JPH03500641A - 精神分裂症用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 精神分裂症用薬剤 天゛皇　の　互矢　、 本特許出願は、両方とも１９８６年７月２８日に出願された米国特許出願第８９ １　、２２３号および同第８９Ｌ２６２号の一部継続出願であり、前記出願は１ ９８６年１２月２０日に出願された米国特許出願第８１１．７６８号の一部継続 出願であり、これは１９８４年８月１３日に出願された米国特許出願第６４０． ６８５号であって現在米国特許第４，５６４，６２８号であるものの一部継続出 願であり、これは１９８３年１月３日に出願された米国特許出願第４５５．１． ４４号であって現在は放棄されているものの一部継続出願である。本特許出願は また１９８６年３月１７日に出願された米国特許出願第８３９．９７６号の一部 継続出願でもあり、これは１９８４年８月１３日に出願された米国特許出願第６ ４０．６８５号であって現在米国特許第４，５６４，６２８号であるものの一部 継続出願であり、これは１９８３年１月３日に出願された米国特許出願第４５５ ．１４４号であって現在放棄されているものの一次継るものである。

二里至宜景 ヱ皿少分見 本発明は一般にヒトの精神分裂症疾患の治療に有用な置換された２−アミノテト ラリンに関する。

宜景肢土 精神分裂症疾患は、機能性を損ないそして思考、感覚および挙動の障害を含む精 神病症候群により特徹すけられる慢性傾向を示す神経疾患である。精神分裂症疾 患診断のための基準のいくつかは幻想、幻覚、正式な思考の障害、および早期レ ベルの機能性からの低下である。精神分裂症からは特に器質性精神疾患または精 神薄弱は除外される。

精神分裂症は世界的に分布しており、そしてアジアおよびヨーロッパ人口の研究 で見出されたように有病率０．２〜１％である。米国およびソ連で見出される率 は、これらの国で用いられる基準がしばしばより広いとはいえ高いことがわかっ ている。

精神分裂症は青年後期または成人初期に現われてくる。有効な治療形態を用いて さえ、精神分裂症患者は精神病愚者および知能遅れの患者の病院ベッドの約半分 ；そしてすべての利用可能な病院ベッドの約２を占めると言われている。精神分 裂症は低社会経済層に高い有病率が見出され、これは社会組織無秩序とその結果 のストレスに帰因することがわかってきた：しかしまた低社会経済層との関連の 一部は、精神病予備段階の患者が社会の階級をこぼれ落ちるために、生じること も明らかである。

精神分裂症が遺伝および環境要因の両方の組合わせにより起こるものと考えられ ているとはいえ、精神分裂症患者の親族の約１０％は精神分裂症と認められるで あろう。すなわち、精神分裂症が少しでも生じるには遺伝的素因がたぶん必要で ある。精神分裂症の主な治療は、熟練したカランセラー、社会的支援音、リハビ リおよび再訓練の治療関係の発展を組合わせた化学療法である。

精神分裂症の認められた治療は、神経弛緩薬たとえば非経口的または経口的に投 与されるハコペリドール、クロルプロマジンまたはチオリダジンの投与である。

これらの化合物の作用形態の最も広く認められん理論は、これらがＣＮＳにおけ るドパミンレセプターを遮断することである（ジーマンＳｅｅｍａｎ、　Ｐｈａ ｒｍ−ａｃｏｌ、Ｒｅｖ、　３２，２２９−３１３．１９８０）。精神分裂症の 生化学的治療に選択される他の薬剤は、ブチロフェノン、チオキサンチン、ジヒ ドロイントレンおよびジベンゾキシアゼビンである。

最近、精神分裂症治療用の異なった化学物質の使用を記載した特許が多く公開さ れている。たとえば、米国特許第４，５７７．０２０号には特定のアミノアルキ ルおよびアミノアルケニルトリアゾールが有効な精神病治療薬として記載されて いる。米国特許第４．５８８，７２１号には精神分裂症の陰性症状を予防する方 法として、有効薬剤としてベンゾアゼピンとして定義される化合物群を使用する ことが記載されている。米国特許第４．５９３．０４１号は精神分裂症の治療に ベンゾピロン型薬剤を利用している。米国特許第４，６２６，５４９号は、特定 の３−アリールオキシ−３−フェニルプロピル−アミンが精神分裂症の治療に使 用されうろことを示唆している。最後に、米国特許第４，６２０，９７７号には 特定のＮ、ｌ１ｌ−ジメチル化インドールアミンが精神分裂症の治療に有用であ ると記載している。

