JPH03500532A

JPH03500532A - 白金系医薬品

Info

Publication number: JPH03500532A
Application number: JP63506291A
Authority: JP
Inventors: テイルバイアン，アブドルホッセン; グリーン，ダイアナ・シー; ハンマー，チャールス・エフ; スキーン，フィリップ・エス
Original assignee: ジョージタウン・ユニバーシティー
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1988-07-18
Publication date: 1991-02-07
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: EP0376959B1; AU615937B2; EP0376959A1; CA1330793C; DE3879709T2; JP2749092B2; ATE87314T1; WO1989000574A1; DE3879709D1; EP0376959A4; AU2123088A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】白金系医薬品発明の背景白金系抗癌剤は文献で公知である。白金系抗癌剤の最もよく公表されているものの１つはｃｉｓ−ＤＤＰおよびシスプラチンとしても知られているシス−ジアンミン−ジクロロ白金（ｎ）である。シスプラチンならびに精巣癌、膀胱癌、卵巣癌、および頭部および頚部癌のごとき種々のタイプの癌の治療におけるその有用性についての考察がズウェリング（Ｚｕｅｌ　ｌｉｎｇ）、キでンサー・ケモセラビ−（ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、１０５〜１２２頁（１９８５）に見い出すことができる。

しかしながら、かかる白金剤を癌治療で用いる場合には問題が生じる。骨髄および腎臓に対する白金の毒性により、事実、かかる治療を効果のないものとしかねない大サイズの投与量が排除される。

また、公知白金有効成分に基づく化学療法の総じての要望およびその信頼性は毒性濃度の白金の使用の骨髄および腎臓に対するひどい結果のために減少している。

発明の要約本発明は増加した水溶性を有する白金系抗癌剤に指向される。かかる水溶性の増加は、白金が系を通過して排出される点において身体を補助し、かくして健康的な骨髄および腎臓を維持する。白金系抗癌剤の水溶性は白金有効成分化合物上の単糖類または三糖類の基の存在によって増大される。

該有効成分を含有してなる医薬組成物および該組成物を癌に罹った患者に投与することによって癌を治療する方法も記載する。

発明の詳細な記載本発明の第１の態様において、式：５式中、ｎは１または２：Ｒ８は単糖類または三糖類あるいはその誘導体；Ｒ３およびＲ２の各々は独立して水素およびＣ３０，アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ３は一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する二で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

硫黄原子の隣の記号ｒ（ｏ）４．は、酸素原子が本発明の構造において硫黄原子と置き換わり得ることを示す。

本発明の単糖類または三糖類としては、いずれの通常の単糖類または三糖類も考えろれる。該糖類はピラノシル形またはフラノシル形であってよい。本発明の糖類として好ましい形態はピラノシル形である。単糖類の例には、グルコース、マンノース、ガラクトース、セドヘプツロース、ソルボース、フラクトース、リブロース、およびキシロースがある。三糖類の例には、スクロース、ラクトース、セロビオース、マルトースおよびイソマルトースがある。

単糖類または三糖類の該誘導体としては、糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、配糖体、アセチル置換物、アミン置換物、Ｎ−アセチルアミノ置換物等が挙げられる。１の糖についての種々の前記置換基の組み合わせも考えられる。例えば、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３，４，６−トリー〇−ア七チルー２−デオキシグルコピラノシル糖基が本発明で考えろれる。

三員もしくは六員環構造としては、置換もしくは非置換シクロヘキシルもしくはシクロペンチル環系が考えられる。それについての置換基は、化合物の抗癌活性に干渉しないようなものである。かかる置換基の例にはＣＩ−４アルキル、ヒドロキシ等がある。

また、窒素、酸素または硫黄いずれかの１個またはそれ以上、あるいはその組み合わせを有する複素環の三員もしくは六員環も考えられる。かかる環の例はフラン、ビラン、ピペラジン等である。

医薬上許容される塩としては、経口摂取または注射に安全で、生物学的に不活性であって、従って有効成分に干渉しないい゛ずれの塩も考えられる。かかる医薬上許容される塩としては、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。

本発明の第１の態様の好ましい具体例は、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される単糖類または三糖類あるいはその誘導体である式（１）の化合物を含む。

本発明の第１の態様のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ１およびＲ５が水素である式（１）の化合物を含む。

さらに、本発明の第１の態様のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ，およびＲ３が一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する式（１）の化合物を含む。

本発明の第１の態様のもう１°つの好ましい具体例は式：で示されるものであって、ＲＩがグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりする群から選択される化合物を含む。

さらに、本発明の第１の態様で好ましいものは、化合物が式：で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される該化合物である。

１７Ｆ、六れ７．ｉｌのであって−Ｒ１がグルコース−マンノース、ガラク加えて、本発明の第１の態様で好ましいものは、化合物が式・で示されるものであって、Ｒ８がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群か、：）選択される該化合物である。

本発明の第１の態様のもう１つの好ましい具体例は、化合物が式二太タ日日の単怖預すた１寸−炸傾ノー１−ては−いｆわの適宜の里培預まＩ＋／Ｊ％　Ｃ４し −ｔ）ｖｉ　ｔ＋　ａｉ　−ノ　−１　ハ（ＩＪ　ｌ　ｌＷ＋　ｌ＋、　−−／　−１％　！−＋　＝ドース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される該化合物である。

本発明の第２の態様は、式：［式中、Ｒ，は単糖類または二種類あるいはその誘導体；Ｒ１およびＲ５は水素およびＣＩ−４アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は、またはＲ２およびＲ８は一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。

たは二種類も考えられる。該糖類はピラノシル形またはフラノシル形であってよい。本発明の糖類として好ましい形態はピラノシル形である。単糖類の例には、グルコース、マンノース、ガラクトース、セドヘプツロース、ソルボース、フラクトース、リブロース、およびキシロースがある。二種類の例には、スクロース、ラクトース、セロビオース、マルトースおよびイソマルトースがある。

