JPH03500418A - 治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療剤 本発明は新規治療剤、轡に〔１〕ベンゾピラノ〔４゜３一旦〕ピラゾール化合物 、こｎらの化合物の装造方法、これらの化会ｖＤ′ｔ−言有する医薬組成物２よ び免疫調節剤としての、これらの化合物の治療活性に関す、る。

米国特ＦＦ第４２６８５１６号には、双る種の化合物が曙乳動物における免役応 答を抑制できることが記載でｎている。これらの化合Ｗは金遣八人およびＢ（各 式中、ｎはＯ〜２の正数でめり；Ｒにフェニル；置換基として１個のクロロ、ブ ロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロｌたにトリフルオロメチルｔ−Ｗす るフェニル；めるいは置換基として２１園のクロロを有するフェニルで６ｐ；そ してｘＨ累素またはクロロでろる〕で示でれる１、２．３．４−テトラヒドロ〔 １〕ベンゾチオピラノＣ４，３−Ｃ）ビラグールー３−オン化合物お工び２，６ −ジヒドロ〔１〕ベンゾ物の狭め群を形層している。

不発明１・；次式１で示芒几る化合物に関し、こ几らの化合物ホ免疫調節（ｉｍ Ｉｎｕｎｏｍｏａｕ：ＬａｔＯｒ７　）活住金有することが見い６芒れた： 〔式中、Ｒ１は、水素を表わすか、るるいにＲ１はＲ２と一緒になって結合上表 わしＪ　Ｒ２はＲ１２よびＲ３のうちのどちらか−１と一緒になって、結＠−を 表わし：Ｒ３は、Ｒ２およびＲ４のうちのどちらか−１と一緒になって結合を表 わしｓ　Ｒ４は、水素でるるか、るるいはＲ４に式と一緒になって結合を表わし ；Ｒ５は、水素ｌたはメチル全表わしｐ　Ｒ６は水素、ハロ、０２〜６フルカノ イル５．０２〜６フルコキ７カルボニル基、Ｃユ〜６フルキルチオｉ、Ｃｚ〜６ フルキルスルフイニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、カルバモイル’Ｅ７ ’Ｃはカルボキシでめるか、るるいはＲ５とＲ６とは、これらが結合している炭 素原子と一緒になって、シクロプロピル基を表わしｚ　Ｒ７は水素、ハロ、トリ フルオロメチル、メトキシ、Ｃユ〜６アルキル基、Ｃユ〜６アルキルチオ基また はＣ１〜６アルキルスルフイニル基を表？）　Ｌ／　ｓ　Ｒ６ニ水素、ハロｌｆ ｃはトリフルオロメチルを表ワＬ；ＲｇおよヒＲ１ｏは、同−ｌたは異なること ができ、それぞれハロ七表わし；ろるいはＲ９は水素を表わし、セしてＲ□０は 水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、０２〜６フルカノイル オキシｉ、ｃｌ〜６アルキル基ＩｆｃぼＣ１〜６フルコキ７基を表わす〕。

ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓｌ　１　９８７、２　Ｂ舎、　４３号、 ５１６５〜５１６８頁にに、式Ｉにおいて、Ｒ４およびＲ２が結−８ｒ會表わし 、Ｒ３２よびＲ４が結合上表わし、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および Ｒ１０が、それぞれ水素全表わす化合物が記載されている。しかしながら、この 文献には、この化合物に関して医薬的活性は何ら記載てれていない。

本発明は、式１においてＲ１が水素を表わすか、ろるいはＲ工とＲ２と一緒にな って、Ｍ会全表わし；Ｒ２はＲ１およびＲ３のりちのどちらか−１と一緒になっ て、結合を表わしｓ　Ｒ３はＲ２およびＲ４のうちのどちらか−１と一緒になっ て、結合上表わし；Ｒ４は水素を表わすか、わるいはＲ４はＲ３と一緒になって 、Ｍ＆ｔ−表わし：Ｒ５は水素またはメチルを表わしｘ　Ｒ６は水素、ハロ、０ ２〜６フルカノイル１ｋ、０２〜６アルコキシカルボ二”Ｉｆｓ、Ｃｚ〜６フル ＋ルテ、を基、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル２ＴＦ、Ｃ１〜６アルキルスルホ ニル基、カルバモイルまたはカルボキシを表わし、るるいはＲ５と８６とは、こ れらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を表わし；Ｒ７ は水素、ハロ、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１〜６フルキル基、ｃｌ〜６ アルキルチオ基、フたはＣ１〜６アルキルスルフイニル基金式わし；Ｒ８は水素 、ハロｌｆｃはトリフルオロメチルを表Ｖし；Ｒ９およびＲＩＯは、同−ｌｆｃ は異なることができ、七′ｒＬぞ九ハコを表わし；うるいは馬に水素を表わし、 そしてＲＩＯは水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、０２〜 ６フルカノイルオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基１　ｆＣ讐２　Ｃユ〜６アルコキ シ基ｔ−表わす、ただし、ＲユおよびＲ２が結合を表わし、Ｒ３およびＲ４がＭ 台ｔ−表わし、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｏおよびＲＩＯが、それぞｎ水素を 表わす場合には、Ｒ５に水素でにない、相当する新規化合物を提供する。

３個ｌたは４個以上の炭素原子を有する銀金含有する基は厘鎖吠ｌたは分枝鎖状 でおることができるものと理解する。たとえば、プロピルは旦−プロピルおよび インプロビルを包含し、そしてグチルは旦−グチル、５ｅｃ−ブチルインブチル およびｔｅｒｔ−ブチルを包含ｆる。「ハロ」の用語はフルオロ、クロロ！７’ ＣＨブロモを包言する。

Ｋｌにおいて、Ｒ１およびＲ２がＭ曾を表わしそしてＲ３およびＲ４が結合を表 わす化合物の中の好ｌしい群ぽ下記の式■で示される： （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＱ＋’！前西己定義のとおり である〕。

式ＩＫ２いて、Ｒ１が水素全表わし、Ｒ２およびＲ３が結合を表わし、そしてＲ ４が水素を表わす化合物の中の好ｌしい＃に次式■で示石れる化合物ｌたはその 互変異性体でろる： （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ）、Ｒ８、Ｒ１およびＲＩＯは前記定義のとおりでめる 〕。

式Ｉで示てれる化会ｖｌＪζておいて、Ｒ５がメチルを表わす場合には、Ｒ６は 好ｌしくに水素以外のｊｔ俟基、たとえばＣユ〜６アルコキシカルボニルＩＩＥ を表わす。式■で示ざ几る好フしい化合物では、Ｒ５は水素を表わすか、ろるい はＲ５はＲ６およびこｎらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロ ピル基を表ｆ）ｆ。

芒らに好ｌしくは、Ｒ５に水素全表わす。

好適には、Ｒ６は水素、ハロ、０２〜４フルカツイル基（たとえば、アセチル、 エタノイルｌたはプロパノイル）、０２〜６アルコキシカルボニル基（たとえば 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルまたはブト キシカルボニル）、Ｃエル４アルキルチオ基（たとえば、メチルチオ、エチルチ オｌたにプロピルチオ）、Ｃエル４アルキルスルフイニル基（タトエハ、メチル スルフィニル、エチルスルフィニル’Ｅｆｃｆｄプロピルスルフィニル）、Ｃユ 〜４アルキルスｋｆｆ、ニルＡ（７’ｃと、ｔｆ４、メチルスルホニル、エチル スルホニルｌたはプロビルスルホニルノ、カルバモイルｌたはカルボキシ′ｆ： 表わすか、ろるい１２Ｒ６はＲ５お工びこ九らがＭ会している炭素原子と一緒に なって、シクロプロピル基金表わす。もう一つの評の化合物において、Ｒ６１’ ！水素、０２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、Ｃ１−４ フルキルスルフイニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、カルバモイルｌたは カルボキシ′ｔ−表わすか、あるいはＲ６はＲ５およびこれらかだ合している炭 素原子と一緒になって、シクロプロピル基き表わし、特にＲ６は水素ｌたにＣ２ 〜６アルコキシカルボニル＆に表わす。最も好’ＥＬ＜は、Ｒ６は水素、クロロ 、ブロモ、アセチル、Ｃ２〜４アルコキシカルボニル基、メチルチオ、エチルチ オ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、カルバモイルまたはカルボキシを 表わすか、めるいＩＩ：１．Ｒ６にＲ５およびこれらが結合している炭素原子と 一緒になって、シクロプロピル基金表わす。特に好ｌしい化合物は、Ｒ６が水素 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルｌｆＣはメ チルチオ、特に水素ｌたは０２〜４アルコキシカルボニル基、たとえばプロポキ シカルボニル（すなわち、三−プロポキシカルボニルおよヒインプロポキンカル ポニル）を表わす化付物でるる。

適当には、Ｒ７は水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル基、好ｌ しくはＣ１〜４フルキル基（たとえば、メチル、エチル！ｆｃにプロピル）、” １〜６アルキルチオ基（たとえば、メチルチオ１たにエチルチオ入あるいはＣエ ル６フルキルスルフイニル基（たとえば、メチルスルフィニルまたはエチルスル フィニル）ヲ茨わす。弐“■で示される好ましい化合物に２いて、Ｒ７は水素、 フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃエル６フルキルチオ基またハＣ１〜 ６フルキルスルフイニル基ｔ−表わす。嘔らに好ｌしくに、Ｒ７は水素、フルオ ロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４フルキルチオ基ｌたｆｌ　ｃ！−＋ アルキルスルフィニル基ｔ−表わす。

最も好ｌしくは、Ｒ７は７？Ｃ累、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メ チルチオ１たはメチルスルフィニルを表わす。

式■で示される、特に好筐しい化合物において、Ｒ７ハフルオロ、クロロ、トリ フルオロメチルまたはメチルチオ、望ｌしくにフルオロ、クコ口’Ｅたｆｄ）リ フルオロメチル、特にフルオロまたはクロロを表わす。

式Ｉで示δれる好ましい化８物において、Ｒ８は水素、フルオロ’ｘｆｃはクロ ロ、ざらに好ｌしくは水素またはクロロ、七して最も好ｌしくに水素全表わす。

置換基のＲ９：ｂ−よびＲＩＯはベンゼン環のいずれの位置にも存在することが できる、すなわち、ベンセ゛ン環の６−１７−１８−および（Ｆ７ｔは）９−位 置（（存在することができる。従って、ここで定義されている置換基のＲｏおよ びＲよ０に、これらの位置のそれぞれで命名されているものと解釈されるべきで ある。

式Ｉで示芒れる好ましい化合物に２いて、Ｒ９は水素を表わす。

適当には、”１０は水素、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ 、０２〜６アルカノイルオキシ基（特に、ベンゼン環の８−’Ｅ７’Ｃは９−位 置に存在する基〕、０１〜６アルキル基（特に、ベンゼン環の８−１たは９−位 置に存在する基）、るるいはＣ１〜６アルコキシ基（ｌ＃に、ベンゼン環の９− 位置に存在する基）を表わす。上記したよりに、ＲＩＯは６−位置に存在するこ とができ、特にこの置換基に６−フルオロ、６−ヒドロキシｌたは６−メトキシ でるる。この置換基６”Ｉ　Ｘ　ｆＣｚ　７−位置に存在することもでき、たと えば７−フルオロ！ｆｃｉ’！７−ヒドロキシでるることができる。人Ｉで示さ れる、ＩＩｆＸｔ、い化合物において、ＲＩＯはベンゼン環の８−ｘたは９−位 置に存在し、水素、フル、ｔｏ、）ＩＪフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、 ０２〜６アルカノイルオキシ基（たとえば、アセトキシ、）゛ロビオニルオキシ 、ブタノイルオキシ’！Ｆｆｃｉペンタノイルオキシ〕、口るいはｃｌ−４アル キル基（たとえば、メチル、エチルｌｆｃはプロピル）を表わす。

好ｌしくに、Ｒｌｏはｌた、ベンセ゛ン環の９−位置に存在する０１〜６アルコ キシ基（たとえば、メトキシ、エトキシ、７０ボキシｌたはブトキシ）、ざらに 好１しくに０１〜４アルコキシｉｔ表わす。ざらに好ｌしくはＮ　ＲＩＯμ水素 、フルオロ、ヒドロキシＩたはニトロ全表わし、適当にはまた、ＲＩＯはＣ２〜 ６アルカノイルオキシ基を表わす。最も好フしくは、ＲＩＯはＸ累、フルオロ、 ヒドロキシ、０２〜４アルカノイルオキシ基ヲ表わし、るるいはＲＩＯはべ／ゼ ン環の９−位置に存在するＣよ〜４アルコキシ基を表わす。特に好ましい化合物 において、Ｒ１０１’ｊ、ベンゼン環の８−位置に存在する０２〜４フルカツイ ルオキシ基、ンルオロｌ死に水素を表わし、るるいはＲＩＯはベンゼン環の９− 位置に存在するＣ１−４アルコキシ基、たとえば９−エトキシ、ｌたはヒドロキ シを表わす。特に好ｌしい化合物において、Ｒｌｏは水素Ｉたに８−フルオロを 表わす。

