JPH03500049A - ストレス、不安および発作活性の緩和のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ストレス、不安および発作活性の緩和のための組成物および方法［発明の背景コ この発明は、ガンマアミノ酪酸（Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ）／ベンゾジアゼピン（ＢＺ） レセプター・クロライドイオノホア複合体（ＧＢＲ複合体）を経る動物筋興奮性 調節のための化合物およびこのような化合物の使用法を目的とするものである。

脳の興奮性は、昏睡からけいれんにわたる連続体であり、種々の神経伝達物質に より調節される動物の覚醒レベルであると定義される。一般に、神経伝達物質は 、神経膜を通るイオン伝導の調節を受けもっている。静止時には、神経膜は約− ８０＋ａＶの電位または膜電圧をもち、細胞の外側に対して内側が陰性である。

電位は、半透性の神経膜を通るイオン（Ｋ″″、Ｎａ’″、Ｃｌ−１有機アニオ ン）バランスの結果生ずる。神経伝達物質は、シナプス前小胞中に貯蔵され、ニ ニーロン作用電位の影響を受けて放出される。シナプス間隙中に放出されると、 アセチルコリンのような興奮性化学伝達物質が膜の脱分極（−８０ａ＋Ｖから一 ５０ｍＶへの電位変化）を起す。この作用は、シナプス後ニコチン性レセプター により伝達されるが、これはアセチルコリンで刺激されてＮａ＝ミニイオン透過 性を増大させる。膜電位の減少は、シナプス後活性電位の形でニューロン興奮性 を刺激する。

ＧＢＲ複合体の場合、脳の興奮性に対する作用は神経伝達物質であるＧＡＢＡに より伝達される。脳の総興奮性に対するＧＡＩ３Ａの深更な作用は、脳中のニュ ーロンの４０％までが神経物質としてＧＡＢＡを使用しているという事実に関連 性がある。ＧＡＢＡは、神経膜を通る塩素イオンの伝達性の調節により個々のニ ューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡは、ＧＢＲ複合体上の認識部位と相互作 用して、塩素イオンがＧＢＲ複合体の温間勾配を流下して細胞内へ流れるのを容 易にする。このアニオンの濃度の増加は、細胞内で膜内外電位差の過分極を起し 、興奮性インプット？二対する感受性を減少（すなわち、ニューロンの興奮性を 低下）させる。

ＧＢＲ複合体が不安、発作活性および鎮静化の伝達作用を行なうことは充分立証 されている。すなわち、ＧＡＢＡｌＧＡＢＡｉ（ｆｌｕ作用薬またはＧＡＢＡ作 用補助薬（例えば治療上有用なパルピッレートおよびヴアリウムのようなベンゾ ジアゼピン類（ＢＺｓ））は、その治療上有用な作用を、ＧＢＲレセプター複合 体上の特定の調節部位との相互作用により生ずる。

また、一連のステロイド代謝物もＧＢＲレセプター複合体と相互作用して脳の興 奮性を変化させることが観察されている（Ｍ、Ｄ。

マジュースカ等、「ステロイド・ホルモン・メタポライド・エリア・パルピッレ ートライク・モジニレータース・オン・ザ・ＧＡＢＡ・レセプター」、サイエン ス２３２巻１００４−１００７頁、１９８６年、Ｎ、Ｌ、ハリソン等、「ストラ フチャー・アクティビティ・リレーションシップス・フォー・ステロイド・イン クランシタン・ウィズ・ザ・ガンマアミノブチリック・アシッド・Ａ・レセプタ ー・コンプレックス」、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクス ベリメンタル・セラピュウティックス２４１巻３４６−３５３頁、１９８７年） 。本発明がなされるまでは、これらのステロイドの治療上の有用性は、作用の強 さおよび部位が完全？こ理解されていなかったため、この分野の研究者に認識さ れていなかった。

卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝物もまた、脳の興奮性に対す る深穴な作用を有することが示されている（Ｔ、バックストローム等、「オパリ アン・ステロイド・ホルモンズ：エフェクツ・オン・モード・ビヘビアー・アン ド・ブレーン・エキサイタビリティ」、アクタ・オンステトリシア・工・ギネコ ロジカ・スカンデイナビカ、補遺、１３０巻１９−２４頁、１９８５年、Ｄ、Ｗ 。

プファフおよびＢ、Ｓ、マクイウェン、「アクションズ・オン・エストロゲンス ・アンド・プロゲステロンス・オン・ナーブ・セルス」、サイエンス、２１９巻 ８０Ｂ−８１４頁、１９８３年、ギエルメク等、１９６８年、「ストラクチュア ・アクティビティ・リレーションシップ・オン・サム・ステロイダル・ハイノテ ィック・エイジェンツ」、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、１ １巻１１７頁）。プロゲステロンおよびその代謝物の濃度は月経周期により変化 する。プロゲステロンおよびその代謝物が月経の開始に先立って減少することは よく立証されている。月経の開始に伴なうある種の生理学的症状の反復もよく立 証されている。月経前症状（ＰＭＳ）に伴なうこれらの症状には、ストレス、不 安、および頭痛が含まれる（Ｋ、ダルトン、１９８４年、プレメンストルアル・ シンドローム・アンド・プロゲステロン・セラビー、２版、シカゴ・イヤーブッ ク、シカゴ）。ＦＭＳの患者は、月経前に存在するが月経後には存在しない症候 の月例反復を有する。

同様に、プロゲステロンの減少は女性てんかんの発作頻度の増加に関連性が仮定 されてきた（月経随伴てんかん。Ｊ、レイドロー、「カタメンタル・エビレプシ ー」、ランセット、１２３５−１２３７頁、１９５６年）。より直接的な関連性 は、プロゲステロン代謝物の減少について認められた（ロシスゼフスカ等、「オ バリアン・ホルモンズ、アンティコンパルサント・ドラックズ・アンド・セイジ ェアズ・デユアリング・ザ・メンストラル・サイクル・イン・ライメン・ウィズ ・エビレプシー」、ジャーナル・オン・二二一口ロジー・ニエ−ロサージェリー ・アンド・サイキアトリー、４９巻４７−５１頁、１９８６年）。さらに、原発 性全般小発作性てんかんの患者では、発作の一時的発生は月経前症候（ＦＭＳ） の症候群の発生と関連づけられている（Ｔ、バックストローム等、「プロダクシ ョン・オン・５アルファープレグナン−３，２０−ジオン・パイ・ヒユーマン・ コルプス・ルテウム」、アクタ・エンドクリノロシカ、補遺、２５６巻２５７頁 、１９８３年）。

低プロゲステロン濃度に関連する症候の１つに、生後うつ病（ＰＮＤ）がある。

出生直後にプロゲステロン濃度が極端に低下し、ＰＮＤの発症に至る。ＰＮＤを 経験した女性はＰＭＳの発生の増加を示す（Ｋ、ダルトン、１９８４年、前掲） 。ＰＮＤの症状は軽度のうつ病から入院が必要な精神病に及び、重度の不安と被 刺激性を伴なう。ＰＮＤを伴なううつ病は古典的な抗うっ剤による治療になじま ない（Ｋ、ダルトン、１９８４年、前掲）。

集約すると、これらの観察は、発作活動、月経随伴てんかん、ＰＭＳおよびＰＮ Ｄの増加として表現される脳の興奮性の恒常的調節に関してプロゲステロンが決 定的役割を有することを示唆している。

プロゲステロン濃度の減少とｐＭｓ、ｐＮＤおよび月経随伴てんかんを伴なう症 候群との関連性（バックストローム等、１９８３年、前掲、Ｋ、ダルトン、１９ ８４年、前掲）は、これらの治療におけるプロゲステロンの使用を促している（ マットマン等、１９８４年、「メトロキシプロゲステロン・セラビー・オン・カ タメニアル・エビレプシームアドバンシズ・イン・エビレブトロジー、フィフテ ィーンス・エビレブシー・インターナショナル・シンポジウム、ニューヨーク、 レーブンプレス、２７９−２８２頁およびに、ダルトン、１９８４年、前掲）。