単糖類または二種類の該誘導体としては、糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、配糖体、アセチル置換物、アミノ置換物、Ｎ−アセチルアミノ置換物等が挙げられる。１の糖についての種々の前記置換基の組み合わせも考えられる。例えば、２−（Ｎ−７セ＋ル７ミ／）３．　４．６−）！Ｊ−０−７セｆｈ−２−９オキシグルコピラノシル糖基が本発明で考えられる。

三員もしくは六員環構造としては、置換もしくは非置換シクロヘキシルもしくはシクロペンチル環系が考えられる。それについての置換基は、化合物の抗癌活性に干渉しないようなものである。かかる置換基の例にはＣ５，４アルキル、ヒドロキシ等がある。

ま７：、窒素、酸素ま１こは硫黄いずれかの１個また：まそれ以上、あるいはその組み合わせを有する複素環の三員もしくは六員環も考えろれる。かかる環の例はフラン、ピラン、ピペラジン等である。

医薬上許容される塩としては、経口摂取または注射に安全で、生物学的に不活性であって、従って有効成分に干渉しなＬＮ　％）ずれの塩も考えられる。かかる医薬上許容される塩としては、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。

本発明の第２の態様の好ましい具体例は、Ｒ，がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単糖類または二種類あるいはそあ誘導体である式（Ｖｌ）の化合物を含む。

本発明の第２の態様のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ７およびＲ８が水素である式（■）の化合物を含む。

さらに、本発明の第２の態様のもう１つの好ましい具体例は、原子に結合する式（■）の化合物を含む。

さろに、第２の態様で好ましいもの：ま、化合物か式・で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される該化合物である。

加えて、第２の態様で好ましいものは、化合物が式：で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される該化合物である。

また、本発明の第２の態様内で好ましいものは、Ｒ２およびＲ８が前記定義に同じである式：の化合物である。

本発明の第３の態様において、式：［式中、ｎは１または２；Ｒ３は単糖類または二種類あるいはその誘導体：Ｒ，およびＲ１の各々は独立して水素およびＣＩ　−４アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ７およびＲ５は一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本発明の単糖類または二種類としては、いずれの通常の単糖類または二種類も考えろれる。該糖類はピラノシル形またはフラノシル形であってよい。本発明の糖類として好ましい形態はピラノシル形である。単糖類の例には、グルコース、マンノース、ガラクトース、セドヘプツロース、ソルボース、フラクトース、リブロース、およびキシロースがある。二種類の例には、スクロース、ラクトース、セロビオース、マルトースおよびイソマルトースがある。

単糖類または二種類の該誘導体としては、糖アルコール、デオキシ糖、グルフン酸、グルクロン酸、配糖体、アセチル置換物、アミノ置換物、Ｎ−アセチルアミノ置換物等が挙げられる。１の糖についての種々の前記置換基の組み合わせも考えられる。例えば、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３，４，６−トリー〇−アセチルー２−デオキシグルコピラノシル糖基が本発明で考えろれる。

三員もしくは六員環構造としては、置換もしくは非置換シクロヘキシルもしくはシクロペンチル環系が考えろれる。それについての置換基は、化合物の抗癌活性に干渉しないようなものである。かかる置換基の例にはＣ３−４アルキル、ヒドロキシ等がある。

医薬上許容される塩としては、経口摂取または注射に安全で、生物学的に不活性であって、従って有効成分に干渉しないいずれの塩も考えられる。かかる医薬上許容される塩としては、硫酸塩、リン酸塩等が挙げろれる。

本聾様の好ましい具体例は、化合物が式：で示されるものであって、ＲＩがグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される該化合物を含む。

加えて、本発明の好ましい具体例は、化合物が式：で示されるものであって％Ｒ１がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される該化合物を含む。

本発明の第４の態様において、式：［式中、ｎはＯまたは１、Ｒ１は水素、−ＮＨＣＯ−アミド部位、−ＮＨＯ２− チオアミド部位、または−Ｃ〇−カルボニル部位によって窒素原子に結合した単糖類もしくは二種類またはその誘導体よりなる群から選択され、Ｒｏは水素およびＣ＋−ａアルキルよりなる群から選択され、Ｒ１およびＲ８は、またはＲ７およびＲ３は一緒になって装置、三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合するか、あるいはＲ，およびＲ５は一緒になって隣接炭素原子と融合環または二環を形成する；ただし、ｎが０である場合、ＲｏおよびＲ，は共には水素でない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

単糖類または二種類の該誘導体としては、糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、配糖体、アセチル置換物、アミノ置換物、Ｎ−アセチルアミノ置換物等が挙げられる。１の糖についての種々の前記置換基の組み合わせも考えられる。例えば、２−（Ｘ−アセチルアミノ）−３，４，６−トリー〇−アセチル−２−デオキシグルコピラノシル糖基が本発明で考えられる。

三員もしくは六員環構造としては、置換もしくは非置換シクロヘキシルもしくはシクロベンチル環系が考えろれる。それについての置換基は、化合物の抗癌活性に干渉しないようなものである。かかる置換基の例にはＣ１−４アルキル、ヒドロキシ等がある。

また、窒素、酸素または硫黄いずれかの１個またはそれ以上、あるいはその組み合わせを有する複素環の三員もしくは六員環も考えられる。かかる環の例はフラン、ピラン、ピペラジン等である。

融合環または多環としては、以下の式：［式中、ｎ、は１．２．３．４．５または６から選択される］で示される環が考えろれる。

医薬上許容される塩としては、経口摂取または注射に安全で、生物学的に不活性であって、従って有効成分に干渉しないいずれの塩も考えられる。かかる医薬上許容される塩としては、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。

本発明の第３の態様の好ましい具体例は、Ｒｏがグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もしくは三糖類またはその誘導体である式（Ｘ）の化合物を含む。

本発明の本態様のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ７およびＲ５が水素である式（Ｘ）の化合物を含む。

さらに、本発明の第４の態様のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ２およびＲ３が一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する式（Ｘ）の化合物を含む。