本発明による化合物の田の好７しい群は、Ｒ１が水素を表わすか、るるいはＲ１ がＲ２と一緒になって、結合を表わし；Ｒ２がＲ１およびＲ３のうちのどちらか −１と一緒になって、結合を表わしｚ　Ｒ３がＲ２２よびＲ４のうちのどちらか −１と一緒になって、結合を表わし；Ｒ４が水素全表わすか、あるいはＲ４がＲ ３と一緒になってＭ会全表わし；Ｒ５が水素を表わしｔ　Ｒ６が累累、ハロ、０ ２〜６アルカノイル基、０２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルチ オ基、０１〜６アルキルスルフイニル基、Ｃ１〜６フルキルスルホニル基、カル バモイルまたにカルボキシを表わすか、ろるいにＲ６がＲ５およびこれらが結合 している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基金表わしｚ　”７が累累、 フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ□〜６アルキルチオ基ｌたはＣ１〜 ６アルキルスルフイニル基′ｔ″表わし；Ｒ８が水素萱たはクロロを表わし；そ してＲ９およびＲｌｏがそれぞ九、フルオロ全表わし、あるいはＲ９が水素を表 わし、セしてＲ１０がベンゼン環の８−１九は９−位置に存在する置換基でらり 、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ２〜６アルｆ ｊ／イルオキシ基、”１〜６アルキル基′ｔ−表わすか、るるいはＲ１゜がベン ゼン環の９−位置に存在するＣ１〜６アルコキシ基金表わす、相当する化合物で ある。

式Ｉで示てれる化付物のざらに好ｌしい群は、Ｒ：Ｌ１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、ＲフＮ　Ｒ１１お工びＲ９がすぐ上の文章に記載されているとお夕であり、そ してＲ６が水８、Ｃ２〜６アルコキシカルポニル基、０１〜６アルキルチオ基、 ０１〜６アルキルスル２イニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、カルバモイ ル’ｚｆｃｉカルボキシを表わすか、めるいはＲ６がＲ５およびこれらが結合し ている炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を表わ−そしてＲＩＯがベン ゼン環の８−１ｆｃは９−位置に存在する置換基でお夕、水素、フルオロ、トリ フルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロｌｆｃはＣ１〜６アルキル基全表わすか、 るるいはＲ１０がベンゼン環の９−位置に存在するＣ１〜６アルコキシ基ｔ″表 わす化合物よりなる。

式］で示芒れる化合物において、置換基のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＱおよび ＲＩＯは前記定義のとおりであることができる。弐■で示される化合物の中の好 ｌしい群において、Ｒ５は水Ｘ全表わし、Ｒ６は水素、メトキシカルボニル、エ トキシカルボニル、ｎ−プロポキンカルボニル、イソプロポキシカルボニル’！ ！７１：メチルチオ’ｔ”表わし、Ｒ７にフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフル オロメチル！ｆｃはメチルチオ、特に、フルオロ、クロロｌたμトリフルオロメ チルを表わし、Ｒ８は水素１７’Ｃはクロロを表わし、Ｒ９［水素を表わし、そ してＲＩＯは７？Ｃ累、９−ヒドロキシ、９−エトキシ、８−グロピオニルオキ シｌｆｃは８−フルオロｔ−表わす。

弐■で示とれる化合物において、置換基のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、”９および ＲＩＯは前記定義のとおりでろることができる。八■で示される化合物の中の好 ましい群において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素を表ゎしＲ７は水素または クロロを表わし、Ｒ８μ水素ｌたはクロロを表わし、そしてＲ９およびＲＩＯに それぞれ、水素全表わ丁＠ 式■で示てれる化合物は１個ｌｆｔは２個以上のキラル中心金有することができ 、異なる光学活性形で存在することができる。式Ｉで不遊れる化合物が１個のキ ラル中心を有する場合には、この化合物はエナンチオマーおよびエナンチオマー の混合物の両方を包言する。

このエナンチオマーは当業者に知られている１伝により、たとえばキラル叉持坏 （たとえば、結合したキラルリガンドを有するシリカ〕における高速液体クロマ トグラフィによって、分割することができる。−例として、下記の式Ｉで示でれ る化合物は（Ｒルーおよび（Ｓ）−エナンチオマーとして存在する：エチル２− （４−クロロフェニル〕−α−メ５−ルー３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕 ベンゾピラノ［４，３−、ｑ）ピラゾール−４−アセテート２−（４−クロロフ ェニル）−４−メチルスルフィニルメチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピ ラゾール−３−（２旦）−オン ４−メチル−２−（４−）リフルオロメチル７エ二ル）−１，４−ジヒドロ〔１ 〕ベンゾピラノ〔４，３−９〕ピラゾール−３（２旦〕−オン ２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラ ノＣ４，３−Ｃ〕ピラゾール−３（２互ノーオン ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１〕ベン ゾピラノ［４，３−ｃｌピラゾール〜３（２旦）−オン ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラ ノ〔４，３−仝〕ピラゾール−６（２旦〕−オン ２−（４〜フルオロフエニル）−４−メチル−１゜４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピ ラノ［４，３−ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オン〇 式Ｉで示てれる化合物が１個より多くのキラル中心ｔ−Ｗする場合には、これら の化合物にジアステレオマー形で存在することができる。不発ＢＡはこれらの各 ジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物を包含する。ジアステレオマ ーに当業者に知られている方法により、たとえば結晶化でせ、次＾で分割するこ とによって、分離することができる。

不発明はＩた、式！で示される化合物の治療有効量を、医薬的に許容される稀釈 剤またに担体と一緒に含有する医薬組成物を包含する。

治療に使用する場合に、この活性化合′４ｔＩは、経口、直腸、非経口または局 所に、好ｌしくに経口ｌたは局所に投与することができる。すなわち、本発明の 治療ｍ酸物は、経口投与、直腸投与、非経口投与互たは局所投与に対して知られ ている医薬組成物のいずれの形態をもとることもできる。これらの運厩吻に使用 するのに適する医薬的に肝容される担体ぼ調剤仮付で周知でるる。不発明の組成 物は活性化合物ｔＯ０１〜９０１を係含有することができる。本発明の化合物に 一般に、単位投与蓋形態に調製する。これらのＭ酸物の洲観に用いられる賦形剤 は調剤技術で知られている賦形剤である。

経口投与用の組成物は、本発明の好ｌしい組成物でろり、これらにこのような投 与用に九られている調剤形態、たとえば錠剤、カプセル剤、シロップおよび水性 または油性の懸濁液でろる。錠剤は活性化合物を１不活住稀釈剤、たとえばリン 酸カルシウムと、崩ｓ、虱たとえばトウモロコシデンプンおよび滑剤、たとえば ステアリン酸マグネシウムの存在の下に混合し、次いでこの混合物を既知の方法 により錠剤に成形することによって調製することができる。錠剤は、当業者に知 られている方法で、本発明の化合物が持続的に放出されるように調剤することが できる。このような錠剤には、所望により、既知の方法により、たとえばセルロ ースアセテートフタレート七使用することによって、腸溶被榎亡施すことができ る。同様に、活牲厭分全含有し、賦形剤が添加されているか、または添加されて いないカプセル、たとえば硬質Ｉたは軟質のゼラチンカプセル、は常法によって 調製することができ、所望により、既知の方法によって、腸溶被覆を施すことが できる。これらの錠剤およびカプセルは通常、それぞれ活性化合物０．１〜５０ ０Ｉｒ９ｔ−含有することができる。

経口投与用の他の組成物としては、たとえば水性媒質中に、無毒性のＭ濁化剤、 たとえばカルボキシメチルセルロースなどの存在の下に活性化合物全含有する水 性懸濁液および適当な植物油、たとえばアラキス油中に本発明の化合＊を含有す る油性懸濁液が包含される。

局所施用用組成物にｌた、本発明に係る好適なＭ放物でらる。医薬的に活性な化 合物は、医薬的に肝容されるクリーム、軟′Ｗまたはグル中に分散させることが できる。適当なりリームは、水性媒質中に界面活性剤を使用して分散さ几ている 局所用基剤、たとえばペトロラタムおよび（’ｌ’ｃは）軽質液状パラフィン中 に、活性化合物を配合することによって調製することができる。軟１１Ｆは、局 所用基剤、たとえば鉱油、ペトロラタムおよび（ｌたは）ワックス（たとえば、 パラフィンワックス筐たは密ロウ〕と活性化合物とｔ”混合することによって調 製することができる。グルはｒル化剋たとえば塩基性カルボメル（Ｃａｒｂｏｍ ｅｒ　）　Ｂ　Ｐ　、　ｔ”含有する局所用基剤と活性化合物とを、水の存在の 下に混合することによって調製することができる。局所投与用組成物にｌた、本 発明の医薬的に活性々化合物が分散されているマトリックスよりなることができ 、これらの化合物全皮膚と接融させて維持し、化合物を経皮投与することもでき る。適当な経皮組成ｖｌＪは、医薬活性化合物を上記したもののような局所用基 剤と、ジメチルスルホキシド’Ｅ７’ｚｉｄプロピレングリコールのような強力 な経皮促進剤とともに、混合することによって調製することができる。

直腸投与に適する本発明の組成物は、このような投与に既知のｖ４剤形悪、たと えばカカオＪＪｆｆ’！たはポリエチレングリコール基剤を用いる生薬である。

非経口投与に適する不発明の組成物は、このような投与に既知の調剤形態、たと えば適当な溶媒中の無菌懸濁Ｗ、または無菌浴液である。

いくつかの製剤においては、本発明の化合物ｔまたとえば液体エネルギーミリン グによって得ら几るような、非常に小石い寸法の粒子の形態で使用すると有利で るることがるる。

本発明のＭ成物に２いて、活性化合物は、所望により、他の適合性の、薬理学的 活性化什物と組曾せることができる。

Ｋｌで示てれる化合Ｗは、一般に免疫抑制剤として取り扱われる、免疫調節剤で あるが、一部分の化合物は、成る種の病的状態において、免疫刺激活性金示すこ とができる。本発明による化合物は異常な免疫反応から生じる病気の処置に有用 でるる。従って、式■で示される化合物の治療有効量七言有する医薬ｍ放物に、 免疫学的に関連する病気、たとえば腎臓拒絶反応のような組織拒絶反応、リウマ チ注関節炎および全オ性エリテマトーデスのような自己免疫性疾病；接触増感、 湿疹２よび乾せんのような皮７′１ｊＩｌｆ害；およびメラノーマのＲ５な腫瘍 、の処置に使用することができる。

このよりな処置において、式Ｉで示でれる化合物の−８投薬ｔは、治療効果が生 じるような量でめ夕、一般に、０．１〜２００口■、好１しくは１〜５００グの 範囲でるる。

従って、もう一つの態様において、不発明はｌた、免疫学関連病の処置方法を包 含し、この方法は式■で示される化合物の治療有効量′ｔ″投与することよりな る。

以下には、式Ｉで示される化合物の装造方法全記載する。これらの方法は不発明 のもう一つの態様ｔ−構成する。

式■で示される化合物の中の弐■で示さｎる化合物は、式１で示される化合物の 中の弐■で示でれる化合物を、たとえばクロラニルとの反応によって、酸化する ことにより製造することができる。

式Ｉで示てれる化付物の中の式■で示てれる化合物は、式■ で示でれる化合！！ｌ！ｌ’Ｅたはその互変異性体全１式Ｖ（ａ）で示されるオ ルトエステル化合物または式ｖ（ｂ）で不妊れるチオオルトエステル化’ｆｔ　 ｅｌｌ（各式中、Ｙは０１〜４アルキル基ｌたζベンジル基を表わす） と反応させることによって、たとえば５０〜２００℃で加熱することによって、 製造することができる。別法として、式■において、Ｒ６が０２〜６フルカノイ ル基金表わす化合物に相当する式■の化８−智は、式■で示嘔れる化合物音２． ２．６−）す（０１〜６アルキル〕−４Ｈ−１，３−ジオキス−５−エン−４− オン（ここで、Ｃ１〜６フルキル基は同−ｌたに異なることができる）と反応で せることにより、たとえば有機液体中で５０〜２０Ｃ１℃で加熱することによっ て、製造することかでさる。

式Ｉで示でれる化合物の中の式■で不遊九る化合物は、式■ （式中、ｕｌｌ　ｌ’；Ｃ水Ｘ’に表ワし、セしてＲ１□ｉ　ＣＯＣ’ＨＲ５Ｒ ６を表わす〕 で示される化合Ｗ’！７′ｃμその互変異性体めるいは式■ニオイテ、Ｒ１ｌＺ ＞”　Ｎ　ＣＯＲ１ｓ　ｔ−表わし、Ｒ１３が水素、ベンジル基ｌた４ｃｌ〜４ アルキル基金表わす化合物を１適当な溶媒、たとえばエタノール中で、塩基、た とえばピペリジンと反応場ぜることによって装造することができる。

式Ｉで示醤れる化合物の中の弐■で示される化合物は、式！で示される化合物の 中の式■で示される化合Ｗｔ−，たとえば水素化ホウ素ナトリウムと反応てせる ことによって還元することにより製造することができる。

