JPH03501386A - エタノール及びグリセロールモノオレエートを含む透過促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エタノール及びグリセロールモノオレエートを含む透過促進剤 本発明の分野 本発明は薬物及び他の生物学的に活性な薬剤の経皮投与に関する。特に、本発明 は、経皮薬物投与系に組み込まれた時に薬物の経皮吸収を促進するための新規な 方法と組成物に関する。

尚、更に特別に、それへの限定なしに、本発明はグリセロールモノオレエート（ Ｇ？’ＩＯ）とエタノールの混合物を使用する薬物の経皮投与に関する。

本発明の背景 薬物の非経口的投与の経皮経路は、他の投与経路にまさって、多くの利点を供給 し、多様な薬物またはその他の有効な薬剤の経費投与系は例えば米国特許第３． ５９８．１２２号；第３．５９８．１２３号；第４，３７９，４５４号；第４． ２８６．５９２号；第４，３１４，５５７号及び第４，５６８，３４３号に述べ られている：これらの特許のすべてが参考文献としてここに取り入れられている 。多くの例で経皮投与の理想的な候補であると思われる薬物は、無傷な皮膚を通 しての透過性がそのように低く、適当な大きさの系から治療上効果的な速度で投 与されえないことがわかっている。

皮膚透過性を増加させようと努めて、皮膚を種々の科学薬品で前処理すること、 又は透過促進剤の存在下で、薬物を同時に投与することが提案されている。此の 目的のために、米国特許第３，４７２，９３１号、第３，５２７，８６４号、第 ３．８９６，２３８号、第３，９０３，２５６号、第３．９５２．０９９号、第 ４，０４６，８８６号、第４．１３０．６４３号、第４．１３０，６６７号、第 ４，２９９，８２６号、第４，３３５．１１５号、第４，３４３，７９８号、第 ４，３７９，４５４号、第４，４０５，６１６号、及び第４，７４６，５１５号 （これらのすべては参考文献としてここに取り入れられている）英国特許第１　 、００１　、９４９号及びイドソンＩｄｓｏｎの「バーキュティニアスアブソー プション（Ｐｅｒｃｕｔａｎｃｏｕｓ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）　Ｊジェイ６フ ァーム・サイ（Ｊ、Ｐｈａｒｍ／Ｓｃｉ、、）　６４巻、ｂ６号、１９７５年６ 月、９０１−９２４頁（好ましくは９１９−９２１頁）に述べられているように 、種々の物質が示唆されている。

透過促進剤は、有用であると見なされるためには、少なくとも一つの、そして好 ましくはかなりの数の薬物に対する皮膚の透過性を高める能力を持たねばならな い。更に重要なことは、透過促進剤が合理的な大きさの系（好ましくは５−５０ ｃｉｌｌ）からの薬物投与速度が治療上のレベルであるように皮膚透過性を高め ることができなければならない。さらに、促進剤は、皮膚表面に施用された時に 長期間暴露に於てと、閉塞下で非毒性、非刺激性でなければならず、反復暴露に 於て非感作性でなければならない。促進剤は、好ましくは、無臭で、灼熱感また は刺痛惑をもたらさない薬物を投与可能でなければならない。

本発明は皮膚を通しての薬物透過性を大きく増加させ又、皮膚への薬物の施用と 望ましい治療上の効果の達成との間の時間のずれを減らす。

透過促進剤を組み合わせることは当業会に於て公知であるが、本発明はエタノー ルとＧＭＯの新規の組み合わせを使用する；それらの組み合わせの効果は、ＧＭ Ｏ又はエタノールのみのいづれかの使用にまさって重要な、そして驚くべき改良 である。

本発明の摘要 薬物、エタノール及びＧ？ＩＯの体表面への同時使用により動物及び人の体表面 の透過性、特に皮膚の透過性を増加することが本発明の一つの目的である。

図面簡単な説明 第１図は、本発明に従う経皮薬物投与系の一つのＢ様の断面図であって、速度制 御膜を使用する。

第２図は、本発明の経皮薬物投与系の別の態様の断面図である。

第３図は、本発明に従う経皮薬物投与系のさらに別の態様の断面図であって、速 度制御膜を使用する。

第４図は、本発明の経皮薬物投与系の別の態様の断面図である；そして 第５図は、本発明に従う経皮薬物投与系の別の態様の断面図であって、接着性オ ーバーレイを使用する。

第６図は、３５＃Ｃで死体皮膚を通っての経皮流量を示す棒図表であり、ハイド ロコーチジン対使用した透過促進剤；第７図は３成分相図で、エタノール／グリ セロールモノオレエート／水混合物、室温（２２＃Ｃ）と３５＃Ｃ！こ於ける、 の溶解の及び不溶解の範囲を示す；そして 第８図と第９図は本発明の成る態様から得られた増加した皮膚透過性を示すプロ ットである。