さらに、本態様で好ましいものは、化合物が式：で示される該化合物である。

また、本発明の本態様で具体化されるのは、化合物が、ｎｏが１．２または３である式：で示される該化合物である。

本発明の本態様のもう１つの具体例としては、Ｒ７およびＲ３が一緒になって隣接炭素原子と融合環または二環を形成する化合物が考えられる。

本発明の好ましい具体例は、化合物が（Ｌ−アスパルター）−０−Ｏ’）−（１，２−シクロヘキサンジアンミン−Ｎ、Ｎ’）−白金（Ｉｔ）である該化合物を含む。

さらなる具体例は、化合物がジアンミン−２−［［［［３，４，６−トリー〇− アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシーアルファーＤ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジオエート−０−０“］ −白金（Ｉｔ）である該化合物を含む。

さろに、本発明の具体例は、化合物が２−［［［ｒ３，４．６−）り一〇−ア七チル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミノコブタンジオエート−〇−〇’］−（１，２−シクロヘキサンジアンミン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）である該化合物を含む。

本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医薬組成物は医薬上有効な量の式（１）の化合物および医薬上許容される担体よりなる。

有効量の医薬の経口、非経口、筋肉内または静脈内投与を可能とするために、有効成分を医薬上許容される固体または液体担体と混合する。

経口投与用投与形態としては、経口にて投与されるいずれの投与形態も考えられる。すなわち、錠剤、コート錠剤、カプセル剤、カブレッ）　（ｃａｐｌｅｔ）またはいずれの他の経口投与形態も本発明で考えられる。

該医薬上許容される不活性成分としては、該化合物の抗癌活性に干渉しない賦形剤、充填剤等が考えられる。

所望ならば、クレイまたはケイ賃上のごとき充填剤を利用して投与形態のサイズを調整できる。さらに、投与形態の所望の物理特性を付与するためには、賦形剤および担体のごとき成分が必要になり得る。かかる物理特性は、例えば、放出速度、投与形態のテキスチャーおよびサイズである。経口投与形態で有用な賦形剤および担体の例には、蜜ろう、海狸香ワックス（ｃａｓｔｏｒ　５ａｘ）、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）オよびカルナウバろうのごときワックス類、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのごときセルロース化合物、ポリビニルクロライド、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、グリセリンモノステアレート、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートのごときメタクリレート化合物、ポリエチレングリコール、なろびに親水性ガムがある。

堕腔内、筋肉内または静脈内投与形態としては、注射目的に安全で、含油性白金化合物を、精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に罹った患者に投与できるいずれの投与形態も考えるれる。かかる溶液の例は等張溶液である。本発明の等張溶液には、該化合物以外に、水および塩、またグルコースのごとき通常の成分も含有させてよい。

本発明の好ましい組成物は、該化合物、すなわち有効成分が式（■）のものであり、Ｒ１がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群や）ら選択される単糖類もしくは三糖類またはその誘導体である組成物を含む。

本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式（１）のものであり、Ｒ２およびＲ５が一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合した組成物である。

加えて、本発明の好ましい組成物は、活性化合物が式（ｎ）　、（Ｉ［［）、（ ■）および（Ｖ）の化合物である組成物を含む。

また、本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医薬組成物は医薬上有効な量の式（Ｖｌ）の化合物および医薬上許容される担体よりなる。

有効量の医薬の経口、非経口、筋肉内または静脈内投与を可能とするために、有効成分を医薬上許容される固体または液体担体と混合する。経口、非経口、筋肉内および静脈内投与形態は前記したものでよい。

本発明の好ましい組成物は、該化合物、すなわち有効成分が式（■）のものであり％ＲＩがグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もしくは三糖類またはその誘導体である組成物を含む。

本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式（■）のものであって、Ｒ１およびＲ１が水素である組成物である。

さらに、本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式（■）のものであり、Ｒ１およびＲ，が−緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合した組成物である。

加えて、本発明の好ましい具体例は、活性化合物が式（■）、（Ｘｌ）および（ＩＸ）の化合物である組成物を含む。

また、本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医薬組成物は医薬上有効な量の式（Ｘ）の化合物および医薬上許容される担体よりなる。

本発明の好ましい組成物は、活性化合物が式（ｎ）および０１１）の化合物である組成物を含む。

さらに、本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医薬組成物は医薬上有効な量の式（Ｘｍ）の化合物および医薬上許容される担体よ１りなる。

本発明の好ましい組成物は、該化合物、すなわち有効成分が式（ＸＩ［ｌ）のものであり、Ｒ３がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もしくは二糖類またはその誘導体である組成物を含む。

本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式（ＸＩ［ｌ）のものであって、Ｒ２およびＲ３が水素である組成物を含む。

さらに、本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式（ＸＩ［Ｉ）のものであって、Ｒ３およびＲ１が一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合した組成物である。

加えて、本発明の好ましい組成物は、活性化合物が式（Ｘ■）および（Ｘ■）、（Ｌ−アｘハルｙ−トー○−０’）　−（１，２−シクロヘキサンジアンミン） −Ｎ、Ｎ’　−白金（■）、ジアンミン−２−ｒｃ［［３，４，６−）クー０− アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシル］アミノコチオキソメチルコアミノ］ブタンジオエート−０，ｏ゛コー白金■）、および２−　ｒｒ：：ａ、４．６−トリー〇−ア七チル−２−（ｎ −アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシルコアミノ］チオキソメチル］アミノ］フ゛タンジオエート　ＯＯ’］−（１，２−’ｉりｏへ４−サンシフ　ン＝　ン−Ｎ　、Ｎ’　）−白金（ＩＩ）である組成物を含む。

さらに、本発明により、医薬上有効な量の式（１）の化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に罹った患者に投与することよりなる該病気の治療方法が提供される。