しかし、プロゲステロンは上記症候の治療に常に有効ではない。例えば、ＰＭＳ の治療においては、プロゲステロンに用量応答関係が見られない（マドックス等 、１９８６年、「ア・ダブルブラインド・ブラセボコントロールド・トライアル ・オン・プロゲステロン・バジナル・サポジトリーズ・イン・ザ・トリートメン ト・オン・プレメンストルアル・シンドロームムジャーナル・オン・オンステト リックス・アンド・シネコロシー、１５４巻５７３−５８１頁、デンネルスタイ ン等、１９８６年、プリテン・メディカル・ジャーナル、２９０巻１６−１７頁 ）。

図面の簡単な説明 本発明、添付の図面を引用することにより、この分野の当業者により理解され、 発明の利点が明らかになるであろう。

第１Ａおよび１８図は、アルファキサロンおよびＧＡＢＡの対数濃度に対する［ ″’５ｌｔ−ブチルビシクロホスホロチオネートの結合百分率のプロットである 。

第２Ａおよび２Ｂ図は、時間に対する［！ＳＳ］ｔ−ブチルビシクロホスホロチ オネートの結合百分率のプロットである。

第３図は、ラット海鳥の均等質に結合している［３Ｈ］フルニトラゼパムの５ア ルファーフレグナン−３アルファーオール−２０−オン変調への単一用量のベン ドパルビタールの効果のプロットである。

第４図は、本発明の異なる濃度での種々の型の化合物に対する間代性筋けいれん の開始時間の棒グラフである。

第５図は、ラット脳皮質における［’ＨコＲＤ　０２０のプロゲステロンへの結 合に基づくプロゲステロン代謝産物とプロゲスチンＲ５０２０（プロゲステロン ）の効果のプロットである。

本発明の要約 本発明は、ＧＢＲ複合体の新しく確認された部位に作用し、脳興奮性を変調し、 いわばストレス、不安および急発作作用を緩和する、３−ヒドロキシル化−５− 還元ステロイドおよび、ここで定義された、その誘導体の用途に関する。

これらの化合物は、ＧＡＢＡ−ベンゾジアゼピンと結合する塩素イオン通路の調 節能力によって仲介される、中枢神経系の興奮性の変調剤として有用である。こ こに開示された独自の実験観察に基づき、本発明の化合物は、既知の不安解消剤 、例えばベンゾジアゼピンの作用と同様の抗けいれん作用を有するが、ＧＢＲ複 合体の異なる部位に作用する。

プロゲステロンの内因代謝物である、本発明の幾つかの化合物と生殖に関連する 過程（発情周期および妊娠）との関係は十分に確立されている（マーカー、Ｒ， Ｅ、、カン、０．およびマツクグリュウ、ＲｌＶ、［ｌ　９３７］、ｒアイソレ ーション・オン・エピ−プレグナノール−３−オン−２０・フロム・ヒユーマン ・プレグナンシイ・ニリン１、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサ エティ５９．６１６−６１８）。それゆえ、本発明は月経前症候群（Ｐ　Ｍ　Ｓ 　）および出産後うつ病（ＰＮＤ）のような疾病の処置に使用するための、方法 、化合物およびかかる化合物の組成物、およびそのプロドラッグ誘導体に関する 。

発明の記載 本発明は、特定の化合物およびかかる化合物の新規な薬理学的応用に関する。特 に、本発明は、３−ヒドロキシル化−５−置換−プレグナンー２０−オンおよび ５−置換−３，２１−プレグナンジオール−２０−オン類および５〜還元−３． ２０−プレグナンジオール類および薬理学的製剤の分野での当業者にとってプロ ドラッグとして知られているこれら化合物の種々のエステルおよびオキシム誘導 体に関する。「プロドラッグ」なる用語は、その誘導体が、その薬物の分娩特性 と治療価値を高め、酵素的まには化学的過程によって活性薬物に転換される既知 活性薬物の誘導体をいう。幾つかの合成誘導体はその内在性活性Ｚこよって真の プロドラッグではないから知れないことに注意すべきである。

我々の新規研究（Ｋ、Ｗ、著、ｒＧ　Ａ　Ｂ　Ａ−デペンデント・モジュレイシ ョン・才ブ・ザＣｌ２−イオノファー・パイ・ステロイズ・イン・ラット・プレ インニョーロピアン・ジャーナル・オン・ファルマコロジー、１３６．４１９− ４２３、（１９８７年）参照）は、これらの３−ヒドロキシ化−５−還元ステロ イド類が、ＧＢＲ複合体の変調剤として記録されている他のもの（マジュースカ 、Ｍ、Ｄ、等（１９８６年）、前掲およびハリソン、Ｎ、Ｌ、等（１９８７年） 、前掲）よりも強力な大きさの順位にあることを実証した。その結果、我々は、 今やこれらステロイドの高い強度によって、これらのステロイドがＧＢＲ複合体 によって脳興奮性の変調に、治療上有用であることを実証する、インビボ研究か らの付加的実験データを明らかにする。

最も強力なステロイドは、プロゲステロンの主要な代謝産物を包含する。これら のステロイドは、ストレス、不安および急発作疾病における脳興奮性を変調する のに特異的に用いうる。さらに、我々は、これらのステロイドは、これまでに引 用されている（ジー、Ｋ、Ｗ。

および山村、Ｈ，ＩＪベンゾジアゼピンズ・アンド・パルピッレイト、ドラッグ ・フォア・ザ・トリートメント−オン・アンキシエテイ、インツムニア・アンド ・セイザー・ジスオーダーズ」、ドラッグスーインφセントラル・ナーバス・シ ステム中ジスオーダーズ、１２３−１４７頁［Ｄ、Ｃ，ホーウェル版］）、スト レス、不安、睡眠および急発作疾病に治療上有利に作用する相互作用の他の既知 部位（即ちバルビッール酸塩、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）とは別個のＧ ＢＲコンプレックスの特別の部位で相互に作用することを実証した。

本発明が新しい用途を記載する、プロゲステロンの自然に生じる代謝産物の典型 例は、以下の構造式 （式中、 Ｒ１は、水酸基である、 Ｒ，は、アセチル基または２−ヒドロキシエタノンまたはヒドロキシエタンであ り、 Ｒ５は、水素である、 Ｒ６およびＲ１は各、メチル基である。）を有するものである。

本発明のプロゲステロン代謝産物の合成誘導体の典型例は、上記（式ｌ）におい て、 Ｒ，は、 （１）薬理学的に許容されうるエステル−Ｙ　（Ｃ＝　Ｏ）　Ｒｓ（ＲｅはＣ， −Ｃ，。の分枝鎖、直鎖まｋは脂環族または芳香族基で、Ｙは酸素か硫黄である ）である。本エステルは、上記した自然に生ずる化合物の水酸基と有機酸、酸ハ ライド、酸無水物またはエステル（有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸 、ｎおよびｉ−酪酸、ｎおよびｉおよびＳおよびｔ−吉草酸、ヘキサン酸、ヘプ タン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、ケイ皮 酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、マスコルビン酸、パモイッ ク（Ｐａｍｏｉｃ）アシッド、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスル ホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコー ル酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびシクロへ キシルスルファミン酸である）との間のこの分野でよく知られた反応により導き うる。または、 （２）薬理学的に許容されうるオキシム＝Ｎ−０−Ｒ？基（Ｒ？は、ＣＩ　ＣＩ 。の分枝鎖、直鎖、または指環族または芳香族の基である）である。本オキシム は、本分野でよく知られた方法により、プロゲステロンの３−オキソ誘導体とオ キシアミンとの反応によって導かれうる。または、 （３）薬理学的に許容されうるアシルオキシアルキルオキシ−〇−ＣＨ！−０− （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ，基（Ｒ８は、ＣＩ　Ｃｔ。の分枝鎖、直鎖、または指環族また は芳香族の基である）である。本アシルオキシアルキルオキシ基は、この分野で よく知られた方法により、上記した自然に発生する化合物の３−ヒドロキシ基と 有機アシルオキシアルキル・ハライド（炭素１−２０）まｎはアリールオキシア ルキル・ハライド、そして特にアセチルオキシメチル・ハライド、ジアセチルオ キシメチル・ハライドまたはアミノ−アセチルオキシメチル・ハライドとの反応 によって導かれうる。