本発明の説明 本発明は、経皮薬物投与を助けるためにＧＭＯとエタノールを同時投与する。Ｇ ＭＯもエタノールも公知の透過促進剤であるが、本発明による両者の組み合わせ の効果は、エタノール又はＧＭＯのみのいづれかの使用を比較した時、薬物の透 過を劇的に増加させる（１０〜２０倍のオーダーかそれ以上）ことが示される． 本発明による改良された透過の増大は、比較的広い範囲のエタノール／ＧＭＯの 重量比にわたって得ることができる．本発明は、エタノール／Ｇ１５０重量比を 約５７９５乃至９７／３の範囲に、そして好ましくは８０／２０乃至４０／６０ の範囲に考える。

本発明は、皮膚を通っての透過性を高めることに、特別な有用性を見出す。しか しながら、本発明は粘膜を通っての流れを高めることに於ても有用である。更に 、本発明は、全身にも、局部的にも、活性な薬物の投与に於て有用である。我々 の発明によると、エタノール、ＧＭＯと投与すべき薬物は、適当な体表面に透過 関係にある薬物、エタノールそしてＧＭＯに配置され、好ましくは薬学的に許容 されるキャリアーに配置され、望ましい時間、その場所に維持される。薬物、エ タノール、及びＧ？ＩＯは、以下で更に完全に述べるように、例えば、軟膏、ゲ ル、クリーム、座薬又は舌下錠もしくは、バッカル錠として、体に直接施用され 得る、生理的に適合するマトリックス又はキャリヤー内に典型的に分散される． エタノール及びＧＭＯを、皮膚に局所的に施用する液体ビヒクルに分散する場合 、エタノール、ＧＭＯ及びビヒクルの濃度がこれらの成分に対して、単一液相が 存在するように選択される時、薬物の流れのより大きな増大が観察される。皮膚 に直接に施用される液体、軟膏、ローション、クリーム又はゲルの形で使用され る時、エタノールや水のような他の揮発性成分の蒸発を防ぐために、投与の側を 塞ぐことが好ましい。そのような組成物は、シュークロスモノココエートｓｕｃ ｒｏｓｅ　ｍｏｎｏｃｏｃｏａｔｅ　、サリチル酸のような安定剤、染料・稀釈 剤、顔料、安定剤、ビヒクル、不活性源側、ゲル化剤及び、当業会公知の局所性 組成物の他の成分のような他の透過促進剤を含む。

他の態様に於いて、薬物及び透過促進剤は、以下に更に完全に述べるように、経 皮投与装置から投与される。

一つの態様に於て、皮膚に対して過剰の薬物を投与するデバイスと、少くとも一 つのエタノール又はＧＭＯは、制御された、好ましくはかなり一定の速度で同時 投与される．薬物投与の速度は、その速度が意図的にコントロールされる促進剤 の投与速度により決められる。

この態様に於て、服用形体は身体を含む：（ａ）　基礎表面を持つ （ｉ）処理される皮膚の面積に少なくともほり等しい面積（　ｉｉ　）成る時間 にわたり皮膚の面積に接触させるようにする（ｉｉｉ）それにより薬物と促進剤 は、吸収のために皮膚の面積に存在する （ロ）その時間にわたり、その基礎表面に薬物を提供するためその基礎表面と連 絡するその薬物の供給を含む；（Ｃ）　前記時間にわたり、基礎表面で促進剤を 供給するように基礎表面と連絡するＧＭＯとエタノールの供給を含む；そして（ イ）任意にその基礎表面にＧＭＯ又はエタノールの少なくとも１つが提供される ような速度を維持するための手段を含む。

１つの態様において、その期間の実質的な部分にわたって、その基礎表面に提供 された薬物の量は処理された皮膚の面が吸収することのできる量よりも過剰であ り、そしてＧＭＯ又はエタノールの１種が提供される速度は、その期間の実質的 な部分にわたって実質上一定であるようにその薬物は供給される。その速度は （ｉ）その皮膚の面が吸収できる最大速度以下である、及び（ｉｉ）その薬物に 対するその皮膚面の透過性を実質上増加させるため他の透過促進剤の共通用で十 分であること。

本発明の方法は （ａ）　その期間にわたってその皮膚面に薬物を適用すること；及び ｂ）その皮膚面にＧＭＯおよびエタノールを共通用することを含む。

本明細書において「期間の実質的部分とは期間の少なくとも約６０％、好ましく は期間の約９０％を意味する。相関的に「実質上一定」ということはその期間に わたって±２０％以内、好ましくは±１０％以内の変化を意味する。