式■で示される化合物の中の式■で示される化合物は、式■ （式中、Ｒ１４は０１〜４アルキル基またはベンジル基を表わす〕 で示される化合物を式壇 で示てれる化合物と、たとえばトルエンのような有機層体中で５０〜２００℃に 加熱することにより、反応てせることによって製造することができる。

式■で示てれる化合物は、式■ で示てれる化合ａｉｔＪｔ一式Ｙ１で水石れる化合物と、たとえばトルエンのよ うな有機紙体中において５０〜２００℃で加熱することにより、反応でぜること によって製造することができる。好ｌしくに、式■で示でれる化合物は理論酌量 よ夕遥剰に使用する。

式】■で水石れる化合物は、式Ｘ で示される化合物を葭、たとえば塩酸と、るるいは塩基、たとえばＸＦＲ化ナト リウム浴徹と、反応させることによって＃造することができる。

式Ｖ（ａ）で示される化合物は、たとえば弐Ｒ５Ｒ６０ＨＣＮで示される化合物 を、無水の酸、たとえば塩化水素と反応でぜ、式Ｒ，Ｒ６ＣＨＣ’（−ＮＮ）○ Ｙで示てれる化付物をそれらの酸塩、たとえば塩酸塩とじて生成し、この生成ｖ ｌＪ’ｃ次いで、八ＹＯＩ（で示きれるアルコールとさらに反応させることに工 っで改造することができる。

式Ｖ（ｂ）で示さｎる化合物は、式Ｒ５Ｒ６ＣＨＣＯ（Ｊで示される化合物から 、ルイス酸、たとえば塩化アニンの存在下における弐ＹＳＨで示されるチオール 化合物との反応によって改造することができる。

式■において、Ｒ１１がＣＯＲ１３’ｉｉ表わし、そしてＲ１２がＣ０ＣＨＲ６ Ｒ５を表わす化合物に、式■において、”１１がＣ０Ｒ１，’ｉ表Ｖし、そして Ｒ１２が水素を表わす化合物を７ゾル化することにより、たとえば式Ｒ５Ｒ６Ｃ ＨＣＯ（Ｊで示されるような酸ハライドを反応ざぜることｔでょ夕、製造するこ とができる。

式１丁に２いて、Ｒ１１がＣｏＲ１３’ｃ　表わし、そしてＲヨ。

が７Ｘ素を表わす化合ｖｌＪは、式■で示される化合物ｔアシル化することによ って、たとえば式（Ｒ，３Ｃ’０，１２０で水石れる＠無水物と、相当する酸の 塩（たとえばナトリウム塩〕の存在の下に反応させることｌ／Ｉ：よって、改造 することができる。

式）１において、Ｒ１１２よびＲユ２が同一でろり、Ｒ５ＲｅＣＨＣＯｋ表Ｖ丁 化合物は、式」Ｖで示ざ几る化合物をアシル化すること番でよって、たとえばＫ 　＜Ｒ５Ｒ６ＣＨＣＯ）ｚＯで示される酸無水物と、相当する数の塩（たとえば ナトリウム塩〕の存在の下に反応てせることＶＣよって、改造することができる 。

式ＶＩにおいて、Ｒ１２がＣＯＣ’ＨＲ６Ｒ５七表わし、セしてＲ工ｌが水素を 表わす化合物める匹はその互変異性体は、式■において、Ｒ１１がＣＯＲ４３に 表わし、そしてＲ１□がＣ０ＣＨＲ５Ｒ６を表わす化合物を、エタノールのよう な適当な溶媒中で塩基、たとえばピペリジン、と反応きせることによって装造す ることができる。

式１ｆ１で示される化付物は、弐Ｘ ＩＯ で示される化合物全アルキル化またはシクロアルキル化することによって、たと えばリチウムジアルキル鋼と反応させることによって、製造することができる。

式）蓋で示される化合物は、当業者に矧ら几ている方法により製造することがで きる。

弐■で示される化合？！７μ、式刈 （人中、Ｒ１５は水素を表わす） で示される化合ｖｌＪｔ−１！クロライド（たとえばホスホリルクロライド〕お よびルイス酸（たとえば塩化アニン〕の存在の下に、マロン酸と反応させること によって製造することができる。

式Ｖで示される化合物は、へ店ＩＣおいて、Ｒ１５がアセチルを表わす化合物を 、塩基（たとえば、水素化ナトリウム〕の存在の下に、式（Ｙｏ）２Ｃｏ　（式 中、Ｙはｃｌ＋−４アルキル基またはベンジル基金表わす〕で示される炭酸ジア ルキル化合物、たとえば炭酸ジメチルエステルと反応させることによって製造す ることができる。

式Ｘで示される化合物は、式■で示される化付物七式）１で示されるヒドラジン と反応させることによって、たとえばトルエンのような適当な溶媒中で５０〜２ ００℃で加熱することによって、製造することができる。式１ｖで示される化合 物と式Ｘで示される化合物との混合物が得られた場合には、これらの化合物は、 ！機液体（たとえばジクロロメタン〕中で、それらの解解住の差違によって分離 することがでさる。

弐Ｍで示される化合物は当業者に九らｎてｂる方法によジム造することができる 。

弐刈で示される化合物は、当業者に知Ｉ）ｎ、ている方法により製造することが できる。

式■において、ＲｌＯがヒドロキシを表わす化合物は、式■に２いて、Ｒ工。が Ｃ１〜６アルコキシ基き表わす化合物ｔルイス酸、たとえば塩化アルミニウムと 反応させることによって製造することができる。弐ｎにおいて、Ｒ□０が（２− ６アルコキシカルポニル基ｔ−表わす化合物は、弐■において、Ｒｌｏがヒドロ キシを表わす化＆ｖｌを、たとえば相当する酸ハライドで、７シル化することに よって製造することができる。弐Ｈにおいて、Ｒ５およびＲ６が水素全表わす化 合物は、式■において、Ｒ５が水素を表わし、そしてＲ６がカルボキシルを表わ す化合物會脱カルボキシル化することにより、あるいは式…において、Ｒ６がカ ルボキシル基に力Ω水分解できる基、たとえば０２〜６アルコキシカルボニル基 またはカルバモイルを表わす化合物音またとえば硫醗と反応させて刃口水分解し 、次いで脱カルボキシル化することによって、表逅することができる。式■にお いて、Ｒ６が０１〜６アルキルスルフイニル基ｌた７４　Ｃ１−６アルキルスル ホニル基を表わす化合物１・；、弐Ｈにおいて、Ｒ６がＣ１〜６アルキルチオ基 を表わす化合物を、たとえば３−クロロパーオキシ安息香酸で、酸化することに よって装造することができる。

式１ｖで示される化合物は、弐■ （式中、Ｒ１９にカルバモイル全表わす）で示さ几る化合物を式壇で示−４ｎる 化合物と反応させることによって製造することができる。

式ＸＩ［Ｉにおいて、Ｒ１９がカルバモイルを表わす化合物は、式Ｘｌ［Ｋｉ− いて、”１９が７７）を表わす化合物を加水分解することによって、たとえば塩 化水素で飽和したメタノールと、次いで水と反応させることによって、製造する ことができる。

式Ｘ■において、Ｒ１９がシアンを表わす化合物は、式ＸＩＶ で示ざｎる化合物を塩基、たとえばナトリウムエトキシドと反応てぜることによ って、製造することができる。

式ＸＩＶで−示さ几る化合物は、式ＸＶで不遊ｎる化＠−物から、ヒドロキシル アミン塩酸塩との反応によって製造することができる。

式Ｘｖで示される化合ｖ！Ｊは、式ＸＩ［ｌ　ｉＣおいて、Ｒ１９が水Ｘ−を表 わす化合物から、たとえばナトリウムエトキシドのような塩基の存在の下に、イ 酸エチルエステルと脚熱することによって、製造することができる。

式Ｉにおいて、Ｒ５およびＲ６が水素を表わす場合などのよりな式Ｉで示でれる 一部分の化合物、たとえば２−（４−クロロフェニル）−４−メチル〔１〕ベン ゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン、２−（４−フルオロフ ェニル）−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦 〕−オンｌたは２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル〔１〕ベンゾピ ラノ［：４，３−ｃ］ピラゾール−３（２旦〕−オンは水性アルカリおよび有機 液体、たとえばインプロパノールのよりなアルカノールの存在の下に転位させ、 式Ｘ■で示でれる二量体全生成することができるニ ア 上記の３種の場合には、それぞれ下記の二量体が生成される： １−（４−クロロフェニル）−４−（１−Ｃ２−（４−クロロフェニル）−６− ヒドロキシ−２，４＝ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノＣ４，３−ＣＥピラゾール− ４−イ’）ｆジメチル〕エチリテン１３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピ ラゾリン−５−オン。

１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）− ３−ヒドロキシ−２，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノＣ４，３−４３ピラゾー ル−４−イリテンメチル〕エチリデン）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２ −ピラゾリン−５−オン。

１−（５，４−ジクロロフェニル）−４１１−（２−（３，４−ジクロロフェニ ル）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノＣ４、３−ε〕ピ ラゾールー４−イリデンメチル〕エチリデン）−３−（２−ヒドロキシフェニル ）−２−ビラゾリン−５−オン。

式■で示される化合物は本発明のもう一つの態様を構成する。

Ｋｎ、ｌ［［、ＩＶ、Ｖ、Ｖｌ、■、■、ＸＳ　Ｘｌ［１％　ＸＷオよびｘｖで 示される中間体化合物のうちの成る化合物は新規化合物でめると考えられる。こ れら新規化合物の全部七本発明のもう一つの態様として特庁請求する。

本発明全下記の非？１ｔｌＪ限的例によって、説明する。

本発明の化合物の治療活性は皮屑過敏症試験（ＣＨ試験）（Ｃよって証明された 。この試験において、被検化合物はＢＡＬＢ／Ｃマウスに非経口投与する。この 試験１２、下記の方法で行なった。

体Ｎ１６〜２４夕の可のＢＡＬＢ／（ニーＦウスの８群全使用した。各マウスの 腹部の毛を七り、感作剤として５１１Ｌ／Ｍ１ｔ４−エトキシメチレン−２−フ ェニル−２〜オキサゾリン−５−オン（オキサシロン〕のア七トン：エタノール （１：１容ｔ）溶液２０μＪ’ｌｉ−そった領域に流用した。感作した直後に、 被験化合ｖＤを下記に示す投与量で、殺菌水（１００μ１）ＣＰの１．５％（容 ＊／容ｔ）ソルビタンエステル（部品名Ｔｗｅｅｎ８０）中の懸濁欣として、腹 腔内に注射した。同一懸濁液１０［１μＡｔ−１さらに７日間、２４時間毎に同 様に注射した。使用投与量は次の童から選択した：５０．３０、Ｉ　Ｃ１，３、 Ｌ　Ｏ，３，０，１，０，０３’！Ｆたはｏ、ｏ　ｉ　ｌり／に９゜ 各８匹のＢＡＬＢ／（マウスよりなる２群は対照として使用し、被験化合物金含 有していない以外は上記の方法と同様にして、各試験と同時に、毎日注射した。

感作後の７日目に、アセトン：オリーブ油（１：１または３：１容量のどちらか ）ＣＰの１チ（重量／容童〕オキサシロンの溶液１０μｌｋ試験マウスの七ルぞ れの耳の−１に施用した（チャレンーゾ、した耳〕口２４時間後に、同−ａ物の チャレンジした万の耳の厚さとチャレンジしていない万の耳の厚ざとを技術者用 のスクリューゲージマイクロメーターで測定した。／４′Ｉｔｈ物におけるチャ レンジした万の耳とチャレンジしていない万の耳との間の厚での差違に１動物の オキサシロンに対する応答の尺夏である。被験化合物で処置したマウスの応答と 対照として処置したマウスの応答とｆｋＪ：、較し被験化合物の免疫調節剤とし ての効果を示す。耳の膨潤が３回のＣ’Ｈ試験のうちの２回で（あるいは６回以 上の試験が行なわれた揚台にに、大部分の試験において２０％ｌたはそれ以上減 少でｎｆｃ場仕には、この化合物はその特定の投与量で活性でしると考えた。こ の減少数値は処Ｒ＃と対照押との間のｐｕｎｎｅｔｔの試験により絖計学釣に有 意でらる数値である（Ｐ＜０．０５）〔たとえば、工ｎｔ、　Ａｒｃｈ、　Ａｌ ｌｅｒｇｙｓ　３８．２４６〜２５９頁（１９７０年）を照〕。

下記の表Ａに例示した式■で示さ几る化合物は、それぞれ別設のことわりがない かぎり（表の故の註参照）、５Ｏ−１４９１ｋＣ９で３画の試験のうち２回で活 性でらった。

谷化合物に係る最低有効薬用！（化合物が上記のとおりの活性を有する場合に使 用された最低投与１）’ｔ−表Ａに示す。例（ＥＸ）番号または各化合物のそば に付はン　られている数字は、この化合物ｔｆＡ造した方法ｌたは複数の方法の 例蕾号を表わす。

