JPH03501609A

JPH03501609A - 新規ベンゾイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH03501609A
Application number: JP1500328A
Authority: JP
Inventors: コール，ベルンハルト; シユトウルム，エルンスト; リーデル，リヒアルト; ライナー，ゲオルク; フイガラ，フオルカー; グルントラー，ゲルハルト; シエーフアー，ハルトマン; ゼン‐ビルフインガー，イエルク; クリユーガー，ウーヴエ
Original assignee: ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング
Priority date: 1987-12-11
Filing date: 1988-12-08
Publication date: 1991-04-11
Also published as: AU2817989A; WO1989005299A1; ZA889194B; EP0390842A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ベンゾイミダゾール誘導体技術分野本発明は、新規のベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法、該誘導体の使用及び該誘導体を含有する薬剤に関する。本発明による化合物は製薬工業において中間生成物として医薬製造のために使用される。

背景技術多数の特許出願明細書及び特許明細書には、２−（２−ピリジルメチルスルフィニルミダゾール誘導体が記載されている。就中、ヨーロッパ特許出願第０１６７９４３号明細書には、主要な構造要素として２−ピリジル環中に水素原子及び／又はアルキル基の他にアリールオキシ又はアラルキルオキシ置換基を有する２−（２ −ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体が記載されている。

ところで意外にも、主要構造要素としてピリジン環中にアリールオキシ基又はアラルキルオキシ基の他にさらにアルコキシ基を有する新規のベンゾイミダゾール（以下に詳述）が、予想されなかった重要な特性を有しており、この特性によって新規化合物が公知化合物から有利に区別されることが見出された。

発明の開示本発明の対象は、式Ｉ：［式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はベンゾイミダゾールのベンゾ部分の任意の位置に存在していてよく、Ｒ１は水、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−６Ｃ−アルキル、１−６０−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４０−アルキル、ｌ− ４Ｃ−アルコキシ−１−４０−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェノキシ −１−４Ｇ−アルキル、フェノキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、７エンー１−４０ −アルキル又はフェン−１−４Ｃ−アルコキシを表わし、Ｒ２は水素、ｌ−６Ｃ −アルキル、１−６０−アルコキシ、完全に又は主としてフッ素によって置換されｆ：　１　−　４　Ｃ−アルコキシ、クロルジフルオロメトキシ、２−クロル −１．１．２−）リフルオロエトキシ又はＲ３と一緒に所望には完全に又は部分的にフッ素によって置換されｔ−１　−　２　Ｃ−アルキ１／ンジオキシ又はクロロトリフルオロエチ１／ンジオキシを表わし、Ｒ３は水素、１−ａｃ−アルキル、１−６０−アルコキシ、完全に又は主としてフッ素によって置換されｔ二１−４Ｃ−アルコキシ、クロルジフルオロメトキシシ又はＲ２と一緒に所望には完全に又は部分的にフッ素によって置換されたｌ− ２Ｃ−アルキレンジオキシ又はクロロトリフルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ４は水素又は生理学的条件下で容易に脱離可能の基を表わし、Ｒ５は水素又はｌ−６Ｃ−アルキルを表わし、Ｒ６は水素又はｌ−６Ｃ−アルキルを表わし、Ｒ７はｌ−６Ｃ−アルコキシ、２−５０−アルケニルオキシ、２− ５Ｃ−アルキニルオキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−１−４Ｃ−アルコキシを表わし、Ｒ８はアリールオキシ又はアリール−１−４Ｃ−アルコキシを表わし、この際アリールは式：（式中Ｒ９及びＲＩＯは同じか又は異なり、水素（Ｈ）、１−４Ｃ−アルキル、ｌ−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを表わす）で示される環を表わし、ｎは０又はｌである１で示される新規のベンゾイミダゾール誘導体及び該誘導体の塩である。

本発明の範囲内のハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。

１−６Ｃ−アルキルは、直鎖及び分枝鎖アルキル基を表わす。直鎖アルキル基はヘキシル基、ペンチル基、ブチル基、プロピル基、エチル基、特にメチル基である。分枝鎖アルキル基は例えばネオペンチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基及びイソプロピル基である。

１−６０−アルコキシは直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えばヘキシルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基、特にメトキシ基が挙げられる。

■−４０−アルコキシは直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表わす。例えばブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅＣ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、エトキシ基、特にメトキシ基が挙げられる。

１−４０−アルキルは直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わす。例えばブチル基、ｉ −ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基、特にメチル基が挙げられる。

１−４０−アルコキシ−１−４０−アルキルは、ｌ−４Ｃ−アルコキシによって置換されているｌ−４Ｃ−アルキルを表わす。例えばエトキシメチル基、プロポキシブチル基、メトキシメチル基、特にメトキシエチル基及びエトキシエチル基が挙げられる。

１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、１−４０−アルコキシによって置換された１−４Ｃ−アルコキシを表わす。例えばメトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、特にエトキシエトキシ基及びメトキシエトキシ基が挙げられる。

フェノキシ−１−４Ｃ−アルキルは、フェノキシ基によって置換されたｌ−４０ −アルキルを表わす。例えばフェノキシプロビル基及びフェノキシエチル基が挙げられる。

フェノキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、フェノキシ基によって置換された１−４Ｇ−アルコキシを表わす。例えばフェノキシエトキシ基及びフェノキシプロポキシ基が挙げられる。

フェン−１−４Ｃ−アルキルて置換されたｌ−４Ｃ−アルキル基を表わす。例えばフェンエチル基、特にベンジル基が挙げられる。

フェン−１−４Ｃ−アルコキシは、フェニル基にょって置換された１−４Ｃ−アルコキンを表わす。例えば２−フェニル−エトキシ基及びベンジルオキシ基が挙げられる。

完全に又は主としてフッ素によって置換されｆ：、　１　−４０−アルコキシとしては、例えば１．１．２−トリフルオロエトキシ基、ペルフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、特に１．１．２．２．−テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２、２．２−トリフルオロエトキシ基及びジフルオロメトキシ基が挙げられる。

