JPH03501388A - 骨量減少の治療方法及びその予防方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 □ 本発明は骨量減少または不釣合に低い骨鉱質含量を特徴とする骨代謝異常を治療 並びに予防する方法に関するものである。

より詳細に言うならば、本発明は種々の公知の型の骨粗髭症、たとえば閉経後、 老人性−およびステロイド誘起性骨粗に症又は骨量減少又は鉱質含量低下が特徴 の一つであるその他の疾患状態を治療又は予防するための方法に関するものであ る。

さらに詳しく言うならば、本発明は閉経期に入りつつある婦人又は閉経後の婦人 の骨喪失を治療又は予防するための方法に関するも骨量減少または骨の不釣合な 鉱質化を特徴とする多数の骨代謝異常は医学界では公知である。これらの異常は 閉経後骨粗に症、老人性骨粗に症、腎性骨異栄養症、コルチコステロイド誘起性 骨減少症および抗けいれん性骨軟化症などである。これらの異常の中で、通常の 実地診療において最も一般的に遭遇するのは閉経後−および老人性骨粗Ｒ症であ る。

これらの骨減少性異常は、群として、米国における主要な且つ増えつつある公衆 保健問題である。同時に、これらの異常のために１年間につき１００万例以上の 骨折が生じ、その結果アメリカ社会では年間コストが６０億又は７０億ドルかか る。残念なことにこれらの骨疾患の発生率は米国人口の平均年令が増え続けるに つれて明らかに上昇する。

病因が異なるにもかかわらず、前記の骨代謝異常はカルシウム平衡が負である期 間中に発生する。これら疾患のこの共通性は、“腸内カルシウム吸収を刺激する 薬剤はカルシウム平衡を回復し、それによってこのような腎障害の発生を治療又 は予防するのに有効である”ことを示唆している。ビタミンＤがカルシウム吸収 の刺激およびカルシウム代謝の調節に重要な役割を演じていることは知られてい る。ビタミンＤ活性型の発見〔ホリック（Ｍ、　Ｆ、Ｈｏ１ｉｃｋ）　らのＰｒ ｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　、６８巻８０３−８０４ページ（１９７ １）ｉジョーンズ（Ｇ、Ｊｏｎｅｓ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１４巻、 １２５０−１２５６ページ（１９７５））および活性ビタミンＤ同族体の発見〔 ホリック（Ｍ、Ｆ、Ｈｏ１ｉｃｋ）　らの５ｃｉｅｎｃｅ　１８０巻、１９０− １９１ページ（１９７３）；ラム（Ｈ，Ｙ、Ｌａｍ）ら、５ｃｉｅｎｃｅ　１８ ６巻、１０３８−１０４０ページ（１９７４））が、骨減少性疾患の治療におけ るこれら化合物の有用性についてかなりの興奮および推測を喚起した。

これらの活性ビタミンＤ化合物の効果を試験する動物実験は、このような薬剤が カルシウム平衡の回復に有用であることを示唆した。

その上、初期の臨床研究は１．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１， ２５−ビタミンＤｓ　）　０．５μｇ１日の閉経後婦人群への投与が、これら婦 人の腸内カルシウム吸収並びにカルシウム平衡を改善することを示した。これに 基づき米国特許第４．２２５，５９６号（“５９６特許”）はカルシウム吸収お よび保留を増加するために１．２５−ビタミンＤ、が有用であることを記載、主 張している。同じ特許において、１，２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロー ル（１，２５−ビタミンＤ、）および１α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール （１「−ビタミンＤ、）も有用であることが主張されている。これらは特許の教 示によれば、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの“非常に通した容 易な代替物”である。

ビタミンＤ化合物の骨減少性疾患予防又は治癒効果の最良のインジケータはカル シウム吸収又はカルシウム平衡よりむしろ骨そのものである。より最近の臨床デ ータによると、５９６特許に教示されている投与量範囲では、１，２５−ビタミ ンＤ３は、骨量又は骨鉱質含量の喪失を予防又は回復するせいぜい中程度の効果 をもっているに過ぎない（オツド（Ｓ、Ｍ、Ｏｔｔ及びチェスナツト（Ｃ，Ｈ， Ｃｈｅｓｎｕｔ）　；イエンセン（Ｊ、Ｊ６ｎｓｅｎ）ら編、ノルヘイヴンＡ／ 　Ｓ、　Ｖｉｂｏｒｇ’　８３ページ（１９８７）、ガラガーら、第七回ビタミ ンＤ研究集会Ｒａｎｃｈ。