Ｒ７は、 （１）薬理学的に許容されうる−（Ｃ＝Ｏ）　ＣＨｔ　ＯＲｓ、−（Ｃ＝Ｏ）　 ＣＨｔ　Ｏ（Ｃ＝０）　Ｒｌｓまｒ二は−（Ｃ＝０）−ＣＨｔ−ＯＣＨｔ　Ｏ（ Ｃ＝　０　）　Ｒ１＋　（Ｒｅ　、　ＲｌｏまたはＲ３，はＣＩ　Ｃｔｏの分枝 鎖、直鎖、また；よ脂環族または芳香族の基である）またはアミド−（ＣＨｔ） ｎ　（ｃ＝ｏ）Ｓ　Ｒｌｓ、Ｒ１？基（Ｒ１，およびＲ１，は個々にＣ０Ｃｔ。

の分枝鎖、直鎖、または脂環族また芳香族の基でｎは１−８である）である。Ｒ 、ｏがアミドであるこの型の基の例は、５アルファーフレグナン−３アルファー ヒドロキシ−２１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルサクシネート−２０−オンである。これ らの基は、この分野でよく知られた方法により、プロゲステロンの２１−ヒドロ キシ代謝産物とアルキル・ハライドまたは有機酸たとえば酢酸、プロピオン酸、 ｎおよびｉ−酪酸、ｎおよびｉおよびＳおよびｔ−吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタ ン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、ケイ皮酸 、ベンジル酸、安息香酸、マイレン酸、フマル酸、アスコルビン酸、バモイック （Ｐ　ａｍｏｉｃ）アシッド、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスル ホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコー ル酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびシクロへ キシルスルファミン酸との反応によって導かれうる。

（２）　（ＣＣＨｓ）＝Ｎ　ＯＲ１！、−Ｃ−０−ＣＨ，−０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ ，ｓ、（ＣＣＨｓ）　Ｏ（Ｃ＝０）　Ｒ＋−または−（Ｃ−ＣＨｓ）Ｏ−Ｒｌｓ （Ｒｌｓ、Ｒｌｓ、Ｒ１４およびＲｌｓはＣＩ　Ｃｔｏの分枝鎖、直鎖、または 脂環族または芳香族の基である）である。

これらの基は、この分野でよく知られた方法により、プロゲステロンの２０−ヒ ドロキシ代謝産物とアルキル・ハライドまたは有機酸例えば酢酸、プロピオン酸 、ｎおよびｉ−酪酸、ｎおよびｉおよびＳおよびｔ−吉草酸、ヘキサン酸、ヘプ タン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、ケイ皮 酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、パモイッ ク（Ｐａｍｏｉｃ）アシッド、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスル ホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、メタコン酸、グリコー ル酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびシクロへ キシルスルファミン酸との反応によって導かれ得る。

（３）式 ５−Ｃ（Ｒ１８，Ｒｌ　９） Ｅ式中、Ｒ４およびＲ１１は、個々にＣｒ　Ｃｔ。の分枝鎖、直鎖、または脂環 族もしくは芳香族の基で、Ｒ２゜およびＦｔｔ＋は、個々に水素またはＣｒ　Ｃ ｔｏの分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基または−（Ｃ＝　Ｏ）　 ＯＲｔｔ（Ｒｔｔは、ＨまたはＣｒ　Ｃｔｏの分枝鎖、直鎖、または指環族もし くは芳香族の基である）である。］を有するプロゲステロン２０オキソ位の薬理 学的に許容されうる誘導体である。

Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基である。

Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、７１０（例えばフルオロ、クロ ロ、ブロモまたはヨード）ま１こはトリフルオロアルキルである。

Ｒ１は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、２１０（例えばフルオロ、クロ ロ、ブロモまたはヨード）またはトリフルオロアルキルである。

上記の化合物がｄまたはＱ光学異性体に分割しうるジアステレオ異性体として存 在しうろことは、この分野の当業者にとって明白なことであろう。光学異性体の 分割は、ガスまたは液体クロマトグラフィーま几は天然源からの分離による一般 的方法でなし遂げうる。特別にことわらない限り、上記したように、本発明の化 合物への請求の範囲、言及を含め、分離されｒ二ものであれその混合物であれ、 全ての異性体に及ぶ。

異性体を分離した場合、望ましい薬理学的活性がしばしば一方の異性体に優勢で ありうる。ここに述べるように、これらの化合物は、高度の立体特異性を示す。

特にＧＡＢＡ−ベンゾジアゼピン・レセプター複合体に最大の親和性を有する化 合物は、３アルファ置換−５アルフアープレグナン・ステロイド骨格を有するも のである。さらに、３アルファ置換−５ベータープレグナン骨格は活性であるこ とを示した。

プロゲステロンの自然に発生する代謝産物およびそれらの非毒性で薬理学的に許 容されうる合成「プロドラッグ」型（上記のプロゲステロン代謝産物の合成誘導 体）である、本発明の上記化合物は、脳においてＧＡＢＡ・ベンゾジアゼピン・ レセプター複合体に新規な活性を有する。

本発明の化合物は、いかなる既知手段によって調製してもよい。

例えば、プロゲステロンの自然に生ずる代謝産物は、種々の動物排泄物、例えば 尿から抽出してもよい。これらの抽出化合物は、次いで化学的に変えられて所望 の合成誘導体を形成するか、または直接用いてもよい。

本発明の薬理学的組成物は、本発明の化合物またはかかる化合物の混合物を、問 題の動物または人間において所望の薬理学的活性を生ずるに十分な非毒性量で、 受は入れられる手段により非毒性の薬理学的担体と混合することによって、一般 的な用量単位の形に調製されうる。好ましくは、組成物は、用量単位当り約５０ １９から約５０Ｏｆ９の活性成分から選ばれた、活性であるが非毒性の量で活性 成分を含宵するであろう。この量は、必要とされる特異的生物学的活性と患者の 条件による。組成物および方法の最も望ましい目的は、月経前の症候群、月経て んかんおよび分娩後うつ病の処置にあり、これらの中枢神経系異常にかかつてい る患者の苦悶、筋肉緊張および総てのうつ病を回復させるか予防する。

用いられる薬理学的担体は、例えば固体、液体または徐放性製剤（標準文献レミ ントンズ・ファーマシニーティカル・サイエンシズ参照、これを引用して説明の 一部とする）でもよい。

典型的な固体担体は、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、微結晶性セルロース 、高分子ヒドロゲルなどである。典型的な液体担体は、シロップ、落花生油およ びオリーブ油、同様の乳化物である。同様に、担体または希釈剤は、当業者に周 知の任意の時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステア リン酸グリセリンを単独でまたはワックス、マイクロカプセル、微少球体、リポ ソームおよびヒドロゲル類とともに含むことができる。　広範な種類の医薬形態 を採用することができる。すなわち、固体担体を用いるときは、錠剤化しく乙だ し、経口投与は初回通過代謝分解のため避けねばならない）、ゼラチン硬カプセ ルに□粉末または顆粒形態で封入するか、またはトローチ、ロゼンジま几は坐剤 の形態で製剤化し得る。液体担体を使用するときは、水剤の形態でアンプルとし て、または水性または非水性の乳化液として製剤化し得る。液体投与形態にはま た、医薬的に許容し得る保存剤等が必要である。さらに、ここに開示されたイン ビトロのデータに基づく必要投与量が少ないために、徐放性スキンパッチによる 局所投与もまた適切な医薬形態である。

この発明による穏和安定、または鎮痙作用の発現方法は、そのような作用を必要 とする徹者に、本発明の化合物の上記の作用を発現する非毒性かつ十分量を、通 常医薬的担体とともに、上記の組成物中に処方して体内に投与することを含む。

月経期間中は、排出代謝物は約４倍になる（ロシセウスカら、前掲）。したがっ て、症状抑制のにめの治療は、患者のプロゲステロン代謝物をより均一な濃度に 維持することを含む。活性な主要代謝物の血漿濃度は、叡者の月経前から月経後 の間を測定して監視する。単独またはそれらの混合物のいずれでも、投与しＬ本 発明の化合物の量は、月経後の自然に生じる生理的ａ変に影響を与える。投与方 法は、刺激が与えられるＧＡＢＡベンゾジアゼピン・レセプターに活性化合物を 効果的に輸送する、非経口、直腸、膣内、皮肉、舌下、経鼻にのようないずれの 方法であってもよい。スキンパッチ中の一投与形態は、患者に１週間分の有効成 分を供給しうる。