１−２Ｃ−アルキレンジオキシはエチレンジオキシ（−０−ＣＨ２−ＣＨ２−０ −）又はメチレンジオキシ（−０−ＣＨ２−０−）を表わす。

完全に又は部分的に７ツ素によって置換されたｌ−２０−アルキレンジオキシとしては、例えばｌ，ｌ−ジフルオロエチレンジオキシ基（−０−ＣＦ２−ＣＨ２ −〇−）、１．ｌ，２，２．−テトラフルオロエチレンジオキシ基（−０−ＣＦ２−ＣＦ２−０−）　、特にジフルオロメチレンジオキシ基（−０−ＣＦ２−０ −）及び１．１．２−トリフルオロエチレンジオキシ基（−〇ーＣＦ２ーＣＨＦ −０　）が挙げられる。

生理学的条件下に容易に脱離可能の基はＲ４は、場合により酵素により触媒されｌ；加水分解によって、Ｎ−Ｈ結合の形成下に窒素原子から分離される置換基である。この置換基自体は°、ヒドロキシル基の結合下に生理学的に危険がなく、特に薬理学的認容性化合物に変えられる。脱離可能の基Ｒ４としては、特にすべての種類の置換されたカルボニル基が挙げられ、例えばアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルフキジカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基又は場合により置換されたカルバモイル基である。例えばメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニルカルバモイル基及ヒシメチルカルバモイル基が挙げられる。

２−５Ｃ−アルケニルオキシは、ペンテ−２−二二ルオキシ基、ブチ−１−二二ルオキシ基、特にアリルオキシ基のようなアルケニルオキシ基を表わす。

２−５０−アルキニルオキシは、エチニルオキシ基、特にプロビー２−イニルオキシ基のようなアルキニルオキシ基を表わす。

アリールオキシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ基、４−フルオルフェノキシ基、３．５−ジクロロフェノキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる。

７Ｕ−ルー１−４Ｃ−アルコキシ基としては、例えば４−フェニルブトキシ基、３−フェニルプロボキシ基、２−フェニルエトキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−フルオルベンジルオキシ基、４−クロロベンジルオキシ！、３．５ −ジクロロベンジルオキシ基、特にベンジルオキシ基が挙げられる。

塩としては、ｎがＯを表わす場合の式Ｉの化合物（硫化物）、特にすべての酸付加塩が適当である。特に生薬学で常用の無機及び有機酸の薬理学的認容性塩が挙げられる。例えば本発明による化合物を工業的規模で製造する場合、方法生成物として先づ生成しうる薬理学的非認容性塩は、当業者に周知の方法によって薬理学的認容性塩に変えられる。このような塩としては、例えば水溶性及び水不溶性酸付加塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロプロミド、ヒドロヨージッド、燐酸塩、硝酸域、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ヒベンゼート、フエンジゾエート、ブチル酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、マリン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、アムソネート、エンボネート、メトエンボネート、ステアリン酸塩、トラ１／−ト２−ヒドロキシ−３−す７トエート、３−ヒドロキシ−２−ナフトニート又はメシレートが適当である。

ｎが１を表わす場合の式１の化合物（スルホキシド）の場合には、塩どしては有利には塩基性塩、特に生薬学で常用の無機及び有機塩基との薬理学的認容性塩が適当である。塩基性塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩又はグアニジウム塩が挙げられる。

Ｒ２及びＲ３が、−緒に所望には完全に又は部分的にフッ素によって置換された１−２Ｃ−アルキレンジオキシ又はクロロトリフルオロエチレンジオキシを表わす場合には、置換基Ｒ２及びＲ３は、隣接位置にベンゾイミダゾール環のベンゾ部分に結合されている。

本発明の一態様（態様ｌ）は、式ＩにおいてＲ２が水素、ｌ−６Ｃ−アルキル又はｌ−６０−アルコキシを表わし、Ｒ３が水素、ｌ−６Ｃ−アルキル又は１−６０−アルコキシを表わし、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，ＲＩＯ及びｎが前記のものを表わす化合物及びその塩である。

本発明の態様１の有利な代表的なものは、式ｌにおいて、Ｒ１が水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを表わし、Ｒ２が水素、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを表わし、Ｒ３が水素を表わし、Ｒ４が水素を表わし、Ｒ５が水素を表わし、Ｒ６が水素又はメチルを表わし、Ｒ７がメトキシ又はベンジルオキシを表わし、Ｒ８がベンジルオキシを表わし、ｎがＯ又はｌである場合の化合物及びその塩である。

本発明の態様ｌの極めて有利なものは、式■において、Ｒ１が水素、トリフルオロメチル又はメトキシを表わし、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が水素を表わし、Ｒ６が水素又はメチルを表わし、Ｒ７がメトキシを表わし、Ｒ８がベンジルオキシを表わし、ｎがＯ又は１である場合の化合物及びその塩である。

本発明の他の態様（態様２）は、式Ｉにおいて、Ｒ２がＲ３と一緒に１−２Ｃ− アルキレンジオキシを表わし、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９゜ＲＩＯ及びｎが冒頭記載のものを表わす場合の化合物及びその塩である。

本発明の態様２の有利な代表的なものは、式１において、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２及びＲ３が一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシを表わし、Ｒ４が水素を表わし、Ｒ５が水素を表わし、Ｒ６が水素又はメチルを表わし、Ｒ７がメトキシ又はベンジルオキシを表わし、Ｒ８がベンジルオキシを表わし、ｎがＯ又はｌである場合の化合物及びその塩である。

本発明の態様２の極めて有利な代表的なものは、式１式％Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２及びＲ３が一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシを表わし、Ｒ４が水素を表わし、Ｒ５が水素を表わし、Ｒ６が水素又はメチルを表わし、Ｒ７がメトキシを表わし、Ｒ８がベンジルオキシを表わし、ｎがＯ又はｌである場合の化合物及び同化合物の塩である。

本発明の他の態様（態様３）は、式Ｉにおいて、Ｒ２が水素、１−ａｃ−アルキル、１−６０−アルコキシ、完全に又は主としてフッ素によって置換された１− ４Ｃ−アルコキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−１０ロー１．１．２−トリフルオロエトキシ又はＲ３と一緒に完全に又は部分的にフッ素によって置換されたｌ−２Ｃ−アルキレンジオキシ又はクロロトリ７ルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ３はフッ素によって完全に又は主として置換された１−４０−アルコキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−）リフルオロニドキシ又はＲ２と一緒にフッ素によって完全に又は主として置換されたｌ−２Ｃ−アルキレンジオキシ又はクロロトリフルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，ＲＩＯ及びｎは冒頭記載のものを表わす場合の化合物である。

