JPH03500301A - 水分活性化経皮投与デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゛　−バイス 光用！１１交 本発明は薬剤或いは他の生物学的に活性な作用剤の経皮投与に関するものであり 特に投薬の開始を遅らせたり貯蔵中の系の安定性を維持したりする為の新規な方 法と組成とに関するものである。

ル肌＠１１ 薬剤、透過促進剤、栄養剤、ホルモン剤及び望みの効果、通常は有益な効果をあ げる為に患者に投与する他の物質（これからは広い意味で作用剤と呼ぶ）の如き 作用剤の非経口技与の経皮経路には多くの利点がある０例えば広く多様な薬剤或 いは他の作用剤を投与する為の経皮系は、米国特許Ｎｏ、　３，５９８，１２２ ．３．５９８　Ｊ２３．４，１４４，３１７．４．２８６．５９２．４，３１４ ，５５７．４，３７９，４５４．４．５６８，３４３及び４．６０１．１０５に 記載されている、これら全ては参考までにここに書き加えておく。

これらのデバイスにおいて作用剤はデバイスの作用剤放出表面を通って貯蔵部か らデバイスが適用される生物学的環境へと放出される。この様なデバイスは多く の作用剤を投与すればその役割を十分に果たすが投与部位にこのデバイスを用い た後の一定時間が重要な意味を持っている為治療効果の発現を遅らせることが必 要となる投与法をもつ作用剤の投与に関しては理想的とは言えない。これは作用 剤が放出される際に通るその表面での活性作用剤の濃度が、適用した時点では通 常飽和或いは過飽和になっており、治療的血中濃度まで上昇させうる速度で或い は肌を刺激させうる速度で投薬をすることが可能だからである。ある場合には、 最初の放出速度が好ましからざる程高い。

この作用剤投与の始めの”バースト（ｂｕｒｓｔ）”を軽減する方法はベーカー らの米国特許Ｎｏ、３，９２３，９３９に記載されている。この特許の中でも、 拡散の具体例の作用剤放出表面は作用剤を含んでおらず上記の様に投与は直ちに 開始されている。

この発明のデバイスは特殊な投薬を必要とする為に、或いは治療中薬剤耐性を護 る為に投与中に中断を必要とする作用剤の投与において特に有用である０例えば 睡眠中は薬なしの間隔とし、撹醒寸前に投薬を開始するという方法でのニトログ リセリンの投与がそれである。

経皮投与の利点の１つに既存のいくつかのデバイスを用いている時、作用剤の連 続投与を行うと同時にあるデバイスを取り去り新しいデバイスに替えることに患 者の承諾を得易くなったことがある。この発明によって、デバイスは同時に排除 したり置き換えたりができる様になったけれど一方依然として投薬を中断したり 、覚醒寸前という不都合な時間に投薬を開始したりしている。

経皮投与デバイス系に生じるもう１つの問題とは経皮投与デバイスの他の成分の 存在下で不安定だったり或いは反対に投与デバイスの他の成分である接着剤と相 互作用をする活性作用剤をいかに扱うかということである。

ｉ帆へ！扛 本発明の目的の１つは作用剤投与の開始を遅らせる作用剤投与デバイスを供給す ることである。

本発明のさらにもう１つの目的は、作用剤の最初のバーストを起こさない作用剤 投与デバイスを供給することである。

本発明の別なもう１つの目的は貯蔵中は作用剤からその接着剤及び他の成分が分 離されている投与系を供給することである。

これら及び他の目的、特徴及び利点は本発明によって証明されている。その本発 明において先走のパターンに従って作用剤を生物環境へ投与する為の薬のデバイ スは以下のものを一緒に含んでいる。すなわち作用剤を含みかつ作用剤が生物的 環境へ放出される際に通る表面を持つ貯蔵中央部分とその貯蔵部分と生物的環境 との間に位置する金属層、ここで第一状態の金属層は作用剤を実質的に通過させ ず、第二状態はその作用剤を通過させる。さらにこの金属層を第一状態から第二 状態へと変える活性化法、以上のものを含んでいる。それによってこの金属層が 状態を変えるまでは作用剤が生物的環境へ通過するのを妨げる。

