％ＣＨｘＯＨ／ ＣＨ，
ｃｃ！を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより３
．５ｇの固体を得た。融点２３８〜２４０℃（分解）元
素分析値（Ｃｚ＋ＨｚｓＮｓとして）０％ Ｉ（％
Ｎ％ 理論値： ７９．４６ ７．３０ １３．２４実測
値： ７９．０６ ７．３７ １３．１２実施例
９ １’−７’口ビル−５，６−シヒドロスピロ〔ＩＨ−イ
ンドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジン
〕マレエート、モノエタル−ド ア、８ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、１
００１２のエタノールおよび２．５＋ｆ２の酢酸から調
製した混合物に５．７ｍＱのｌ−プロピル−４−ピペリ
ドンを加えた。混合物を６時間加熱還流した。
溶液を冷却し、濃縮しそして希Ｎ）Ｉ ４０）１溶液で
処理した。その結果得られた固体を集め、水で洗浄しそ
して乾燥して１１．８ｇの淡褐色の固体を得た。これを
溶離剤として５％ ＣＨｓＯＨ／ ＣＨｚＣ（ｉｔを用
いるフラッシュクロマトグラフィーに付して２．８ｇの
明るい淡褐色の固体を得た。マレエート塩をエタノール
中で調製しそしてエタノールから再結晶して２，２ｇの
固体を得た。融点１５０〜１５３’Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２Ｓ Ｎ ｓ ・Ｃｔ Ｈ４０４
・Ｃ２Ｈｓ Ｏとシテ）０％ ８％ Ｎ％ 理論値＋ ６８．１３ ７．１５ ８．５１実測値
： ６８．００ ７．０６ ８．４９実施例 ＩＯ １′−アミノカルボニル−５，６−シヒドロスピロ（Ｉ
，Ｈ−インドｏ ［３，２−ｃ：ｌ キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 １００ｍＱのＴ）ＩＦ中における４９の５，６−シヒド
ロスビロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６
，４′ピペリジン〕の溶液に９．７ｇのに２Ｇｏ、およ
び１３．９ｍＱのトリメチルシリルイソシアネート（３
２重量％キシレン）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌
しそしてろ過した。次いで、追加の５．６ｍＱのトリメ
チルシリルイソシアネートを加えそして得られた溶液を
室温で３０分間撹拌した。濃縮して得られた固体／ゴム
状物の混合物をＮ２０で摩砕して３．０７ｇの固体を得
た。融点２６５〜２６７°Ｃ（分解） 元素分析値（ＣＺ。Ｈ２゜Ｎ４０として）０％
８％ Ｎ％ 理論値： ７２．２６ ６．０７ １６．８６実測
値： ７１．７０ ６．０７ １６．６１実施例
１１ １′−フェニルメチル−５，６−シヒドロスビロ〔ＩＨ
−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリ
ジン〕 ７．６ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、２
．５＋＊ｆｆの酢酸および９０＋１２のエタノールから
調製した混合物に７．４ｍＱの１−フェニルメチル−４
−ピペリドンを加えた。その結果得られた溶液を６時間
還流した。濃縮して得られた固体／ゴム状物の混合物を
ＥｔＯＨ中に入れそして希ＮＨ、ＯＨで処理した。ろ過
により１２．４５９の黄色の固体を得た。これをＣＨ，
ＯＨ／ Ｈ，Ｏから再結晶して９．０９の黄色の固体を
得た。高真空乾燥（９０℃）により２．６ｇの暗黄色の
固体を得た。融点１５５〜１５７℃ 元素分析値（ＣｚｓＨｚｓＮｓとして）０％ Ｎ％
Ｎ％ 理論値： ８２．２９ ６．６４ １１．０７実測
値： ８２．１６ ６．６８ １０．８４実鳳例
１２ １′−フェオ・チル−５，６−シヒドロスビロ［ｌＨ−
インドロ〔３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジ
ン〕フマレート Ｎ、下で５ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール
を１００ｍ（Ｉ（７）ＥｔＯＨ１２ｍ（ｔ）酢酸および
４．９ｇのｌ−７エネチルー４−ピペリドンを混合した
。
処理した。その結果得られた固体を集め、水で洗浄しそ
して乾燥して１１．８ｇの淡褐色の固体を得た。これを
溶離剤として５％ ＣＨｓＯＨ／ ＣＨｚＣ（ｉｔを用
いるフラッシュクロマトグラフィーに付して２．８ｇの
明るい淡褐色の固体を得た。マレエート塩をエタノール
中で調製しそしてエタノールから再結晶して２，２ｇの
固体を得た。融点１５０〜１５３’Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２Ｓ Ｎ ｓ ・Ｃｔ Ｈ４０４
・Ｃ２Ｈｓ Ｏとシテ）０％ ８％ Ｎ％ 理論値＋ ６８．１３ ７．１５ ８．５１実測値
： ６８．００ ７．０６ ８．４９実施例 ＩＯ １′−アミノカルボニル−５，６−シヒドロスピロ（Ｉ
，Ｈ−インドｏ ［３，２−ｃ：ｌ キノリン−６，４
′−ピペリジン〕 １００ｍＱのＴ）ＩＦ中における４９の５，６−シヒド
ロスビロ（ＩＨ−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６
，４′ピペリジン〕の溶液に９．７ｇのに２Ｇｏ、およ
び１３．９ｍＱのトリメチルシリルイソシアネート（３
２重量％キシレン）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌
しそしてろ過した。次いで、追加の５．６ｍＱのトリメ
チルシリルイソシアネートを加えそして得られた溶液を
室温で３０分間撹拌した。濃縮して得られた固体／ゴム
状物の混合物をＮ２０で摩砕して３．０７ｇの固体を得
た。融点２６５〜２６７°Ｃ（分解） 元素分析値（ＣＺ。Ｈ２゜Ｎ４０として）０％
８％ Ｎ％ 理論値： ７２．２６ ６．０７ １６．８６実測
値： ７１．７０ ６．０７ １６．６１実施例
１１ １′−フェニルメチル−５，６−シヒドロスビロ〔ＩＨ
−インドロ（３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリ
ジン〕 ７．６ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール、２
．５＋＊ｆｆの酢酸および９０＋１２のエタノールから
調製した混合物に７．４ｍＱの１−フェニルメチル−４
−ピペリドンを加えた。その結果得られた溶液を６時間