本発明の態様３の他の優れた実施形（実施形ａ）は式Ｉａ：Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、１．１．２．２．−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２．２．２−）リフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１゜２−トリフルオロエトキシ又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシ、１．１．２−）リフルオロエチレンジオキシ又はｌ−クロル−１，２，２−１リフルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ３はｌ、１．２，２．−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２．２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロル−１゜１．２−）リフルオロエトキシ又はＲ２と一緒にジフルオロメチレンジオキシ、１，１．２−）リフルオロエチレンジオキシ又は１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素、メチル又はエチルを表わし、Ｒ６は水素又はｌ−４Ｃ−アルキルを表わし、Ｒ７は１−４Ｃ−アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−１−４Ｃ −アルコキシを表わし、Ｒ８はアリールオキシ又はアリール−１−４Ｃ−アルコキシを表わし、この際アリールは、式；Ｒ９は水素、メチル、メチル又は塩素を表わし、ＲＩＯは水素、メチル、メトキシ、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを表わし、ｎは０又は１である］で示される化合物及び同化合物の塩である。

本発明の態様３の他の優れた実施形（実施形ｂ）は、式１ｂ＝を式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｒ８，Ｒ９，ＲＩＯ及びｎは実施形ａで記載したものを表わす１で示される化合物及びその塩である。

本発明の態様３の他の優れた実施形（実施形Ｃ）は式■Ｃ：［式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｒ８，Ｒ９，ＲＩＯ及びｎは実施形ａで記載したものを表わす］で示される化合物及びその塩である。

本発明の態様３の他の優れた実施形（実施形ｄ）は、式１ｄ：［式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｒ８゜Ｒ９，ＲＩＯ及びｎは、実施形ａで記載しｔ；ものを表わす］で示される化合物及びその塩である。

有利な本発明による化合物は、式１．Ｉａｓ　Ｉｂ。

Ｉｃ及びＩｄにおいて、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２が水素、メトキシ又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシ、１．ｌ、２−トリフルオロエチレンジオキシ又は１−クロロ−１，２，２−１リフルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ３が１．ｌ、２．２．−テトラフルオロエトキシ、トリフルオフメトキシ、２，２．２−１−リフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、２−クロａ−１゜１　、、２−１−リフルオロエトキシ又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシ、ｌｌ　ｌｌ　２−トリフルオロエチレンジオキシ又は１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ４が水素を表わし、Ｒ５が水素を表わし、Ｒ６が水素又はメチルを表わし、Ｒ７がメトキシ又は工］・キシを表わし、Ｒ８がベンジルオキシを表わし、ｎがＯ又はｌである場合の化合物及び同化合物の塩である。

極めて有利な本発明による化合物は、式１ａ、Ｉｂ、ＩＣ及びＩｄにおいて、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２が水素又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ３がジフルオロメトキシ又はＲ２と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ４が水素を表わし、Ｒ５が水素を表わし、Ｒ６が水素又はメチルを表わし、Ｒ７がメトキシを表わし、Ｒ８がベンジルオキシを表わし、ｎが０又は１である場合の化合物及び同化合物の塩である。

本発明による化合物としては、例えば以下のものが挙げられる：２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール２ −［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−１−リフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−（１，１，２゜２−テトラフルオロエトキシ）−１８−ベンゾイミダゾール、２−　［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（２，２，２−）リフルオロニドキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２ −［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチ第１−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジクロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２− ［（５−ベンジルオキシ−４−メＩ・キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニルｌ−５゜６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル３−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニルゴー５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−　［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ第１− ５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２Ｉ（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５− ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２− ［（５−ベンジルオキ・シー４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１）（−ベンゾイミダゾール、２−［（５− ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル１−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−Ｎ、３］　−ジオキソ口［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５Ｈ−Ｎ、３］　−ジオクツロー［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ− ４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−Ｎ、４］　ジオキシン［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ− ４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−［１，４１−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７− シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１８−Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−［１，４］　−’；オキシノ　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６，７．７−チトラフルオロー６．７−シヒドロー２−　［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−［１，４１−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６，７．７−チトラフルオロー６．７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　− １Ｈ−Ｎ。

４］−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−ドリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−ＬＨ−［１，４１−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−）リフルオロ−６，７−ジヒトロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−［１，４］ −ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール２−［（４−ベンジルオキシ −３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ −２−ピリジル）メチルチオ］−５−）リフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−　［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル３−５−　（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１）（−ベンゾイミダゾール、２−１（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　− ５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１８−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１）（−ベンゾイミダゾール、２−　［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］− ５−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２− ［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニルゴー５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５ −ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジクロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−クロロジフルオ口メトキシーＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５．６−ｈ’ス（ジフルオロメトキシ）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、２ −［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジクロロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−１：（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ第１−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−５８− Ｎ、３］　−ジオクツロー［４，５−ｆ１ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５Ｈ−Ｍ、３］−ジオクツロ［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ− ３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１８−［１，４１ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６．．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（４−ペンジルオキシ −３−メトキシ−２−ピリジル）メチル−スルフィニル］　−１Ｈ−Ｎ、４］− ジオキシノ　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７ −シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１８−Ｎ、４］　−ジオキシノ　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１８−［１，４］　−ジオキシノ　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６，７．７−チトラフルオロー６．７−シヒドロー２−　［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシノ　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６，７．７−チトラフルオロー６．７−ジ）ニドロー２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　 −１８−［１゜４］−ジオキシノ　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−Ｎ、４］　−ジオキシノー［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６−り四ロー６．７．７−１−リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１８−［１，４１ −ジオキシノ　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール２−［（３−ベンジルオキシ −４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ −２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　− ５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　− ５−（２，２，２−１リフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２− ［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ第１−５ −ジフルオロメＩ・キシーＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３ −ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、２− ［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６ −ビス（ジフルオロメトキシ）−ＬＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール２−（（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ビリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ −６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（３ −ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−５Ｈ−［１，３］　−ジオクツロー［４，５−ｆｌベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５Ｈ−Ｎ、３］−ジオクツロ［４，５−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ− ４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１）１−　Ｎ、４］　ジオキシン［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ− ４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニルｌ　−ＩＨ−［１，４］　− ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７ −シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−Ｅｌ、４］　−ジオキシン　［，２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６，７．７−チトラフルオロー６．７−シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６，７．７−チトラフルオロー６．７−シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　− １Ｈ−［１゜４］−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−［１，４コージオキシノ　［２，３−ｒＪベンゾイミダゾール２−［（４−ベンジルオキシ −５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−）リフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ −２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−　［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　 −５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　− ５−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２− ［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ −５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５ −ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４ −ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２ −［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］　−ジオクツロ［４，５−ｆｌベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−（（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５Ｈ−［１，３］　−ジオクツロー［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６．７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ− ５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６．７−）リフルオロ−６，７− シヒドロー２−（（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１８−（１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６゜６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１８−Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６．７．７．−テトラフルオロ −６，７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオコ　−ＩＨ−［１，４１−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６，７，７．−テトラフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　− １Ｈ−Ｍ、４１−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−り四ロー６．７．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２’−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１１−（ −［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−（（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１８−［１，４］− ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール２−［（４−ベンジルオキシ− ５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール２−［（４−ベンジルオキシ−５− メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ− ３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（１，１，２，２− テ］・ラフルオロエＩ・キシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−ｓ−ｃｉ、ｉ、２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−　［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１８−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２− ［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ１−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオゴー５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−　［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５゜６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−　［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１８−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−Ｌ　Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル −２−ピリジル）メチルチオ１−５Ｈ−Ｎ、３］　−ジオクソロ［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール、２．２−ジフルオロ−６−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル −２−ピリジル）メチルスルホニル］　−５Ｈ−［１，３１−ジオキソロー１４．５−ｆ］　ベンゾイミダゾール、６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ− ５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−ＬＨ−［１，４コシオキシノ　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチルー２ −ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６−シフルオロー６．７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−Ｎ。