投与は、経口、腹腔内、筋肉内および静脈内経路を介して行うことができる。患者の必要度に応じて、該化合物を投与する治療処置の概要を定めることができる。患者の必要度は病気の進行度、患者の年令、一般的な健康等のごとき典型的な因子に依存する。毎日、毎週、２または３週間毎に投与す、−というのが、可能な治療プロトコルの例である。静脈内投与に関しては、該化合物を絶えず投与することができる。７日までの期間は静脈内処置プロトコルの例である。

投与の態様にかかわらず、活性化合物の例示的用量は患者の体表面積１　ｍ　２当たり約１ないし約１０００ｍｇである。活性化合物の好ましい用量は、患者の体表面積１ｍ３当たり約１０ないし約２００ｍｇの投与を含む。活性化合物のより好ましい用量は、患者の体表面積１ｍ含当たり約５０？ｊいし約１５０ｍｇの投与を含む。

本発明の好ましい方法は、該化合物が、Ｒ３がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もしくは三笠類またはその誘導体であるような式（１）の化合物の投与を含む。

本発明のもう１つの好ましい方法は、Ｒ７およびＲ５が水素である式（Ｔ）の化合物の投与を含む。

さらに、本発明の方法は、該化合物が、Ｒ２およびＲ５が一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合したものであるような式（１）の化合物の投与を含む。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（■）、および（Ｖ）の化合物である該化合物の投与を含む。

さるに、本発明により、医薬上有効量の式（■）の化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よＩ）なる病気に罹った患者に投与することよりなる該病気の治療方法が提供される。

投与は、経口、腹腔内、筋肉内および静脈内経路を介して行うことができる。患者の必要度に応じて該化合物を投与する治療処置の概要を定めることができる。

患者の必要度は病気の進行度、患者の年令、一般的な健康等のごとき典型的な因子に依存する。毎日、毎週、２または３週間ごとに投与するというのが、可能な治療プロトコルの例である。静脈内投与に関しては、該化合物を絶えず投与することができる。７日までの期間は静脈内処置プロトコルの例である。

投与の態様にかかわらず、活性化合物の例示的用量は患者の体表面積１　ｍ　１当たり約１ないし約１０００ｍｇである。活性化合物の好ましい用量は患者の体表面積１ｍ！当たり約１０ないし約２００ｍｇの投与を含む。活性化合物のより好ましい用量は患者の体表面特表平３−５００５３２（１２）積１　ｍ　！当た１）約５ｏないし約１５０ｍｇの投与を含む。

本発明の好ましい方法は、化合物が、Ｒ１かグルツース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もしくは５等類またはその誘導体であるような弐〇］）の化合物の投与を含む。

本発明のもう１つの好ましい方法は、該化合物が、Ｒ７およびＲ３が水素であるような式（■）の化合物の投与を含む。

さらに、本発明の好ましい方法は、該化合物が、Ｒ２およびＲ３が一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合するような式０］）の化合物の投与を含む。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（Ｘｌ）、（Ｘｌ）および（ＩＸ）の化合物である該化合物の投与を含む。

さらに、本発明により、医薬上有効な量の式（Ｘ）の化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に罹った患者に投与することよりなる該病気の治療方法が提供される。

投与は、経口、腹腔内、筋肉内および静脈内経路を介して行うことができる。患者の必要度に応じて、該化合物を投与する治療処置の概要を定めることができる。患者の必要度は病気の進行度、患者の年令、一般的な健康等のごとき典型的な因子に依存する。毎日、毎週、２または３週間ごとに投与するというのが、可能な治療プロトコルの例である。静脈内投与に関しては、該化合物を絶えず投与することができる。７日までの期間は静脈内処置プロトコルの例である。

投与の態様にかかわらず、活性化合物の例示的用量は患者の体表面積１　ｍ　！当たり約１ないし約１０００ｍｇである。活性化合物の好ましい用量は患者の体表面積１ｍ！当たり約１０ないし約２００ｍｇの投与を含む。活性化合物のより好ましい用量は患者の体表面積１ｍ！当たり約５０ないし約１５０ｍｇの投与を含む。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（ｎ）および（■）の化合物である該化合物の投与を含む。

なおさろに、本発明により、医薬上有効な量の式（Ｘ　ｎｌ）の化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に罹った患者に投与することよりなる該病気の治療方法が提供される。

投与の態様にかかわらず、活性化合物の例示的用量は患者の体表面積１ｍ！当たり約１ないし約１０００ｍｇである。活性化合物の好ましい用量は患者の体表面積１ｍ″当たり約１０ないし約２００ｍｇの投与を含む。活性化合物のより好ましい用量は患者の体表面積１　ｍ　！当たり約５０ないし約１５０ｍｇの投与を含む。

本発明の好ましい方法は、化合物が、Ｒ３がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もしくは三笠類またはその誘導体であるような式（ＸＩ［りの化合物の投与を含む。

本発明のもう１つの好ましい方法は、化合物が、Ｒ７およびＲ，が水素であるような式（Ｘｎｌ）の化合物の投与を含む。

さらに、本発明の方法は、化合物が、Ｒ２およびＲ８が一緒になって三員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合したものであるような式（、Ｘ　ＩＩ［）の化合物の投与を含む。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（Ｘ■）および（ＸＶ）　の化合物、（Ｌ−７７、ｓルｙ　−１−−０，Ｏ’　）　−（１，２−シクロへ牛サンジアンミン）　−Ｎ、　Ｎ”　−白金（Ｉｆ）　、ジアンミン−２−Ｃ［［［３，４，６−）　＋）−０−アセチル−２−（Ｎ−７セチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシルコアミノ］チオキソメチル］アミ／］ブタンジオエート−Ｃ）：Ｏ’　］−白金（■）、および２−［［［［３，４，６− トリー〇−ア七チル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシル］アミ／］チオキソメチルコアミノ］ブタンジオエート− ｏ、ｏ’　コー（１，２−シクロヘキサンジアンミン−Ｎ。