本発明は、人体表面及び皮膚を含む膜を通して普通に投与される広い概念での薬 物の投与と関連した用途を有していると信んじられる。

ここで用いるかぎり、「薬物」および「薬剤」なる表現は相互交換可能に用いら れ、生体に投与されて、通常な有効な好ましい効果を生ずる治療有効物質として 非常に広範囲に解釈されるように意図される。一般に、この表現には抗生物質と 坑ウィルス薬のような感染防止薬、鎮痛薬と鎮痛複合剤、食欲抑制薬、坑関節炎 薬、坑喘息薬、鎮痛薬、坑うつ薬、坑糖尿病薬、下痢止め、坑ヒスタミン薬、抗 炎症薬、坑片頭痛薬、乗物酔治療薬、制吐薬、坑腫瘍薬、坑パーキンソン病薬、 かゆみ止め薬、抗精神病薬、解熱薬、胃腸管と尿管を含めた鎮痛薬、坑コリン作 用性薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬を含 めた心血管製剤、β遮断薬、坑不整脈薬、坑高血圧薬、利尿薬、全身血管、冠状 血管、抹消血管および脳血管を含めた血管拡張薬、中框神経系刺激薬、鎮咳薬と 風邪薬、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩薬、 副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、神経刺激薬、鎮静薬、およびトランキラ イザーを含めた（これらに限定するわけではない）主要治療領域の全てにおける 治療剤を含む。

本発明者はヒドロコルチゾン、テトラカイン、リドカイン、ＰＩＲＯＸＩＣＡＮ 　、インドメタシン、ニソルジピン、ニフェジピン、ニカラジビンおよびニトレ ンジピンのような種の数個の似ていない薬剤用の透過促進剤としてエタノールと 叶０との混合物の有用性を証明した。本発明者は又より多くの薬物に適用可能な 組合せを信んする。代表的な非限定的薬物は例えばスコポラミン、二硝酸イソソ ルビド、ニトログリセリン、エストラジオール、クロニジン、コルチゾン、テオ フィリン、フェニルエフリン、テルブタリン、エフェドリン、ナルコチン、キニ ジン、二酢酸エストラジオール、プロゲステロン、ピロカルビン、フロセミド、 テトラサイクリン、インシュリン、クロルフェニラミン、スルファチアジド、プ ロプラノロール、テストステロン、ノルゲストレル、リドカイン、モルフイノン 、モルヒネ、ジヒドロコディン、ジヒドロモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコド ン、コディン、ノルコディン、ヒドロモルヒネ、ノルモルヒネ、ノルレボルファ ノール、ジヒドロコディン、ウアバイン、ブロモクリプチン、ハロペリドール、 グアナベンツ、サルブタモール、オキシブレノロール、ジブカイン、アルテノ− ル、ピンドロール、ベラパミル、プラゾシン、ドキサゾシン、ジルチアゼム、ア ルテノール、およびチモロールである特定な薬物に対する透過促進剤としての叶 ０とエタノールの混合物の効果は、死体の皮膚もしくは他の膜に対して慣習的な 拡散セルテストで実施したインビトロ透過測定ならびに例えば血中濃度もしくは 尿中濃度のインビボ測定によって当業者に容易に評価されるであろう。

本発明の１つの態様は、経皮的薬剤デリバリ−装置１０を示す第１図を参照して より理解される。装置１０は、以下の５層からなる多層積層物である：上記不透 過バック層に、透過促進剤貯蔵所１４、透過速度制御膜１６、薬剤貯蔵所１８、 接着１２０および剥離可能な剥離ライナー２２゜その貯蔵所１４は全体にわたっ て分散されている透過促進剤又は薬剤を有するゲル又はポリマーマトリ・７クス 又は他の担体から構成される装置１０は治療上受は入れられる接触接着剤２０の 手段によりある場所に保持される。追加の薬剤、Ｇ？’ＩＯ及び／又はエタノー ルはその接着層２０中に含有できる。接着層の組成および厚さは好ましくは薬剤 、Ｇ？ＩＯ又はエタノールに対して意義のあるバリヤーを構成しないように選択 できる。系１０の製造と使用の間の期間中に他の層と共に接着層２０は、平衡に なりそして層２０の組成及び厚さ及びその期間の長さに依存する量のＧＭＯ、エ タノール及び薬剤を含有するであろう。層２０として使用に適する接触接着剤組 成物は、米国特許３，７９７，４９４及び４，０３１，８９４に開示されている 。適用前に除去されるのに適する剥離可能な剥離ライナー２２は、通常パッケー ジ製品中に含有されるだろう。

層１４は水のような１種又はそれ以上の共ビヒクルを又含む連続的なＧＭＯ／エ タノール相を含んでいても良い。好ましくは、その連続相は、水５〜７５重量％ を含むことのできるゲルの形である。カルボキシポリメチレン、エチレン無水マ レイン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリルアミド、エチルヒドロキ シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリ（メチルビニ ルエーテル−無水マレイン酸）のような公知のゲル化剤はその連続相に含有され て、その連続相をゲルにできる０層１４は、希釈剤、安定化剤、ビヒクル、ゲル 化剤等を又含有していても良い。