下記で本発明を支持する実験的観察について検討する。

上述のように、プロゲステロンおよびその誘導体の自然に生じる代謝物はＧＡＢ Ａに感受性を有するニューロン膜を通過して塩素イオンの伝達を容易にするＧＢ Ｒコンプレックス上の新規なかつ特異的認識部位に高い親和性をもって相互作用 する（ジーら、１９８７年）。これはインビトロおよびインビボの実験データに よって示されている。

当業者にとって、［！ＳＳ′、ｔ−ブチル゛ビシクロホスホロチオネート（［” ｓ］ＴＢｓ）結合のモジュレーシロンは、ストレス、不安および発作的疾患の処 置に有力な治療的効果を有し得るＧＢＲコンプレックスに作用する有力かつ効果 的薬物の有効な測定法であることが知られている（スフワイアー、Ｒ，Ｆ、ら、 ｒ［３１１Ｓコｔ−ブチルビシクロホスホロチオネートは、ガンマ−アミノ酪酸 −Ａに結合する脳の特異的部位およびイオン認識部位に高い親和性をもって結合 する」（モレキュラー・ファーマコロジー第２３巻第３２６頁（１９８３年）、 ローレンス、Ｌ、Ｊ、ら、「ベンゾジアゼピンの鎮痙作用：塩素イオノフオアの ガンマ−アミノ酪酸−依存モシュレージロン」（バイオケミカル・アンド・バイ オフィジカル・リサーチ・コミニュケーション第１２３巻第１１３０−１１３７ 頁（１９８４年））、ウッドら、（１９８４年）「ベンゾジアゼピン受容体の作 用薬、拮抗薬、逆作用薬および作用薬／拮抗薬のインビトロ特性」（ジャーナル ・オン・ファーマコロジカル・アンド・イクスペリメンタル・テラプチクス第２ ３１巻第５７２−５７６頁）。本発明者は本発明による化合物を作用させたとき の［”５ＥＴＢＰｓモジユレーシヨンの測定のためのアッセイを行い、これらの 化合物が当該作用についての厳格な構造的要件をもちＧＢＲコンプレックスに高 い能力および効果を有することが判明した。このアッセイを行う操作は、（１） ジーら、１９８７年、上掲、および（２）；−、に、Ｗ、　、Ｌ、Ｊ、ローレン スおよびＨ８１、ヤマムラ、１９８６年、「ベンゾジアゼピン受容体リガンドに よる塩素イオノフオアの修飾」モレキュラー・ファーマコロジー第３０巻第２１ ８頁中で十分検討されており、この２つの文献をここに引用することにより本明 細書中に包含させる。

雄スブラーグードーリーラットの脳を屠殺直後に摘出し、大脳皮質を氷上で切断 した。既に報告されている方法でＡＰｔホモジネートを調製した（ジーら、１９ ８６年、上掲）。略述すると、皮質を０゜３２Ｍスクロース中で緩やかにホモジ ネートし、つづいて１０分間、１１０００Ｘにて遠心分離した。上清液を集め、 ２０分間、９０００Ｘｇにて遠心分離した。得られたＰ、ペレットを５０ｍＭ　 Ｎａ／に燐酸緩衝液（ｐＨ７１４）＋　２００ｍＭ　ＮａＣ１中１０％（湿った 最初の重量／容量）ホモジネートとして懸濁させた。

Ｐ、ホモジネート（０，５ミリグラム（ｍｇ）蛋白）の１００マイクロリットル 部を、種々の車間の所望の化合物の存在下または不存在下２ナノモル（ｎＭ）’ Ｅ３ＳＳコＴＢＰＳ（７０−１１０キユリ一／ミリモル、ニューイングランドヌ クリアー、ボストン、マサチューセッツ）とともにインキュベートシタ。化合物 はジメチルスルホキシド（ベーカー・ケミカル・コーポレーション、フィリップ スベリー、ニューシャーシー）に溶解し、５マイクロリットル部とし、インキュ ベーション混合物に添加した。インキュベーション混合物は緩衝液にて最終容量 を１ミリリツトル（ｍｌ）ｌｊ：。非特異的結合をＴＢＰ５２マイクロモルの存 在下での結合として測定する。ＧＡＢＡ（シグマケミカルコーポレーション、セ ントルイス、ミズーリー）の作用および特異性を５マイクロモルのＧＡＢＡ：（ ＋）−ビククリン（シグマケミカルコーポレーション）の存在下ですべてのアッ セイを行い評価したａ９０分間、２５℃に保っ１ニインキユベーシヨン（静置状 態）はグラスファイバーフィルター（Ｎｏ、３２、シニライヒャーおよびシュー エル）を通す急速濾過により終了させた。放射性物質の結合し乙フィルターは液 体シンチレーション分光光度計により定量した。

動力学的データおよび化合物／二”ｓ、ｒＢｐｓの投与量応答曲線をコンピュー ターによるインテレーティブ操作を使用して非直線的リグレッションにより分析 し、速度係数およびＩＤ、。（基準：ｊｌｌｓ：ＴＢＰＳ結合の最大の半分の阻 害が生じる濃度）値を得た。

このアッセイに関して得られ几実験データはジーら、１９８７年に記載されてお り、このデータおよび結論をここに引用することにより、本明細書中に包含さ仕 る。この包含させた文献中で検討したデータは第１Ａおよび１８図中にプロット として表示されており、これらのプロットは、ラット大脳皮質への［”ｓコ−ｒ Ｂｐｓの２ナノモルのアルファキサロン（ＩＡ）およびＧＡＢＡ（ＩＢ）に対す る（＋）−ビククリンの作用を記載している。これらの図中、（０）はビククリ ンなしの対照、（・）はビククリンの０゜５マイクロモル、（０）は１．０マイ クロモルのビククリン、（■）は２．０マイクロモルのビククリン、（Δ）は３ ．０マイクロモルのビククリンを表している。この実験において、アルファキサ ロンまたはＧＡＢＡの［”Ｓ］−ＴＢＰＳの結合阻害能力に対するの（↑）−ビ ククリンの作用を測定した。ビククリンはＧＡＢＡと直接的に拮抗することが知 られており、第１Ｂ図において、投与量応答曲線中に典型的な平行シフトが見ら れる。反対に、ステロイド結合部位：よ、第１Ａ図に見られるようにＧ　Ａ　Ｂ 　Ａ　／ビククリン部位と異なっている。アルファキサロンによ０：”ｓニーＴ Ｂｐｓ結合阻害が生じにときの（−）−ビククリン誘発投与ｔＣ答曲線におニす るシフトは直線的で；まｔ０２このことはＧ　Ａ　Ｂ　Ａおよびステロイド部位 が重ならないことを；よ−１さりと示唆している。

本発明者はまたラット大脳皮質膜中の［”ＳコＴＢＰＳの解離動力学に対するベ ンドパルビタールの効果を測定するためにこのアッセイを行った。このアッセイ は上にｅ要を述べた操作によって行った。

このデータは本発明の化合物の作用部位が特有のものであり、パルピッレート類 およびＢＺ類の既知の作用部位とは異なることを示している。インビトロアッセ イの結果を第２Ａおよび２Ｂ図に示す。

第２Ａまたは２Ｂ図中のプロットは、皮質性のＰ２ホモジネート中の２ナノモル の１”５３ＴＢｐｓに関する解離動力学に対するベンドパルビタール、アルファ キサロン、５−アルファープレグナン−３−アルファーヒドロキシ−２０−オン の作用を示している。結合［３ＳＳ］ＴＢＰＳの解離ははすべて場合についてＴ ＢＰＳ２マイクロモルから開始する。３０マイクロモルのベンドパルビタール（ 第２Ａ図）は、アルファキサロン（３００ナノモル）および５−アルファープレ グナン−３−アルファーヒドロキシ−２０−オン（２０ナノモル）にはない二段 階的解離機構を誘発する（第２Ｂ図）。