Ｎ’　）−白金（ＩＩ）である該化合物の投与を含む。

本発明の式（１）のチオ化合物は以下の反応経路によって調製できる。

オキソ誘導体はＲ，−ＮＧＯ出発物質を用いて同様の方法にて作成できる。

また、式（■）の化合物は、前記反応体２を第１の反応工程に入れて作成できる。

本発明の第３の態様の化合物は、含シクロアルキル出発物質を用いて同様の反応機構により調製できる。

式（ＸＩ［Ｉ）のチオ化合物は以下の反応経路により調製できる。

以下は本発明の実施例である。

実施例１アセトニトリル５ｍＣ中の２−（Ｎ−アセチルアミ／）　−３，４゜６−トリー〇−アセチルー２−デオキシグルフピラノシルイソチオシアネー）１．２ｇをイミノニ酢酸０．４１３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍｆ！の水−アセトニトリル混合液（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）２ＳｍＱ中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣ（！ｉ：ミニメタノール９・ｌ）がイソチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣｌ２　、で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さろに、生成物を真空中の蒸発により乾燥する。

エチルエーテルかろの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２ｇを水酸化バリウム・８Ｈｔ　Ｏ０、３ｇと混合する。得られたものを、すでに水２０ｍ（！との溶液としたシス−スルファト＝（シクロヘキサン−１，２−ジアンミン−Ｎ、Ｎ’）−白金（ＩＩ）　０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて［［［２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３，４，６−トリー〇−アセチルー２−デオキシグルコピラノシルコアミノ］チオキソメチル］イミノー二酢酸のシクロへ牛サンー１．２−ジアンミンー白金（ｎ）塩／複合体を得る。

実施例１の化合物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、１３０ｍｇ／ｍ２患者体表面積を該患者に投与する。

実施例３アセトニトリル５ｍＯ中のテトラ−０−アセチル−Ｄ−マンノピラ／シル−イソチオシアネート１．２ｇをイミノニ酢酸０．４１３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍ１２の水−アセトニトリル混合液（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）２５ｍ１２中溶液に添加する。

得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣＩ２＊：メタノール、９　：　１）がイソチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣＱｓで抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さろに、生成物を真空中の蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２　ｇを水酸化バリウム・８Ｈ１Ｏ０，３ｇと混合する。得られたものを、すでに水２０ｒｒｏ２との溶液としたシス−スルファト−ジアンミン−白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得みれた濾液を減圧下で蒸発させて［［［テトラ−０−アセチル−Ｄ−マンノビラ／シル］アミノ］チオキソメチル］イミノー二酢酸のジアンミン−白金（ＩＩ）塩／複合体を得る。

実施例４実施例３の化合物を等張溶液と混合して筋肉内投与に適した投与形態を得る。毎日の筋肉内投与を介して、８０ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

叉豊ヨ五アセトニトリル５ｍ１２中のテトラ−０−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノシルーインチオシアネー）１．２ｇをイミノニ酢酸０．４１３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍＣの水−アセトニトリル混合液（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）２ｇｍＱ中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣＱ＠：メタノール、９：１）がインチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨ（Ｊ！　、で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中の蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２　ｇを水酸化バリウム・Ｂ　Ｈｔ　Ｏ０，３ｇと混合する。

得ちれたものを、すでに水２０ｍ（！との溶液としたシス−スルファト−シクロヘキサン−１，２−ジアンミン−Ｎ、　Ｎ’−白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。

次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させてｒＬ［テトラ−０−７セチルーガラクトビラ／シルコアミノコチオキソメチルコイミノー二酢酸のシクロヘキサン−１，２−ジアンミン−白金（ＩＩ）塩／複合体を得る。

実施例６実施例５の化合物を等張溶液と混合して腹腔的投与に適し７二投与形態を得る。

毎週の腹腔的投与を介して、］００ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

アセトニトリル５ｍρ中の３．４．６−トリー〇−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシルーインチオシアネート１．２ｇをイミノニ酢酸０．４１３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍ１２の水−アセトニトリル混合液（１：１〜’／Ｖ）２５ｍ（！中溶液に添加する。得ちれた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣ（！ｓ：メタノール、９　：　１）がインチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、次いで、ＣＨＣｌ２５で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中の蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２ｇを水酸化バリウム・８８２００．３ｇと混合する。得られたものを、すでに水２０ｍ１！との溶液としたシス−スルファト−アミノ−メチルアミノ−Ｎ、Ｘ′−白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させてＥＥＥ３＋４．６−）リオー〇−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシル〕アミノ〕チオキソメチル；イミノニ酢酸のアミノ−メチル−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−白金（ＩＩ）塩／複合体を得る。

実施例８実施例７の化合物をヒドロキシプロピルセルロースと混合しテ経ロ投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、１２０ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例９アセトニトリル５ｍ１ｉ中の３．４．６−トリー〇−アセチル−２−（Ｎ−アセチルア、ミノ）−２−デオキシ−アルファー〇−ガラクトピラノシルーインチオシアネーＮ、２ｇを４−アミノ−１，１−シクロヘキサンジカルボン酸０．４１３ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．１２ｒｒ＋２の水−アセトニトリル８合ａ（１：ＩＶ／Ｖ）２．５ｍ１２中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｆ２．：メタノール、９：１）がインチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣＱ　、で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中の蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２ｇを水酸化バリウム・８Ｈ２００，３ｇと混合する。得みれたものを、すでに水２０ｒｒ＋＋２との溶液としたシス−スルファト−シクロペンクン−１，２−ジアンミン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。

次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて４−　［［［３，４，６−）ツー０−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファー〇−ガラクトピラノシル２アミノ］チオキソメチル］−１，１−シクロヘキサンジカルボン酸のシクロペンクン−１，２−ジアンミン−白金（Ｉ［）　塩／ｌＫ合体を得る。