病気の神経化学的性質に関して多くの理論がある一方で、精神分裂症が脳の特定 領域におけるドパミン含有神経の異常活性からくるものであるということが原人 かの研究者により考えられている。最近、精神分裂症の治療に対する新規アプロ ーチが、典型的神経弛緩薬を用いてシナプス後ドパミンレセプターを遮断するよ りむしろドパミンオートレセプター（ドパミン合成８よび放出をｉＩ！節するＤ ２型のもの）を選択的に刺激することにより恐らく達成されうるということが提 案されている（ノルツアー、５ｃｈｉｚ、Ｂｕｌｌｎ、Ｊ　４５６−４７５．１ ９８０）。またこれがより少ないＣＮ５−関連副作用をもたらすことも推論され ている。

２つのドパミン作動薬すなわちアポモルフインおよびＮ−プロピルノルアポモル フインの場合、ｂｎ床的研究は上記提案を支持する傾向にある（タミンガら（Ｔ ａｍｉｎｇａ　ｅｔ　ａｌ、）、　５ｃｉｅｎｃｅ。

２００　５６７−５６８．１９７８；タミンガら、Ａｒｃｈ、　Ｇｅｎ、　Ｐｓ ｙ、　４３．３９８−４０２）。すなわち、ドパミンオートレセプターにおける 選択的作用を有する新規ドパミン作動薬を発見することに非常な興味がある。ジ エン、シイ、ファン　オーネら（Ｊ、Ｃ，Ｖａｎ　０ｅｎｅ　ｅｔ　ａｌ、）。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇＬ　８７（ １９８３）＋　ｐ、４９１−４９５およびジエン、シイ、ファン　オーネら、Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１０２（ １９８４）、　ｐｌｏｌ−１１５ならびにＡｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓｉｎ　 Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ＋＋＋１ｓｔｒｙ　−−−−２（Ｌ　５章、“ドパ ミンレセプターおよびドパミン作動薬″°シャウスら（Ｓｃｈａｕｓ　ｅｔ　ａ ｌ、）を参照。

したがって、上述のことから精神分裂症の治療に有効な化学薬品または薬剤に対 する研究が続けられていることが明らかである。

２１図１」要 本発明は、次式： （式中、 Ｒ＋は縮合環を有する有機基、フェニル、ピリジル、（Ｘは酸素原子または硫黄 原子である。）記載の芳香環のいずれかがヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド 、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、スルフェー ト、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび異原子置換ヒドロカルビ ル基であってその際前記異原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄およびリン原子か らなる群から選択され、前記ヒドロカルビル基は炭素原子数１〜１２からなるも のである基で置換されてもよいさらに置換されたこれらの誘導体であり、Ｒ２、 Ｒ３およびＲ４は各々ＨおよびＯＡからなるからなる群から選択され、 Ｒ５はヒドロカルビル基からなる群から選択され、ｎは２または３であり；ただ し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨであり、　Ｒ２、Ｒ３およびＲ ６の少なくとも１つはＨではなく、そしてＲ２とＲ４が、両方とも〇八であるこ とはない。）で表わされる光学活性化合物またはラセミ化合物からなる群から選 択される化合物の有効量を精神分裂症患者へ投与することからなる精神分裂症症 状の治療法を提供するものである（但し、Ｒ１がｍ−ヒドロキシフェニル、フェ ニルまたは２−チェニルである場合、化合物は光学活性である。）。

本発明の方法において、前記基がさらに置換されていないことが好ましい。

Ａは好ましくはＨであるかまたはフェニル基および炭素原子数１〜１２のアルキ ル基からなる群から選択され、そしてさらに好ましくはＡは炭素原子数１〜３の アルキル基である。

Ｒ，で表わされるさらに好ましい基は、チェニル、フェニル、ヒドロキシフェニ ル、フラニルおよびナフタレニル基、たとえば２−チェニル、３−チェニル、３ −ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル基等である。

本発明での使用にさらに好ましい化合物において、ｎは２でれ、たとえばＲ４お よびＲ５はＨでもよい。

最後に、本発明方法での使用に選択された化合物は、はとんどシナプス後ドパミ ンレセプターを作動させることなく、たとえばヒトにおいてシナプス前Ｄ２ドパ ミンレセプターを活性化しうる光学活性化合物であることがより一層好ましい。

特に、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ＝〔２−チェニル〕エチル アミノ）テトラリンのデキストロ（＋）鏡像体が本発明方法での使用に特に好ま しいことが見出されている。