このアッセイによって得られた動力学的速度係数および半減期を下記の第１表に 示す。第１表からパルピッレートは、解離の半減期、および緩慢および急速解離 成分の比率、［”Ｓ　３Ｔ　Ｂ　Ｐ　Ｓ結合に対する治療的に有効なＧＡＢＡ作 用薬、パルピッレート類およびＢＺ類の特徴的作用に変化を示す（ジーら、１９ ８６年、マクセイ、Ｇ、およびチック、Ｍ「［″５Ｓ］ｔ−ブチルビシクロホス ホチオネート結合はＧＡＢＡの伝達をモジュレータする痙孝薬と抑制薬を区別す るー”（ジャーナル・オン・二ニーロケミスドリー第４４巻第４８０−４８６頁 （１９８５年））。反対に、プロゲステロン代謝物５−アルファープレグナン− ３−アルファーオール−２０−オンおよびプロゲスチン・アルファキサロンは口 ”ｓ′ＪｒＢｐｓ結合の解離動力学に影響を与えない。したがって、ステロイド およびパルピッレート部位は異なる。

第１表 条件　１．八（分）　Ｋ−、（／分）　特異的部位の総パーセント Ｒ５Ｒ９Ｒ 対Ｊ［ｉ　５０：４　６ｆｌ　Ｏ，＋４５：　０．１３ｈ　７３吐２　３０：２ ０．０００Ｂ　０．０１６ ３０μ！１　３８：：４　４．４＝０．１８６：　０．１５８＝６１：６”　４ ８：６”ベンドパルビタール　０．３　０．００１５　０．０１３ナトリウム 今３００ｎＭ　６７±１２　４．９±１　０．０１２０土　０．０１１１Ｏ±　 ７３：４　３４：５アルフアキサロン　０ＪＯＯ３０，０４０Ｏ４０−２０ｎ± １１　６．４±１　０．０１１±　０．１２２＝　６８：３　３５立３３α−０ ）１−ＤＨＰ　Ｑ、００２　０．０３＋１対照と明らかに異なる。＃スチューデ ントを一検定　＊ｐ＜ｏ、０５および＊＊ｐ＜ｏ、ｏｔ、ｓおよびＲは各々緩慢 および急速解離成分を表す。

さらに、５−アルファープレグナン−３−アルファーオール−２０−′オンは皮 質性部ホモジネート中のＢＺに対する：３Ｈ’ｌフルニトラゼパムの結合の増大 においてベンドパルビタールと相互作用しない。これに示すように、ステロイド およびパルピッレート類は共通の作用部位を持たない。第３図に示すデータはラ ット海鳥ホモジネート中のＢＺレセプターに結合する０、２５ｈＭの［３Ｈ：フ ルニトラゼバム（Ｊ”ＨコＦＬＵ）の５−アルファープレグナン−３−アルファ ーオール−２０−オン−モジュレーションに対する単一濃度のベンドパルビター ル（１，０ミリモル）の作用を測定するために行った。

このアッセイは上述した概要に従って行った。第３図のプロット上の各点は、４ −６の別々の測定結果の平均＋ＳＥＭを表すう両方の曲線中のデータの点は［’ Ｈ１ｐｔ、ｔ；結合の増大パーセントを表し、これは１００％から対照条件下で ５−アルファープレグナン−３−アルファーオール−２０−オン不存在下での［ ”ＨコＦＬＵ結合のパーセントを減じたものとして定義する。すべてのアッセイ はＧＡＢＡ不存在下で行った。

上記のデータは本発明の化合物がＧＢＲコンプレックス上の既に示されている正 規の部位とは異なる新しい部位と相互に作用することを示している。

各化合物についてインビトロでの［”Ｓ］ＴＢＰＳ結合のモジュレータ−として の可能性を審査した。これらのアッセイは上で検討した操作により行った。こね るのアッセイにもとづいて（１）ＧＢＲコンプレックスにおける特異的相互作用 に対する構造活性要件および（２）それらの段階順位的力価および効果を確立し た。

第２表 ５α−プレグナン−３ａ　、２１−　３５９　８８　１００ジオール−２０−オ ン ５α−プレグナン−３α−オール−１１０＋ｔｏ　２８４　１ｏ。

１１．２０−ジオン （アルファキサロン） ５ａ−７：／ドａｘｌンー３ａ、　１５０００　１ｆｌＤＯ１００５ａ−フＬ／ グｆ　７−３ａ　−＞ｔｏ’　５：ｌＯＯｔｏ。

２１−ジオール−１１，２（１−ジオン５ａ−７ンドａスタン−１７β−オール −＞１０’　１１１０１１＋１　５２３−オン ５α−プレグナン−３β−不活性　＞１０’　３３オール−２０−オン） （アロプレグナノロン） ５−プレグネジ−３β−オール　不活性　＞１０’　３０−２０−オン （プレグナノロン） ４−プレグネン−１１β、２１　不活性　〉１０″　２１−ジオール−３，２０ −ジオン （クルチクステロン） １７β−二ストラジオール　不活性　不活性　０コレステロール　不活性　不活 性　Ｏ 本発明者：よ、また本発明の化合物の、スイス−ウェブスターマウスに対するＴ ＢＰＳ誘発痙♀をモジュレート能力を測定することによって、これらの相互作用 の生理学的関連性を決定する実験を行っｆ為マウス：よＴＢＰＳ注射の１０分前 に第４図に特定しｆ二ように、種々の投与Ｉ９被験化合物を注射したユＴＢＰＳ によって誘発され！二間代性肪度袋の開始（前脚間代性作用、〕存在）時間（よ 、各マウスを４５分間観察することによって決定した。対照をステロイド処理し たマウスとの開始時間には、スチューデント検定により明らかに異なった。イン ビボでのこれらステロイドの相対等級順位効力および効果は、インビトロで観察 されたそれらの値と高い相関関係にあった。これらの観察によって、これらの化 合物は、インビトロでのＧＢＲコンプレックスとの高親和性相互作用によって予 測される脳興奮性のモジュレータ−として治療上有効であることを示す。プロゲ ステロンの減少レベルとＰＭＳＳＰＮＤおよび月経性てんかんに伴う症状との間 の相関性（バックストロムら、１９８３年、前掲、ダルトン、に、１９８４年、 前掲）はそれらの処置にプロゲステロンの使用を促すものである（マットソンら 、１９８７年前）。しかし、プロゲステロンは、上の症候群の処置に一定した効 果を示さなかった。

例えば、ＦＭＳの処置でプロゲステロンの投与量応答関連性が全く無かった（マ ドマウスら、１９８７年前掲）。第２表に示すように、これらの結果は、プロゲ ステロンがいくつかのプロゲステロン代謝産物に比べＧＢＲコンプレックスで非 常に低い効力しか示さないという本発明者のインビトロでの研究に基づくと予測 することができる。

プロゲステロンの有益な効果は、多分プロゲステロンが活性プロゲステロン代謝 産物になる種々の変換に関連する。前記症候群の処置での特異的プロゲステロン 代謝産物の用途は、代謝産物およびその誘導体の高い効力および効率に基づくプ ロゲステロンの用途よりあきらかに優れている（ジーら、１９８７年および第２ 表参照）。

本発明者はまた、本発明の化合物がプロゲステロンレセプターに対する親和性を 欠くことにより、本発明化合物がホルモン様副作用をもＬないことを示した（第 ５図）。第５図にプロットしたデータは上に概説した操作法によるアッセイを行 ってラット大脳皮質中のプロゲステロン代謝産物およびプロゲスチンＰ５０２０ の作用を測定することによって得られた。第５図のプロット上のすべての点は３ 回測定の平均値を示す。第５図に示したのは下記化合物、すなわち５−アルファ ープレグナン−３−アルファー、２＋−ジオール−２０−オン（Ｔｈ−ＤＯＣ） 、５−ベータープレグナン−３−アルファ。

２０−ジオール（５ＢＥＴＡ）である。

以上、好ましい実施態様を記載説明したが、本発明の範囲からはずれることなく 種々の置換と修正を行うことができる。従って、本発明を説明のため記載したの であって限定のため記載したのでないことを理解すべきである。