その速度制御膜１６は、デリバリ−装置の内部および外部に薬の速度を制御する ために従来公知である透過性、半透過性又は多孔性物質から構成できる。適当な 物質はポリビニルアセテートおよびエチレンビニルアセテートポリマーを含む。

この発明の装置の大きさは、１〜２２０ｄで変化できる。しかしながら典型的な 装置は薬５〜５０ｃｄの範囲内の大きさを有するだろう。

各種の層の構成に適する各種の物質は前述の特許に開示されている。薬剤貯蔵所 １８のマトリックスは、水性ゲル又は無水マトリックスである。非限定的な無水 マトリックスの例は、天然及び合成ゴム、又は他のポリマー物質、濃化された鉱 物油又は石油ゼリーを含む。本発明による好ましい具体例は、米国特許４．１４ ４，３１７に記載されたエチレン／ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマー（好 ましくは薬２８〜６０重量％のビニルアセテート含量）から構成される。特に良 好な結果は、４０重量％のビニルアセテート含量のコポリマー（ＥνＡ４０）を 使用して得られた。

薬剤貯蔵所１８はＧＭＯ及びエタノールの平衡濃度を持った薬剤を含む。貯蔵所 中の薬剤の量はその薬剤がその系から皮膚によって吸収される速度および予定し た治療期間に依存するだろう。

その貯蔵所１８は染料、希釈剤、顔料、安定剤、ビヒクル、不活性フィラー、賦 形剤、ゲル化剤及び従来公知の治療生成物又は経皮的治療系の普通の成分を含む ことができる。

成る種の薬剤は透過促進剤中に高度に可溶性である。これらの場合において、透 過促進剤貯蔵層１４は、マトリックス１８内に含まれた薬剤が透過促進剤貯蔵所 中によりもむしろ皮膚の方へ拡散することを確実にするために最初薬剤で飽和さ れているだろう。最終的に投与される薬剤は通常飽和より過剰に薬剤貯蔵所１８ 内に含まれるだろう。

薬剤及び透過促進剤供給物が分かれているディバイスｌＯのような態様は、お互 いに接触している薬剤及び透過促進剤が実用的でなく又は望ましくない場合、又 は薬剤と透過促進剤の分離が速度制御膜の選択を容易にする場合、有利であるか 又は必要である。

ディバイス１０中のエタノールとＧＭＯの初期量は処理期間にわたって所望の薬 剤透過促進を行なうためその透過促進剤が系から皮膚に投与される速度に依存す る。

バック部材１２は、その皮膚から離れたゲル層の表面を通して薬剤及び透過促進 剤の通過を防止しそして必要な場合その系用の支持を提供する役割を果す、その バック部材は可撓性であっても非可撓性であっても良い。そのバック部材の非限 定的な例は、セロファン、セルロースアセテート、エチルセルロース、可塑化さ れたビニルアセテート−塩化ビニルコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、 ナイロン、高及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、金属化ポリエステルフ ィルム、ポリビニリデンクロライド、紙及び布のような被覆可撓性繊維状バッキ ングおよびアルミニウム箔を含む、このようなバック部材は熱、接触剤又は他の 手段によって貯蔵所に結合される予備キャストフィルム又は布箔の形であるか、 又はバック部材は貯蔵所自体上に被覆できる。その好ましい態様は、そのディバ イスがエタノールの蒸発を防ぐために周辺のまわりにシールされているように熱 シール可能なバック部材を利用することである。そのヒートシールは第１図２４ で示される。

操作において、実質上しわ、ひだ又は折り目のない皮膚の比較約手のない区域に 適用される。わき腹又は肩のような胴の各種の位置は経皮系用の適当な部位を提 供する。そのデバイスが皮膚に置かれると、それは使用者に薬剤、エタノール及 びグリセロールモノオレエートの共投与を開始するだろう。

本発明の第２の態様は第２図に示される。その経皮的薬剤デリバリ−デバイス２ ６は透過促進剤貯蔵所２８、バック部材３０、薬剤貯蔵所３２、接着剤層３４及 び剥離可能な剥離ライナー３６を含む。

本発明のこの態様において速度制御膜は使用されていない。

デバイス１０と同様にデバイス２６は好ましくは線３８で示されているようにそ の周辺のまわりにヒートシールされる。

本発明の別の態様は第３図に示される。デバイス４０は別々の貯蔵所よりも共通 の貯蔵所４２中に薬剤及び透過促進剤を含んでいる。そのデバイス４０は非透過 性バッキング４４および主要適用剤として特定量の薬剤及び／又は透過促進剤を 含んでいても良い治療上受は入れられる接触接着剤４０を有する、デバイス４０ は又剥離可能な剥離デバイスライナー４８をも有する。デバイス４０はさらに速 度調節膜５０を有する。その全体のデバイスは線５２で示されるようにその周辺 でヒートシールされる。