阿９１」νｄか１ この図は、一定の比率に従って描かれてはいないがむしろ発明の様々な具体例を 図解する為に示したもので、この図では同じ明瞭個所の数字は同じ場所に示しで ある。この図は次に示す通りである。

図１は本発明の薬剤経皮投与系の一興体例を横断面で見た図である。

図２は図１に系の側面図を示したその系の薬剤放出速度をグラフに示したもので ある。そして 図３．４．５．６．７．８は本発明の他の具体例を横断面で見た図である。

ル肌み＾生倒−＠記尤一 本発明は金属の防壁を利用してデバイスを生物環境に適用した後望ましい時開ま で−は投与デバイスから作用剤を放出しないよう４こするものである。その時が くるとその金属の防壁は腐食されて作用剤が生物環境へ放出される様になる。金 属の透過性が極めて低い為に金属防壁の第一状態が第二状態に変化するまで作用 剤はその金属防壁を通って拡散することはない。一旦この変化が起こると、作用 剤は望みの速度で透過し、それによって迅速で予知可能な投与開始ができる。

本発明は例示する目的で経皮投与デバイスに関して記載するが、本発明は作用剤 投与デバイス一般に及び非経皮用、すなわち接着剤や裏打ち層を省くことのでき るいくつかの組成物にも適用可能であることを認識せねばならない。

又、本発明は貯蔵条件下の場合の様に長く光にさらすとその投与デバイスの他の 成分を分解する傾向をもつベンズトロピン、ニコチン及びセコベリンの様な作用 剤の投与に関しても有用なことがわかっている。金属防壁を用いて貯蔵中の作用 剤をその貯蔵部分に閉じ込めておく為分解の問題は避けられる。

又、本発明は薬剤投与の開始を遅らせることもできる。これはその典型的な投与 法が経皮投与系の適用と排除とを同時に行えてしかも新しく適用した系からの投 与をすぐには望まない様なニトログリセリンの如き作用剤の投与に有用である。

又、本発明は薬剤の最初のバーストを排除することもできる。

これは流動率が高く、肌を刺激する傾向がある作用剤の投与に特に有益である。

これらの薬剤には上記の様なベンズトロピン、セコベリン、ニコチンとプロプラ ノロール、チモロールの様なベータブロッカ−もある。

本発明の好ましい具体例では金属層と無水の活性化手段とが作用剤貯蔵部と作用 剤がデバイスから放出される際通る表面との間に位置している。この金属層は作 用剤貯蔵部と活性化手段との間に位置しているのでその活性化手段は通常実質的 には作用剤を含んでいない。水はこの活性化手段と金属層とを反応させ、低い作 用剤透過性しかもたない初めの乾燥、非腐食性状態から高い作用剤透過性をもつ 次の腐食性状態へと腐食させる原因となる金属は実質的にほとんどの作用剤に対 して非透過性なのでこの初めの状態と次の状態との間には二つのうちの少なくと も１つの要因があり好ましいことに少なくともその透過性には大きな違いがある 。

金属層の腐食が早く起こり過ぎない様に用いる前は無水状態にしておかねばなら ない。この明確な限定内ならば、薬剤投与デバイスの特殊な構造は本発明にとっ て大した問題とはならない。

ここで使っている“状態の変化”という言葉は、金属層に起こる変化について言 っているもので、その金属層の初めの状態では金属が薬剤の拡散に対して防壁と なっておりその次の状態では金属が薬剤を通過拡散させる様になっている。ここ で使っている“分解゛という言葉はこの状態の変化によって生じる様々な作用を 定義するものである。その為、この“分解”には広く限定すること無しに侵食、 酸化、溶解、イオン化、崩壊及び電解反応が含まれる。

本発明の経皮投与デバイスを図１に示す。デバイス１０は無水或いはそうでない マトリックス又は担体の中に作用剤を分散させた固体、液体或いはゲル状の貯蔵 部１２を含んでいる。又この作用剤貯蔵部１２は安定剤、増粘剤、浸透促進剤、 或いは技術的に良く知られた他の付加剤を含んでいる。

貯蔵部１２は非透過性基剤１４でおおわれ、系１０は薬理的に許容された触圧接 着剤１６のインラインな方法、或いは例えば接着剤を上塗りしたりベルトの締め 金を留めたり、ベルトの革ひもで結んだりという様な方法で適所に保持される。