ＡＮＹ　ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ　Ｔｏ　ＦＩＧＵＲＥＳ　ＩＡ、ＩＢ、　２Ａ、　 ２Ｂ、３．　４　ａｎｄ　５５ＲＡＬＬＢＥ　Ｃ０Ｎ５ＩＤＥＲＥＤ　Ｎ０Ｎ− ＥＸＩＳＴＥＮＴ　（Ｓｅｅ　Ａｒｔｉｃｌｅ　１４（２））。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８８１０２８２７ ２、発明の名称 ストレス、不安および発作活性の緩和のための組成物および方法３、特許出願人 氏名　ジー、ケルビン・ダブりニー ４、代理人 住所　〒５４０　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番６１号ツイン２１ＭＩＤタ ワー内　電話（０６）９４９−１２６１１９８９年９月ｌ１日 ６、添付書類の目録 （１）　補正書の翻訳文　１　通 （３９）鎮痙剤有効量の式 族、分枝鎖脂肪族または脂環族基または芳香族基で、Ｙは−０−または−５−で ある）よりなる群から選ばれる。

ＣＨ。

−Ｃ−０−Ｒｌｓ　および 二式中、Ｒ＊　、　Ｒｒ。、　Ｒ１１，Ｒｌｓ　、　Ｒ＋　−、Ｒ＋　ｓ　、　 Ｒ＋　ｓ　、　Ｒ１ｍ　、　Ｒ＊。およびＲｌｔは、個々にＣＩ−ＣＩ。の直鎖 脂肪族、分枝鎖脂肪族または脂環族基または芳香族基である。ただし、 （１）Ｒｓ、Ｒ＋ｏおよびＲ１１は、また個々にアミドの直鎖脂肪族、分枝鎖脂 肪族または脂環族基または芳香族基で、ｎ＝１−８である）、でありうるし、ま に（Ｒｌｔは、ＨまたはＣＩ　ＣＩ。の直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族または指環族 基ま７；は芳香族基で、ｎは１−８の整数である）でありうる。

よりなる群から選ばれる。

Ｒ５は、水酸基、ケト、Ｃ＋　−Ｃ１ｍアルキルオキシ、アリールオキシまには アミノであり、そして Ｒ４とＲ２は、個々にＣＩ　Ｃ１ｓアルキル、アリール、ハロまたはトリフルオ ロアルキルである。） の化合物、 （式中、Ｒ３°は、アセチル、２−ヒドロキシエタノンおよびｌ−ヒドロキシエ タンよりなる群から選ばれる）の化合物、およびそれらにとっての薬理学的に許 容されうる担体を含有してなる鎮（式中、Ｒ１は、−Ｙ　ＣＲｅ、＝　Ｎ　−０ −Ｒ？および一〇−ＣＨＩ−ＯＣＲｅ（Ｒｓ、ＲｑおよびＲ１は、個々にＣｔ− Ｃｔａの直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族または指環族基または芳香族基で、Ｙは−０ −または−Ｓ−である）よりなる群から選ばれる。

　Ｈｓ ０式中、Ｒｓ、Ｒ，。、　Ｒｌｓ　、　Ｒｌ　４　、　Ｒ、ｓ　、　Ｒｒ　＊　 、　Ｒｔ　ｓ　、　Ｒｔ。およびＲｌｔは、個々にＣ，−Ｃ，。の直鎖脂肪族、 分枝鎖脂肪族または指環族基または芳香族基である。ただし、 （１）Ｒ・、Ｒ，、およびＲ１，は、また個々にアミドの直鎖脂肪族、分枝鎖脂 肪族または指環族基または芳香族基で、ｎ＝１−８である）でありうるし、また （Ｒｌｔは、ＨまたはＣＩ−Ｃｔｏの直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族または脂環族基 または芳香族基で、ｎは１−８の整数である）でありうる。］よりなる群から選 ばれる。

Ｒ，は、水酸基、ケト、Ｃ，−Ｃ，、アルキルオキシ、アリールオキシまたはア ミノであり、 Ｒ４およびＲ１は、個々にＣ＊　Ｃ１ｓアルキル、アリール、ハロまたはトリフ ルオロアルキルである。） の化合物。

（４１）月経前の症候群または生後のうつ病症候群軽減有効量の、式−０−ＣＲ ｅ（Ｒｅ、ＲｔおよびＲ１は、個々にＣｌ　Ｃ＊。の直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族 または脂環族基または芳香族基で、Ｙは一〇−また！ｔ−Ｓ−である）よりなる 群から選ばれる。

Ｒ１は、 ｏ　ｏ　Ｏ ＣＣＨｘ　０−Ｒｓ、　−Ｃ−ＣＨｔ−ＯＣ−Ｒｌｏ。

：１：Ｉ Ｃ”’−ＣＨ５−Ｏ−ＣＨｔ　ＯＣＲｒ、。

−Ｃ＝　Ｎ−０−Ｒｔｏ、　−Ｃ０−Ｃ−Ｒｒ−。

□ ＣＨｔ −Ｃ−ＯＲｌｓ　および □ 誓 Ｒｇ。

ニス中、Ｒ・・Ｒ＋ｌＲ＋ｔ・ＲＩ４・ＲＩＩ・Ｒｔｏ、Ｒｔｏ、Ｒｔｏおよび ＲＩＩは・個々にＣｌ−Ｃ１０の直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族まｙ：：よ脂環族基 ま１；は芳香族基である。ただし、 （１）Ｒ１，Ｒ，。およびＲＩＩは、また個々にアミドＯＲｔｏ の直鎖脂肪族、分枝鎖ｌ￥Ｉ肪族または脂環族基または芳香族基で、ｎ＝１−８ である）でありうるし、また （Ｒｔｏは、ＨまたはＣｓ　−Ｃ＊。の直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族または脂環族 基または芳香族基で、ｎは１−８の整数である）でありうる。コよりなる群から 選ばれる。

Ｒ３は、水酸基、ケト、Ｃｓ　−Ｃｌ＊アルキルオキシ、アリールオキシまたは アミノであり、そして Ｒ６およびＲ，は、個々にＣ＊−Ｃ＋＊アルキル、アリール、ノー口またはトリ フルオロアルキルである。） の化合物、 または式 （式中、Ｒ２°は、アセチル、２−ヒドロキシエタノンおよびｌ−ヒドロキシエ タンからなる群から選ばれる）の化合物を、それを必要とする患者に投与するこ とによりなる、月経前の症候群および生後のうつ病の症状の処置方法。

（４２）該症候群軽減有効量が、月経前の症候群処置の場合、月経開始以前の、 または生後うつ病装置の場合、誕生前のプロゲステロンおよびその代謝産物のレ ベルを保持するのに十分なものである、請求項（４１）の方法。

（４３）痙れん対置有効量の式 族、分枝鎖脂肪族または脂環族基または芳香族基で、Ｙは−０−または−Ｓ−で ある）よりなる群から選ばれる。

Ｒ１は、 −ＣＣＨｓ　ＯＣＨｔ−０−Ｃ−Ｒ＋＋。

Ｈ３ −ｃ−ｏ−Ｒ＋ｓ　および １Ｏ ［式中、Ｒ＊　、　Ｒ＋　ａ　、　Ｒ＋　＋　、　ＲＩｔ　、　Ｒ１４，Ｒ＋　 ｓ　、　Ｒ１ｍ　、　Ｒ、＊　、　Ｒｔ　ｏおよびＲ１゜は、個々にＣ，−Ｃ， 。の直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族または脂環族基または芳香族基である。ただし、 （１）Ｒ１，Ｒ，。およびＲ１１は、また個々にアミドＯＲ，Ｉ の直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族まＬは脂環族基または芳香族基で、ｎ＝１−８であ る）、でありうるし、また（Ｒａｔは、ＨまたはＣ，−Ｃ，。の直鎖脂肪族、分 枝鎖脂肪族または指環族基または芳香族基で、ｎは１−８の整数である）であり うる。コよりなる群から選ばれる。

Ｒ１は、水酸基、ケト、Ｃ＋−Ｃ１ｓアルキルオキシ、アリールオキシま７二： よアミノであり、そして Ｒ４とＲ３は、個々にＣｍ−Ｃ１ｍアルキル、アリール、７１口またはトリフル オロアルキルである。） の化合物、 または式 （式中、Ｒ１′は、アセチル、２−ヒドロキシエタノンおよびｌ−ヒドロキシエ タンよりなる群から選ばれる）の化合物を、それの必要な患者に投与することに なる、痩れんの頻発および発生処置方法。