その薬剤は完全に溶液の形で又は貯蔵所に均一に分散された溶解又は非溶解の形 で貯蔵所４２内に存在する０層４２中の薬剤の初期量は、その連続相中のそれの 溶解性および系４０の意図した寿命に依存するであろう。層４２は薬剤及び透過 促進剤に加えて希釈剤、安定剤、ビヒクル、ゲル化剤等を含んでいても良い。

この層は前記相中の薬剤の溶解性を変えるために水のような１種又はそれ以上の 共ビヒクルを含んでいても良い、同様に貯蔵所中の透過促進剤の量は、その透過 促進剤が処理期間にわたって薬剤透過促進の所望な程度を達成するためにその系 から皮膚に投与される速度に依存する。

速度制御部材５０は、薬剤及び透過促進剤に対し必要な溶解性を有する濃密な又 は多孔ポリマー、フィルムから作られる。この膜は、透過促進剤又は薬剤の少な くとも１種が皮膚に投与される速度を制御する０層５０を通しての薬剤及び透過 促進剤の個々のフラックスは、層の厚さ及びその層を通しての薬剤及び透過促進 剤の透過性に依存する。好ましくはその速度制御部材５０は層４２の他の成分に 対し実質上非透過性である層５０を作るために使用できるポリマーフィルムの例 は米国特許３，７９７，４９４及び４．０３１．８９４（本書に含まれる）に記 載されている。

第４図は、本発明のさらに他の態様を示し、その系５４において薬剤、ＧＭＯ及 びエタノールは共通の貯蔵所５６中に含有される。

系４０のように系５４は非透過性バッキング５８、接触接着剤６０および剥離可 能な剥離ライナー６２からなる。系５４は線６４で示されるようにその周辺のま わりで好ましくはヒートシールされる。この態様において速度制御剤は使用され ていない。

第５図は皮膚７０上にその系６６を保持するために接着性上掛け６８を有する系 ６６を示す。その系を皮膚に接着させるための手段６８は残りの要素と一緒に又 は別々に構成できる。多層積層物６６はＧＭＯ／エタノールゲル層７２、速度制 御膜７４および薬剤貯蔵所７６からなる。

ある場合には、接着性上掛けは、インライン接着剤の接着性に悪影響を与える系 の成分な存在する時インライン接触接着剤よりも好ましい、この理由として、好 ましくは不透過性バッキング層７８はエタノール貯蔵所７２よりもわずかに太き （、貯蔵所７２０ベースからしみ出てそして上掛け６８中の接着剤に逆に作用す る物質を貯蔵所７２は含まな−いだるう。その系６６は又剥離可能な剥離ライナ ーを有し、それは使用前に除去される。

実−ＪＬＪＬ−＝１ 数種のテストサンプルは、飽和以上の過剰のヒドロコルチゾンを含むドナービヒ クルからヒドロコルチゾンフラックス（４２ｇ／ｃＪ−ｈｒ）を測定するために 作られる。そのドナーは水単独、エタノール単独、Ｇ１１０単独、およびエタノ ールとＧＭＯと水との混合物であり、その役割は以下に示す。

−ＴχＨＯＧＭＯＥＴＯＲ 経皮剤フラックスは標準の拡散セル中で３５°Ｃでヒトの外皮を使用して得られ た。すべて別々の水、エタノール及びＧＭＯを使用するサンプルは死体の皮膚を 通して５１ｇ／ｃ１ｉｌ−ｈｒ以下のインビトロ薬剤フラックスを示し、−力木 発明に依るＧＭＯおよびエタノールの混合物を使用するサンプルは、３０４！ｇ ／ｃｉｌｌ−ｈｒ以上のヒドロコルチゾンフラックスを達成した。そのデータは 第６図においてクラフ的に示す。

上記より明らかなごとく、本発明によるＧＭＯ／エタノール透過促進剤はＧＭＯ 単独およびエタノール単独の使用の場合よりも実質上大きいフラックスを示す。

ヒドロコルチゾン分布用の適当な組成は、そこに分散された過剰のヒドロコルチ ゾンを含む水中でＧＭＯ約４２〜７６−ｔ％及びエタノール１７〜３８−ｔ％か らなるこのような組成は、皮膚に直接に適用された時５〜３３１　ｇ／ａｌｌ− ｈｒの範囲内のヒドロコルチゾンフラソクスを提供できる。