Ｍｉｒａｇｅ、１９６ページ、（１９８８）；アロイア（Ｊ、Ａｌｏｉａ）ら、 Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、　、８４巻４０１−４０８ページ（１９８Ｂ））：ｌ。

同時に１．２５−ビタミンＤ、に関するこれらの臨床研究および１α−ビタミン Ｄ、で行われたもう一つの研究〔シラキ（Ｍ、Ｓｈ、１ｒａｋｉ　ら）内分泌学 、日本、３２巻３０５−３１５ページ（１９８５））は、これら薬剤の骨量又は 骨鉱質量を回復する能力は投与量依存性であることを示している。しかしながら これらの研究は、これら薬物が本当に効果を発揮するのに必要な投与量範囲では 、過カルシウム血症および過カルシウム尿症の形の毒性が主な問題としておこる ことも示している。たとえば、１．２５−ビタミンＤ、量を０．５　μｇ７日以 上にしようとすると、しばしば毒性があられれる。０．５　μｇ１日以下の投与 量では骨には影響は認められない、〔イエンセンら、Ｃｌ１ｎ　Ｅｎｄ−ｏｃｔ ｉｎｏｌ　、　１６巻５１５−５２４ページ（１９Ｂ２）；クリスチャンセン（ Ｃ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ）　ら、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｎｅｓｔ、 １１Ｊ８３０５−３０３ページ（１９８１）参照〕、２μｇ１日の１α−ビタミ ンＤ、は、老人性骨粗髭症をあられす患者において骨量を増加する効果を有する ことがわかった〔ソレンセン（０，Ｈ，５ｏｒｅｎｓｅｎ　）ら、Ｃ１１ｎ　Ｅ ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　、７＠１６９Ｓ−１７５Ｓ　（１９７７））、日本におけ る臨床研究のデータから、カルシウムの摂取量の低い集団では１μｇ１日の１α −ビタミンＤ、でも効果があられれることがわかっている〔シラキ（Ｍ、５ｈｉ ｒａｋｉ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　、　Ｊａｐａｎ　％　３２巻３０５−３ １５　（１９８５）ｉオリモ（Ｈ，Ｏｒｉｇ＋ｏ）ら、骨とミネラル（Ｂｏｎｅ ａｎｄ　Ｍｉｎｅｒａｌ　３巻、４７−５２　（１９８７））、Ｌかしながら２ μｇ１日では１α−ビタミンＤ３中毒が患者の約６７％におこり、ｌμｇノ日で はこのパーセントは約２０％である。

こうして先行技術は、１−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物はこれらの毒性のた めに、骨又は骨鉱質量の減少の予防又は治療にせいぜい中程度の効果をあられす 投与量を投与できるに過ぎないことが記載されている。実際アロイアは、毒性問 題を回避し、より高い投与量レベルを与え得るような別の投与経路を探すことを 提案している〔アロイアら、Ａａ＋ｅｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、８４巻、４０１−４０８ ページ（１９８Ｂ））。

１里ｑ塁！ 本発明は、１−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の骨形成活性を利用して骨減少 性障害を安全に阻止又は治療する方法を開示している。ここに提供したデータ以 外には、１−ヒドロキシル化ビタミンＤｔ化合物に関する臨床データは手に入ら ない。それにもががねらず先行技術ではこのような化合物は、それらのビタミン Ｄ、対応物とほぼ同等であると考えられた。こうして、先行技術には、１α−ビ タミンＤ、はその極端に大きい毒性のために、通常カルシウム摂取量の場合は２ μｇ１日以上は安全に投与できないことが記載されているが、この同じ警告が１ α−ビタミンＤ２にもあてはまることは熟練せる当業者には理解できる。

我々の研究過程を通じて、我々は１α−ビタミンＤ２を１α−ビタミンＤ、と比 較した。ｌα−ビタミンＤ、ばくる病の治療、腸内カルシウム吸収の刺激および くる病ラットの血清無機燐の増加において１α−ビタミンＤ、と等しく活性であ る〔ショーデン（Ｇ、５ｉｏｄｅｎ）ら、Ｊ、Ｎｕｔｓ、　１１４巻２０４３− ２０４６　（１９８４））、同じ実験室動物において我々も１α−ビタミンＤ！ がｌα−ビタミンＤ！の５〜１５分の１の毒性をもつことを見出した〔シッーデ ンら、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、１７８巻４３２−４３ ６　（１９８５））ｅ今や、１α−ビタミンＤ、が骨量又は骨鉱質含量喪失を経 験している又は傾向を持っている人に、３μｇ７日以上の投与量で安全に投与さ れることが判明した。