用いる時それに先立って取り除ける様な取り除き可能な放出ライナー１８は通常 包装された製品の中に入っている。さらにデバイス１０は金属層２０、活性化手 段２２と、好みによっては速度制御ｗＡ２４をも含んでいる。この多様な層は、 技術的に既知の方法で薄層にしたりさもなければ前もって大きさと形が決まって いる包帯の中に集成される。

活性化手段２２は無水条件下不活性で金属と反応しない物質から成っており、こ れは水が存在すると金属を分解し、逆に肌には影響を及ぼさない反応生成物がで きる。この活性化手段は通常弱い酸化剤、弱い酸或いは弱い塩基である。水性媒 体中での金属の分解速度はｐＨによって大きく左右されうるのでこの活性中間部 のｐＨを調整することがしばしば有益である。その為、適当な緩衝剤を加えると 、時間を遅らせることに関して非常に良く制御したり、又、そのｐＨを刺激性が なく生体適合性な約２から１０の範囲に、好ましくは約３から９の範囲内に維持 したすする。

活性化手段のマトリックスは無水で固体、或いは非水の液体かゲルである。又こ の活性化手段は水分が系を早く活性化しすぎることのない様、乾燥剤の様な付加 剤も含んでいる。マトリックスに適した物質には制限はなく天然及び合成ゴム、 他の重合物質、増粘性鉱油或いは石油ゼリーがある。又、この活性化手段には、 染料、顔料、化学作用を持たない充填剤、浸透促進剤、賦形剤及び技術的に既知 な薬剤生成物或いは経皮治療系の通常の成分が含まれている。

速度制御［２４は透過性、半透過性或いは微孔性の物質で作られる。これらの物 質は前記の１キ許の中で記載した様に投与デバイスへ入いる或いは投与デバイス から出ていく作用剤或いは流体の速度を制御するということが技術的に知られた 物質である。

又デバイス１０は速度制御膜２４或いは速度を制御する為に設計された金属層２ ０がなくても作動できる。金属層の適切な部分におおいをかけこれを活性化手段 にさらすことにより、この活性化手段２２はその金属層に穴をあけることができ るこの様にして事実上この金属層を速度を制御する微孔性の膜にすることができ る。

我々の発明によって薬の投与を遅らせたりパルスしたりすることができるように なったがこれは好ましくも酸化−還元反応を基盤としている。この反応において 活性化手段は金属でできた［２０に関しては酸化剤としての役割を果たす、物質 の酸化剤としての相対的な強さはその酸化電位、すなわち水素の半減反応 Ｈ２＋　２８ｔｏ−−−”２　Ｈ３Ｏ＋　＋　２ｅ−の酸化電位を独断で０価と した時のスクールを基にして決めた価数によって定義される。高い酸化電位をも つ金属のような物質は一般に還元剤とみなされ、低い酸化電位をもつ酸素或いは フッ・素を含んでいる様な物質は酸化剤とみなされる。

金属層に適した材質は相対的に高い酸化電位をもつ材質でこれらは乾燥状態では たとえ活性化手段と直接に接していたとしても安定である。しかし、蒸気或いは 液体としての水が存在するとその金属は肌を刺激してしまう様な反応生成物を供 なうことなく既知の様に活性化手段を反応する。金属層２０は速度制御膜２４を 適当な金属で薄く被覆することによって作られる。既に知られた多くの方法があ るがこのいずれの方法でも金属に適用することができる０例えば蒸・暦法がそれ である。

この金属層に適した材質には、限定はなく、群Ｉ［Ａに属するマグネシウムの様 な金属、群ＩＢの銀、銅、群ＩｒＢの亜鉛の様な金属、群ｍＡから群■Ｂに含ま れるチタンの様な金属、群■の鉄、ニッケル、群１１１Ａのアルミニウム、及び 群ＩＶＡの錫の様な金属がある。これらの金属の特性は文献に詳しく記載されて いる。ザエンシクロペディアオブケミストリー、ジョージし、クラーク監修Ｉメ タルズ、ｐｐ　６４３−６４８、第二版（１９６６）とバンノストランドレイン ホールドエンシクロペディアオブケミストリー、ドーグラスＭ、コンシディン監 修、“メタルズ”ｐｐ、５６９−５７０、第四版（１９８４）を参照せよ。