還流した。濃縮して得られた固体／ゴム状物の混合物を
ＥｔＯＨ中に入れそして希ＮＨ、ＯＨで処理した。ろ過
により１２．４５９の黄色の固体を得た。これをＣＨ，
ＯＨ／ Ｈ，Ｏから再結晶して９．０９の黄色の固体を
得た。高真空乾燥（９０℃）により２．６ｇの暗黄色の
固体を得た。融点１５５〜１５７℃ 元素分析値（ＣｚｓＨｚｓＮｓとして）０％ Ｎ％
Ｎ％ 理論値： ８２．２９ ６．６４ １１．０７実測
値： ８２．１６ ６．６８ １０．８４実鳳例
１２ １′−フェオ・チル−５，６−シヒドロスビロ［ｌＨ−
インドロ〔３，２−ｃ）キノリン−６，４′−ピペリジ
ン〕フマレート Ｎ、下で５ｇの２−（２−アミノフェニル）インドール
を１００ｍ（Ｉ（７）ＥｔＯＨ１２ｍ（ｔ）酢酸および
４．９ｇのｌ−７エネチルー４−ピペリドンを混合した
。
混合物を２時間還流下で撹拌した。濃縮して得られたゴ
ム状物を希アンモニア溶液で摩砕して固体を得た。溶離
剤として７％ＥＬＯＡｃ／ ＣＨｘＣＱ２を用いるＨＰ
ＬＣにより得られた固体をエタノール中で７マレート塩
に変換して２．８ｇの固体を得た。
ム状物を希アンモニア溶液で摩砕して固体を得た。溶離
剤として７％ＥＬＯＡｃ／ ＣＨｘＣＱ２を用いるＨＰ
ＬＣにより得られた固体をエタノール中で７マレート塩
に変換して２．８ｇの固体を得た。
融点２１６〜２２０°Ｃ（分解）
元素分析値（ＣｚｙＨｚｒＮｘ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，として）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 理論値： ７３．０６ ６．１３ ８．４５実測値
： ７３，３３ ５．８６ ８．６７特許出願人
へキストールセル・ファーマシュウテイカルズ・イ
ンコーホレイテッド 外２名
０％ Ｎ％ Ｎ％ 理論値： ７３．０６ ６．１３ ８．４５実測値
： ７３，３３ ５．８６ ８．６７特許出願人
へキストールセル・ファーマシュウテイカルズ・イ
ンコーホレイテッド 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ｎは０、１または２であり、 ｐおよびｑは各々独立して１、２または３であり、 ＸおよびＹの各々は独立して水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフル
オロメチルまたは低級アルキルチオであり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は各々独立して水素または低級アル
キルであり、そして Ｒ＿３は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル
、アリール低級アルキルまたはアミノカルボニルである
） の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）ｎが１である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２が
水素であり、Ｘが水素またはハロゲンであり、Ｙが水素
であり、ｐが１でありそしてｑが１である請求項２記載
の化合物。４）Ｒ＿１が水素またはメチルである請求項
３記載の化合物。 ５）１′，５−ジメチル−５，６−ジヒドロスピロ−〔
１Ｈ−インドロ〔３，２−ｃ〕キノリン−６，４′−ピ
ペリジン〕またはその薬学的に許容しうる酸付加塩であ
る請求項１記載の化合物。 ６）３−クロロ−５，１′−ジメチル−５，６−ジヒド
ロスピロ−〔１Ｈ−インドロ〔３，２−ｃ〕キノリン−
６，４′−ピペリジン〕またはその薬学的に許容しうる
酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ７）１′−フェネチル−５，６−ジヒドロスピロ−〔１
Ｈ−インドロ〔３，２−ｃ〕キノリン−６，４′−ピペ
リジン〕またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である
請求項１記載の化合物。 ８）活性成分としての請求項１記載の化合物およびそれ
に好適な担体を含有する医薬組成物。 ９）鎮痛、抗精神病および／または抗けいれん活性を有
する薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。 １０）ａ）次の式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ＿２、Ｘ、Ｙ、ｐおよびｑは上記で定義したと
おりである）の化合物を次の式 （Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｒ＿３は上記で定義したとおりであるがアミノカ
ルボニルではないものとし、そしてｎは上記で定義した
とおりである）の化合物と反応させて式（ I ）（式中
Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ、Ｙ、ｐおよびｑは上記で
定義したとおりであるが、Ｒ＿３はアミノカルボニルで
はないものとする）の化合物を得ること、または ｂ）場合によっては式（ I ）（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、
Ｘ、Ｙ、ｐおよびｑは上記で定義したとおりで あり、そしてＲ＿３はＣＨ＿３ＣＯ−である）の化合物
をＬｉＡｌＨ＿４で還元して式（ I ）（式中Ｒ＿３は
エチルである）の化合物を得ること、 ｃ）場合によっては式（ I ）（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、
Ｘ、Ｙ、ｐおよびｑは上記で定義したとおりで あり、そしてＲ＿３は水素である）の化合物をＫ＿２Ｃ
Ｏ＿３の存在下で（ＣＨ＿３）＿３ＳｉＮＣＯと反応さ
せて式（ I ）（式中Ｒ＿３はアミノカルボニルである
）の化合物を得ること からなる請求項１記載の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/377,341 US5006531A (en) | 1989-07-10 | 1989-07-10 | 5,6-dihydro(1H-indolo(3,2-C)quinoline-6,4'-piperidines) and related compounds which are useful for treating pain, psychosis or convulsions |