見回３影吸 本発明方法で有用な化合物は、参考としてここに編入した上述の特許出願に記載 された方法により作られる。特に好ましい化合物は次のとおりである； Ｒ３は縮合環を含む有機基であり、その際Ｒ１は次式：（式中、Ｙはヒドロキシ 、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アシルア ミノ、カルボキサミド、スルホンアミド、ヒドロカルビルおよび異原子置換ヒド ロカルビル基からなる群から選択され、その際前記異原子はハロゲン、窒素、酸 素、硫黄およびリン原子からなる群から選択され、前記ヒドロカルビル基は炭素 原子数１〜１２からなり、ａは０〜３の整数である（Ｒ，は縮合環のいずれかの いかなる位置においても、−（ＣＨ２）、、−を介して窒素原子に共有結合して いてよい。））の基の群から選ばれる化合物。さらに好ましくは、Ｙは炭素原子 数５未満であり、ａは０または１である。この群の特定の好ましい化合物は次の ものを含む：２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［ナフタレニル〕エチルアミノ 〕−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［４−イン ドリル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル −Ｎ−２−［ベンゾチェニル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２ −（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−３−（ベンゾチェニル〕エチルアミノ）−５−ヒド ロキシテトラリン；Ｒ，がフェニルおよび／または置換されたフェニル基であり 、（式中、Ｙおよびａは上述の定義のものである。）で表わされる基の群から選 択される化合物。この群の特定の好ましい化合物は次のものを含む： ２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−（フェニル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキ シテトラリン、 ２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［４−ヒドロキシフェニル〕エチルアミノ） −５−ヒドロキシテトラリン、および２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−（３− ヒドロキシフェニル〕エチルアミノ〕−５−ヒドロキシテトラリン；（式中、Ｘ １Ｙおよびａは上述の定義のものである。）で表わされる基からなる群から選択 される化合物。この群の特定の好ましい化合物は次のものを含む： ２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−（２−チェニル〕エチルアミノ）−５−ヒド ロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−（３−チェニル〕エチル アミン）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２ −フラニル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロ ピル−Ｎ−２−［３−フラニル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、 ２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２−チェニル−４−メチル〕エチルアミノ ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２−チェ ニル−３，４，５−トリメチル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、 ２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−Ｃ２−チェニル−５−クロロ〕エチルアミノ ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−Ｃ２−チェ ニル−４−プロモー５−メチル〕エチルアミン）−５−ヒドロキシテトラリン、 ２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ２［２−チェニル−４−メチル−５−エチル〕エチ ルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、 ２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［３−ベンゾチェニル〕エチルアミノ）−５ −ヒドロキシテトラリン、および２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［３−ベン ゾチェニル〕エチルアミノ〕−５−ヒドロキシテトラリン。

本発明は、精神分裂症患者へ前記化合物の１つの治療有効量を投与することによ り患者の脳におけるドパミンの合成および放出を調節するり、ドパミンオートレ セプターでの応答を引き起こすことからなる治療方法を提供するものである。一 般に、薬理学的に有効な日用量は、１日当り０．０１■／ｋｇ〜１００■／ｋｇ 。

好ましくは約０．１■／ｋｇ〜２５■／ｋｇであり、勿論特定のいかなる場合に も適当な投与量を選択する場合に、患者の体重、全体的健康度、代謝、年齢およ び薬に対する応答に影響を及ミす他の要因について考慮されなければならないこ とは留意すべきである。特に好ましい投与量は１日当り１．０■／ｋｇである。

本発明の他の実施態様は、前記式で表わされる化合物約２■〜５００■からなる 単位投与形態の薬剤組成物を提供することである。

薬剤組成物は経口投与に適する形、たとえば錠剤、水性もしくは油性懸濁剤、分 散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロ ップもしくはエリキシル剤である。経口用途を意図する組成物は、薬剤組成物の 製造技術に公知のいかなる方法によっても調製されうる。そしてこのような組成 物は、甘味料、着香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上 の薬剤を含有して薬剤学的に上品で味の良い製剤とすることもよい。錠剤は錠剤 の製造に適する非毒性の薬剤学的に許容されうる賦形剤と混合した有効成分を含 む。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナ トリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊 剤たとえばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤たとえばデンプン 、ゼラチンもしくはアカシア；および滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸またはタルクである。錠剤は未被覆であるかまたは胃腸管における 崩壊および吸着を遅らせるための公知技術により被覆してこれによりより長期間 にわたって作用を持続するようにしてもよい。