ここで用いている“金属”という言葉には合金も含まれると考えている６合金は 分解速度を高度に制御し、延いては時間の遅延も高度に制御する０反応性の目安 となる電極電位及び腐蝕作用による合金の分解速度が報告されている。メタルズ ハンドブック■、９１６．アメリカンソサイエテイーオブメタルズ（第８版）中 のＥ、Ｈ，デイックスジュニア、Ｒ，Ｈ，ブラウン及びＷ。

Ｗ、ビンガ−による“腐蝕に対するアルミニウム合金の抵抗性”、合金の組成物 を少し変えると分解速度に大きな変化が見られる。

例えば０．６％の鉄を含む６０６１アルミニウムは０．００４％の鉄を含む６０ ６１アルミニウムより５時間速く分解する。

適当な活性化手段には、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ，）、酒石酸水素ナ トリウム、クエン酸、硫酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第二塩 化銅、塩化ナトリウム、過硫酸アンモニウム及びその類似物の様な弱い酸化剤及 び弱酸がある。

適当な活性化手段の一つに、その水溶液が４から７のｐＨを示すリン酸二水素カ リウム（ＫＨ２ＰＯ，）がある。ＫＨ２ＰＯ，からできている様な活性化手段に 含まれている。温和な酸性分解剤は人体の自然のｐＨがそれ自体弱干酸性なので 、人の皮膚に比較的無害である。

ｐＨ４，５での亜鉛の腐蝕速度は一年につき約２５ミル（１ミル＝０．００１イ ンチ）である、メタルズハンドブックＶＩ　、１１６２．アメリカンソサイエテ イ　フオーメタルズ（第８版）中のＥ、Ｗ、ハーヴイックによる“腐食サービス における亜鉛の利用”、本発明による薬剤経皮投与デバイスでは０．４ミクロン の亜鉛の層はｐＨ４，５、分解剤としてＫＨ２ＰＯ４を用いると理論的には次式 で決められる様に約５．６時間の遅延となるはずである。

遅延時間＝フィルムの厚さ／分解速度 もしも遅延時間を長くしたり短くしたりしたいと思うならば金属層の厚さを調整 すれば良い０例えば亜鉛の厚さを０．３ミクロンに減らすと遅延時間は４．２時 間に短縮される。同様に０．５ミクロンの厚さの亜鉛フィルムを用いると遅延時 間は、７．０時間に延長される。

もう１つの適当な活性化手段に酒石酸水素ナトリウムがある。

これは弱酸でマグネシウムの金属層２０と一緒に用いるととりわけ適切である。

何故ならそれは、水のある環境にするとすばやくマグネシウムを分解するからで ある。

又、この活性化手段には金属層の分解を促進する為に少量の無機塩が入れである 。この塩は硫酸アルミニウム、塩化亜鉛、及び酒石酸ナトリウムの様に非酸化的 で酸性なもの、塩化ナトリウム及びヨウ化ナトリウムの様に中性なもの、或いは ホウ酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムの様にアルカリ性のものでも良い、さら にこの無機塩は過硫酸アンモニウム或いは硫酸第二鉄の様に酸化的で酸性のもの 、塩素酸ナトリウム及びビロリン酸ナトリウムの様に中性のもの或いは次亜塩素 酸カルシウム及びヨウ素酸ナトリウムの様にアルカリ性のものでも良い、メタル ズハンドブック　ＶＩ、１０８６、アメリカンソサイエティ　７オーメタルズ（ 第８版）の中のマグネシウムについてのＡＳＭ委員会“マグネシウム合金の腐食 ”を参照せよ。

本発明の好ましい具体例によれば、活性化手段２２は皮膚を侵す表面特に決めら れた範囲の投与部位から容易に得られる水分によって活性化される０手段２２は 適用する直前に、液体の入っている容器にちょっと浸すことにより湿らせる。実 施中水分は通常浸透或いは拡散し、接着剤の層１６を通過し、活性化手段２２へ 入いる。これによって水分は皮膚の表面や他の源から系１０へと移動する。この 活性化手段は、金属層と活性化手段との界面で水和し金属層を分解し始める。こ の分解が実質的に完了すると作用剤は、速度制御膜２２を通って拡散し、金属層 ２０を分解して層２２と層１６を通過して皮膚へ達する。