（４４）該復れん対置有効量が、約ＳＯミリグラムから約５００ミリグラムであ る、請求項（４３）の方法。

（４５）神経単位活性変調有効態の、式族、分枝鎖脂肪族または１ｌｌｉ環族基 または芳香族基で、Ｙは一〇−または−６−である）よりなる群から選ばれる。

Ｒ３は、 −Ｃ−ＣＨｔ−０−Ｒｅ、　−Ｃ−ＣＨｔ−０−Ｃ−Ｒ＋ｏ。

ＣＣＨｍ−０−ＣＨｔ−０−Ｃ−Ｒ、Ｉ。

ＣＨｍ １Ｏ ［式中、Ｒｓ、Ｒ，。、　ＲＩｌ、　Ｒｒ　＊　、　Ｒ，４，Ｒ＋　ｓ　、　Ｒ 、＊　、　Ｒ＋　ｅ　、　Ｒ＊。およびＲ２ｌは、個々にＣ、−Ｃｔ。の直鎖脂 肪族、分枝鎖脂肪族または指環族基または芳香族基である。ただし、 （ｔ）Ｒｓ、Ｒ１゜およびＲ１は、また個々にアミドＯＲ，１ の直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族または指環族基または芳香族基で、ｎ＝１−８であ る）、でありうるし、また（Ｒ□は、ＨまたはＣ＋　−Ｃ！。の直鎖脂肪族、分 枝鎖脂肪族または指環族基または芳香族基で、ｎは１−８の整数である）であり うる、］よりなる群から選ばれる。