、経口用配合剤はまた、有効成分を不活性固形希釈剤たとえば炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムまたはカオリンと混合してなる硬質ゼラチンカプセルとしてま たは有効成分を油状基剤たとえばビーナツツ油、液状パラフィンまたはオリーブ 油と混合してなる軟質ゼラチンカプセルとしても提供される。

水性懸濁液は水性懸濁液製造に通ずる賦形剤と混合した有効成分を含む。このよ うな賦形剤は懸濁化剤でありたとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ ム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤 または湿潤剤は天然産生ホスファチドたとえばレシチン、またはアルキレンオキ シドと脂肪酸の縮合生成物たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエ チレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物たとえばヘブタデセチレ ンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから 誘導される部分エステルとの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビトー ルモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物 から誘導される部分エステルとの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンツルビ クンモノオレエートである。水性懸濁液はまた保存剤１つ以上、たとえばエチル 、ｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロキシヘンゾエート、着色剤１つ以上、着香料１ つ以上および甘味料１つ以上たとえばショ糖、サッカリンまたはナトリウムもし くはカルシウムシクラメートを含んでもよい。

水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒 は分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合した有効成分 を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤はすでに言及したもの により例示される。追加の賦形剤たとえば甘味料、着香料および着色剤もまた存 在してよい。

シロップおよびエリキシル剤には甘味料たとえばグリセロール、ソルビトールま たはショ糖が配合される。このような配合物はまた粘滑剤、保存剤、香料および 着色料を含んでいてよい。

薬剤組成物は滅菌注射製剤たとえば滅菌注射水性懸濁液の形でもよい。この懸濁 液は上述したこれらの適当な分散剤または湿の滅菌注射溶液または懸濁液でよく たとえば１，３−ブタンジオール溶液でよい。

薬剤組成物は、組成物１００重量部毎に有効成分５〜９５重景部が存在するよう に錠剤化されまたはその他に配合されうる。単位投与形態は一般に上述した配合 物の有効成分約１．１１ｇ〜約１００ｍｇを含む。

前記配合物の検討から本発明組成物が経口または非経口投与されうろことが明ら かである。ここで使用される用語「非経口」とは皮下注射、静脈内、筋肉内もし くは胸骨内注射または注入技術を含む。組成物はまた米国特許第４，４０５．６ １６号に記載されたように適当な経皮吸収促進剤を使用して経皮的に投与されう る。好ましい促進剤は１−ｎ−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンである。

本発明を実施する方法を説明するために、次の実施例を提供する。しかしながら 実施例は説明の目的のためであり、本発明を特定の物質または条件のいずれにも 限定するものでないことは理解されるべきである。

実施例 中枢神経系におけるシナプス前またはシナプス後ドパミン作動レセプター機能の いずれかに対する動物試験モデルを用いて、２−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−（ ２−チェニル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｎ−０４３７）の （＋）および（−）立体異性体の効果を比較する。精神分裂痘の治療に対しドパ ミン作動薬がシナプス前またはオートレセプターを活性化することが望ましいと 信じられている（たとえば、タミンガら（Ｔａｍｍｉｎｇａ　ｅｔ　ａｌ、）、 　５ＣＩＥＮＣＥ、　Ｖｏｌ、２００１９７８年５月５日、ｐｐ５６７−８およ びノルツァーら（Ｍｅｌｔｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ ａｃ−ｏｌｏｇｙ　（１９８３）　８１：　３７−４１参照）。

シ　ブス■ドパミンレセブ　−ｊ −ブチロークトン（ＧＢＬ）モー′ル Ｔ−ブチロラクトン（ＧＢＬ）　、（８，７ミリモル／ｋｇ、腹腔内）はラット の脳の線状体（ｓｔｒｉａｊｕｍ）および嗅覚結節（ｏｌａｆａｃｔｏｒｙｔｕ ｂｅｒｃｌｅ）におけるドパミン合成の著しい増加を起こす。このモデルにおい て増加するドパミン合成を妨ぐことのできる薬剤の力がドパミン作動神経のシナ プス前末端における薬剤の直接効果の指数と考えられる（ウォルターズ、ジエイ 、アール（Ｗａ−Ｈｅｒｓ、　Ｊ、Ｒ，）およびロス、アール、エイチ（Ｒｏｔ ｈ、　Ｒ，Ｈ，）、　１９７６゜ノイニン・シュミーデルス（Ｎａｕｎｙｎ−５ ｃｈｍｉｅｄｅｌｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、）、　２９６　：　 ５−１４）。