図２は図１で図解した系に関して理論的放出速度分布を時間に対して示したグラ フ（実線）である。系１０は、０時間の時に皮膚の上に置かれる。時間がＯから １の間に皮膚からの水分が活性化手段に拡散し、金属層は分解される。を時間で 分解は実質的に完了し、そして作用剤が実際にデバイスから放出される。

これは図２で実線のカーブが上がることによっても示される。

金属のかわりに水和可能な重合物質を用いた時作用剤放出の開始が徐々に起こる （点線）のと比較して、本発明によれば作用剤放出の開始がすみやかに起こるこ とも例示している。

本発明のもの１つの具体例は図３に示しである。デバイス２８は金属層２０と活 性化手段貯蔵部２２どの間に速度制御！！！３０を含んでおりこれは水和して活 性化された手段が金属層２０に接触する時の速度を制御している。この様に、作 用剤が貯蔵部を出ていく速度は膜２４によって制御される一方、実際の薬剤投与 の開始は手段３０によって制御されている金属層２０の分解速度に関連している 。

図４に示した具体例においてデバイス３２は接触している接着剤と混合されて一 つの層になった活性化手段を示している。操作中、水分は結合した接着剤／活性 化手段の層３４へと移動、活性化手段を水和し、さらにそれが金属層２０を分解 する。この金属層２０の分解に続いて貯蔵部１２からの薬剤の通過が起こる。

図５に示した具体例でデバイスは結合した接着剤／活性化手段の層３４と金属層 ２０との間に活性化手段速度制０４膜３０を有している。

図６に示した具体例で活性化手段層は最初からデバイス３８に入ってはいない。

むしろ活性化手段層は皮膚から出てくる汗で、金属層はニッケル或いはニッケル 合金でできている。汗は塩化ナトリウムを含んでおりこれがニッケル或いは合金 を含むニッケルに対して弱酸化剤として働く。Ｊ、Ｄ、ヘミングウェイとＭ。

Ｍ、モロキア、”人体の汗への金属ニッケルの溶解”コクタクトダーマタイティ ス１６１ｐ、９９−１０５（１９８７）、実施中に放出ライナー１８は取り除か れ、系３８が皮膚の上にくる。皮膚から出てくる汗は接着剤１６を通って拡散し 金属層２０と反応する。この様にしてこれが金属層の分解を引き起こし貯蔵部１ ２から薬剤が通過できる様になる。

図７に示す様に、本発明は又、比較的薄いマルチラミネートデバイス４０の手段 でマルチパルス薬剤を投与するのにも用いられる。このデバイス４０は複数の活 性化手段２２、金属層２０及び作用剤貯蔵部１２からできている。

それぞれの作用剤貯蔵部が１つのパルスを出す。見ての通り系４０は薬剤投与の 三つのパルスを出すことになる。この数は単に例として示しただけでもつと多い 或いはもつと少ない層が使われることもある。もしお望みならばこのデバイスは 、貯蔵部１２ど皮膚に最も近い金属層２０との間に、１枚の作用剤速度制御膜を 入れることもできる。又この系は１枚或いはそれ以上の活性化手段速度制御膜を 金属層２０と活性化手段層の間に入れることもできる。系４０の場合にそうであ る様に多くの層をもつデバイスにそれぞれの層を加えると全体の透過性を累加的 に落とすことになるということを認識しなければいけない。

実施中、水分は接着［１６を通って移動し、第−活性化手段層へ入いるにの水和 された活性化手段層は第一金属層２０と反応して、これを分解し、貯蔵部１２か ら薬剤が拡散できる様にする。

金属層２０中の作用剤の濃度と添加量とは、層２０から実質的に作用剤がなくな った後、水分が第二活性手段層へ移動し、その分解作用が繰り返される様に設定 する。第二及び後続の金属層が分解されてしまうと薬剤投与は終わり、この様に してパルスの系ができ上がる。