本発明は、ビタミンＤ活性型の投与に応答するすべての骨減少性疾患、たとえば 腎性骨異養症、抗けいれん性骨軟化症、低燐酸ビタミンＤ抵抗性くる病、偽欠乏 性（ビタミンＤ依存性）くる病、栄養性および吸収不良性くる病、副甲状腺機能 低下症、術後性副甲状腺機能低下症、特発性副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機 能低下症およびアルコール中毒に二次的におこる骨軟化症などに用いるためのも のである。

本発明は骨粗鬆症として分類される骨減少性疾患、特に閉経後骨粗鬆症、老人性 骨粗髭症、特発性骨粗鬆症、非可動性骨粗髭症、授乳後骨粗靭症、グルココルチ コイド−、アルコール又は薬物誘起性骨粗髭症、若年性骨粗軽症、生殖腺不全、 栄養不良、高プロラクチン血症又は消化管、肝、又は腎障害に二次的におこる骨 粗髭症、以前の骨軟化症、骨髄に関係す慢性疾患の続発症である骨粗鬆症および 遺伝性の骨粗軽症、たとえば不完全骨粗髭症およびその変種、その他の遺伝性結 合組織異常に用いるためのものである。

実益五二重 ６人の閉経後骨粗に症婦人がオープン標識研究に参加した。選ばれた患者は年令 ５５〜７５才でＬＵＮＡＲＲａｄｉａｔｉｏｎ二重光子吸収メーターによる測定 によって測定してＬ２−Ｌ３を推骨鉱質密度が０．７〜１．０５　ｇ　／ｃｉｆ ｉの間を示した。（骨粗鬆婦人における平均前鉱質密度は約０．８５±０．１７ ｇ／ａｌｌ、そこでこれらの範囲は第１５百分順位〜第８５百分順位に相当する ）。

研究に入るときに、全患者は毎日４００〜６００■のカルシウムを含む食事を選 択ように指導を受けた。この食事が守られていることは２４時間食事記録および 各患者との面接によって１週間１回確認された。

全患者が１ｉｆ１間の基準期間と５週間の治療期間と１週間の治療後観察期間を 完了した。治療期間中患者は１α−ビタミンＤ、を最初の１週間は０．５μｇノ 日量、その後４週間は１週間毎に増量して１．０．２．０．４．０および５．０ μｇ１日を自分で経口的に服用した。すべての服用は朝食前に行われた。

研究期間を通じて、血液および尿の化学的動態を１週間毎にモニターした。！要 な血液の化学的数値は、空腹時血清中カルシウム燐、オステオカルシン、クレア チニン濃度および血中尿素窒素などである０重要な尿の化学的数値は、カルシウ ム、燐およびクレアチニンの２４時間排泄量である。

研究データは、ｌα−ビタミンＤ、が高投与量で安全に投与できることを明らか に示した。１表かられかるように、６人の患者全員が過カルシウム尿症（＞３５ ０ｍｇ／２４時間）又は過カルシウム血症（＞１１．０■／ｄＬ）を示すことな り４．０μｇ７日量のこの化合物に耐えた。５人の患者が５．０μｇ１日の投与 量に副作用なしに耐えたが６番目の患者はこの投与量では過カルシウム血症はお こさなかったが軽度の過カルシウム尿症を示した。