寒嵐芭ユＡ実施例９の化合物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、１５０ｍｇ／ｍ！患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１１アセトニトリル５ｍ（ｌ中の２−（Ｎ−アセチルアミノ）　−３，４゜６−トリー〇−アセチルー２−デオキシ−グルコピラノシルイソチオシアネート１．２ｇを３．３−トリメチレンイミノジカルボン酸０．４１３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍ（ｉの水−アセトニトリル混合液（１：１〜’ ／Ｖ）２ｇｍＱ中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ２５：メタノール、９：１）がインチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣｌ２５で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さろに、生成物を真空中での蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２ｇを水酸化バリウム・８Ｈ，００，３ｇと混合する。得られたものを、すでに水２０ｍ（との溶液としたシス−スルファト−ジアンミン−白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３，４，６−トリー〇−アセチルー２−デオキシグルコピラノシル−アミノ−チオキソメチル−３，３−トリメチレンイミノージカルホン酸のジアンミン−白金（Ｉｌ）塩／複合体を得る。

実施例１２実施例１１の化合物を等張溶液と混合して筋肉内投与に適した投与形態を得る。

毎日の筋肉内投与を介して、５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１３アセトニトリル５ｍ１２中のテトラ−Ｏ−アセチルーグルコピラノシルーインチオシア不−）１．２ｇを４−アミノ−１，１−シクロヘキサンジカルボン酸０．４１３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍ（！の水−アセトニトリル混合１ｆｆｌ（１：ＩＶ／Ｖ）２５ｍｌ！中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ２５：メタノール、９：１）がインチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣｌ２．で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸二チルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中での蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２　ｇを水酸化バリウム・８Ｈ，００，３ｇと混合する。得られたものを、すでに水２０ｍ（！との溶液としたシス−スルファト−（シクロヘキサン−１，２−ジアンミン−Ｎ、　Ｎ’　）−白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて４−［［［テトラ−０−アセチル−アルファーＤ−グルコピラノジルコアミノコチオキソメチルコアミノ］−１，１−シクロヘキサンジカルボン酸のシクロヘキサン−１，２−ジアンミン−白金（ｎ）塩／複合体を得る。

寒嵐１ｊＬ実施例１３の化合物を等張溶液と混合して腹腔的投与に適した投与形態を得る。

３週間毎の腹腔的投与を介して、１５０ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１５アセトニトリル５ｍ（！中の２−（Ｎ−アセチルアミノ）　−３，４゜６−トリー〇−ア七チルー２−デオキシ−グルコピラノシルインチオシアネート１．２ｇを３，３−トリメチレンイミノ−ジカルボン酸０．４１３ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍ１２の水−アセトニトリル混合液（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）２５ｍ１２中溶液に添加する。得みれた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣ（！ｓ：メタノール、９　：　１）がインチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣＱｓで抽出する。水性１を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中の蒸発で乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２　ｇを水酸化バリウム・８ＨｔＯＯ，３ｇと混合する。得られたものを、すでに水２０ｍｆｆとの溶液としたシス−スルファト−ジアンミン −白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得るれた濾液を減圧下で蒸発させて２−（Ｎ− アセチルアミ７）−３，４，６−トリー〇−アセチルー２−デオキシグルコビラノシルーアミノーテオキソメチル−３，３−）リメチレンイミノージカルボン酸のジアンミン−白金（Ｉｌ）塩／複合体を得る。

実施例１６実施例１５の化合物をグリセリンモノステアレートと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、７Ｑｍｇ／ｍ２巴者体表面積を該患者に投与する。

犬皇亘土ニアセトニトリル３ｍｅ中のテトラ−０−アセチルーガラクトピラノシルーイソチオシアネーＮ、２ｇを３．３−トリメチレンイミノジカルボン酸０．４１３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍｊの水−アセトニトリル混合液（１：Ｉ　Ｖ／Ｖ）２．５ｍｇ中溶液溶液加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣＩ２ｓ：メタノール、９：ｌ）がイソチオンアネートの完全％　’（Ｔ７Ｅ４失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素す）　ＩＪウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣｆ！。

で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中での蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２ｇを水酸化バリウム・８Ｈ，００，３ｇと混合する。得ちれたものを、すでに水２０ｍ＋２との溶液としたシス−スルファト−ジアンミン− 白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得’ｐれた濾液を減圧下で蒸発させてテトラ−０ −７セチルーガラクトビラノシルーアミノーチオキソメチルー３．３〜トリメチレンイミノジカルボン酸のジアンミン−白金（Ｉｆ）塩／複合体を得る。

実施例１８実施例１７の化合物をグリセリンモノステアレートと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、７０ｍｇ／ｍ′患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１９アセトニトリル５ｍ１２中のテトラ−Ｏ−アセチル−グルコピラ／シルインチオシアネート１．２ｇを４，４−ピペリジンジカルボン酸０．４１３ｇおよびＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍ１２の水−アセトニトリル混合液（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）２５ｍ（！中温液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣＱｓ：メタノール、９　：　１）がインチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨＣ（！　、で抽出する。水性層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中での蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体０．５２ｇを水酸化バリウム・８Ｈ，ＯＯ，３ｇと混合する。得られたものを、すでに水２０ｍ１！との溶液としたシス−スルファト−シクロヘキサン−１，２−ジアンミン−白金（ＩＩ）０．４ｇに添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて４　ＣＣＣ（テトラ−０−アセチル−グルコピラノシル）−アミノコチオキソメチルコアミノＥ−４，４−ピペリジンジカルボン酸の１．２−シクロへ牛すンージアンミ／−白金（ＩＩ）塩／複合体を得る。

実施例２０実施例１９の化合物をヒドロキシプロピルセルロースと混合シて経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、１００ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例２１２−（アセチルアミノ）　−３，４，６−トリー〇−アセチルー２−デオキシグルコピラノシルーアミノーチオキソメチルーイミノニ酢酸のシクロヘキサン−１，２−ジアンミン−白金（ＩＩ）塩および／スブタチンをマウスＰ３８８白血病に対してテストした。マウスＰ３８８白血病系は／スブタチンに対して感受性であることが知みれている。該白血病を雌ＤＢＡ／２マウスで腹腔内に維持した。