図７の具体例は特にニトログリセリンの投与法に適しており、これには例えばマ グネシウム或いはアルミニウムの金属層と微酸性の分解剤を含む活性化手段層を 用いる。

前記具体例の金属でできた層２０はこれが水和した活性化手段層と反応すると水 素の様な気体を発生する０本発明の具体例は分解中に発生する気体を処理するこ とによって改良されうる。

本系は図８に示す様に、上部空間４２を備えることもできる。貯蔵部がゲルの時 は、この上部空間は風船の様な小袋になる。この時、この小袋はゲルで満たされ ている。その替わりに裏打ち層に穴や通気孔をつけてこれをタブでおおっておき 、投与表面に用いる寸前にこれを取り除く様にもできる。もしも系の位置を定め る為にその表面に接着剤を上塗りするならばチベック■という商品名でＥ、１． デュポン社から商業的入手可能な不織ポリエチレンフィルムの様な気体透過性材 質を用いることができる。

Ｋ良匠１ 図１に示した系１０には、ＥＶＡ４０重合マトリックスを通して拡散される治療 剤、メトバー■で裏打ちした層１４、薬剤的に許容された触圧接着剤を上塗りし た層１６、マグネシウム層２０で薄くおおわれたエチレンビニルアセテートの速 度制御膜２４、及びＥＶＡ４０重合マトリックスを通して拡散されるクエン酸か ら成る活性化手段層２２がある。

実施中、水分は層２２へと移動して、クエン酸と反応し、水素イオンを生成する 。

この詳細な具体例は、水素イオンをマグネシウム層と活性化手段との界面２６へ と移動させる酸性酸化還元反応による金属層の分解に関するものである。そこで 金属は酸化されてＭｇ十十となり、水素イオンはＨ２に還元されさらにこれは気 体として放出される。

寒Ｊ！ｆｌｕ 実施例Ｉに示した系を水分が活性化手段２２へ移動した際、そこで起こる反応に よって銅イオンと′ｆｊＬ酸イオンとが生成する様にクエン酸な硫酸第二銅に置 き換える。実施例■と同様、金属層は酸化還元反応によって分解される。さらに Ｃｕ十十はマグネシウム層２０へと移動し、そこで金属は酸化されＭ　ｇ　＋＋ となり、銅イオンは還元されて銅となり、これは金属層と活性化手段との界面２ ６で作用剤透過可能な蒸着層を作る。

火族鮭ｌ 系３２は区４に従って作られる。ここで、作用剤貯蔵部１２はＥＶＡ４０重合マ トリックスを通して拡散される治療剤より成る。

この系はメトバー■の裏打ち層１４を含んでいる。

系３２の遅延させる為の部分はアルミニウム金属層で薄く被覆したＥＶＡ１２速 度制御膜２４と触圧接着剤／分解剤の層より成っており層３４は炭酸ナトリウム とＣＬＩＣＩ２或いはＣｕ５Ｏ，の様な銅化合物より成る。

実施中水分は層３４へ移動し、銅化合物と反応して銅イオンを生成する。このイ オンはさらに金属層／活性化手段の界面２６へ移動し、そこでアルミニウムは酸 化されてＡＩ÷となり鋼イオンは還元されて作用剤透過可能な蒸着層となる。

Ｋ１匠り 系は金属として亜鉛をそして活性化手段としてクエン酸を用い図４に従って作る 。

水分は層３４へ移行し、そこに含まれているクエン酸と反応して水素イオンを生 成する。そしてこの水素イオンは亜鉛層２ｏへ移行し、そこで亜鉛は酸化されて Ｚｎ＋１′にそして水素イオンは還元され、気体として放出される。

Ｋ１匠！ ニトログリセリン投与デバイスは５５％ｗＬのニトログリセリン／ラクトース、 ４１．４％ｗｔのシリコーン油２０ｃｓ、３．６％のキャブ−０−シル二酸化ケ イ素を含む作用剤貯蔵部粗製物を不透過性のメトパー裏打ち層と金属化された速 度制御膜との間へ４゜ｗｇ／ｃν２で装填し袋状にすることによって作られる。