表Ａ −ルー３（２旦ノーオン　０．３ −３（２旦）−オン　１ （２旦）−オン　６ ルー３（２旦）−オン　５０ （２旦）−オン　５０ ４２　４−メチル−２〜フエニル（１）ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール −３（２旦）−オン　５０　ｆａ）４３／４−メチル−２−（４−メチルフェニ ル）〔１〕９６　ベンゾピラノ〔４，５一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　 １０ ４４　２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル〔１〕ベンゾピラノＣ４，５− ｃ）ピラゾール−３（２旦］−オン　１ ４５　２−（３−クロｏ−４−フルオロフェニル〕−４−メチル〔１〕ベンゾピ ラノ〔４，６−！〕ビラ・戸−ル−６（２旦〕−オン　０．３４６　２−（５− クロロ−４−メチルフェニルンー４−メチル〔１〕ベンゾピラノ［４，３−ｅ） ピラゾール−６（２旦）−オン　５ ４７　４−メチル−２−（４−）リフルオロメチルフェニル）−（１）ベンゾピ ラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　１ ４８　２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−４−メチル〔１〕ベンゾピ ランＣ４，３−ｃピラゾール−３（２旦９−オン　５０ ４９　８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルー〔１〕ベンゾピ ラノ〔４，３−二〕ピラゾール−３（−２旦〕−オン　５゜５０　２−（４−ク ロロフェニル）−４，８−ジメチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾー ル−６（２旦〕−オン　５０ ５１　２−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピ ラノＣ４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦〕−オン　５゜５２　２−（４−クロ ロフェニル）−４，９−ジメチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール −３（２Ｈ）−オン　５０ ５３　エチル２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，５−ジヒドロ〔 １〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾールー４−アセテート３ ５４　２−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−メチル〔１〕ベンゾピ ラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　０．１５５　７−クロロ− ２−（４−クロロフェニルノー４−メチル〔１〕ベンゾビラン〔４，３一旦〕ピ ラゾール−３（２旦〕−オン　５０ ５６　２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾ ピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　５０５７　４−メチル− ２−（４−メチルチオフェニル）〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−且〕ピラゾール −６（２旦）−オン　３ ５８　２−（４−クロロフェニル）−９−エトキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピ ラノ［：４．３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　６５９　２−（４−クロ ロフェニル）−４−メチル−８−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，５一旦〕ピラ ゾール−３（２旦）−オン　５０ ６０　２−（４−クロロフェニル）−８−エチル−４−メチル〔１〕ベンゾピラ ノ〔４，３−且〕ピラゾール−３（２旦）−オン　５０ ６１　６−クロロ−４−メチル−２−フェニル〔１〕ベンゾピラノｒ４．３−ｃ ）ピラゾール−３（２旦）−オン　５０ ６２　２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−メチル〔１〕ペンゾピ ２ノ［４，３−且〕ピラゾール−６（２旦〕−オン　５０６３　２−（４−クロ ロフェニル）−６，８−ジフルオロ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ〔４゜６一 旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　５０６４　４−ブロモメチル−２−（４− クロロフェニル）〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２旦）− オン　５０ ６５　４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル〕〔１〕ベンゾピラノＣ４ ，３−ｃ）ピラゾール−３（２旦〕−オン　３ ６６　２−（４−クロロフェニル）−６−メドキシー４−メチル〔１〕ベンゾピ ラノ〔４，３−！〕ピラゾールー３（２旦）−オン　５０ ６７　４−メｆルー２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−〔１〕ベンゾピ ラノ〔４，６一旦〕ピラゾール−６（２旦〕−オン　５０ ６９　２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオメチル〔１〕ベンゾピラノ （４，３−ｃ）ピラゾール−３（２旦ン−オン　３ ７４　２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベン ゾピラノ〔４，６一旦〕ピラゾールー４−アセトアミド　５０７５　エチル２− （４−クロロフェニル）−α−メチル−３−オキシー２．３−ジヒドロ〔１〕ベ ンゾピラノ［：４，３−ｃ］ピラゾール−４−アセテート　５０ ７６　フロビル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔 １〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾールー４−アセテート０．３７７　イソ プロピル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベ ンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾールー４−アセテート０．３７８　２−（４− ／ロロフェニル）−４−シクロプロピル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラ ゾール−３（２旦）−オン　５０ ７９　メチル２−（４−クロロフェニルツー３−オキシー２．３−ジヒドロ〔１ 〕ベンゾピラノ〔４゜３一旦〕ピラゾールー４−アセテート　３８０　２−（４ −クロロフェニル）−４−エチルチオメチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−Ｃ） ピラゾール−３（２旦）−オン　５０ ８１　２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド ロ（１）ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−９−イルアセテート５０ ８２　２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド ロ［１）ベンゾピラノＣ４，５−Ｃ〕ピラゾール−８−イルアセテ−）　５０ｆ ｂ） ８３　２−（４−クロロフェニル）−４−（２−オキソフロビル０１）ベンゾピ ラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２旦〕−オン　３ ８４　２−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ペンゾ ピ２ノ〔４，５一旦〕ピラゾール−５（２旦ン−オン　６ ８５　２−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾ ピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦〕−オン　５０ ８６　２−Ｃ４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ペンゾ ピ２ノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　５０ ８７　２−（４−クロロフェニル）−４−メチルスルフニルメチル〔１〕ベンゾ ピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−６（２旦）−オン　５０ ８８　２−（４−クロロフェニル）−４−メチルスルフィニルメチル〔１〕ベン ゾピラノＣ４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦〕−オン　５０８９　２−（４− クロロフェニル）−４−メチル−３−オキシー２．６−ジヒドロ〔１〕ペン・！ ピラノ［４，３−Ｃ）ピラゾール−８−イルプロピオネート　６ ９０　２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒド ロ〔１〕ベンゾピラノ［４，３−Ｃ）ピラゾール−８−イルブチレート３ ９７　４−メチル−２−（４−１リフルオロメチルフエニル）−１，４−ジヒド ロ〔１〕ペン・ｔピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−５（２旦）−オン　５ ９８　２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１〕ベン ゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦ン−オン　５９９　２−（３，４ −ジクロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４ ゜３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−オン　５０１００　２−（４−クロロフェ ニル）−４−メチル−１゜４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，５一旦〕ピラ ゾール−３（２旦〕−オン　３（Ｃ）１０１　２−（４−フルオロフェニル）− ４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール− ６（２旦ノーオン　５０１０２　２−（４−クロロフェニルクー３−オキソ−２ ゜３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾールー４＝酢酸　５０ １０！＋　１−（４−クロロフェニル）−４−（１−Ｃ２−（４−クロロフェニ ル）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピ ラゾールー４−イリデンメチル〕−エチリデン）−３−（２−ヒドロキシフェニ ル）−２−ピラゾリン−５−オン　３ １０４　１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１−［２−１，４−ジクロ ロフェニル）−６−ヒ上゛ロキシー２．４−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ（４， ３−Ｃ）ピラゾール−４−イリデンメチルシーエチリデン１３−（２−ヒドロキ シフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン　５０隻 ａ）：５０■／ゆにおいて、５回の試験のうちの３回で活性 ｂ）　：５０ｍ９／ＩＶにおいて、１回の試験で活性および１８■／ｋｇにおい て、１回の試験で活性Ｃ）　：５０１ｎ９７に９において、１回の試験で活性お よび３０ｍ９／に９において、２回の試験で活性本発明の化合物はまた、種々の 他のインビボスクリーニングにおいて活性を示す。このスクリーニングは免疫調 節剤としての、特に免疫応答の抑制における化合物の有用性を示すものである。

化合物の投与は、経口で、非経口で、または局所的に行なった。上記のオキサシ ロン誘発皮膚過敏試験（ＣＨ試験〕の終了時に採取した血清を、抗オキサシロン 抗体産生量における、変化に関して評価することによる、体液性免疫に対するそ れらの効果を示す試験およびＳｍ１ｔｈ　Ｓ　Ｒ。

おいて、いくつかの化合物は活性であることが見い出された。

例において、部およびパーセンテージは重量によるものでラシ、そして混合溶剤 の組成は容量によシ示されている。確認は元素分析および次のスペクトルスコピ イ技術の一つまたに２つ以上で行なった：核磁気共鳴、赤外および質量スペクト ｏスコビイ。

例　１ 粉末状塩化アルミニウム（９７，４，９）を２−フルオロフェニルアセテート（ ７４，９＆　）に、攪拌しながら少しづつ加えた。この反応混合物を１５０°Ｃ までゆつ〈シ加熱し、この温度で２時間維持した。反応混合物を４０℃に冷却さ せ、生成した固形物を、濃塩酸（５ｍｔ　）を含水する氷冷水（３００１Ｍ）に 加えた。反応混合物を水蒸気蒸留し、留出液を冷却させ、次いで酢酸エチルで抽 出した。この抽出液を乾燥させ、次いで蒸発させ、３′−フルオロ−２′−ヒド ロキシ−アセトフェノンを得た、融点ニア５〜７７℃。

例　２ 無水トルエン＜１’＞Ｏｍｔ）中の５′−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェ ノン（１０ｇ）の混合物を、乾燥トルエン＜１３０ｒｎｔ）中の水素化ナトリウ ム（６，１７ｇ；鉱油中の６０％分散液）の攪拌した懸濁液に、２０分にわたっ て滴下して加え、窒素雰囲気の下に沸とう還流させた。さらに１０分間、沸とう させた後に、炭醗ジエチル（１５，７ｍＡ）の乾燥トルエン（１３０μ）中の溶 液を２５分間にわたって滴下しながら、加熱を続けた。この混合物を攪拌し、４ 時間加熱還流させた。冷却させ、反応混合物を氷冷２　）Ａ塩酸（７００ＪＴＬ ｔ）に注ぎ入れた。得られた固形物″ｆ：濾取し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム 水溶液＜５２５１ｆＬｅ）中に溶解した。この溶液をエーテルで洗浄し、次いで ５　Ｍ塩酸で酸性にした。得られた固形物を濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥さ せ、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−クマリンを得た。融点＝２５０〜２５１℃ 。

例３〜６ 例２に記載の方法と同様の方法で、下記表１にまとめて示すように、式■で示さ れる化合物を弐刈で示される化合物から製造した。

註 （１）：工業用メチル変性エチルアルコールから再結晶（２）：水素化ナトリウ ムの鉱油中５０分分散液を使用した。

（３）：出発物質は例１において製造した。

（４）ニブａパンー２−オールから再結晶。

式■で示される各出発化合物において、Ｒ１５はＣＯＣＨ３を表わす。Ｒ９およ びＲ１０は表１に記載のとおシである。

例３〜６で製造された式■で示される化合物は下記のとおシでおった： 例３：８−フルオロー４−ヒドロキシクマリン。

例４：６−エチルー４−ヒドロキシクマリン。

例５：４−ヒドロキシー８−メトキシクマリン。

例６：６．８−ジフルオロ−４−ヒドロキシクマリン。

例　７ ａン　トルエン（３００紅〕中のマグネ７ウム（６，５１）とヨー化メチル（３ ８，４，５’　）から製造されたメチルマグネシウムヨーダイトの攪拌した懸濁 液に、窯素雰囲気の下に、２−フルオロ−６−メドキシベンゾニトリル（５４１ ｔ−１０〜１５分にわたり、少しづつ加えた。この混合物ｔ−攪拌し、１８時間 還流加熱し、次いで室温まで冷却させ、３Ｍ塩酸（２０［］ＩＵ）ｔ−加えた。

この混合物を攪拌し、１８時間、加熱還流させ、次いで室温まで冷却させ、有機 層を分離した。水性層はエーテルで抽出し、エーテル抽出液およびトルエン抽出 液を集め、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、油状物（４１，１ｇ）ｔ− 得た。この油状物のジクロロメタン（２５０ゴ〕中の溶液を、−７０〜−８０℃ でジクロロメタン＜６０ｍｔ）中の三臭化ホウ素（３５，７Ｉ）の溶液の２５分 間にわたる滴下によって処理した。

この混合物′ｊｋ−８０°で１０分間攪拌し、次いで００Ｃ１で温める。温度を １０°Ｃ以下に維持しながら、水（１００＃ｌＪ）′（Ｉ−加えた。有機層を分 離し、洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、得られた油状物を減圧の下に蒸留し 、２′−フルオロ−６′−ヒドロキシアセトフェノンを得た、沸点：１７０〜１ ７２℃（０，２關Ｈｇ　）。

ｂ）乾燥トルエン（４［］Ｄｍｔ）中の水素化ナトリウム＜　１７．１　、ｙ　 ；鉱油中の６０％分散液）の攪拌した憑濁液に、２′−フルオロ−６′−ヒドロ キシアセトフェノン（３０，１ｉ＋）を３０分にわた少滴下して加え、窒素雰囲 気の下に、沸とう還流させた。さらに２０分間沸とうさせた後に、炭酸ジエチル （５０，８，９）ｔ−１０分間にわた少滴下して加えながら、加熱を続けた。生 成する混合物を攪拌し、２０時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷 却させ、次いで水（１５０ｍｔ）を滴下して加えた。蒸発させた後に、水性相は エーテルで洗浄し、次いで濃塩酸で散性にした。沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾 燥させ、次いで酢酸エチルから再結晶させた後に、５−エトキシ−４−ヒドロキ シクマリンを得た、融点；１１０〜１１１°Ｃ０Ｃ）キシレン（２０＋１１ｔ） 中の５−エトキシ−４−と）”　０　キ’／　クマリン（４，２、！ｉｌ）　ト ４−　クロロフェニルヒドラジン（３，７，９）との混合物を、反応中に生成さ れた水を分離しながら、６時間、加熱還流させた。この混合物を室温まで冷却さ せ、キシレンを減圧の下に除去した。残留物をメタノール（５０＃ｌｔ）および 濃塩酸（５０ｍｌとともに２．５時間加熱還流させ、次いで室温まで冷却させた 。この混合物を減圧の下に蒸発乾燥させ、残留物を水とすシまぜ、得られた固形 物を乾燥させ、１−（４−クロロフェニル）−３−（６−エトキシー２−ヒドロ キシフェニル）−２−ビラゾリン−５−オンを得た。