１衷 閉経後骨粗Ｒ症患者における経口投与した１α−ビタミンＤｚ−と空腹時血清− および２４時間尿中カルシウム値との間の投与量−反応曲線。

投与量　空腹時血清カルシウム　２４時間尿中Ｃａ平均値±ＳＥ　範囲　平均値 ±ＳＥ　範囲０．５μｇ／ｄ　９．８０±０．１０（９，５１−１０，２０）　 １２１．８±１７．２（５５，３−１８０，０）１．０μｓ／ｄ　９．８１±０ ．０８（９，６１−１０，１８）　１３２．２±１６．７（６７，８−１８７， １）２、Ｏｔｔ　ｇ／ｄ　９．８７±０．１５（９，５８−１０，５６）　１６ ９．９±１６．４（１１０，５−２１５，１）４．０μｇ／ｄ　９．９２±０． １０（９，６５−１０，３３）　１９３．９±３０．１　（１３３，８−３２４ ，１）５．０μｇ／ｄ　９．８０±０．０９（９，６１−１０，１５）　２２１ ．３±３７．０（１４９，９−４０５，９）この臨床研究から得られた付加的血 液−および尿中データは、１α−ビタミンＤ２が高投与量で安全に投与できると いう結論を支持した。特にこの化合物は、クレアチニンクリアランスおよび血中 尿素窒素濃度によって測定して、腎機能に不都合な影響を与えなかった、又それ はヒドロキシプロリンの尿中排泄を増加させなかった。

これは骨吸収促進作用がないことを示している。化合物は日常的にモニターした 血清パラメーターに何の影響も与えず、不都合な代謝的作用がないことを示して いる。

カルシウムホメオステーシスに与える１α−ビタミンＤ、のプラスの影響は２４ 時間尿中カルシウム濃度のわづかの増加から明らがであり（１表参照）、この化 合物が腸内カルシウム吸収を高めることを裏づけるものである。

１施■又 ｍ＝床研究を年令５５〜７５才の閉経後骨粗Ｒ症外来患者で行う。

研究はランダムに３治療群に分けた１２０人に及ぶ患者を含み１２〜１８箇月間 続けられる。２治療群は一定量の１α−ビタミンＤ２を投与され（ｕ、ｉ、ｄ： ３．０μｇ７日以上の２種類の投与量レベル）、他の群には対合するプラシーポ を与える。全患者は食事性カルシウムを通常通りとり続け（５００〜８００■／ 日）、カルシウム補充剤は用いないようにする。効果を評価するためには、（ａ ）総体内カルシウム貯留、（ｂ）二重光子吸収測定（ＤＰＡ）又は二重エネルギ ーＸ線吸収測定（ＤＥＸＡ）によって測定した撓骨及びを推骨鉱質密度、（ｃ） 腸骨稜の骨生検、（ｄ）血清オステオカルシン測定値に関して患者群の治療前と 治療後とを比較する。安全性は尿中ヒドロキシプロリン排泄、血清−および尿中 カルシウム濃度、タレアチニンクリアランス、血中尿素窒素及びその他の日常的 測定値によって比較する。

結果は、１α−ビタミンＤｔ治療患者がプラシーポ投与患者に比べて有意に高い 総体内カルシウム及び撓骨及びを推骨密度を有することを示す。治療患者では血 清オステオカルシンも有意に上昇する。

治療患者の骨生検は、１α−ビタミンＤ２が正常の骨形成を刺激すことを示す。

モニターした安全性パラメーターは、１α−ビタミンＤ２治療による過カルシウ ム血症又は過カルシウム尿症又はその他の代謝障害の発生率はほんのわづかであ ることを確認した。

災施旦ｌ 臨床研究を、５５〜６０才の健康な閉経後婦人で行う。研究は、ランダムに２治 療群に分けた８０人に及ぶ患者を含み１２〜１８箇月間続けられる。１治療群は 一定投与量の１α−ビタミンＤ２　（ｕ。

ｉ、ｄ、　；３．０μｇ７日以上の投与量レベル）を摂取し、他の群は対合する プラシーボを投与された。研究は上の実施例２に記載のように行われる。

結果は、１α−ビタミンＤ２治療患者の総体内カルシウム、撓骨又はを椎骨密度 の減少が基準値に比べて低下していることを示す。

これに対して、プラシーボ投与患者ではこれらのパラメーターが基準値に比べて 有意に減少している。モニターした安全性パラメーターは、長期１α−ビタミン Ｄ２投与はこの投与量レベルでは安全であることを確認している。