| US377,341 | 1989-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0348684A true JPH0348684A (ja) | 1991-03-01 |
Family
ID=23488726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2179732A Pending JPH0348684A (ja) | 1989-07-10 | 1990-07-09 | ５，６―ジヒドロ〔１Ｈ―インドロ〔３，２―ｃ〕キノリン―６，４―ピペリジン〕および関連化合物ならびにその製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006531A (ja) |
| EP (1) | EP0407898A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0348684A (ja) |
| KR (1) | KR910002855A (ja) |
| AU (1) | AU5879090A (ja) |
| CA (1) | CA2020769A1 (ja) |
| FI (1) | FI903430A7 (ja) |
| IL (1) | IL95011A0 (ja) |
| NO (1) | NO903066L (ja) |
| NZ (1) | NZ234394A (ja) |
| PT (1) | PT94630A (ja) |
| ZA (1) | ZA905363B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2663935A1 (fr) * | 1990-06-27 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PT1719773E (pt) * | 2004-02-24 | 2009-06-03 | Japan Tobacco Inc | Compostos heterotetracíclicos fundidos e a sua utilização como inibidores da polimerase do hcv |
| US20070049593A1 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
| CN115433186A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-12-06 | 湘潭大学 | 4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉类化合物及其合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3377246A (en) * | 1966-09-20 | 1968-04-09 | Smith Kline French Lab | Antidepressant compositions and methods employing 7-n azaindoles |
| US3642779A (en) * | 1969-10-22 | 1972-02-15 | Robins Co Inc A H | Indolo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6-ones |
| US3642778A (en) * | 1969-10-22 | 1972-02-15 | Robins Co Inc A H | Benzimidazo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6(5h)-ones |
| US3939159A (en) * | 1974-05-29 | 1976-02-17 | American Hoechst Corporation | Spiro(pyrrolo (1,2-A)quinoxalines) |
| EP0226508A1 (fr) * | 1985-12-02 | 1987-06-24 | Sanofi | Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale |
-
1989
- 1989-07-10 US US07/377,341 patent/US5006531A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-06 EP EP90112901A patent/EP0407898A1/en not_active Withdrawn
- 1990-07-06 NZ NZ234394A patent/NZ234394A/en unknown
- 1990-07-06 FI FI903430A patent/FI903430A7/fi not_active Application Discontinuation
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- 1990-07-09 ZA ZA905363A patent/ZA905363B/xx unknown
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- 1990-07-09 KR KR1019900010324A patent/KR910002855A/ko not_active Withdrawn
- 1990-07-09 JP JP2179732A patent/JPH0348684A/ja active Pending
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- 1990-07-09 PT PT94630A patent/PT94630A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
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|---|---|
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| KR910002855A (ko) | 1991-02-26 |
| US5006531A (en) | 1991-04-09 |
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