例　８ ａ〕　乾燥トルエン（１７１＋ｔ）中の４−ヒドロキシクマリン（１７，２，９ ）および３．４−ジクロロフェニルヒドラジン（１８，８，９）の攪拌した混合 物を、反応中に生成さｎた水を除去しながら、４．２５時間、加熱還流させた。

冷却させた後に、この混合物を室温で１６時間保持し、次いで濾過し、１−（３ ，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン −５−オンと４−［２−（３，４−ジクロロフェニルンヒドラジノ〕クマリンと の混合物である固形物を得た。この固形物をジクロロメタン（約ｓｏｏｍｚ）と ともに加熱した。熱いうちに濾過し、次いで液状物を冷却させると、１−（３， ４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン− ５−オンである固形生成物が得られた、融点：１９６〜２００℃。

例９〜３２ 例８に記載の方法と同様の方法で、下記表２にまとめて示されているように、式 ■で示される化合物を式■で示される化合物と反応させることによシ、式■で示 される化合物ｔｉ造した。化合物■中に存在する置換基Ｒ７およびＲ８ならびに 化合物■中に存在する置換基Ｒ９およびＲ工０は表２に示されている。

註） （１）：還流溶液を冷却させ、溶媒を蒸発させ、固形物を得た後に、ジクロロメ タンとともに加熱した。

（２）ニアセトニトリルから再結晶 （３）ニジクロヘキサンから再結晶 （４）ニジクロロメタン抽出液を蒸発乾燥させた。

（５）：出発物質は５−メチル−４−ヒドロキシクマリンと７−メチル−４−ヒ ドロキシクマリンとの混合物でおった。

（６）：所望の化合物ＩＶは異性体混合物をジクロロメタンから分別結晶化させ ることによって得られた。

（７）：反応混合物を冷却させ、次いで濾過した。濾液を、生成物が晶出するま で濃縮した。

（８）：反応混合物を濾過し、■を得た。

（９）ニジクロロメタン抽出液を蒸発させ、残留物をエーテルとすシまぜた。

ＯＱ：触媒として、ｐ−）ルエンスルホン酸を使用した。

α１Ｊ＝反応混合物を冷却させ、次いで溶媒を蒸発させた。

残留物は酢酸エチルから再結晶させた。

Ｃ３：粗生成物をジクロロメタンの代シに、トルエンから再結晶させた。

例９〜３２で製造された、式■で示される化合物を下記に示す： 例　化合物 ９　１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピ ラゾリン−５−第１０　１−（３−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフ ェニル）−２−ピラゾリン−５−オン１１　３−（２−ヒドロキシフェニル）− １−（４−メトキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−第１２　！１−（２−ヒ ドロキシフェニル）−ｉ−７エ二ルー２−ピラゾリン−５−オン １３　５−＜２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−２−ピ ラゾリン−５−オン１４　１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ フェニル）−２−ピラゾリン−５−オン１５　１−（３−クロロ−４−フルオロ フェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン １６　１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニ ル）−２−？”ラブリン−５−オン １７　３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニ ル）−２−ピラゾリン−５−オン １８　１−（４−クロロフェニル）ｌ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニ ル）−２−ピラゾリン−５−オン １９　１−（４−クロロフェニル）−，５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェ ニル＞−２−ビラゾリン−５−オン ２０　１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ビトロキシ−５−メチルフェニ ル）−２−ピラゾリン−５−オン ２１　１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒト０＃’／−６−、Ｉｆルフ ェニル）−２−ピラゾリン−５−オン ２２　１−（４−クロロフェニル）−５−Ｃ５−フルオロ−２−ヒドロキシフェ ニル）−２−ピラゾリン−５−オン ２３　３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−クロロフェニ ル）−２−ピラゾリン−５−オン ２４　１−＜４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェ ニル）−２−？’ラゾリンー５−オン ２５　５−（２−ヒドロキシクマリン−１−（４−メチルチオフェニル）−２− ピラゾリン−５−オン ２６　１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェ ニル）−２−ピラゾリン−５−オン ２７　１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドフキシー５−二トロフェニ ル）−２−ビラゾリン−５−オン ２８　１−（４−クロロフェニル、ｌ−３−（５−エチル−２−ヒドロなジフェ ニル）−２−ピラゾリン−５−オン ２９　３−＜３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−２−ピラ ゾリン−５−オン３０　１−（４−クロロフェニル、ｌ−３−（３−フルオロ− ２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−２−オン ３１　１−（４−クロロフェニル）１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ ル）−２−ピラゾリン−５−オン ３２　１−（４−クロロフェニル）−３−＜３．５−ジフルオロ−２−ヒドロキ シフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン 例３３ ａ）乾燥トルエン（１１０＃ｌＡ、ｌ中の４−ヒドロキシクマリン（１０，８， ９）、！：４−クロロフェニルヒドラジン（９，５＆　）との混合物を、反応中 に生成された水を分離しながら、１．５時間、加熱還流させた。この混合物を室 温で一夜にわたシ装置し、得られた固形物を濾取した。これをジクロロメタン（ 約２００ｍｔ）中で沸とうさせ、熱いうちに濾過し、次いで工業用メチル変性エ チルアルコールから再結晶させ、４−（：２−（４−クロロフェニル）ヒドロキ シクマリンを得た、融点＝２２６〜２２９℃。

ｂ）４−（２−（４−クロロフェニル）ヒドラジノコクマリ７　（２，８６，９ ）、エタノ−ｋ　（２５０ｍｌ　）および５Ｍ塩酸Ｃ２ｍＡ）の混合物を攪拌し 、２１．５時間、還流の下に沸とうさせた。冷却させ、この反応混合物を濾過し た。濾液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とに分配させた。ジクロロメ タン抽出液を集め、乾燥させ、次いで濃縮し、１−（４−クロロフェニル）−３ −（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オンを得た、融点：１８ ２〜１８７℃。

例３４ ａ）　４−ヒドロキシ−５−メトキシ−クマリン（６，５＆）と４−クロロフェ ニルヒドラジン（７，３９）ト！燥トルエン（６６Ｎ）との攪拌した混合物を、 反応中に生成された水を分離しながら、加熱還流させた。冷却させ、得らｎた固 形物を濾取し、４−Ｃ２−（４−クロロフェニル）ヒドラジノツー５−メトキシ クマリンを得た、融点＝２０６〜２０９℃。

ｂ）４−４２−（４−クロロフェニル）ヒドラジノツー５−メトキシクマリン（ １，５８ｇ）と５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＜１１＋ｌＡ）と工業用メチル変性 エチルアルコール（１００ｍｔ）との混合物を４Ｑ間、還流の下に沸とうさせた 。冷却させ、混合物を１過した。濾液を蒸発乾燥させ、残留物をジクロロメタン と水とに分配させた。ジクロロメタン層を分離採取し、乾燥させ、次いで濃縮し 、濾過した後に、１−（４−クロロフェニル、ｌ−３−（２−ヒドロキシ−６− メトキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オンを得た、融点＝１８５３−（２ −ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン− ５−オン（２，３ｇ）（例２５）と６−クロロパーオキシ安息香酸（１，７１！ ；　８０％〕とジクロロメタン（１７２＃ｌＮとの混合物を室温で６６時間攪拌 した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄し、次いで乾燥 させ、そして蒸発させた。残留物をトルエン／石油エーテル（沸点＝６２〜６８ °Ｃ）から再結晶させ、６−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルス ルフィニルフェニル＞−２−ピラゾリン−５−オンを得た、融点＝７６〜８０℃ 。

例３６ １−（３，４−ジクロロフェニル）ｉ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラ ゾリン−５−オン（２，０ｇ）（例８）およびトリエチルオルトアセテ−）（３ ，４１ａｌｌＣＩ攪拌した混合物を１３０〜１３５°Ｃで１０分間加熱した。混 合物を室温まで冷却させ、この温度で１６Ｆｒｊ間維持した。次いで、エーテル とすシまぜ、固形生成物を採取し、次いで乾燥させ、２−（６，４−ジクロロフ ェニル）−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ［：４．３−ｃ）ピラゾール−３（２ 旦〕−オンを得た、融点：２０７〜２１１°Ｃ０例３７〜６８ 例５６に記載の方法と同様の方法で、表３にまとめて示されているように、式バ で示される化合物を式■（ａ）で示される化合物と反応させることによシ、弐■ で示される化合物を製造した。化合物■中に存在する置換基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９お よびＲ１０は表５に示されている。

式Ｖ　ｆａ）で示される化合物において、別段のことわりがないかぎり、Ｒ１８ はＲ５Ｒ６ＣＩ（を表わし、セしてＹはＣ２Ｈ５ｋ表わす。例査号の項において 、カッコ内に示されている数字は式■で示される化合物の製造を示す例番号であ る。化合物Ｖ　（ａ）の量は、別段のことわシがないかぎｐ、ｍｌで示されてい る。

旦 （１）：インプロパノールから再結晶 （２）ニアセトニトリルから再結晶 （３）ニブロバノールから再結晶 （４）：反応剤は１５５〜１４５℃で加熱した。

（５）：反応剤は１２５℃で加熱した。

（６）ニジクロロメタンに溶解し、工業用メチル変性エチルアルコールで稀釈し 、濾過し、次いで濾液を蒸発させることによって精製した。

（７）：酢酸エチルから再結晶 （８）　：　）ルエンを反応剤に加え、混合物を還流の下に沸とうさせた。

（９）：式Ｖ　（ａ）において、Ｙ　−ＣＨ３゜例６９ ａ）工程Ａ　メチルチオアセトニトリル（１００，ｌｉ’ンおよびメタノール（ ４７ｍｌ）の乾燥エーテル（６４４ｍｌ　）中の溶液１０〜５°Ｃで塩化水素で 飽和させた。この混合物を１６時間中に、室温まで温めた。生成した固形生成物 を濾取し、洗浄し、乾燥させ、ねばねばした固形物として、メチルメチルチオア セトイミデート塩酸塩を得た。

ｂ）工程Ｂ　メチルメチルチオアセトイミデート塩酸塩（６９ａから〕およびメ タノール（５５１ｍｔ）の混合物を３５〜４５℃で７２時間攪拌し、次いで室温 で７２時間放置した。この混合物を次いで、濾過し、濾液に蒸発させ、少量の固 形物を含有する油状物を得た。この固形物をコツトンクールに通して濾過するこ とによシ分離すると、トリメチルオルト（メチルチオ〕アセテートが油状物とし て得られた、沸点：９６〜１０４°Ｃ（５ｍｍＨｇ）。

Ｃ）工程Ｃトリメチルオルト（メチルチオ〕アセテートＣ５ｍｔ）を１−（４− クロロフェニル）−３＝（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾ’）：ｙ−５ −オン（２，８７１）Ｃ例９１ａ）に加え、混合物を１３５〜１４５℃で１０分 間加熱し、エーテル（１０ｍｌとすシまぜ、次いで濾過した。残留物を過剰の水 で、次いで過剰のエーテルで洗浄し、２−＜４−クロロフェニル）−４−メチル チオメチル〔１〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦〕−オンを 得た、融点：２１５〜２１７℃。

例７０〜７３ 例６９の工程ＡおよびＢに記載の方法と同様の方法で、表４にまとめて示すよう に、式Ｖ　ｆａ）で示される化合物を製造した。

註〕 （１）：反応の終シに、エーテルを加えた。

（２）：乾燥ジオキサン（１１０成）を加え、溶解度を増加させ、そして反応の 終了時に、エーテル（２５０ｍｌ　）を加えた。

（３）：反応混合物を蒸発させると、このイミデートが残うた。

（４）：エーテルから結晶化させた。

（５）：反応の開始時点で、エーテルＣ２９Ｃ２９Ｏを加えた。

表４の工程Ｂで製造された化合物を下記に示す：例７０ニトリエチルオルト（カ ルバモイル）アセテート 例７１：）リエチルオルト（２−エトキシカルボニル）プロピオネート 例７２ニトリプロピルオルト（プロポキシカルボニルンアセテート 例７′５ニトリメチルオルト（インプロボキシカルボニ例６９の工程Ｃに記載の 方法と同様の方法で、下記の表５に示されているように、式Ｖ　（ａ）および式 ■で示される化合物から式■で示される化合物を製造した。

式Ｖ　（ａｌで示される化合物において、Ｒ１８はＲ６Ｒ５ＣＨ’ｉ表わし、そ して式■で示される化合物において、Ｒ７、Ｒ８、ＲｏおよびＲｘｏは表５に示 されているとおシでちる。