投与に先立ち、シスプラチンをエタノールに溶解した。次いで、溶液を５％エタノール、９５％滅菌水に調整した。２−（アセチルアミノ）−３，４，６−トリー〇−アセチルー２−デオキシグルコビラノシルアミノ−チオキソメチルーイミノニ酢酸のシクロヘキサン−１，２−ジアンミン−白金（ｎ）塩を投与の直前に４°Ｃにて滅菌水に溶解した。

１ｘｌＯ＠Ｐ３８８白血病細胞の腹腔内移植の後第１日に各化合物をＣＤ２Ｆ、雄マウスの群に腹腔内投与した。各化合物のＰ３８８抗白血病活性を平均生存日数および寿命増加のパーセンテージ（％ＩＬＳ）によって評価した。

％ＩＬＳは以下のごとくに計算する：％Ｉ　ＬＳ＝　（Ｔ−Ｃ）／Ｃｘ　１００ここに、Ｔは処理マウスの平均生存日数であり、Ｃは未処理マウスの平均生存日数である。実験の結果を以下の表に示す。

シスプラチン　１０ｍｇ／ｋｇ　８３　１７．４本発明　１００ｍｇ／ｋｇ　８０　１７ｕ、１実施例２２ジカルボン酸リガンドの調製３．４．６−トリー〇−アセチル−２−（アセチルアミ／）−２＝デオキシグルコピラノシルイソチオ／アネートをアスパラギン酸およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの水−アセトニトリルの混合液中溶液に添加する。混合物を、薄層（クロロホルム：メタノール　１０：１）が反応の完了を示すまで暗所にて室温で撹拌する。アセトニトリルを除去し、水層を１０％炭酸水素ナトリウムで塩基性化する。塩基性溶液を２ｘ７５ｍ（ｌ　ＣＨｔＣＱ　ｔで抽出し、１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチル２ｘｌＯＯｍｆｆで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して２−ニ［ｃ３，４．６−トリー〇−ア七チル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシル］アミノコチオキソメチルコアミノコブタンニ酸を得る。融点：１２４〜１２実施例２３シス−スルファト−Ｄ　Ａ　ＣＨ−白金（ＩＩ）の調製に、Ｐ　ｔ　Ｃ（！　、の新たに調製した溶液に蒸留水中の等モル量の１゜２−シクロへ牛サンジアミンを添加する。この混合物を、光から保護した窒素雰囲気中、室温にて８時間反応させる。沈殿を順次、１０％塩酸、水、エタノール、アセトンおよびエーテルで洗浄する。

−晩ｐ　、ｏ　、上の真空で乾燥した後、シス−ジクロロ−（１，２−シフへキサンジアンミン）−白金（ｎ）を、暗所にて、窒素雰囲気下で、蒸留した脱ガス水中の等モル量の硫酸銀と３６時間撹拌する。

塩化銀洗穀を除去し、濾液を凍結乾燥してシス−スルファ）　−Ｄ　ＡＣＨ−白金（Ｉｔ）を得る。

実施例２４実施例２３に従ってシス−スルファ）　−Ｄ　Ａ　ＣＨ−白金（■）を調製する。適当なジカルボン酸リガンドを用いてＬ−アスパラギン酸バリウムを系内で調製する。該シスースルファトーＤＡＣＨ−白金（ｎ）およびＬ−アスパラギン酸バリウムを合し、暗所にて、窒素雰囲気中、２時間撹拌する。硫酸バリウム沈殿を濾過して除き、濾液を約２ｍ（２まで濃縮する。濃縮溶液にアセトンを添加して、白色沈殿を得る。さらに、この沈殿をアセトンおよびエーテルで順次洗浄して精製する。得られた生成物は（Ｌ−アスパルタートー０゜０’）−（１，２− シクロヘキサン−ジアンミン−Ｎ、Ｎ’　）−白金（ＩＩ）である。（２４０で茶色となり、２８０で分解する）。

実施例２５シス−ｐｔ　（ＮＨｓ）Ｌ　５．１ミリモルを、脱ガスした蒸留水２００ｍ１２中の硫酸銀５ミリモルに添加し、暗所にて室温で４時間撹拌する。Ａｇ＋沈澱を濾過して除去し、濾液を約８０ｍ１２まで濃縮する。実施例２２に従って調整した適当なジカルボン酸リガンドヲ用い、バリウム２−二に３，４．６−トリー〇 −アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ−２−テオキ／−アルファーＤ−グルコピラ／シル］アミノコチオキソメチルコアミ７コブタンジオエート５ミリモルの溶液を系内に調製する。該バリウム化合物をシス−ジアンミンスルファト−白金（ｎ）溶液と合し、混合物を室温で２時間撹拌する。硫酸バリウム沈澱を濾過して除去し、濾液を約１ｍ１２まで濃縮する。濃縮した溶液にアセトンを添加し、黄色沈澱を得る。

さろに、この沈澱を順次アセトンおよびエーテルで洗浄することによって精製する。？ｓるれた生成物はジアンミン（２−［［ｒ′Ｌ３゜４．６−トリー〇−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノシルコアミノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジオニー）−０，Ｏ’　］ −白金（ＩＩ）である。

（１９０で分解）実施例２６実ｍ例２３に従ってシス−スルファト−ＤＡＣＨ−白＆　（Ｉｔ）を調整する。

実施例２２に従って調整した適当なジカルボン酸リガンドを用い、バリウム２− 　二二二３．４．６−）リーＯ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミ／−２−テオキ７−アルファーＤ−グルコビラ／シルコアミノ二チオキソメチル二アミノニブタンジオエートを系内に調製する。シス−スルファト−ＤＡＣＨ−白金（ｎ）および”）’）ム２−　ｃ［Ｅ３．４．５−）ソー０−フ七チＡ−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルコピラノジルコアミノコチオキソメチル二アミノコブタンジオエートを合し、窒素雰囲気中、暗所にて２時間撹拌する。硫酸バリウム沈澱を濾過して除去し、濾液を約２ｍ１２まで濃縮する。濃縮した溶液にアセトンを添加し、白色沈澱を得る。さろに、順次アセトンおよびエーテルで洗浄することによってこの沈澱を精製する。得られた生成物は２−［［［Ｃ３，４，６−）！Ｊ−０−７セチルー２−　（Ｎ−７４ｚ＋ルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルフビラ／シル〕アミノ〕チオキソメチル］アミノ〕ブタンジオエート−０，０’　］　−（］１．２−シクへ牛サンジアンミン）−Ｎ、Ｎ’　−白金（ＩＩ）である。２００で茶色となり、２６０で分解。