４］−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、６．６，７，７．−テトラフルオロ−６，７−シヒドロー２−　［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６．６，７．７−チトラフルオロー６．７−シヒドロー２−　［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−ＩＨ−Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロー６．７−ジヒトロー２−　［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１Ｈ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ− Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール、及びこれらの化合物の塩。

イミダゾール環の５位は、イミダゾール環における互変性によって６位と同じである。従ってＲ２及びＲ３が一緒に置換されたエチレンジオキシ基を表わす化合物の場合には、Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ１ベンゾイミダゾール部分の６位は７位と同じである。

本発明の他の対象は、式１（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，ＲＩＯ及びｎは前記のものを表わす）で示されるベンゾイミダゾール誘導体及びその塩の製造方法である。

本発明による方法は、ａ）　式■のメルカプトベンゾイミダゾールとピコリン誘導体■を反応させ：又はｂ）　式■のベンゾイミダゾールとメルカプトピコリンＶを反応させ：（ＩＶ）　（Ｖ）又はｃ）　式Ｖｌの０−フェニレンジアミンと蟻酸誘導体■と反応させ：所望の目的生成物が（ｎ−１である式Ｉの化合物である場合には）次にａ）、ｂ）又はＣ）により得られた弐■の２−ベンゾイミダゾール−２−ピリジルメチル −スルフィド（ｎ−０である式Ｉの化合物）：を酸加しかつ／又は所望ならば塩に変えるか、又はｄ）　式■のベンゾイミダゾールをピリジン誘導体Ｘと反応させ：又はｅ）式■のスルフィニル誘導体を、２−ピコリン誘導体■と反応させ：所望ならば次に塩に変え、又はｆ）　−製造すべき方法生成物が、Ｒ４が生理学的条件下で容易に脱離可能の基を表わす式１の化合物である場合には−Ｒ４が水素を表わす式１の化合物を、式Ｒ４’−Ｙ’　（ＸＩＩ［）［式中Ｒ４’は生理学的条件下で容易に脱離可能の所望の基又はＹ′と一緒にその前駆基である］と反応させ、所望ならば次に塩に変えるが、又はｇ）　−製造すべき方法生成物が、Ｒ４が水素を表わす式１の化合物である場合には−Ｒ４が生理学的条件下で容易に脱離可能な基を表わす式Ｉの化合物を、加溶剤分解し、得られた生成物を所望ならば塩に変えるか、又はｈ）　−製造すべき方法生成物が、Ｒ５が１−６０−アルキルを表わす式Ｉの化合物である場合には−Ｒ５が水素を表わす式Ｉの化合物を、式Ｒ５−Ｙ”　（ＸＩＶ）［式中Ｒ５は１−６０−アルキルを表わす］の化合物でアルキル化し、所望ならば次に塩に変えることを特徴としており、この際ＹＳＹ”　、Ｚ、Ｚ’及びＺ″は適当な出発基を表わし、Ｙ′は出発基又は反応性基を表わし、Ｍはアルキル金属原子（Ｌｉ、Ｎａ又はＫ）を表わし％Ｍ ’は当量の金属原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，ＲＩＯ及びｎ（別の定義のない限り）は前記のものを表わす。

上記の反応の場合、化合物１〜ＸＩＶはそのまま又は場合によりそれらの塩の形で使用することができる。

製造方法ａ）、ｂ）及びＣ）は本発明によるスルフィドを生成し、化合物■の酸化及び方法ｄ）及びｅ）は本発明によるスルホキシドを提供し、方法ｆ）、ｇ）及びｈ）は両種の生成物を生じる。

どのような出発基Ｙ、Ｙ’　。Ｙ”、ｚ、ｚ’及びＺ＃が適当であるかは、当業者にはその専門知識から周知である。適当な出発基Ｙは例えば、それが結合されるスルフィニル基と一緒に、反応性スルフィン酸誘導体を形成する基である。適当な出発基Ｙとしては、例えばアルコキシ基、ジアルキルアミノ基又はアルキルメルカプト基が挙げられる。適当な出発基又は反応性基Ｙ′は、ＨＹ′の脱離下又は付加下に第二アミノ基と反応することができる基である。Ｒ４’が置換されたカルボニル基を表わす式ｘｍの化合物の場合には　ｙ　１は例えば、それが結合されるカルボニル基と一緒に反応性カルボン酸誘導体、例えば酸ハロゲン化物を形成する出発基である。本発明によれば、一般式Ｒ４’−Ｙ　’（ＸＩ［Ｉ）によって、Ｙ′が反応性基を表わす（例えばイソニトリル）ような化合物（生理学的条件下に容易に脱離可能の基Ｒ４の前駆体）も包含されており、同化合物は第二アミノ基との反応時にＨＹの脱離下に縮合を行なわず、所望の脱離可能基Ｒ４の形成下に付加を行なう出発基Ｙ＃は、アルキル化反応の場合には当業者にとって周知の基であり、このような基は、例えばジアルキルスルフェート、フルオロスルホン酸アルキルエステル又はアルキルヨーシトでアルキル化する際に脱離する。