註 （１）：　反応剤は１２５〜１３５℃で加熱した。

（２）：　反応混合物は冷却し、次いで工業用メチル変性エチルアルコールとす シまぜた。生成物は濾取（４）二　式■（ａ）において、Ｙ　−０２Ｈ５゜例７ ８ ａ）　１−　（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２− ピラゾリン−５−オン（１，４３，１（例９１ａ）および無水酢酸（７，５ｆｆ ｉ７）の混合物を無水酢酸ナトリウム（０，４１！りで処理し、室温で２．５時 間攪拌した。この反応混合物を水とベトロール（沸点：６２〜６８°；９：１） の混合物中に注ぎ入れた。固形生成物を集め、水およびベトロール（沸点：６２ 〜６８°）で洗浄し、次いで乾燥させ、１−（４−クロロフェニル）−３−（２ −ヒドロキシフェニル）−５−ピラゾリルアセテートを得た、融点：１０８〜１ １０°Ｃ０ ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（５０１＋／）およびトリエチルアミン（３ｄ）中 ＜１Ｄ１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ピ ラゾリルアセテ−）　（３，２９Ｆ　）の攪拌溶液に、０〜５℃で、シクロプロ パンカルボニルクロライド（２ｍ／）を滴下して加え、混合物を６時間攪拌し、 この間に、温度を室温まで上昇させた。この混合物を次いで、水（１０容量）中 に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸 発させ、２−（５−アセトキシ−１−（４−クロロフェニル）−３−ピラソ’） ル〕フェニルシクロプロパンカルボキシＬ／−トを油状生成物として得た。

ｃ）２−［：５−アセトキシ−１−（４−クロロフェニル）−３−ｆラソリル〕 フェニルシクロプロパンカルボキシレー）（７８ｂから）とピペリジン（１ｍｌ 　）と無水エタノール（３０ｍＪ）との混合物を２時間、加熱還流させた。得ら れた固形生成物を集め、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させ、２−（４−クロ ロフエ二＃）−４−シクロプロピル（１）ベンゾピラノ−〔４゜３−５〕ピラゾ ール−３（２Ｈ）−オンを得た”、融点：　２４０〜２４３℃。

例７９ ａ）例７８ａと同様の方法で、１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロ キシフェニル）−２１’ラゾリン−５−オン（１，９，！９）（例９１ａ）、無 水酪酸（１０ｒＩＬｌ）およびナトリウムブチレート（０，７３ｇ＞から１−（ ４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ピラゾリルブチ レートを得た、融点＝１１９〜１２２°Ｃ０ ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（５０１ｄ）およびトリエチルアミン（１，５ｍＪ ）中の１−（４１’ロロフエニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ピ ラゾリルブチレート（３，５７，９）の攪拌した混合物に、０〜５℃テメチルマ ロニルクロライド（１，２ｍ１）を滴下して加えた。この混合物を室温で２４時 間攪拌し、次いでメチルマロニルクロライド（０，６ｍｌ　）およびトリエチル アミン（Ｄ、７５ｍＪ）をさらに加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌 し、次いで例７８ｂと同様に処理し、油状物を得た。この油状物から未反応の出 発物質を、エーテルとのす＃）まぜによって除去した。

Ｃ）この生成物を乾燥トルエンＣ２５ｍ１）およびピペリジン（１＋＋Ｊ　）中 で１．５時間、還流の下に沸とうさせた。冷却させ、生成物を濾取し、メチル２ −　（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，５−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラ ノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテートを得た、融点：１７０〜１７２℃ 。

例８０ 乾燥テトラヒドロフラン（５Ｑｍ／）およびトリエチルアミン（１，５１ｄ）中 の１−（４−１０ロフエニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ビラゾ リルブチレー）　（３，５７ｇ）の攪拌した混合物に、０〜５℃で、エチルチオ アセチルクロライド（１ゴ）を滴下して加えた。この混合物を室温で２日間攪拌 し、次いで０〜５℃に冷却させ、トリエチルアミン（０，７５１ｎｌ）およびエ チルチオアセチルクロライド（０，５１１ｄ）をさらに加えた。この混合物を室 温で１６時間攪拌し、次いで例７８ｂと同様の方法で処理し、ガム状物を得た。

このガム状物を、ピペリジン（１ｍｉ　）を含有する無水エタノール（２０ｍＪ ）中で３５分間、還流の下に佛とうさせた。この混合物を冷却させ、次いで濾過 し、２−（４−７０ロフエニル）−４−エチルナオメチル〔１〕ベンゾピラノ［ ４，５−Ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オンを得た、融点：１６７℃。

例８１ ａ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒトｏ＊’ｉ−６−メトキシフェ ニル）−２−ビラゾリン−５−オン（１，５２１）（例６４）と塩化アルミニウ ム（２，５４ｇ）と乾燥キシレン（１６ｍｌ）との混合物を、１００〜１１０° Ｃで３５分間攪拌した。冷却させ、キシレンを頌斜によシ除去し、残留する褐色 のガム状物に２Ｍ塩酸（３２，６ｍＪ）および氷を加えた。生成した固形物を濾 取し、洗浄し、次いで乾燥させ、水性工業用メチル変性エチルアルコールから再 結晶させ、１−（４１０ロフエニル）−３〜Ｃ２，６−ジヒドロキシフェニル） −２−ピラゾリン−５−オンを得た、融点＝２９０〜２９６°Ｃ０ ｂ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−２ −ピラゾリン−５−オン（１，３６１）、無水酢酸（６，７５ゴ）および酢酸ナ トリウム（０，３７＆　）を室温で３時間攪拌した。酢酸ナトリウム（０，７４ ｇ）をさらに加え、攪拌を１６時間続けた。この混合物を水とベトロール（沸点 ：６０〜８０°、９：１）の混合物に加えた。生成した固形物を濾取し、乾燥さ せた後に、水浴中で乾燥テトラヒドロフラン＜２６ｍ１）およびトリエチルアミ ン（１，４２ゴ）の混合物中で攪拌し、この間に、塩化アセチルＣＤ、７４ｍ１ ）を滴下して加えた。この混合物を３．３時間攪拌し、次いで水（１０容量）に 加えた。得られた固形物を濾別し、次いで乾燥させ、１−（４−クロロフェニル ）−３−（２，６−ジアセドキシフエニル）−５−ピラゾリル−アセテートを得 た、融点＝１４０〜１４２℃。

Ｃ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジアセドキシフエニル）−５ −ピラゾリル−アセテート（１，２，ｌ、ピペリジ７Ｃ０，２８ｍ１）およびエ タノール（５，５ｍＪ）の混合物を３０分間、還流の下に沸とうさせた。冷却さ せ、得られた固形物を濾取し、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３− オキソ−２，６−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（３，４−Ｃ）ピラゾール−９− イルアセテートを得た、融点：２６３〜２３６°Ｃ０ 例８２ ａ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニ ル）−２−ピラゾリン−５−オン（５，５，ｌ（例２４）、塩化アルミニウム（ ９，３５，９）および乾燥キシレ：／Ｃ６６ｍ１）を攪拌し、１００℃で１時間 加熱し、次いで例８１ａと同様の方法で処理し、次いでメタノールから再結晶さ せた後に、１−（４−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル ）−２−ピラゾリン−５−オンを得た、融点：２２０〜２２５°００ ｂ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル’）− ２−ピラゾリン−５−オン（０，６９）　、無水酢酸（３ｍｌ）および無水酢酸 す）　ＩＪウム（０，５！ｉ）を沸とうさせ、２時間、還流の下に攪拌した。こ の混合物を水中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを蒸 発させ、得られた油状物を無水エタノール（４ｍＡ’）およびピペリシン（０， ２１１ｕ）中で３時間、還流の下に沸とうさせた。冷却させ、得られた固形物を 濾取し、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒ ドロ　〔１〕ベンゾ（４，３−Ｅ）ピラゾール−８−イルアセテートを得た、融 点：１９２〜１９４℃。

例８３ キシレン（１５ゴ）中の２．２．６−トリメチル−４旦−１，３−ジオキス−５ −エン−４−オン（２，８５ｇ）の混合物を、１３０〜１３５℃で、低沸点物質 を留去しながら、１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル ）−２−１？ラゾリン−５−オン（３，８，Ｆ）（例９１ｂ）のキシレン（２Ｄ ｍｌ）中の攪拌混合物に、１５分間にわたシ滴下して加えた。

この混合物を攪拌し、６０分間加熱し、次いでキシレン（７，５ｍＪ）中の２． ２．６−）リフチル−４旦−１゜３−ジオキス−５−エン−４−オン（１，４ｇ ）を１０分間にわたシさらに加えた。この混合物を攪拌し、１時間加熱し、次い でキシレンを減圧の下に除去した。

得られた固形残留物をプロパン−２−オールから再結晶させ、２−（４−クロロ フェニル）−４−（２−オキソプロピル）（１）ベンゾピラノ（４、３−ｇ〕ピ ラゾール−３（２旦）−オンを得た、融点＝１６７〜１６８℃。

例８４ ２−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−４−メチル〔１〕ペンゾビ２ノ（ ４，３−ｃ）ピラゾール−５（２Ｈ）−オン（０，５Ｄｊ９）Ｃ例５１）と塩化 アルミニウム（０，７８，９）の乾燥キシレン（４，８ｍ）中の混合物を１００ 〜１１０℃の予め加熱した油浴中に６５分分間−た。冷却させ、反応混合物に％ ２Ｍ塩酸（１０１ｎりおよび氷を加えた。得られた黄色固形物を［１，２−（４ −クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３ −ｃ）ピ例８５ 例８４と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）−７−メドキシー４−メチ ル〔１〕ベンゾピラノ〔４゜３−９〕ピラゾール−３（２と）−オン（１，ＯＩ り（例６８）、乾燥キシレン（１２ｄ）および塩化アルミニウム（１，７ｇ）を １００℃で２時間加熱し、２−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４− メチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オンを得た 。融点：＞３００℃。

例８６ 例８４と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）−６−メドキシー４−メチ ル〔１〕ベンゾピラノ〔４゜３−９〕ピラゾール−３（２且）−オン（１，０＆ 　）（例６６）、塩化アルミニウム（１，７，！ｉｌ’）および乾燥キシレン（ １２ｍ／）を１００℃で３時間加熱し、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミＰから再結晶させた後に、２−（４−１０ロフエニル） −６−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ［４，３−ｃ〕ピラゾール− ３（２旦）−オンを得た、融点：　＞　３００　’Ｃ０例８７ ２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチオメチル〔１〕ベンゾピラノ［４， ３−ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オン（１，５，９）（例６９ｃ）および３− クロロパーオキシ安息香酸（８０％；１．８ｆＩ）のジクロロメタンＣ２６５ｍ １）中の混合物を室温で４８時間攪拌した。ジクロロメタン（２５ｄ）　中の３ −クロロパーオキシ安息香酸（８０％；　０．２　Ｆ　）をさらに加え、混合物 を４８時間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水 で洗浄し、次に乾燥させ、濃縮した。固形生成物を濾取し、２−（４−クロロフ ェニル）−４−メチルスルホニルメチル〔１〕ベンゾピラノ［４，３−ｃ）ピラ ゾール−３（２肘）−オンを得た、融点：２４０〜２４３℃。

例８８ ２−（４１０ロフエニル）−４−メチルチオメチル〔１〕ベンゾピラノＣ４、３ −ｃ　）ピラゾール−３（２旦）−オン（１，５Ｊ？）（例６９ｃ）および３− クロロパーオキシ安息香酸（８０％、０．９Ｐ）のジクロロメタン（１７２１Ｊ ）中の混合物を室温で６６時間攪拌した。濾過し、２−（４−クロロフェニル） −４−メチルスルフィニルメチル（１）ベンゾピラノ〔４゜３−９〕ピラゾール −３（２Ｈ）−オンを得た、融点＝１９６〜１９４℃。

例８９ ２−（４１０ロフエニル）−８−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノＣ ４，３−ｃ〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１，５１１）（例５６）、乾燥ピ リジン（４５１ｄ）およびプロピオニルクロライド（０，９ゴ）の混合物を水浴 中で攪拌し、次いで１６時間の間に、室温まで温めた。この混合物を水に注ぎ入 れ、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め、水で数回洗浄し、乾燥させ、 次いで蒸発させ、得られた固形物をエーテルとすシまぜ、次いで工業用メチル変 性エチルアルコールかう再結晶させ、２−（４−クロロフェオネートを得た、融 点：１９１〜１９３℃。

例９０ ２−（４１０ロフエニル）−８−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ［ ４，３−ｃ：］］ピラゾールー３２月）−オン（２，０ｇ）（例５６）とジクロ ロメタン（５０ｍＡ’）とトリエチルアミン（２，２ｍｌりとの攪拌混合物に、 ０〜５℃で、ブチリルクロライド（１，６４ｍｇ）を滴下して加えた。この混合 物を室温で２０時間攪拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に蒸 発させた。残留物をエニテルとすシまぜ、次いで濾過し、２−（４−クロロフェ ニル）−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノＣ４， ３−ｃ　）ピラゾール−８−イルブチレートを得た、融点＝１７０〜１７３°Ｃ ０例９１ ａ）乾燥トルエン（１５０ｍＪ）中の４−ヒドロキシクマリン（１４，３Ｆ　） および４−クロロフェニルヒドラジン（１８，９Ｆ　）の攪拌した混合物を、反 応中に生成された水を分離しながら、２．５時間加熱還流させた。