Ｒ８は、水酸基、ケト、Ｃｌ−Ｃｌ３アルキルオキシ、アリールオキシまたはア ミノであり、そして Ｒ４とＲ３は、個々にＣ＊−Ｃ＋ｓアルキル、アリール、ハロまたはトリフルオ ロアルキルである。） の化合物、 （式中、Ｒ１′は、アセチル、２−ヒドロキシエタノンおよびｌ−ヒドロキシエ タンよりなる群かみ選ばれる）の化合物を、それの必要な動物に投与することよ りなる、動物における神経単位活性の興奮性変調方法。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）薬理学的に許容されうる担体と、薬理学的に有効量の式▲数式、化学式、 表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１は、薬理学的に許容されうるエステル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ １−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族あるいは芳香族の基でＹは酸素か硫黄 である）である。 Ｒ２は、薬理学的に許容されうる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９，−（Ｃ＝Ｏ ）−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０または−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝０）−Ｒ１１（Ｒ■，Ｒ１０またはＲ１１は、Ｃ１−Ｃ２０の分岐 鎖、直鎖、または脂環族あるいは芳香族の基である）またはアミド−（ＣＨ２） ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１６，Ｒ１７基（Ｒ１６とＲ１７は、個々にＣ１−Ｃ２ ０の分枝鎖、直鎖、または脂環族あるいは芳香族の基でｎ＝１−８である）であ る。 Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基である。 Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、ハロ（例えばフルオロ、クロロ 、ブロモまたはヨードである）またはトリフルオロアルキルであり、 Ｒ５は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、ハロ（例えばフルオロ、クロロ 、ブロモまたはヨードである）またはトリフロロアルキルである。〕 を有する薬理学的に許容されうる化合物を含有してなる鎮痙剤組成物。 （２）Ｒ１が薬理学的に許容されうるオキシム＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７基（Ｒ７はＣ１− Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基である）である、請求 項（１）の組成物。 （３）Ｒ１が薬理学的に許容されうるアシロキシアルキルオキシ−Ｏ−ＣＨ２− Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ■基（Ｒ■はＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族も しくは芳香族の基である）である、請求項（１）の組成物。（４）Ｒ２が−（Ｃ −ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２，−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３，− （Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４または−（Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−Ｒ１５ （Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４およびＲ１５はＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または 脂環族もしくは芳香族の基である）である、請求項（１）の組成物。 （５）Ｒ１２が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１■とＲ１■は、個々にＣ１−Ｃ２０の分枝状、直鎖状または脂環族 もしくは芳香族の基、Ｒ２０とＲ２１は、個々に水素またはＣ１−Ｃ２０の分枝 状、直鎖状または脂環族もしくは芳香族の基または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２（ Ｒ２２はＨまたはＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖または脂環族もしくは芳香族の基 である）である）を有する、プロゲステロン２０オキソ位の薬理学的に許容され うるチアゾリジン誘導体である、請求項（１）の組成物。 （６）Ｒ１が水酸基、 Ｒ３が水素、 Ｒ２がアセチル基または２−ヒドロキシエタンまたは１−ヒドロキシエタンで Ｒ４とＲ５はそれぞれメチル基である、請求項（１）の組成物。 （７）薬理学的に許容されうる担体と薬理学的に有効な量の式▲数式、化学式、 表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、薬理学的に許容されうるエステル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８（Ｒ６は、Ｃ １−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基、Ｙは酸素か硫黄 である）である。 Ｒ２は、薬理学的に許容されうる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９，−（Ｃ＝Ｏ ）−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０または−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１（Ｒ９，Ｒ１０またはＲ１１は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝 鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）またはアミド−（ＣＨ２） ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１８，Ｒ１７基（Ｒ１６とＲ１７は、個々にＣ１−Ｃ２ ０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基でｎ＝１−８である）であ る。 Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基である。 Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ードまたはトリフルオロアルキルであり、Ｒ５は、アルキル（炭素２−１８）、 アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロアルキルであ る。］を有する薬理学的に許容されうる化合物を含有してなる組成物。 （８）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるオキシム＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７基（Ｒ７は、Ｃ １−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）である、 請求項（７）の組成物。 （９）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるアシロキシアルキルオキシ−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ■（Ｒ■は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族 もくしは芳香族の基である）である、請求項（７）の組成物。 （１０）Ｒ２が、−（Ｃ−ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２，−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３，−（Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４，または−（ Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−Ｒ１５（Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１−Ｃ ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基である）である、請求項 （７）の組成物。 （１１）Ｒ２が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１■およびＲ１■は、別個にＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂 環族もしくは芳香族の基で、Ｒ２０およびＲ２１は、個々に水素またはＣ１−Ｃ ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基、または−（Ｃ＝Ｏ）− Ｏ−Ｒ２２（Ｒ２２は、ＨまたはＣｔ−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族も しくは芳香族の基である）である。］を有するプロゲステロンの２０オキソ位の 薬理学的に許容されうるチアゾリン誘導体である、請求項（７）の組成物。 （１２）Ｒ１が水酸基、 Ｒ３が水素、 Ｒ２がアセチル基または２−ヒドロキシエタンまたは１−ヒドロキシエタンで、 Ｒ４とＲ５がそれぞれメチル基である、請求項（７）項の組成物。 （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、薬理学的に許容されうるアシルオキシアルキルオキシ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ −（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８基（Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族も しくは芳香族の基である。 Ｒ２は、薬理学的に許容されうる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３，−（Ｃ＝Ｏ ）−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０または−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１（Ｒ８，Ｒ１０またはＲ１１は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝 鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）またはアミド−（ＣＨ２） ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１６，Ｒ１７基（Ｒ１６とＲ１７は、個々にＣ１−Ｃ２ ０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基またはアミド−（ＣＨ２） ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１６，Ｒ１７基（Ｒ１６およびＲ１７は、別個にＣ１− Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基でｎ＝１−８である） である。 Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基である。 Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ードまたはトリフルオロアルキルでＲ５は、アルキル（炭素２−１８）、アリー ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロアルキルである。］ を有する化合物。 （１４）Ｒ２が、−（Ｃ−ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２，−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３，−（Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４または−（Ｃ −ＣＨ３）−Ｏ−Ｒ１５（Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１−Ｃ２ ０の分枝鎖、直鎖、または指環族もしくは芳香族の基である）である、請求項（ １３）の化合物。 （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ｒ１は、薬理学的に許容されうるエステル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ １−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基で、Ｙは酸素また は硫黄である）である。 Ｒ２は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１■およびＲ１■は、個々にＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂 環族もしくは芳香族の基でＲ２０およびＲ２１は、個々に水素またはＣ１−Ｃ２ ０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ− Ｒ２２（Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしく は芳香族の基である）である。〕を有する、プロゲステロン２０オキソ位の薬理 学的に許容されうるチアゾリジン誘導体である。 Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基であり、 Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ードまたはトリフルオロアルキルであり、Ｒ５は、アルキル（炭素２−１８）、 アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロアルキルであ る。）を有する化合物。 （１６）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるアシルオキシアルキルオキシ−Ｏ−Ｃ Ｈ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０の分岐鎖、直鎖、または脂 環族もしくは芳香族の基である）である、請求項（１５）の化合物。 （１７）薬理学的に有効量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、薬理学的に許容されうるエステル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ■は、Ｃ １−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基であり、Ｙは酸素 または硫黄である）である。 Ｒ２は、薬理学的に許容されうる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ ）−ＣＨ２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０または−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１（Ｒ９，Ｒ１０またはＲ１１は、Ｃ１−Ｃ２０の分 枝鎖、直鎖、または指環族もくしは芳香族の基であり、Ｙは、酸素または硫黄で ある）またはアミド−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ１６，Ｒ１７基（Ｒ１ ６およびＲ１７は、個々にＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは 芳香族の基であり、ｎ＝１−８である。 Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基である。 Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ードまたはトリフルオロアルキルであり、Ｒ５は、アルキル（炭素２−１８）、 アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロアルキルであ る。］を有する薬理学的に許容されうる化合物を投与することからなる、月経前 の症候群および生後のうつ病の症状の処置方法。 （１８）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるオキシム＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７基（Ｒ７は、 Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）である 、請求項（１７）の方法。 （１９）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるアシルオキシアルコキシ−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８（Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族 もくしは芳香族の基である）である、請求項（１７）の方法。 （２０）Ｒ２が、−（Ｃ−ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２，−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３，−（Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４，または−（ Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−Ｒ１５（Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１−Ｃ ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基である）である、請求項 （１７）の組成物。 （２１）Ｒ２が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１■およびＲ１■は、個々にＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂 環族もしくは芳香族の基であり、Ｒ２０およびＲ２１は、個々に水素またはＣ１ −Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基または−（Ｃ＝Ｏ） −Ｏ−Ｒ２２（Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族 もしくは芳香族の基である）である。］を有するプロゲステロン２０オキソ位の 薬理学的に許容されうるチアゾリジン誘導体である、請求項（１７）の方法。 （２２）Ｒ１が、水酸基、 Ｒ３が、水素、 Ｒ２が、アセチル基または２−ヒドロキシエタンまたは１−ヒドロキシエタンで Ｒ４およびＲ５が、それぞれメチル基である、請求項（１７）の方法。 （２３）薬理学的に有効な量は、その用量が月経前の症候群の処置の場合月経開 始前の、または生後のうつ病の処置の場合誕生以前の、プロゲステロンおよびそ の代謝産物のレベルと本質的に等しいレベルで与えられる患者内で、プロゲステ ロンおよびその代謝産物の量を保持するのに十分ものである、請求項（１７）の 方法。 （２４）薬理学的に有効な量は、その用量が月経前の症候群の処置の場合月経開 始前の、または生後のうつ病の場合誕生前の、プロゲステロンおよびこの代謝産 物のレベルと本質的に等しいレベルで与えられる患者内で、プロゲステロンおよ びその代謝産物の量を保持するのに十分なものである、請求項（２２）の方法。 （２５）薬理学的に許容されうる量の式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、薬理学的に許容されうるエステル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ １−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基であり、Ｙは酸素 または硫黄である）である。 Ｒ２は、薬理学的に許容されうる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９，−（Ｃ＝Ｏ ）−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０または−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１（Ｒ９，Ｒ１０またはＲ１１は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝 鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）またはアミド−（ＣＨ２） ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１６，Ｒ１７基（Ｒ１６およびＲ１７は、個々にＣ１− Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または指環族もしくは芳香族の基であり、ｎ＝１−８で ある）である。 Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基である。 Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ードまたはトリフルオロアルキルであり、Ｒ５は、アルキル（炭素２−１８）、 アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロアルキルであ る。］を有する薬理学的に許容されうる化合物を投与することよりなる、痙れん のひん発および発生の処置方法。 （２６）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるオキシム＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７基（Ｒ７は、 Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）である 、請求項（２５）の方法。 （２７）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるアシルオキシアルコキシ−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ■（Ｒ■は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族 もくしは芳香族の基である）である、請求項（２５）の方法。 （２８）Ｒ２が、−（Ｃ−ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２，−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３−（Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４または−（Ｃ− ＣＨ３）−ＯＲ１５（Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１５は、Ｃ１−Ｃ２０ の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基である）である、請求項（２ ５）の方法。 （２９）Ｒ２が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１８およびＲ１９は、個々にＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂 環族もしくは芳香族の基であり、Ｒ２０およびＲ２１は、個々に水素またはＣ１ −Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基または−（Ｃ＝Ｏ） −Ｏ−Ｒ２２（Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族 もしくは芳香族の基である）である。］を有するプロゲステロン２０オキソ位の 薬理学的に許容されうるチアゾリジン誘導体である、請求項（２５）の方法。 （３０）Ｒ１が、水酸基、 Ｒ３が、水素、 Ｒ２が、アセチル基または２−ヒドロキシエタンまたは１−ヒドロキシエタンで 、 Ｒ４およびＲ５が、それぞれメチル基である、請求項（２５）の方法。 （３１）薬理学的に有効な量が、約５０ミリグラムから約５００ミリグラムであ る、請求項（２５）の方法。 （３２）薬理学的に有効な量が、約５０ミリグラムから約５００ミリグラムであ る、請求項（３０）の方法。 （３３）薬理学的に有効な量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、薬理学的に許容されうるエステル−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ １−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基であり、Ｙは酸素 または硫黄である）である。 Ｒ２は、薬理学的に許容されうる−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ■，−（Ｃ＝Ｏ ）−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０または−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１（Ｒ９Ｒ，１０またはＲ１１は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝 鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）またはアミド−（ＣＨ２） ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ１６，Ｒ１７基（Ｒ１６およびＲ１７は、個々にＣ１− Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基であり、ｎ＝１−８で ある）である。 Ｒ３は、水酸基、ケト、アルキルオキシ（炭素１−１８）、アリールオキシまた はアミノ基である。 Ｒ４は、アルキル（炭素２−１８）、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ードまたはトリフルオロアルキルであり、Ｒ５は、アルキル（炭素２−１８）、 アリール、フルオロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロアルキルである。〕を 有する薬理学的に許容されうる化合物を投与することからなる、動物における神 経単位の興奮性変調方法。 （３４）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるオキシム＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７基（Ｒ７は、 Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族もくしは芳香族の基である）である 、請求（３３）の方法。 （３５）Ｒ１が、薬理学的に許容されうるアシルオキシアルコキシ−Ｏ−ＣＨ２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ■（Ｒ■は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族 もくしは芳香族の基である）である、請求項（３３）の方法。 （３６）Ｒ２が、−（Ｃ−ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２，−Ｃ−Ｏ−ＣＨ２− Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３， −（Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４または−（Ｃ−ＣＨ３）−Ｏ−Ｒ１ ５（Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４およびＲ１５は、Ｃ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、ま たは脂環族もしくは芳香族の基である）である、請求項（３３）の方法。 （３７）Ｒ２が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１８およびＲ１９は、個々にＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂 環族もしくは芳香族の基であり、Ｒ２０およびＲ２１は、個々に水素またはＣ１ −Ｃ２０の分岐鎖、直鎖、または脂環族もしくは芳香族の基または−（Ｃ＝Ｏ） −〇−Ｒ２２（Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−Ｃ２０の分枝鎖、直鎖、または脂環族 もしくは芳香族の基である）である。〕を有するプロゲステロン２０オキソ位の 薬理学的に許容されうるチアゾリジン誘導体である、請求項（３３）の方法。 （３８）Ｒ１が、水酸基、 Ｒ３が、水素、 Ｒ２が、アセチル基または２−ヒドロキシエタンまたは１−ヒドロキシエタンで Ｒ４およびＲ５が、それぞれメチル基である、請求項（３３）の方法。