適当な出発基ｚ、ｚ’及び２＃としては例えば、ハロゲン原子、特に塩素原子、又はエステル化（例えばｐ−ドルオールスルホン酸）によって活性化されたヒドロキシル基が挙げられる。

当量の金属原子Ｍ′は、例えばアルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａ又はＫ）又はハロゲン原子（例えばＢｒ、グリニヤール試薬）によって装置されノ；アルカリ土類金属（例えばＭｇ）であり、又は有機金属化合物の置換反応の際に上記金属のように反応することが知られている、場合により置換されｔ；なんらかの他の金属原子である。

■と■との反応は、公知のようにして、適当な、好ましくは極性プロトン又は非プロトン溶剤（例えばメタノール、イソプロパツール、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル）中で、水の添加又は排除下で行なわれる。該反応は例えばプロトン受容体の存在で行なわれる。プロトン受容体としてはアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、又は第三アミン例えばピリジン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンが適当である。また該反応はプロトン受容体なしに行なわれてもよく、この際−出発化合物の種類に応じて一場合により先づ酸付加塩を極に純粋な形で分離してもよい。反応温度は０〜１５０℃であってよく、この場合プロトン受容体の存在では２０〜８０℃の温度、プロトン受容体の存在しない場合には６０〜１２０℃、特に使用した溶剤の沸騰温度が好ましい。反応時間は０．５〜１２時間である。

公知のように行なわれる■とＶとの反応の場合には、■と■との反応の場合と同様な反応条件を用いる。

■と■との反応は、有利には場合により水を含有する極性溶剤中で強酸、例えば塩酸の存在で、特に使用された溶剤の沸騰温度で行なわれる。

スルフィド■の酸化は、公知の方法で及びスルフィドからスルホキシドへの酸化に関して当業者に周知の条件下で行なわれる［これに関しては、例えばＪ　、Ｄｒ−ａｂｏｗｉｃｚ及びＭ、Ｍｉｋｏｌａｊａｃｙｋ　：　Ｏｒｇａｎｉｃ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎｔ、１４　（１− ２）　、４５−８９　（１９８２）又はＥ、Ｂｌｏｃｈ　ｉｎ　Ｓ、Ｐａｔａｉ、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

ｏｆ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ、　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　Ｅ、　Ｐａｒｔｌ　＊　Ｓ、５３９−６０８　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　（ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）　、１９８０を参照のこと］酸化剤としては、スルフィドからスルホキシドへの酸化の場合に常用されるすべての試薬が適当であり、特にペルオキシ酸、例えばペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、３．５−ジニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、マグネシウムモノペルオキシフタレート又は好ましくはｍ− クロロペルオキシ安息香酸が挙げられる。

反応温度は、（酸化剤及び希釈度に応じて）−７０℃と使用された溶剤の沸騰温度との間、しかし有利には一３０６〜＋２０℃に存在する。有利には０〜５０℃ の温度で行なわれる、ハロゲン及びノ１イポハロゲン（例えば水性次亜鉛素酸ナトリウム溶液）による酸化も有利であった。反応は、有利には不活性溶剤、例えば芳香族又は塩素化炭化水素、すなわちペンゾール、ドルオール、ジクロロメタン又はクロロホルム中で、特にエステル又はエーテル、例えば酢酸エチルエステル、酢酸イソプロピルエステル又はジオキサン中で行なわれる。

■とＸとの反応は、有利には、アルキル化剤を用いるエノール化反応の場合にも常用されるような不活性溶剤中で行なわれる。例えば芳香族溶剤、例えばペンゾール又はドルオールが挙げられる。反応温度は、（アルカリ金属原子Ｍの種類及び出発基Ｚに応じて）一般に０〜１２０℃であり、有利には使用された溶剤の沸騰温度である。例えば、〔ＭがＬｉ（リチウム）を表わし、２がＣ１（塩素）を表わしかつ反応がペンゾール中で行なわれる場合には］ペンゾールの沸騰温度（８０℃）が有利である。

化合物■は、有機金属化合物の反応に関して当業者に周知であるような公知法で、化合物ｎと反応させる変法ｆ）による反応は、適当な溶剤例えばテトラヒドロ７ラン又はアセトニトリル中で、場合により塩基を加え（Ｙ’が出発基を表わす場合）又は塩基を加えず（Ｙ’が反応性基を表わす場合）に、当業者に周知の方法で行なわれる。この反応は、置換基Ｒ１，Ｒ２及びＲ３の非対象的分布の場合には、異性体混合物を提供するが、同混合物は適当な分離法（例えばクロマトグラフィー）によって分離しなければならない。

変法ｇ）による加溶剤分解は、当業者周知の方法で、水を含有する又は水を分解する適当なアルカリ性又は酸性溶液中で、室温で又は所望ならば使用された溶剤の沸騰温度までの加熱下で行なわれる。

変法ｈ）によるアルキル化は、場合により予めの脱プロトン化後に、当業者に周知の方法で適当な不活性溶剤中で行なわれる。

本発明による化合物は、場合によってはその塩の形でも使用されうる出発化合物の種類に応じて及び反応条件に依存して、先づそれ自体として又はその塩の形で製造される。

さらに、遊離化合物を適当な溶剤、例えば塩素化炭化水素、すなわち塩化メチレン又はクロロホルム中、低分子ｍ肪族アルコール（エタノール、イソプロパツール）、エーテル（ジイソプロピルエーテル）、ケトン（アセトン）又は水中で溶解することによって塩が得られる。水は所望の酸又は塩基を含するか、又は引続いて場合により精密に計算された理論量で所望の酸又は塩基を加える。

塩は、濾過、溶解及び再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって取得される。

得られた塩は、例えば水性炭酸水素ナトリウム又は希塩酸でアルカリ性化又は酸性化することによって遊離化合物に変えることができ、同化合物はさらに塩に変えることができる。このようにして該化合物を精製するか、又は薬理学的非認容性塩を薬理学的認容性塩に変えることができる。