この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで濾過し、固形生成物を採取し、１− （４−クロロフェニル）−−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン −５−オンを得た、融点：１８３〜１８５℃。

ｂ）１−（４−りｏｏフェニル）−３−（２−ヒ）ロキシフェニル）−２−ピラ ゾリン−５−オン（１Ｌ４３ｇ）とトリエチルオルトアセテート（２，７４ｄ） 　、！：（７）攪拌した混合物を１３０〜１６５℃で１０分間加熱した。この反 応混合物を室温まで冷却させ、エーテル（１０ｄ）とすシまぜ、次いで固形生成 物を採取し、次いテ乾燥させ、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル〔１〕 ベンゾピラノ［：４．３−Ｃ）ピラゾール１−（４−クロロフェニル）−３−（ ２−ヒドロキシフェニル）−２−ざラブリン−５−オン（０，２９ｇ）（例９１ ａ）と酢酸ナトリウム＜　０．２５　ｇ）と無水酢酸（１，５１ｍ）との攪拌し た混合物を０．５時間、加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却させ、 水で稀釈し、次いでエーテルで抽出した。この抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、 次いで蒸発させ、半結晶ガム状物を得た。このガム状物とピペリジン（０，０８ ｍｊ）とのエタノール（２ゴ）中の混合物を１．５時間加熱還流させ、次いで冷 却させ、水で稀釈し、次に濃塩酸で酸性にした。固形生成物を濾別し、２−（４ −クロロフェニル）−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−２０２〜２０５ °Ｃ０ 例９３ ２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラ ノ［４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセトアミド（０，８ｇ）（例７４）および 硫酸（７５％、２５ｍ１）を９時間、１００〜１２０’Ｃで攪拌加熱した。この 混合物を氷（１０容量）上に注ぎ入れ、得られた固形物を濾別し、２−（４−ク ロロフェニル）−４−メチル［１）ベンゾピラノ（４，３−９〕ピラゾール−３ （２）（）−オンを得た。融点：２０４〜２０６°Ｃ０ 例９４ ａ）ナトリウム（２，２４，９）をＡ、Ｒ，メタノール（２４ｄ）に溶解し、Ａ 、Ｒ，メタノール（５２ｍｌ）中のギ酸エチルエステル（８，１ｍｌ　）の溶液 で処理した。

この混合物を０〜５°Ｃで攪拌し、この間に、６−フルオロ−２−メチル−４− クロマノン（８，７８，９＞を５分間にわたシ少しづつ加えた。この混合物を１ 時間攪拌し、次いで室温で一夜にわたり放置した。溶媒を蒸発によシ除去し、残 留物に５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を−〉１０まで加えた後に、トルエンと水とに 分配させた。分離した水性層を２Ｍ塩酸で酸性にし、６−フルオロ−３−ヒドロ キシメチレン−２−メチル−４−クロマノンを得た、融点＝６８〜７３℃。

・ｂ）６−フルオロ−３−ヒドロキシメチレン−２−メチル−４−クロマン（１ ，８，９）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０，４９ｇ）と氷酢酸（４１ｍｌ　） との混合物を１０分間、攪拌しながら還流の下に沸とうさせた。

水（４０ｍＪ）を加え、生成物を濾別し、８−フルオロ−４−メチル−４旦−〔 １〕ベンゾピラノ（３，４−９〕インオキサゾールを得た、融点＝８４〜８７° Ｃ０Ｃ）無水エタノール（２ｍｌ＞中の８−フルオロ−４−メチル−４旦−〔１ 〕ベンゾピラノ［３，４−Ｃ）インオキサゾール（０，１２５ｇ）の攪拌した懸 濁液を、エタノ−ｈ（０，４ｍｌ＞中のナトリウム（０，０１７ｇ）の溶液の滴 下によう処理した。生成した溶液を３時間攪拌し、次いで５Ｍ塩酸で酸性にし、 次いで水で稀釈した。冷却して得られた固形物を濾取し、乾燥させ、６−フルオ ロ−２−メチル−４−オキソ−３−クロマンカルボニトリルを得た、融点：１２ ５〜１２８℃。

ｄ）　６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−３−クロマンカルボニトリル（ １，１ｇ）およびＡ、　Ｒ，メタノール（５０ｍｌ）の混合物を０〜５℃で塩化 水素で飽和し、次いで６６時間放置した。この混合物を蒸発させ、残留物を水と 酢酸エチルとに分配させた。酢酸エチル抽出液を集め、乾燥させ、次いで濃縮し 、得られた固形物を濾取し、６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−３−クロ マンカルボキシアミドを得た、融点：１６１〜１６５℃。

ｅ）氷酢酸（１ｍｌ　）中の６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−３−クロ マンカルざキシアミ）’　（０，４６７ｇ）および４−クロロフェニルヒドラジ ン（０，２９８ｇ）の混合物を１１０〜１１５℃で攪拌しながら、４５分後に４ −クロロフェニルヒドラジン（０，０７５Ｉ）を加えて、１時間加熱した。この 混合物を冷却させ、エーテルで稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ た。残留物を、シリカ上で移動相としてトルエン／氷酢酸（９：１）を使用する プリベラテイブ薄層クロマトグラフィにより精製し、１−（４−クロロフェニル ）−３−（５−フルオロ−２−ヒトｌ：ｌキシフェニル）−２−ピラゾリン−５ −オンを得た、融点＝１７８〜１８２℃。

例９５ 乾燥エーテル（８０ＱｍＪ）中のジメチルスルフィド−鋼（１）ブロマイド錯体 （２１，１ｇ＞の攪拌した懸濁液に、窒素雰囲気の下に、−１０〜−１５℃で、 メチルリチウム（エーテル中の１．４モル溶液７４ｍｌ）　全２５分間にわたっ て加えた。生成した混合物を一４０℃に冷却させ、乾燥エーテル（１００７ｄ） 中のメチル４−オキソ−４Ｈ−クロマン−３−カルボキシレート（７，ＯＦ　） の溶液を滴下して加え、この混合物を一４０℃で３０分間攪拌した。温度を−４ ０〜−２０℃に維持しながら、飽和塩化アルミニウム水溶液（１００１１１１） を滴下して加え、次いで混合物を室温まで温め、次いで酢酸エチルで抽出した。

抽出液を集め、洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、黄色油状物を得た。この油 状物を、４−クロロフェニルヒドラジン（４，３１１）　ｔ−含有するトルエン （２５０ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気の下に、生成された水を分離しな がら、３時間、還流の下に沸とうさせた。この混合物を室温まで冷却させ、ｐ− クロロアニル（８，３ｇ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気の下に２時間、攪 拌加熱し、次いで室温まで冷却させ、次いで１６時間放置した。沈殿した固形物 を濾取し、エーテルで、次いで工業用メチル変性エチルアルコールで洗浄し、次 いでエーテルで再度洗浄し、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル〔１〕ベ ンゾピラノ［４，３−ｃ、ｌピラゾール−３（２！り一オンを得た、融点：２０ ３〜２０６℃。

例９６ ４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，４ｐ−クロロアニル（０，１５ ，１とジメチルスルホキシド（２ゴ）の混合物を室温で６時間攪拌し、次いで濾 過した。生成物を採取し、ジメチルスルホキシドでスラリーにし、冷却させ、次 いで濾過し、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）［：１）ベンゾピラノ〔 ４゜例９７ エタノール（２２ｍｌ）中の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニ ル）ＣＩ）ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３（２旦）−オン（１，１ ０，９）（例４７）の攪拌した懸濁液を０〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０ ，２４１１）で処理した。この混合物を２０分間攪拌し、この間に、室温まで温 める。エタノールを傾斜によシ分離し、水（１８０ｍＪ）とベトロール（沸点： ６０〜８０℃、２０＋ｎｌ）との混合物に加えた。−を氷酢酸で４〜５に調整し 、固形物を濾取した。この固形物をシリカにおいてクロマトグラフィ処理し、カ ラムは酢酸エチル／氷酢酸（９：１）で溶出した（出発物質を分離する）。これ によシ、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１゜４−ジヒ ドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オンを得た、 融点＝１４３〜１４５℃。

例９８ エタノール（３１ｍｌ　）中の２−（３−クロロフェニル）−４−メチル〔１〕 ベンゾピラノ〔４，３−９〕ピラゾール−３（２旦）−オン（１，３，９）の攪 拌した懸濁液を、０〜５°Ｃで、水素化ホウ素ナトリウム（０，３３ｇ）で処理 した。この反応混合物をこの温度で、２２分間攪拌し、次いで水（９容量）とベ トロール（沸点：６０〜８０℃、１容量）との攪拌した混合物上に注ぎ入れた。

不溶性の出発物質を傾斜によシ除去した後に、この混合物の−を氷酢酸で４〜５ に調整し、混合物を濾過し、２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４ −ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オンを 得た、融点：１４０〜１４１℃。

例９９ エタノ−ｋ（２８，５ｍ１）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチ ル［１）ベンゾピラノ〔４゜３−二〕ピラゾール−６（２旦）−オン（１，３１ Ｆ　）の攪拌した混合物に、０〜５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０，２９ｇ ）を少しづつ加え、処理し、生成する混合物をこの温度で２２分間攪拌した。こ の溶液を傾斜し、少量の固形物から分離し、次いで水とベトロール（沸点：６０ 〜８０℃、９：１）の、冷却し、攪拌した混合物に加えた。この混合物の−を氷 酢酸で４〜５に調整し、その後、濾過した。固形生成物を採取し、洗浄し、乾燥 させ、次いで工業用メチル変性エチルアルコールから再結晶させ、２−（３，４ −ジクロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４ ，３一旦〕ピラゾール−３（２月）−オンを得た、融点＝１４７〜１５０℃。

例１００ エタノール（４９ｍ／）中の２−（４−クロロフェニル）−４−メチル〔１〕ベ ンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オン（２，０４＃　）　（ 例９１、ｂ　）の攪拌した懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０，７６ｇ　） を少しづつ加えて、処理した。この反応混合物をこの温度で５分間攪拌し、次い で氷冷水中に注ぎ入れた。この混合物の−を氷酢酸により４〜５に調整し、混合 物を濾過した。固形生成物を採取し、水で洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール から再結晶させ、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１゜４−ジヒドロ 〔１〕ベンゾピラノ（４＋３−ｃ）ビラ例１０１ エタノール（６７ｍ／）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−〔１ 〕ベンゾピラノ［４，３−９〕ピラゾール−６（２旦）−オン（２，６３，Ｆ） （例６７）の攪拌した混合物に、０〜５℃において、水素化ホウ素ナトリウム（ ０，６７９）を５分間にわたシ少しづつ加えて処理した。この反応混合物をこの 温度で０．５時間攪拌し、次いで水およびベトロール（沸点：６２〜６８℃、９ ：１）の冷却し、攪拌した混合物に加えた。この混合物の−を氷酢酸によシ４〜 ５に調整し、生成する混合物を濾過した。固形生成物を採取し、洗浄し、次いで 乾燥させ、２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ〔１ 〕ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オンをその１水和物と して得た、融点＝１１４〜１１７℃。

例１０２ ａ）　エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１ 〕ベンゾピラノ（４，３一旦〕ピラゾールーＮ−４−アセテート（１００岬）（ 例４１）と４−メトキシベンジルアルコール（０，３２ｍ１　）との混合物を１ ５０℃で５０分間、攪拌加熱した。

この混合物を室温まで冷却させ、エーテルで稀釈し、濾過し、４−メトキシベン ジル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾ ピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−４−アセテートを得た、融点＝１６１〜１６ ６℃。

ｂ）　４−メトキシベンジル２−（４１０ロフエニル）−３−オキソ−２，３− ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノＣ４，３−Ｃ〕ピラゾール−４−アセテート（１， ３８２）およびジクロロメタン（７ゴ）の混合物を０°Ｃで攪拌し、メトキシベ ンゼン（０，２８ｍＡ’）および三フッ化酢酸（３，４５＋ＩＬｌ）を加えた。

この混合物を０℃で１１０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を氷冷水で稀釈し 、生成された固形物を濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させた。この固形物をエ ーテル（１０ｍ／）とともに５分間攪拌し、次いで濾過し、２−（４−クロロフ ェニル）−５−オキ・ソー２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ［４，３−ｃ） ピラゾール−４−酢酸を得た、融点＝１９５〜１９８℃。

例１０３ プロパン−２−オール（３６ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−４−メチ ル〔１〕ベンゾピラノ〔４゜３−９〕ピラゾール−４−（２旦）−オン（２，０ ＆　）（例９１ｂ）の混合物を、室温で攪拌しながら、２Ｍ水酸化ナト１，１ウ ム（３，２ｍＪ）で処理した。１０分間攪拌した後に、混合物を水中に注ぎ入れ 、５Ｍｍ酸で酸性にした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を集め 、水で洗浄した。生成された固形物を濾取し、乾燥させ、１−（４−クロロフェ ニル）−４−（１−Ｃ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，４− ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−イリデンメチルツ ーエチリデン）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン を得た、融点：２２０〜２２２℃。