ここで金属化された速度制御膜は０．５μｌのマグネシウムで蒸着法により被覆 した２２１のＥＶＡ（９％ＶＡ）、或いは２．０μ雪の亜鉛で蒸着法により被覆 した１、５ｙｘのＥ　Ｖ　Ａ　（１２％ＶＡ）から作る。シリコン３５５／シリ コーン油１００ｃｓと３０％ｄ無水リン酸二水素ナトリウムより成る３■の活性 化手段層は金属層の上へ乗せた。胸の皮膚上に置き、接着剤を上塗りすることに よってその場所に固定すると、皮膚からの水分がその金属層と分解しニトログリ セリンを放出する。ニトログリセリンの放出は、マグネシウムで被覆することに よって約２時間そして亜鉛で被覆することによって約３時間遅らせることができ る。

この様に我々の発明を記載し、そこからいくつかの好ましい具体例を詳細に記載 したので技術に熟練した人によって本発明の様々な改良法が、本発明の範囲を出 ることなく作られうろことは容易にわかる。そして本発明は以下の特許請求の範 囲によってのみ限定される。

ＩＧ−２ 匡際調査報告　、。Ｔ／ＬＩＳ　８９／ｒ２７＋１国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬剤を先定の投与速度パターンで生物的環境へ投与する為に制御された放出 デバイスで 前記薬剤を含み、かつ薬剤貯蔵部中の薬剤が生物的環境へ放出される際に通過す る表面を有している前記薬剤貯蔵部手段と前記表面と生物学的環境との間に位置 する金属層、その金属層はその第１の状態で前記薬剤の通過に対して実質的に不 透過性であり、第２の状態では、前記薬剤に対して透過性である、及び それによってその金属層が状態を変えるまでは、貯蔵部から生物学的環境への薬 剤の通過が妨げられるこれらを合わせ含んでいるデバイス ２．前記金属を先の第１の状態から先の第２の状態へ変化させる為の活性化手段 をさらに含んでいる請求の範囲第１項のデバイス ３．前記活性化手段が水中で生物的環境とつながりを持っている請求の範囲第２ 項のデバイス ４．薬剤が前記貯蔵部から先の生物的環境へ放出される時の速度を制御する為の 速度制御手段をさらに含んでいる請求の範囲第１、２或いは３項のデバイス ５．先の活性化手段が弱酸、弱塩基及び弱酸化剤より成る群がら選ばれた物質を 含んでいる請求の範囲第２或いは３項のデバイス ６．前記金属が先の第１の状態から先の第２の状態へ転化する時の速度を制御す る為の速度制御手段をさらに含んでいる請求の範囲第１、２或いは３項のデバイ ス７．前記金属層が汗と反応してその第１の状態からその第２の状態へと変化す る金属から選ばれている請求の範囲第一項のデバイス ８．複数の薬剤貯蔵部手段と複数の金属層とをそれぞれの貯蔵部手段と生物的環 境との間に位置する金属層と共にさらに含んでいる請求の範囲１、２、３或いは ７項のデバイス９．先の金属が状態を変える時に放出される気体を集める為の手 段をさらに含んでいる請求の範囲第１、２、３或いは７項のデバイス １０．前記薬剤がニトログリセリン、ベンズトロヒン、ニコチン、セコベリン、 プロプラノロール、及びチモロールより成る群から選ばれている請求の範囲１、 ２、３或いは７項のデバイス １１．その生物的環境が皮膚であり、そのデバイスが、薬剤を皮膚へ移行する関 連において、維持される為の手段をさらに含んでいる請求の範囲１、２、３或い は７項のデバイス１２．薬剤を生物的環境に投与する方法で、それが投与される 薬剤を含んでいる貯蔵部を、その生物的環境に置く段階その貯蔵部とその生物的 環境との間に、先の薬剤に対して不透過な金属防壁を置く段階、そして その生物的環境にその貯蔵部を置いた後、先定の時間で前記金属防壁を分解し、 前記薬剤が先の貯蔵部から生物的環境へ通過することができる様にする段階 以上の各段階を含んでいる方法 １３．先の薬剤がニトログリセリン、ベンズトロビン、ニコチン、セコベリン、 プロプラノロール及びチモロールより成る群がら選ばれる請求の範囲第１２項の 方法