第７図は組成り、Ｅ、ＦおよびＧがプロットされた室温（２２°Ｃ）および３５ °Ｃでの水／Ｇ？ｌＯ／エタノールの相ダイヤグラムである。

上記から明らかなごとく、組成り、ＥおよびＦはすべてその組成が単一相溶液と して存在するダイヤグラムの部分の中に存在し、そしてそれらはすべて２相組成 として存在する組成Ｇよりも高いフラックスをもたらす。本発明においてさらに 最大のフラックスを得るためにその組成はそれが単−相として存在する相ダイヤ グラムの部分に入るように選択する。

実−施一皿一一■ ヒドロコルチゾンの分布用の第１図に示されたように構成された経皮デバイスは 下記の組成を有するだろう：ＭＥＤＰＡＲバッキング層１２　、９５％エタノー ルのエタノールゲル９８ｗｔ％オヨびヒドロキシプロピルセルロース２ｉ％から なる透過促進剤貯蔵所１４；ＥＶＡ９％−ＶＡのコポリマー速度調節剤部剤１６ ；ヒドロコルチゾン３０ｗｔ％、グリセロールモノオレエート３０ｉＩｌｔ％お よびＥＶＡ　４０％−ＶＡコポリマー４０−ｔ％からなるポリマー薬剤貯蔵所１ ８および剥離可能な剥離ライナー２２゜貯蔵中すべての成分は平衡状態になり、 そのため薬剤貯蔵所１８中にエタノールの平衡濃度があり、そして透過促進剤貯 蔵所中にＧＭＯの平衡濃度があるだろう。

実二」Ｌ」Ｌ−一且 各種のエタノール／グリセロールモノオレエートドナー組成物は水性シンク（ｓ ｉｎｋ）中に３５°Ｃでヒトの表皮を通過する薬剤フラックスについての効果を 測定した。テストデータはドナー溶液２．５ｄおよびリセプター溶液２１ｍを持 った２、２ｄの水平のフラックスセルを使用して得られた。

溶液組成（呵χ）　平均薬剤フラックスそのフラックスは、又２０／８０．４０ ／６０及び６０／４０のエタノール／ＧＭＯ比で測定された。エタノールの量が 増加するにつれて、エタノール／ＧＭＯ組成物からのヒドロコルチゾンフラック スは増加することがわかった。加えて、ドナー組成物中の水含有の効果が又研究 された。そのドナー組成物が２相に別れた時、より低いヒドロコルチゾンフラッ クスが得られた。−力水の含有は第−相ドナー組成物からの薬剤フラックスに意 義のある程度に影響を与えなかった。

実−ＴＶ 各種のエタノール／グリセロールモノオレエートドナー組成物がテトラカインと 一緒にテストされ、３５°Ｃでヒトの表皮を横切る薬剤フラックスに対するそれ らの影響を測定した。テストデータは２．５滅のドナー？容液及び１０ｍρのリ セブター？容液（ｐＨ４，５の酢酸塩緩衝剤、０．０５Ｍ）を持った１、１３ｃ ＋ＩＩのウェット−ウェット水平フラックスセルを使用して得られた。

この発明のエタノール／ＧＭＯ透過促進剤組成物の使用は、ゑ。

速な治療効果をもたらす。麻酔薬が注射、静脈の穿刺又は簡単な手術のような痛 い操作前に経皮的に投与される時、これは非常に有益である。このような目的の ために使用できる話題の麻酔薬はテトラカインであり、テトラカインの適用は、 十分な麻酔を達成するために少なくとも１時間必要とした。しかしながらテトラ カインケルへの本発明のＧ？ＩＯ／エタノール透過促進剤の混入は劇的に皮膚へ 設置の後麻酔開始時間を約３０分に減少させた。

二重ブラインドテストは１０人の被検者で行なわれた。活性ゲル組成物は、１０ 人の被検者の布付のみそに置かれ、そしてプラシーボは同時に左に置かれた。そ のゲル（０，６５ｍ）は２枚のポリエステル布ディスクで被覆された５ｄＰＶＣ カツプに置かれ、そして下記の組成を有していた。

症：二重　孟−立　プｊゴ仁二弘 テトラカイン　２０％　０％ グリセロールモノオレエート２１．９０％　２７．９０％エタノール（９５χ） ３２．８５％　４１．８５％純水　１８．２５％　２３．２５％ フェネチルアルコール　７％　７％ そのゲルは３０分間その場所に置かれた。麻酔は組成物の除去の後、各部位で血 液を抜くことなしに２２ゲージ針を使用して標準の静脈の穿刺によって評価され た。その被検者は、それから彼等は痛みを感んじないいが、わずかな痛み（ちく ちく刺す）又は普通の痛み（静脈の穿刺）のどの痛みを惑んしたかを質問された 。活性側では５人の被検者は痛みを感んぜず、３人はわずかな痛みを惑んじそし て残り２人は普通の痛みを感んした。