例１０４ 例１０３と同様の方法で、プロパン−２−オール（２３，５ｍ／）中の２−（３ ，４−ジクロロフェニル）−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ［４，３−ｃ：）ピ ラゾール−３（２旦）−オン（例３６）（１，４３，！１７）を、攪拌しながら 、２Ｍ水酸化ナトリウム（２，１ｍＪ）で１５分間処理した。酸性にした後に、 生成された固形物を濾取し、次いで乾燥させた。この固形物をジクロロメタン（ １０ｍＪ）とともに１０分間攪拌し、次いで濾取し、１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒトクキシー ２，４−ジヒドロ［１）ベンゾピラノ〔４゜３−ｃ　）＆ラブ−ルー４−イリデ ンメチル〕エチリデンｌ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２４’ラゾリン− ５−オンを得た。融点：２１３〜２１５℃。

例１０５ 例１０１と同様の方法で、エタノール（５０ｍｌ）中の４−メチル−２−（４− メチルフェニル）〔１〕ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−３（２月）− オン（例４３）（２，１２１を水素化ホウ素ナトリウム（［：１．５６　Ｆ　） で処理し、工業用メチル変性エチルアルコールから再結晶させた後に、４−メチ ル−２−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（：４ ，３−Ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オンを得た、融点＝１１８〜１２１℃。

例１０６ 活性化合物１００重量部、乳糖２５０重量部、トウモロコシデンプン２２重量部 、ポリビニルピロリドン１０重量部およびステアリン酸マグネシウム３重量部よ りなる錠剤を調製するにあたシ、活性化合物、乳糖およびデンプンの一部分を脱 凝集させ、配合し、生成する混合物から、エタノール中のポリビニルピロリドン の溶液によシ顆粒を形成した。乾燥させた、この顆粒をステアリン酸マグネシウ ムおよびデンプンの残余と配合した。この混合物を次いで、錠剤形成機で圧縮し 、活性化合物１００ｍ９を含有する錠剤を得た。

国際調査報告 国際調査報告 ＣＢ　８９００８５９

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素を表わすか、あるいはＲ１はＲ２と一緒になつて、結合を表 わし；Ｒ２はＲ１およびＲ３のうちのどちらか一方と一緒になつて、結合を表わ し；Ｒ３はＲ２およびＲ４のうちのどちらか一方と一緒になつて、結合を表わし ；Ｒ４は水素を表わすか、あるいはＲ４はＲ３と一緒になつて、結合を表わし； Ｒ５は水素またはメチルを表わし；Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ２〜６アルカノイル基 、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキ ルフイニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基基、カルバモイルまたはカルボキ シを表わすか、あるいはＲ５とＲ６とは、これらが結合している炭素原子と一緒 になつて、シクロプロピル基を表わし；Ｒ７は水素、ハロ、トリフルオロメチル 、メトキシ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基またはＣ１〜６アル キルスルフイニル基を表わし；Ｒ８は水素、ハロまたはトリフルオロメチルを表 わし；Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なることができ、それぞれハロを表わ し；あるいはＲ９は水素を表わし、そしてＲ１０。 は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ２〜６アルカノイ ルオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシ基を表わす；ただし 、Ｒ１およびＲ２が結合を表わし、Ｒ３およびＲ４が結合を表わし、そしてＲ６ ，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ水素を表わす場合には、Ｒ５は水素 ではない〕で示される化合物。
2. ２．Ｒ５が水素を表わし、Ｒ６が水素、ハロ、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ２〜 ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルフ イニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、カルバモイルまたはカルボキシを表 わすか、あるいはＲ５とＲ６とは、これらが結合している炭素原子と一緒になつ て、シクロプロピル基を表わし；Ｒ７が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロ メチル、Ｃ１〜６アルキルチオ基またはＣ１〜６アルキルチオ基またはＣ１〜６ アルキルスルフイニル基を表わし；Ｒ８が水素またはクロロを表わし；そしてＲ ９かよびＲ１０がそれぞれ、フルオロを表わすか、あるいはＲ９が水素を表わし 、そしてＲ１０がベンゼン環の８−または９−位置に存在する置換基であり、水 素、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ２〜６アルカノイ ルオキシ基またはＣ１〜６アルキル基を表わすか、あるいはＲ１０がベンゼン環 の９−位置に存在するＣ１〜６アルコキシ基を表わす、請求項１に記載の化合物 。
3. ３．Ｒ６が水素、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、 Ｃ１〜６アルキルスルフイニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、カルバモイ ルまたはカルボキシを表わすか、あるいはＲ５とＲ６とが、これらが結合してい る炭素原子と一緒になつて、シクロプロピル基を表わし；Ｒ７が水素、フルオロ 、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキルチオ基またはＣ１〜６アルキ ルスルフイニル基を表わし；Ｒ８が水素またはクロロを表わし；そしてＲ９およ びＲ１０がそれぞれフルオロを表わすか、あるいはＲ９が水素を表わし、そして Ｒ１０がベンゼン環の８−または９−位置に存在する置換基であり、水素、フル オロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル基を多毛わ すか、あるいはＲ１０がベンゼン環の９−位置に存在するＣ１〜６アルコキシ基 を表わす、請求項１および２のどちらか一項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ５が水素を表わし、Ｒ６が水素、ハロ、Ｃ２〜４アルカノイル基、Ｃ２〜 ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、Ｃ１〜４フルキルスルフ イニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、カルバモイルまたはカルボキジを表 わすか、あるいはＲ５とＲ６とが、これらが結合している炭素原子と一緒になつ て、シクロプロピル基を表わす、請求項１および２のどちらか一項に記載の化合 物。
5. ５．Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、アセチル、Ｃ２〜４アルコキシカルボニル基 、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフイニル、メチルスルホニル、カルバモ イルまたはカルボキシを表わすか、あるいはＲ６がＲ５およびこれらが結合して いる炭素原子と一緒になつて、シクロプロピル基を表わす、請求項４に記載の化 合物。
6. ６．Ｒ６が水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ ニルまたはメチルチオを表わす、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ６が水素またはプロポキシカルボニルを表わす、上記請求項のいずれか一 項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ６が水素を表わす、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ７が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルチ オ基またはＣ１〜４アルキルスルフイニル基を表わす、上記請求項のいずれか一 項に記載の化合物。
10. １０．Ｒ７が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチルチオまたは メチルスルフイニルを表わす、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
11. １１．Ｒ７がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメチルチオを表わす 、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
12. １２．Ｒ７がフルオロまたはクロロを表わす、上記請求項のいずれか一項に記載 の化合物。
13. １３．Ｒ８が水素またはクロロを表わす、上記請求項のいずれか一項に記載の化 合物。
14. １４．Ｒ９が水素を表わし、そしてＲ１０が水素、フルオロ、ヒドロキシ、ニト ロ、Ｃ２〜６ブルカノイルオキシ基またはＣ１〜４アルコキシ基を表わす、請求 項１，２または４〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. １５．Ｒ１０が水素、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ２〜４アルカノイルオキシ基ま たはＣ１〜４アルコキシ基を表わす、請求項１４に記載の化合物。
16. １６．Ｒ１０が水素またはフルオロを表わすか、あるいはＲ１０がベンゼン環の ８−位置に存在するＣ２〜４アルカノイルオキシ基を表わすか、あるいはＲ１０ がベンゼン環の９−位置に存在するヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシ基を表 わす、請求項１５に記載の化合物。
17. １７．Ｒ９が水素を表わし、そしてＲ１０が水素または８−フルオロを表わす、 上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
18. １８．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ５は水素を表わし、Ｒ６は水 素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、または メチルチオを表わし、Ｒ７はフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルま たはメチルチオを表わし、Ｒ８は水素またはクロロを表わし、Ｒ９は水素を表わ し、Ｒ１０は水素、８−フルオロ、８−プロピオニルオキシ、９−ヒドロキシま たは９−エトキシを表わす） で示される、請求項１に記載の化合物。
19. １９．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ５およびＲ６は水素を表わ し、Ｒ７は水素またはクロロを表わし、Ｒ８は水素またはクロロを表わし、そし てＲ９およびＲ１０はそれぞれ、水素を表わす）で示される、請求項１に記載の 化合物。
20. ２０．２−（４−クロロフェニル）−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ〔４，３− ｃ〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、 エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベン ゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−４−アセテート、 プロピル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベ ンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−４−アセテート、 イソプロピル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１ 〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−４−アセテートから選ばれる化合物 。
21. ２１．医薬的に許容される担体とともに、式Ｉ▲数式、化学式、表等があります ▼Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素を表わすか、あるいはＲ１はＲ２と一緒になつて、結合を表 わし；Ｒ２はＲ１およびＲ３のうちのどちらか一方と一緒になつて、結合を表わ し；Ｒ３はＲ２およびＲ４のうちのどちらか一方と一緒になつて、結合を表わし ；Ｒ４は水素を表わすか、あるいはＲ４はＲ３と一緒になつて、結合を表わし； Ｒ５は水素またはメチルを表わし；Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ２〜６ブルカノイル基 、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６フルキルチオ基、Ｃ１〜６フルキ ルスルフイニル基、Ｃ１〜６フルキルスルホニル基、カルバモイルまたはカルボ キシを表わすか、あるいはＲ５とＲ６とは、これらが結合している炭素原子と一 緒になつて、シクロプロピル基を表わし；Ｒ７は水素、ハロ、トリフルオロメチ ル、メトキシ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基またはＣ１〜６ア ルキルスルフイニル基を表わし；Ｒ８は水素、ハロまたはトリフルオロメチルを 表わし、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なることができ、それぞれハロを表 わすか；あるいはＲ９は水素を表わし、そしてＲ１０は水素、ハロ、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ２〜６ブルカノイルオキシ基、Ｃ１〜６アル キル基またはＣ１〜６アルコキシ基を表わす〕で示される化合物を含有する医薬 組成物。
22. ２２．請求項２〜２０のうちのいずれか一項に記載の式１で示される化合物を含 有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. ２３．単位用量形態である、請求項２１および２２のどちらか一項に記載の医薬 組成物。
24. ２４．請求項２１に定義されているとおりの式Ｉで示される化合物の治療有効量 を投与することよりなる、免疫学関連疾病の処置を必要とする哺乳動物における 、この疾病の処置方法。
25. ２５．請求項２〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の治療有効 量を投与することよりなる、請求項２４に記載の方法。
26. ２６．免疫調節剤として使用するための、請求項２１に定義されているとおりの 式Ｉで示される化合物。
27. ２７．請求項２６に記載の用途に使用するための、請求項２〜２０項のいずれか 一項に記載の式Ｉで示される化合物。
28. ２８．免疫学関連疾病の処置に使用するための医薬の製造における、請求項２１ に記載の式Ｉで示される化合物。
29. ２９．請求項２８に記載の用途に使用するための、請求項２〜２０項のいずれか 一項に記載の式Ｉで示される化合物。
30. ３０．式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が結合を形成しており、Ｒ３およびＲ４が 結合を形成しており、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０が請求 項２１に定義されているとおりである化合物の製造方法であつて、式Ｉにおいて 、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２およびＲ３が結合を表わし、そしてＲ４が水素を表 わし、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０が上記に定義されてい るとおりである化合物を酸化することを含む製造方法。
31. ３１．式Ｉにかいて、Ｒ１およびＲ２が結合を形成しており、Ｒ３６よびＲ４が 結合を形成しており、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０が請求 項２１に定義されているとおりである化合物の製造方法であつて、式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶで示される化合物またはその互変異性体 を、式Ｖ（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（ａ）で示されるオルトエ ステル化合物、あるいは式Ｖ（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（ｂ） で示されるチオオルトエステル化合物（各式中、ＹはＣ１〜４アルキル基または ベンジル基を表わす）と反応させることを含む製造方法。
32. ３２．式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が結合を形成しており、Ｒ３およびＲ４が 結合を形成しており、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０が請求 項２１に定義されているとおりである化合物の製造方法であつて、式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒ１１は水素を表わす） で示される化合物またはその互変異性体、あるいは式ＶＩにおいて、Ｒ１１が基 ＣＯＲ１３を表わし、Ｒ１２がＣＯＣＨＲ５Ｒ６を表わし、そしてＲ１３が水素 、Ｃ１〜４アルキル基またはべンジル基を表わす化合物を塩基と反応させること を含む製造方法。
33. ３３．式Ｉにおいて、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２およびＲ３が一緒になつて、結 合を表わし、Ｒ４が水素を表わし、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９おびＲ １０が請求項２１に定義されているとおりである化合物の製造方法であつて、式 Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が結合を表わし、Ｒ３およびＲ４が結合を形成して おり、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０が上記定義のとおりで ある化合物を還元することを含む製造方法。
34. ３４．式Ｉに６いて、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２およびＲ３が結合を表わし、Ｒ ４が水素を表わし、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０が請求項 ２１に定義されているとおりである、化合物の製造方法であつて、式、ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｒ１４はＣ１〜４アルキル基 を表わす）で示される化合物を式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩで示される化合物と反応させること を含む製造方法。
35. ３５．式ＸＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩ（式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ ９およびＲ１０は請求項２１に定義されているとおりである）で示される化合物 。