本発明によるスルホキシドは光学活性化合物である。置換基Ｒ１−Ｒ８の種類に応じて分子中にはなお他のキラリティー中心があってもよい（例えばＲ５が水素でない場合）。従って本発明は鏡像異性体及びジアステレオマーならびにそれらの混合物及びラセミ体も包含する。鏡像異性体は公知法で（例えば相応のジアステレオマー化合物の製造及び分離によって）分離することができる。しかしまた鏡像異性体は、不斉合成によって、例えばスルフィドを光学的に純粋な酒石酸の添加下に例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドで鏡像選択的に酸化することによって、まＩ；は例えば純粋な光学活性化合物■又は純粋なジアステレオマー化合物■を化合物■と反応させることによって製造することもできる［これに関しては、Ｆｉ、に、Ａｎｄｅｒｓｅｎ、　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　９８　（１９６２）　］。

本発明による化合物は、有利には■と■を反応させ、場合により次に生成されｔ；スルフィド■を酸化することによって合成される。

化合物ｎ、ＩＶ、％’ｌ、Ｉ！及びＩＩ　ｌｉ例えばｗｏ８６１０２６４６から公知である。化合物■は置換例に応じて種々の方法で製造することができる。例えば以下のとおりである：１、Ｒ６−１−６Ｃ−アルキル（３位）、Ｒ７−１−６Ｃ−アルコキシ（４位）、Ｒ８−アリール−１−４Ｃ−アルコキシ（５位）。

これらの化合物は、例丸ば公知の２−メチル−３−アルキル−４−アルコキシピリジン又は公知法で製造できる２−メチル−３−アルキル−４−アルコキシピリジンから出発して（例えばヨーロッパ特許出願公開第００８０６０２号参照）、Ｎ−酸化（例えば３０％過酸化水素）相応のアセトキシル化及び次の５位におけるケン化（例えば無水酢酸、次に苛性ソーダ溶液を用いる）、５−ヒドロキシ基のアルキル化（例えばジメチルスルホキシド中のアリール−１−４Ｃ−アルキル −プロミド及び苛性ソーダ液を用いる）、Ｎ−酸化（例えばｍ−クロルペルオキシ安息香酸）、２−アセトキシメチルビリジンへの変化（例えば熱無水酢酸を用いる）、２−ヒドロキシメチル基を形成するケン化（例えば希薄苛性ソーダ液を用いる）及び脱離基Ｚ／の導入（例えば塩化チオニルとの反応によって）によって製造する。

２、　Ｒ６−水素（３位）、Ｒ７及びＲ８−１−６Ｃ−アルコキン及びアリールオキシ又はアリール−１−４Ｃ−アルコキシ。

これらの化合物は、例えば公知の５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジンから出発して、ヒドロキシ基のアルキル化（例えばジメチルスルホキシド中の１−６０ −アルキルヨーシト又はアリール−１−４Ｃ−アルキルプロミド及び水酸化カリウムを用いる）、Ｎ−酸化（例えば３０％過酸化水素）、４位でのニトロ化（例えば硝酸を用いる）、ニトロ基を１−６Ｃ−アルコキシ基及びアリールオキシ基又はアリール−１−４Ｃ−アルコキシ基と交換（例えばアルカリ−アルコキシド又は−アリールオキシドと反応させることによって）、２−アセトキシメチルビリジンへの変化（例えば熱無水酢酸を用いる）、２−ヒドロキシメチル基を形成するケン化（例えば希薄苛性ソーダ）及び脱離基Ｚ′の導入（例えば塩化チオニルとの反応によって）によって製造する。

３、　Ｒ６−水素（５位）、Ｒ７及びＲ８−１−６Ｃ−アルコキシ及びアリールオキシ又はアリール−１−４０−アルコキシ。

Ａ、　これらの化合物は、例えば公知の３−ヒドロキシ−２−メチルビリジンから出発して、ヒドロキシ基のアルキル化（例えばジメチルスルホキシド中の水酸化カリウム及びアルキルヨーシト又はアリールアルキルヨーシトを用いる）、Ｎ −１ｔ＆化（例えば３０％過酸化水素を用いる）、４位でのニトロ化（例えば硝酸を用いる）、ニトロ基をアリールオキシ基、アリールアルコキシ基及びアルコキシ基と交換、２−アセトキシメチルビリジンへの変化（例えば熱無水酢酸）、ヒドロキシメチル基を形成するケン化及び脱離基Ｚ′の導入（例えば塩化チオニルとの反応）によって製造する。

Ｂ、該化合物は、有利な別法では公知の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロンから出発して、ヒドロキシ基のアルキル化（例えばアセトン中の炭酸カリウム及びアルキルヨーシト又はアリールアルキルプロミドを用いる）、ピロンの相応のピリドンへの変化（例えば水性アンモニアとの反応によって）、４−クロルビリジンを形成する塩素化（例えばオキシ三塩化燐を用いる）、Ｎ−１１化（例えば３０％過酸化水素）、塩素をアルコキシ基、アリールオキシ基及びアリールアルコキシ基と交換（例えばジメチルスルホキシド中のアルカリアルコキシド又は −アリールオキシドを用いる）、２−アセトキシメチルビリジンへの変化（例えば熱無水酢酸を用いる）、ヒドロキシメチル基を形成するケン化及び脱離基Ｚ′ の導入（例えば塩化チオニルとの反応によって）によって製造する。また、Ｎ− 酸化前に塩素交換を行なうこともできる。

化合物■を製造するための上に略記した合成法の場合にいかなる反応条件（温度、反応時間、溶剤等）が個々に必要であるかは、当業者にとってその専門知識により周知である。代表的な若干の化合物■の詳しい製造は例で記載しである。その他の代表的化合物の製造も同様に行われる。

弐■の化合物は新規であって、同様に本発明の対象でもある。

化合物ｖ１■及びχｍは、例えば化合物ｍから出発して当業者に公知の方法で製造する。

次に実施例により本発明を詳述するが、これらの例は本発明を限定するものではない。

発明を実施するための最良の形態Ｈ−Ｎ、３］　−ジオクソロ（４，５−ｆｌベンゾイミダゾールエタノール２０＋ｍ（２及び２Ｎ苛性ソ一ダ溶液２５ｍ１＋中の２．２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３）−ジオクソロ［４，５−ｆｌベンゾイミダゾール−６− チオール０．９２９の溶液に、２−クロロメチル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシピリジニウムクロリド１．２ｇを加える。黄色反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、さらに水１ＯＩＩ＋２を加えると無色の固体が沈殿し、さらに２０時間撹拌し、濾過し、ＩＮ苛性ソーダ溶液及び水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから無定形粉末を再結晶させる。標題の化合物１．７ｇ（理論値の９３％）が融点１７１〜７２°Ｃの無色の結晶の形で得られる。