ブラシーボ側では２人が痛みを怒んせず、３人がわずかな痛みを感んじそして残 り５人は普通の痛みを惑んじた。除去後６時間経過後、８人の被検者は活性側で は麻酔を怒んじそしてすべてはプラシーボ側では麻酔を感んじなかった。

実−ＪＬＪΔ−Ｕ テトラカインの分布用の第２図に示されたように構成された経皮デバイスは下記 の組成を有するだろう：ＭＥＤＰＡＲバッキング相３０；主として９５％エタノ ールのエタノールゲル９８ｗｔ％およびヒドロキシプロピルセルロース２ｗｔ％ からなる透過促進剤貯蔵所２８；テトラカイン３０ｗｔ％、ＧＭＯ３０ｗｔ％お よびＥＶＡ　４０％−ＶＡコポリマー４０ｗ　ｔ％からなるポリマー薬剤貯蔵所 ３２、治療上受は入れられるイン−ライン接触接着剤３４および剥離可能な剥離 ライナー３６゜貯蔵中すべての成分は平衡状態になり、そのため薬剤貯蔵所中に エタノールの平衡濃度があり、そして透過促進剤貯蔵所２８中にＧＭＯの平衡濃 度があるだろう。

スニ　ｖｎ− リドカインはわずかな外科的操作に関連して使用できる話題の麻酔薬である。リ ドカイン（ＥＭＬＡ）を含む話題の賦形剤は皮膚に適用された時、意義のあるレ ベルの局所麻酔を達成するために約１時間は必要であると報告されたエタノール ４１．６ｗｔ％、ＧＭＯ（イーストマンコダックから市販されているＭｙｖｅｒ ｏｌ）３０ｗｔ％および水２８．４％を含む本発明によるビヒクル組成物が調整 され、それにリドカイン塩基３４ｗｔ％が加えられた。そのように形成された混 合物０．５ｇは直径０．７５インチの発砲パッドに吸収され、被検者の頬表面に 適用されそして直径１．６２５インチの接着性上掛で１５分間と３０分間保持さ れた。その部分は針を刺すことによって痛のチェックがされた。針刺しによって 痛みは検出されず、そして痛みはその通用部位の周辺で主として２ＩＩＩｌＢの 刺しによって感んした。１５分間及び３０分間での麻酔の程度の差は観察されな かった。

実−施一■−一■ ３５°Ｃで水性シンクへの死体の皮膚を通して本発明による各種のエタノール／ ＧＭＯ組成物からのりドカインフランクスは他のビヒクルから得られたフラック スと比較された。その結果は第８〜９図に示された。Ａ、　Ｂ、、ＣおよびＤと 呼ばれる組成物は下記の組成を有し、十分なりドカインが加えられ、実験中サン プルはリドカインで飽和れれた。

Ａ、　エタノール／水中の４０−ｔス）レロースモノココエート（ＳＭＣ）Ｂ、 　エタノール６０−ｔ％、ＧＭＯ４０ｗｔ％Ｂ′、エタノール６０−１％、Ｍｙ ｖｅｒｏｌ　４０ｗｔ％Ｃ，ＧＭｏ　２７．４ｗｔ％、エタノール４１．２５ｈ ｔ％、水２２．５ｗｔ％、フェネチルアルコール８．７５ｗｔ％ Ｄ、鉱物油 Ｅ、Ｃ５，４ｄ十Ａ　２．５　ｍ Ｆ、４０ｗｔ％Ａ　＋６０ｗｔ％　Ｂ′Ｇ、５０ｗｔ％Ａ　＋５０ｗｔ％　Ｂ′ Ｈ，６０ｓｙｔ％Ａ＋４０賀ｔ％　Ｂ′１、　７０ｉｖｔ％Ａ　＋３０ｗｔ％　 Ｂ′１セットの実験の結果は第８〜９図に示される０図面から明らかなように最 高のりドカインフラックスは組成ＣおよびＢから得られる。透過の十分な改良は 、組成り、　Ｂ’および＾の混合物でも観察された。Ａは別の公知の透過促進剤 ＳＭＣを含む、これは、本発明のエタノール／ＧＭＣ透過促進剤と組合せた他の 透過促進剤の使用も又本発明に含まれることを示す。

皇−施一孤一一■ 治療剤の分布のために第５図に示された経皮デバイスは、ＭＥＯＰバッキング層 ４４；均一に分散されている過剰の薬剤を有する９５％エタノールとＧＭＯとの 単一相溶液から主としてなる透過促進剤／薬剤貯蔵所４２　；　ＥＶＡ　９速度 制御膜５０：薬学上受入れられるイン−ライン接触接着剤４６および剥離可能な 剥離ライナー４８を含む。