１隻Ｍ土 １２箇月二重盲検プラシーボ対照−Ｒ床試験を、慢性血液透析を受けている３０ 人の男女腎疾患患者で行う、全患者は８週間の対照期間に入る、その期間中波等 は維持量のビタミンＤ、を受ける（４００１Ｕ／日）。この対照期間後患者はラ ンダムに２治療群に分けられる；１群は一定投与量の１α−ビタミンＤ２を受け （ｕ、ｉ、ｄ、；３．０μｇ７日以上の投与量）、その他の群は対合するプラシ ーボを受ける。両治療群はビタミンＤ、の維持量を投与され、食事性カルシウム の通常摂取を続け、カルシウム補充剤は使用しない。結果を評価するためには、 （ａ）腸内カルシウム吸収の直接測定値、（ｂ）総体内カルシウム貯留、（ｃ） 撓骨及びを推骨鉱質密度、（ｄ）血清カルシウム及びオステオカルシン測定値に 関して２患者群の治療前と治療後とを比較する。血清カルシウムの規則的モニタ ーによって安全性を評価する。

臨床データ分析の結果１α−ビタミンＤ２は二重同位元素法を用いる直接測定に よって測定して、血清オステオカルシン濃度及び腸内カルシウム吸収を有意に増 加させることがわかる。この化合物で治療した患者は、基準値に比べて正常化し た血清カルシウム濃度安定な総体内カルシウム値、安定な撓骨及びを椎骨密度を 示す。これに対して、プラシーボ投与患者はしばしば低カルシウム血症を示し、 総体内カルシウム及び撓骨及びを推骨密度の有意な減少を示す。治療群に過カル シウム血症のごくわづかの発生率が認められる。

以上の実施例は１α−ビタミンＤｔが骨董又は骨ｉ！質量の減少を予防又は回復 するのに有効であり、一方１α−ビタミンＤ３より実質的に毒性が小さいことを 示している。以上の実施例は１α−ビタミンＤ２の使用を説明しているとはいえ 、請求の範囲内のその他の化合物も本発明の治療に容易に用いられほとんど同等 の結果をあられすことは当然である。たとえば１．２５−ビタミンＤ２は１．２ ５−ビタミンＤ、と等しい活性を示し、そのビタミンＤｓ対金物より有意に毒性 が小さいことを示している。有効量の構造式Ｉ化合物の投与を骨董又は骨鉱質量 減少を経験しているか又はその傾向をもっている人において骨形成を刺激するこ とがわかっているその他のビタミンＤ化合物、ホルモン又はその他の作用物質の 投与と組み合わせることも請求の範囲に含まれる。

このようなその他のビタミンＤ化合物としてはビタミンＤ、２５０ＨビタミンＤ 、　１．２５−ビタミンＤ３．１α−ビタミンＤ、およびこれらビタミンＤ化合 物の特徴を有し、等傷物と考えられる化学的変形物がある。

このようなホルモン又はその他の作用物質としては、抱合ニストロジエン又はそ の等傷物、カルシトニン、ビホスフォネート、カルシウム補充剤、コバラミン、 百日咳毒素及び硼素がある。これらの同時投与する作用物質の可能な投与量範囲 を２表に示す。

２表 １α−ヒドロキシビタミンＤ２と同時投与される種々の作用物質の可能な経口投 与量範囲。

作用物質　巾　好ましい　最も好ましい投与量中　投与量中 抱合ニストロジエン又は　０．３−５．０　０．４−２．４　０．６−１．２そ の等傷物（■／日） 弗化ナトリウム（■／日）　５−１５０　３０−７５　４０−６０カルシトニン （ＩＵ／日）５−８００　２５へ５００　５０−２００ビホスフオネート（■／ 日）　５０−２０００　１００−１５００　２５０−１０００カルシウム補充剤 （■／日）　２５０−２５００　５００−１５００　７５０−１０００コバラミ ン（８８７日）　５−２００　２０−１００　３０−５０百日咳毒素（■／日） 　０．１−２０００　１０−１５００　１００−１０００硼素（■／日）　０． １０−３０００　１−２５０　．２−１００実施例は経口投与量を詳述している ことはいえ、それら化合物はたとえば鼻孔内、経皮的直腸内、膣内、皮下、静脈 内及び筋肉内投与などの別の投与法で投与できることは当然である。

１α−ビタミンＤｔの投与型は、当業者には公知のように、その化合物を薬剤的 に容認される無毒の担体に溶解又は懸濁させ、或いはそこに吸着させることによ って製造される。このような担体は固体でも液体でもよく、たとえばコーンスタ ーチ、ラクトース、スクロース、ピーナツ油、オリーブ油、中性油、プロピレン グリコールなどである。固体担体を使用する場合、化合物の投与型は錠剤、カプ セル、粉末、座剤又はトローチ剤である。液体担体を用いる場合は、化合物の投 与型は軟ゲラチンカプセル、経皮的パッチ、エアゾールスプレー、局所的クリー ム、シロップ又は液体懸濁液、乳濁液又は溶液である。投与型は、たとえば保存 料、安定剤、湿潤剤、乳他剤などの賦形剤を含むこともできる。