ファン　デル　ヴアイデ（Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｗｅｉｄｅ）らの方法（１９８６゜ Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１２５：２７３−２８２）が使用さ れた。各試験薬を４〜５匹のラットへ腹腔内投与し、５分後、ＧＢＬを注射した 。

線状体および嗅覚結節におけるドパミン合成は、３−ヒドロキシベンジルヒドラ ジン・２ＨＣ１（（Ｌ４７ミリモル／ｋｇ、腹腔内）を用いたデカルボキシラー ゼ阻害に続いてジヒドロキシフェニルアラニンレベルを測定することにより評価 される。Ｌｏｇ投与量−効果曲線を用いてＥＤＳ。とＥＤ、、。、すなわちそれ ぞれ５０％または１００％ＧＢＬ効果を逆転させる投与量を計算する。（＋）　 Ｎ−０４３７と（−）Ｎ−０４３７を用いた結果を次の第１表に示す。

（＋　）　Ｎ−０４３７０，１８０，２２（−）　Ｎ−０４３７０，１３０，２ ０アポモルフイン　１．１　１．７ Ｎ−０４３７の立体異性体は両方ともシナプス前ドパミンレセプターに対するこ のインビボモデルにおいて作動薬として同様に有効であった。両方とも対照ドパ ミン作動薬であるアポモルフインよりも有効であった。

マウスにおしる　・　）重°庁の ドパミン作動薬による署歯動物の自発的移動活動の抑制はドパミンオートレセプ ターを介して伝達されるものと思われる（マーチン、シイ、イー、　（Ｍａｒｔ ｉｎ、Ｇ、Ｅ、）およびベンゾスキーアール、ジェイ、（Ｂｅｎｄｅｓｋｙ、Ｒ ，Ｊ、）＋　１９８４．　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　２２９ニア０６−７１１）。

この試験で使用される方法は、ハゼルホフ、ビイ、う（Ｈａｚｅ−のであった。

薬剤を雌のスイスマウスへ腹腔内注射し、５分後動物を四角い活動ケースへ入れ ここで種度活動度をオートメックス（Ａｕｔｏｍｅｘ）運動能力メーターで測定 した。

（＋）　Ｎ−０４３７と（−）　Ｎ−０４３７，ａヨび（＋　）　Ｎ−０４３７ （７）　−Ｉｌ、　セミ混合物１０μｍｏＩ／ｋｇを用いた結果を第２表に示す 。

対　照　２２３６±９３　（１０） （＋）　Ｎ−０４３７（サリーン）４７０±７４　（６）（−）　Ｎ−０４３７ ６６０±８２　（６）（±）　Ｎ−０４３７４４９±８２　（６）Ｎ−０４３７ の両方の立体異性体はドパミンオートレセプター活性他剤用のマウス移動活動モ デルにおいて同様に有効であった。

シ　プス″′バミンレセプ　−ｊ −・トにおする血声Ｊ、゛ 典型的挙動たとえば連続的なかじり、かみつき、なめることが、シナプス後ドパ ミンレセプター刺激の後で観察される（エルンスト、ニー、エム、（Ｅｒｎｓｔ 、Ａ、Ｍ、）＋　１９６７＋　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ−ｏｌｏｇｉａ、　 １０：３１６）　、ファン　デル　ヴアイデ、ジェイら（νａｎｄｅｒ　１ｒ４ ｅ］ｄｅ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ）の方法（１９８６，Ｅｕ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、、　１２５：２７３−２８２）を用いて、（−）　Ｎ−０４３７または（ ＋）　Ｎ−０４３７のいずれかを腹腔内注射した族ラットにおける典型的挙動の 程度を評価する。（−）　Ｎ−０４３７は１．７μｍｏｌ／ｋｇで最大作用の半 分となる。