同様にして６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ− ４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−Ｎ、４］　−ジオキシン［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−）リフルオロ−６，７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−１Ｈ−［１，４］ −ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、及び６．７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１８−Ｎ、４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾールも、６．６．７−トリフルオロー６．７−シヒドローｌＨ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール−２−チオール、６−クロル−６，７，７−トリフルオロー６．７−シヒドローＩＨ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール−２−チオール及び６．７ −シヒドローＩＨ−Ｎ、４］　−ジオキシン［２，，３−ｆｌベンゾイミダゾール−２−チオールを、２−クロロメチル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシピリジニウムクロリドと反応させることによって得られる。

２．２．２−ジフルオロ−６−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５Ｈ−１，３］　−ジオクソロ［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾール塩化メチレン４Ｃ）ｓＱ中の２．２−ジフルオロ−〇−［（５−ベンジルオキシ −４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−５Ｈ−［１，３１−ジオキソ口［４，５−ｆ］ベンゾイミダゾールの、−４０℃に冷却した懸濁液に、塩化メチレン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸の０．１Ｎ溶液２１ｍ１２を１０分以内に流加する。さらに２０分撹拌し、同時に温度を一２０℃に上昇させ、トリエチルアミンＱ、５ＩＩＩＱを加え、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム５％及び炭酸ナトリウム５％の溶液４０ｔＱ中に注入する。相分離後に水相にさらに２回塩化メチレン各２Ｃ１＋１２を用いて抽出を施す。集めた有機相をチオ硫酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム溶液各５ＩｌＩＱから成る混合物で洗浄し、脱水し、濃縮する。残留物を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。標題化合物０．６０ｇ（理論値の６３％）が得られる。融点１６５〜１６６℃（分解）。

同様にして、６．６．７−）リフルオロ−６，７−ジヒトロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシン　［２，３−ｆｌ　−ベンゾイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロー６．７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−１８−［ｌ、４］−ジオキシン　［２，３−ｆｌ　−ベンゾイミダゾール及び６．７−シヒドロー２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル１−ＩＨ−［１，４］　−ジオキシン　［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾールも、例１で挙げｔ；他のスルフィドをｍ−クロルペルオキシド安息香酸で酸化することによって得られる。

２Ｎ苛性ソ一ダ液１１ｍ１２及びエタノール１３ＩＩＩａ中に溶かした５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール２．１６ｇ（ｌ　Ｏ＋ｎ　ｍｏｌ）に、４−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウム−クロリド２．８５ｇ（９，５ｍ　ｍｏｌ）を３部分に分けて撹拌下に加え、次に３時間６０℃に加熱する。エタノールをウォータジェット真空で回転蒸発器により留去した後、各３０＋ｎＱの塩化メチレンを用いて３回抽出を施こし、集めｌ；有機相を各５１１ＩＱのＩＮ苛性ソーダ液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、完全に濃縮する。黄色の油状残留物をエタノール／水から結晶化する。

同様にして２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−クロロジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−）リフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４− ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール及び２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ −６−フルオロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾールも、５−クロロジフルオロメトキシ −２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−トリフルオロメトキシ−２ −メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５．６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシー２ −メルカプト−６−メドキシーＩ　Ｈ−ベンゾイミダゾール及び５−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾールを４−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリドと反応させることによつて得も一ピリジル）メチルスルフィニル　−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール塩化メチレン６ＱｍＱ中の２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ第１−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール１　″、３３ｇの溶液に、−３０℃で塩化メチレン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸の０．２Ｎ溶液１５ｍｃを流加し、前記温度でさらに３日分撹拌する。トリエチルアミン０．３ｍ（ｌを加えＩ；後、冷却反応混合物を、５％チオ硫酸ナトリウム溶液１０ｍ（ｌ及び５％炭酸ナトトリム溶液ＩＱｍＱに導入して撹拌し、相分離後に塩化メチレン３０＋ｍｆ２を用いて３回抽出し、集めｔ；有機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液１ＯＩＩＩＱで２回洗浄し、脱水し、脱水剤（硫酸マグネシウム）を濾別し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、次に塩化メチレン／ジインプロピルエーテルから再結晶させる。融点１０２℃（分解）の無色固体として標題化合物１．０４ｙ（理論値の７６％）が得られる。

同様にして２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−’）ロロジフルオロメトキシ−１）（−ベンゾイミダゾール２Ｉ（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル１−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５，６− ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−′　ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジフルオロメトキシ−６−メ］・キシーＩＨ−ベンゾイミダゾール及び２−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル１−５−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾールも例３の別のスルフィドをｍ−クロルペルオキシ安息香酸で酸化することによって得られる。

−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−ジヒドロクロリド例３で記載した作業法により、５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール１．０８ｇ（５１１１ｍｏｌ）を、２Ｎ苛性ソ一ダ液６ｍｌ＋の添加下に、エタノール７ＩＩＩ２中の３−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−４−メトキシビリジウムクロリド１．４３９（４，８ｍ　ｍｏｌ）と反応させることによって、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ第１−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾールが黄色油状物として得られる。このものを塩化メチレン中に溶かし、エーテル中に溶かした塩酸１５　ｖａ　ｍｏｌを加え、ジイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を融点１４８〜５０℃の無色結晶の形で沈殿させる。収量２．０５９（理論値の９０％）。

同様にして２−　［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−クロロジフルオロメトキシ−１）１−ベンゾイミダゾール、２− ［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５，６−ビス（ジフルオロメトキシ’）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３ −ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ第１−５−ジフルオロメトキシ−〇−メトキシーＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ −６−フルオロ−６−Ｉ　Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２＝ピリジル）メチルチオ］　−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）　−１８−ベンゾイミダゾール及び２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−（１，１，１，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールも、５−クロロジフルオロメトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−トリフルオロメトキシ−２−メルカプト−Ｉ　Ｈ−ペンゾイミダゾール、５．６−ビス（ジフルオロメＩ・キシ）−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−メルカグトーＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−　（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール及び５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）＝２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾールを、３−ベンジルオキシ−２−クロロメチル −４−メトキシピリジニウムクロリドと反応させることによって得られる。