本発明の実施のための大量の１α−ビタミンＤ２は、米国特許第３．９０７，８ ４３号、第４，１９５，０２７号、第４，２０２゜８２９号、第４，２３４，４ ９５号、第４．２６０，５４９号、第４．５５５，３６４号及び第４，５５４， １０６号の製法にしたがって容易に得られる。

国際調査餠宍 １ｍ５−ｅａｓｌ＾−−１−御・　ＰＣＴ／υＳ　８９１０３３４１ｍｍ−−ｍ ａ−一一−ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０３３４１国際調査報告 ＵＳ　８９０３３４１

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．骨減少性疾患をもっているかその発生素因をもっている哺乳動物において骨 量又は骨鉱質含量の喪失を予防又は回復するための方法であって、上記哺乳動物 に有効量の１ａ−ビタミンＤ２を投与することから成る方法。
2. ２．哺乳動物が人間である請求項１記載の方法。
3. ３．人間の年令が４５才以上である請求項２に記載の方法。
4. ４．上記人間が低エストロジェン症の婦人である請求項２記載の方法。
5. ５．化合物が閉経期中又は閉経期後の婦人に投与される請求項２記載の方法。
6. ６．上記骨減少性疾患が骨粗鬆症である請求項２記載の方法。
7. ７．上記骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症である請求項３又は請求項６記載の方法。
8. ８．骨粗鬆症が若年性骨相鬆症である請求項３又は請求項６記載の方法。
9. ９．化合物が閉経開始前の婦人に投与される請求項２に記載方法。
10. １０．１ａ−ビタミンＤ２が３．０ｕｇ／日以上の量投与される請求項２記載の 方法。
11. １１．上記哺乳動物によって摂取され得る、彼等にとって無毒の液体担体に溶解 した、溶液の形の化合物を、カプセルの形で経口投与する請求項１記載の方法。
12. １２．化合物が哺乳動物の骨量又は骨質量の減少を減らす能力を特徴として有す る最低一つのホルモン又はその他の作用物質と組み合わせて投与される請求項１ 記載の方法。
13. １３．上記ホルモン又はその他の作用物質として、その他のビタミンＤ化合物、 抱合エストロジェン、弗化ナトリウム、ピホスフォネート、コバラミン、百日咳 毒素又は硼素が含まれる請求項１記載の方法。
14. １４．化合物の投与が非経口的に行われる請求項１記載の方法。
15. １５．上記投与が皮下、筋肉、又は静脈注射、鼻咽喉−又は粘膜吸収、又は経皮 的吸収によって行われる請求項１４記載の方法。
16. １６．化合物の投与が経口的である請求項１記載の方法。
17. １７．化合物１ａ−ビタミンＤ２と、薬剤的に容認される賦形剤とから成る薬剤 組成物。
18. １８．骨量又は骨鉱質含量の減少を経験し、もしくはその傾向をもつ哺乳動物に おいて骨量又は骨鉱質量の減少を減らす能力を有する最低一つのホルモン又はそ の他の作用物質をざらに含む請求項１７記載の薬剤組成物。
19. １９．上記ホルモン又はその他の作用物質として、その他のビタミンＤ化合物、 抱合エストロジェン、カルシトニン、弗化ナトリウム、ビホスフォネート、カル シウム補充剤、コバラミン、百日咳毒性又は硼素が含まれる請求項１８記載の薬 剤組成物。
20. ２０．人において、閉経後骨粗鬆症に関連づけられる骨量又は骨鉱質含量喪失を 予防又は回復するための方法であって、ａ．３．０ｕｇ／日以上の量の１ａ−ビ タミンＤ２を上記の人に与え、 ｂ．上記の人のカルシウム摂取量を８００ｍｇ／日以下に制限することから成る 方法。
21. ２１．骨粗鬆症の治療のための薬剤として用いる化合物１ａ−ビタミンＤ２。
22. ２２．活性成分として有効量の１ａ−ビタミンＤ２を含む骨粗鬆症治療剤。
23. ２３．活性成分として１ａ−ビタミンＤ２を含む骨粗鬆症治療剤。