実施例２７化合物２−　［［ＣＣ３，４，６−）　！Ｊ−０−アセチルー２−　（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシーアルフｙ−Ｄ−グルコピラノシルコアミノ］チオキソメチルコアミノ］ブタンジオエート−ｏ。

０’］−（１，２−シクロへ牛サンジアンミン）　−Ｎ、　Ｎ’　−白金（ｎ）およびシスプラチンをマウスＰ３８８白血病に対してテストした。該マウスＰ３８８白血病系はシスプラチンに対して感受性であることが知られている。白血病を雌ＤＢＡ／２マウスで腹腔内に維持した。

投与に先立ち、シスプラチンを滅菌生理食塩水（０，８５％塩化ナトリウム）に溶解した。化合物２−　［［［［３，４，６−トリー〇−アセチル−２−（Ｎ− アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファーＤ−グルフピラ／シル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジオニー）−０，Ｏ’　］　−（］１．２−シクへ牛サンジアンミン）−Ｎ、Ｎ’　−白金（Ｉｆ）を投与直前に４°Ｃにて滅菌水に溶解した。

１　ｘ　１０”Ｐ３８８白血病細胞の腹腔内移植の後第１日にＣＤ２Ｆ、雄マウスの群に各化合物を腹腔的投与した。各化合物についてのＰ３８８抗白血病活性を平均生存日数および寿命増加パーセンテージ（％ＩＬＳ）によって評価した。

％ＩＬＳは以下のごとくに計算する：％ＩＬＳ＝　（Ｔ−Ｃ）／Ｃｘ　１００ここに、Ｔは処理マウスの平均生存日数であり、Ｃは非処理マウスの平均生存日数である。実験の結果を以下の表に示す。

シスプラチン　１０ｍｇ／ｋｇ　９６　１５．７本発明　４００ｍｇ／ｋｇ　７６　１４．１本発明　８００ｍｇ／ｋｇ　毒性　− 国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１または２；Ｒ１は単糖類または二糖類あるいはその誘導体；Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される単糖類または二糖類あるいはその誘導体である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ２およびＲ３が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
４．Ｒ２およびＲ３が一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する請求の範囲第１項記載の化合物。
５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は単糖類または二糖類あるいはその誘導体、Ｒ２およびＲ３は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は、またはＲ２およびＲ３は一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
６．Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される単糖類または二糖類あるいはその誘導体である請求の範囲第５項記載の化合物。
７．Ｒ２およびＲ３が水素である請求の範囲第５項記載の化合物。
８．Ｒ２およびＲ３が一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する請求の範囲第５項記載の化合物。
９．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
１０．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
１１．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
１２．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
１３．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第５項記載の化合物。
１４．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第５項記載の化合物。
１５．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ２およびＲ３が前記定義に同じである請求の範囲第５項記載の化合物。
１６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは１または２；Ｒ１は単糖類または二糖類あるいはその誘導体；Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
１７．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第１６項記載の化合物。
１８．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される請求の範囲第１６項記載の化合物。
１９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０または１、Ｒ１は水素、−ＮＨＣＯ−アミド部位、−ＮＨＣＳ− チオアミド部位または−ＣＯ−カルボニル部位によって窒素原子に結合した単糖類または二糖類あるいはその誘導体よりなる群から選択され、Ｒ′は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２よびＲ３は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は、またはＲ２およびＲ３は一緒になって四員、五員または六員環構造上の隣接炭素原子に結合するか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって隣接炭素原子と融合環または二環を形成する；ただし、ｎが０である場合、Ｒ′およびＲ１は共には水素でない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２０．Ｒ１がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される単糖類または二糖類あるいはその誘導体である請求の範囲第１９項記載の化合物。
２１．Ｒ２およびＲ３が水素である請求の範囲第１９項記載の化合物。
２２．Ｒ２およびＲ３が一緒になって四員、五員または六員環構造上の隣接炭素原子に結合した請求の範囲第１９項記載の化合物。
２３．Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接炭素原子と融合環または二環を形成する請求の範囲第１９項記載の化合物。
２４．Ｒ２およびＲ３が一緒になって式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎ１は１、２、３、４、５または６から選択される］の基を形成する請求の範囲第１９項記載の化合物。
２５．Ｒ２およびＲ３が一緒になって式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎｌは１、２、３、４、５または６から選択される］の基を形成する請求の範囲第１９項記載の化合物。
２６．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１およびＲ′が請求の範囲第１９項で定義したに同じである請求の範囲第１９項記載の化合物。
２７．該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものであって、Ｒ１およびＲ′が請求の範囲第１９項で定義したに同じであり、ｎ′が１、２または３である請求の範囲第１９項記載の化合物。
２８．該化合物が（Ｌ−アスパルタートーＯ，Ｏ′）−（１，２−シクロヘキサンジアンミン−Ｎ，Ｎ′）−白金（ＩＩ）である請求の範囲第１９項記載の化合物。
２９．該化合物がジアンン−２−［［［［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２ −（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチル〕アミノ］ブタンジオエート−Ｏ，Ｏ′］−白金（ＩＩ）である請求の範囲第１９項記載の化合物。
３０．該化合物が２−［［［［３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］プタンジオエート−Ｏ，Ｏ′］−（１，２−シクロヘキサンジアンミン−Ｎ，Ｎ′）−白金（ＩＩ）である請求の範囲第１９項記載の化合物。