しかしながら、（＋　）　Ｎ−０４３７は１０（１＋ｇ／ｋｇまでの投与量でシ ナプス後ドパミンレセプター活性に対するこの試験で不活性であった。

６−ヒドロキシドパミン　−・・トにおしる　ロ゛１ドパミン作動薬は６−ヒド ロキシドパミンの予備注射により起こされる異質の片側障害であるラットにおけ る対何性旋回挙動を起こす。旋回は除神経状態の非常に敏感なシナプス後ドパミ ンレセプターの刺激を介するものと思われる。（マーシャルとウンゲルステット （Ｍａｒｓｈａｌｌ　ａｎｄ　Ｌｌｎｇｅｒｓｔｅｄｔ）　、１９７７、　Ｅｕ ｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　４１：３６１−３６７）　、ファンデルヴエルフ （Ｖａｎ　ｄｅｒＷｅｒｆ　ｅｔ　ａｌ、）（１９８４）の方法Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐ ｈａｒｍａｃｏ１．１０２：３８７−３９９）が用いられた。（−）　Ｎ−０４ ３７、（＋）　Ｎ−０４３７および（±）　Ｎ−０４３７（ラセミ混合物）を投 与量１μｍｏｌ／ｋｇで腹腔内投与し、そして動物を直ちに自動回転メーターへ 入れた。

回転数／３０分 （−）　！７−０４３７　２７８±３９（４）（＋）　Ｎ−０４３７０±５（４ ） （±）　Ｎ−０４３７１７１±３２（４）（−）Ｎ−０４３７はこのシナプス後 ドパミンレセプターモデルで重要な活性を示すが一方（＋）　Ｎ−０４３７は何 の効果も示さなかった。

上述の点からみて、シナプス前Ｄ２ドパミンレセプターがシナプス後ドパミンレ セプターを明らかに活性化することなく活性化されることがはっきりしている。

この発見は、ドパミン作動薬とシナプス後ドパミンレセプターとの相互作用に伴 なう副作用を起こすことなく精神分裂症の症状の治療を行ないうるであろう。

本発明の特定の実施態様を記載したが、勿論本発明がこれらに限定されるもので なく多くの明らかな変形を行なうことができそして請求の範囲に属するであろう いかなる変法も本発明に含まれることは理解されるべきである。たとえば、本発 明はドパミン作動神経の増強された機能を含むと考えられる他の疾患、たとえば ハンチントン舞踏病、トウーレット症候群および繰病に使用されうる。

国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は縮合環を有する有機基、フェニル、ピリジル、▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等 があります▼（ここで、Ｘは酸素原子または硫黄原子である）および▲数式、化 学式、表等があります▼からなる基の群から選択されるか、または上記基の芳香 環のいずれかがヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ，アシルアミノ、 カルボキシアミド、トリフルオロメチル、スルフェート、スルホンアミド、ハロ ゲン、ヒドロカルビルおよび異原子置換ヒドロカルビル基（ここで、前記異原子 はハロゲン原子、窒素原子、酵素原子、硫黄原子およびリン原子からなる群から 選択されるものであり、前記ヒドロカルビル基は炭素原子数１〜１２からなるも のである）で置換されてもよいさらに置換された上記基の誘導体から選択され、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々ＨおよびＯＡからなる群から選択されるものであり 、その際ＡはＨまたはヒドロカルビル基もしくは▲数式、化学式、表等がありま す▼からなる群から選択されるものであり、−Ｒ５はヒドロカルビル基からなる 群から選択され、そしてｎは２または３であり；ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨでは なく、Ｒ２およびＲ４は両方ともＯＡであることはない。）で表わされる光学活 性化合物またはラセミ化合物からなる群から選択される化合物（ただし、ＲＩが ｍ−ヒドロキシフェニル、フェニルまたは２−チエニルである場合、化合物は光 学活性である）の、精神分裂症治療用薬剤の製造のための使用。
2. ２．基がさらに置換されていない請求項１に記載の使用。
3. ３．Ａがフェニル基および炭素原子数１〜１２のアルキル基からなる群から選択 される請求項２に記載の使用。
4. ４．Ａが炭素原子数１〜３のアルキル基から選択される請求項３に記載の使用。
5. ５．ＲＩがチェニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、フラニルおよびナフタレ ニル基からなる群から選択される請求項４に記載の使用。
6. ６．ｎが２である請求項５に記載の使用。
7. ７．Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨおよび▲数式、化学式、表等があります▼からな る群から選択される請求項６に記載の使用。
8. ８．前記ＲＩが２−チエニルおよび３−チエニルからなる群から選択される請求 項７に記載の使用。
9. ９．Ｒ４およびＲ３がＨである請求項８に記載の使用。
10. １０．ＲＩが２−チエニルである請求項９に記載の使用。
11. １１．前記化合物が光学的に活性な化合物である請求項１に記載の使用。
12. １２．前記化合物が光学的に活性な化合物である請求項１０に記載の使用。
13. １３．前記光学的に活性な化合物がデキストロ（＋）光学的対掌体である請求項 １２に記載の使用。