本発明は好ましい具体例に従って説明された０本発明の精神および範囲内で各種 の変化が行なわれることが理解される。

回示辺去翌 エタノールおよびグリセロールモノオレエートの混合物は皮膚又は粘膜を通して 薬剤の透過を促進するために開示される。

ＦＩＧ、６ ＦＩＧ、８ 所間 手続補正書彷幻 平成　３年　１月？一番

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．投与されるべき薬剤及びＧＭＯとエタノールの単一相水性混合物の透過促進 量を含む人体を通して透過により薬剤を投与するために人体表面又は膜に適用す るための物質組成物。
2. ２．ＧＭＯとエタノールとの前記単一相水性混合物と前記薬剤を含む担体をさら に含む請求項１の組成物。
3. ３．前記人体の膜は皮膚である請求項１の組成物。
4. ４．前記薬剤はヒドロコルチゾン、テトラカイン、リドカイン、ピロキシカム（ ｐｌｒｏｘｌｃａｍ）、インドメタシン、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎ ｅ）、ニフェジビン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉ ｐｉｎｅ）およびニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）からなる群から 選ばれる請求項３の組成物。
5. ５．スクロースモノココエートおよびサリチル酸からなる群がら選ばれた物質を さらに含む請求項１の組成物。
6. ６．ａ）薬剤およびグリセロールモノオレエートとエタノールとの単一相水性混 合物の供給物を含む物質、ｂ）薬剤、グリセロールモノオレエートおよびエタノ ール中に前記物質を皮膚 に対し転移を保持するための手段を含む患者の皮膚に薬剤、グリセロールモノオ レエートおよびエタノールを経皮的に投与するための投薬形。
7. ７．前記薬剤、エタノール又はグリセロールモノオレエートの少なくとも１種が 皮膚に転移される速度が期間の実質上の部分にわたって実質上一定に保持するた めの手段をさらに含む請求項６の投薬形。
8. ８．前記エタノール又はグリセロールモノオレエートの少なくとも１種は、その 皮膚が吸収することのできる最大速度以下の速度で皮膚に転移され、そしてその 薬剤に対して皮膚の面の透過性を実質上増加させるために他の成分の投与速度と 組合せて十分であるような速度を前記手段は保持する請求項７の投薬形。
9. ９．前記手段はエタノールが皮膚に提供される速度を保持する請求項８の投薬形 。
10. １０．前記薬剤が、皮膚が吸収することのできる最大速度以下で皮膚に転移され る速度を前記手段は保持する請求項８の投薬形。
11. １１．薬剤およびエタノールとグリセロールモノオレエートの単一相水性物質の 供給物が共通の貯蔵所内に混合される請求項６、７、８、９又は１０の投薬形。
12. １２．薬剤およびエタノールとグリセロールモノオレエートの単一相水性物質の 供給物が別々の貯蔵所内に含まれる請求項６、７、８、９又は１０の投薬形。
13. １３．前記薬剤はヒドロコルチゾン、テトラカイン、リドカイン、ピロキシカム （ｐｌｒｏｘｌｃａｍ）、インドメタシン、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉ ｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄ ｉｐｉｎｅ）およびニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）からなる群か ら選ばれる請求項６、７、８、９又は１０の投薬形。
14. １４．スクロースモノココエートおよびサリチル酸からなる群がら選ばれた物質 をさらに含む請求項６、７、８、９又は１０の投薬形。
15. １５．ａ）予定した期間皮膚の予定した面に関連して転移する薬剤の中に薬剤の 源を置き； ｂ）同時にその皮膚の前記面に関連して転移するエタノールおよびグリセロール モノオレエート中にエタノールおよびグリセロールモノオレエートの単一相水性 混合物の源を置き、そして ｃ）薬剤に対しその皮膚の面の透過性を実質上増加させるために十分である速度 で単一相水性混合物からエタノール及びグリセロールモノオレエートを投与する ことを含む予定した期間増加した速度で患者の皮膚の予定面に薬剤を投与する方 法。
16. １６．前記薬剤は、皮膚面がエタノール及びグリセロールモノオレエートの不存 在で吸収することのできる速度より過剰な速度で投与される請求項１５の方法。
17. １７．前記エタノールおよびグリセロールモノオレエート透過促進剤の少なくと も１種が期間の実質上の部分にわたって実質上一定である速度で投与されそして 前記速度は皮膚が吸収することのできる最大速度以下であり、薬剤に対して皮膚 の面の透過性を実質上増加させるために十分である請求項１５又は１６の方法。
18. １８．エタノールは実質上一定の速度で投与される請求項１７の方法。
19. １９．前記薬剤はヒドロコルチゾン、テトラカイン、リドカイン、ピロキシカム （ｐｌｒｏｘｌｃａｍ）、インドメタシン、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉ ｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄ ｉｐｉｎｅ）およびニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）からなる群か ら選ばれる請求項１５又は１６の方法。