６．２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール第４で記載した作業法により、塩化メチレン３０ｒａＱ中の２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール０．８８ｇを、−３０℃で塩化メチレン中のｍ− クロロペルオキシ安息香酸の０、ＩＮ溶液２’１ｍＱで酸化し、塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルからの結晶後に標題化合物０．７０９（理論値の７７％）が、融点１２１　’Ｃ！　（分解）の無色結晶として得られる。

同様にして２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール２ −［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−（（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５，６− ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−、［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（２，２，２−トリ７ルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールも、例５の別のスルフィドをｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することによって得られる。

７．２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ　−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール例３で記載しｔ；作業法により、５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール０．９１ｇと、２Ｎ苛性ソーダ液５．５ｍ１２の添加下に、エタノール２０ｍＱ及び水１５ｍＱ中の５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−４− メトキシ−３−メチルピリジニウムクロリド１．１５ｇと反応させることによって標題化合物が黄色油状物として得られる。塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、標題化合物１．５３９（理論値の９１％）が融点９６〜９７６の無色粉末の形で得られる。

同様にして２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−）リフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５ −ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］− ５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−ｔ（５− ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５ −ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕−５−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールも、５−クロロジフルオロメトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−トリフルオロメトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５．６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール及び５−（１，１゜２．２−テトラフルオロエトキシ）−２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾールを、５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−４−メトキシ−３−メチルピリジニウムクロリドと反応させることによって得られる。

一メチルー２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール例４で記載した作業法により、塩化メチレン２０ｖａＱ中に溶かした２−［’（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２− ピリジル）メチルチ第１−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール０、９ｇを、−２０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸の０．１Ｎ溶液２０ｍ１２で酸化させ、ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に、標題化合物０．６９（理論値の６３％）が黄褐色粉末として得られる。融点１４９〜５０℃（分解）。

同様にして２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−クロロジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−トリフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−　［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５゜６−ビス（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール、２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］　−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ −ベンゾイミダゾールも、例７の別のスルフィドをｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することによって得られる。

９．２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２＝ピリジル）メチルチオ］ −５−トリフルオロメチル−ＬＨ−ベンゾイミダゾール−ジヒドロクロリド２− メルカプト−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール０．４６９及び５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−４−メトキシ−ピリジニウムクロリド０．６ｇを、インプロパツール１３ｍｆｌ中で環流下に加熱沸騰させる。初めに透明な溶液から固体が沈殿する。環流下５時間後に冷却し、最後に水浴中で冷却し、濾過し、インプロパツールと一緒に撹拌し、一定重量まで乾燥する。標題化合物１．０ｇ（理論値の９６％）が無色結晶の形で得られる：融点１０３〜８５℃−ピリジル）メチルスルフィニル　−５−トリフルオ例４で記載した作業法により、塩化メチレン５０ｍ１２中に溶かした、２−［（５−ベンジルオキシ− ４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−）リフルオロメチル−ＩＨ− ベンゾイミダゾール（２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］　−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−ジヒドロクロリド０．６５９（１，２４ｍｍｏｌ）から、苛性ソーダ液／塩化メチレンを用いて遊離塩基を製造した）を、−５０℃で塩化メチレン中のＱ、２Ｈｍ −クロロペルオキシ安息香酸溶液７ｖａＱを酸化し、塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に、標題化合物０．４０ｇ（理論値の７２％）が無色結晶粉末として得られた；融点１３９〜４０℃−ピリジル）メチルチオ　−５ −メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−ジヒドロクロリド例３で記載した作業法により、エタノール２０＋ｍＱ中のメルカプト−５−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール０．４０９及び５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−４−メトキシピリジニウムクロリド０．６０ｇから、０．２Ｎ苛性ソーダ液２１１１１８の添加下に、油状生成物が得られる。塩化メチレン中に溶かした後メタノール性塩酸を加え、ジイソプロピルエーテルで無色固体を沈殿させる。融点１６０〜６４℃の標題化合物０．７ｇ（理論値の７０％）が得られる。

１２．２−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル１−５−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール例４で記載しｔ；作業法により、塩化メチ１／ン３ＯｍＱ中に溶かしｔニー２− ［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ第１−５−メトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（ジヒドロクロリドから苛性ソーダ液／塩化メチレンで遊離する）０．５２ｇを、−３０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香水酸（塩化メチレン中の０．２Ｎ溶液５．５＋ｍ１２）で酸化し、ジイソプロピルエーテルからの結晶後に、標題化合物０．３８９（理論値の７２％）が、融点１６５〜６６℃（分解）の無色粉末として得られる。

ａ）　３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジニウムクロリド５．６１９を、塩化メチレン１００ｍＱ中に懸濁し、塩化チオニル３．５４９を５℃で流加し、同温度で４５分撹拌すると、透明な黄色溶液が生じる。

ドルオール４０ｍＱを加え、塩化メチレン及び過剰の塩化チオニルをウォータージェット真空で留去する。沈殿物を吸引濾取し、ドルオールで洗浄し、一定重量まで乾燥する。融点１３３〜３４℃（分解）の標題化合物５．２０ｇ（理論値の８７％）が得られる。

ｂ）　塩化メチレン５０＋ｎｆｆ中の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２− メチルピリジン−１−オキシド２０．３ｇの溶液を、１時間以内に８０℃の熱無水酢酸８Ｑｉ＋１２に滴加し、塩化メチレン及び反応終了後に過剰の無水酢酸を再び留去する。残留物に６Ｎ苛性ソ一ダ液３０ｍＱを加え、８０℃で２時間撹拌し、冷却後に各１００ＩｌＩＱの塩化メチレンで３回抽出を施こし、集めた有機相を炭酸カリウムにより脱水し、蒸発濃縮する。残留物ｔ；る３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジンをエーテル中に取り、エーテル性塩酸で沈殿を行ない、沈殿した固体を濾取し、一定重量まで乾燥する。融点１６５℃（分解）の３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジニウムクロリド１４．７ｇ（理論値の８７％）が得られる。

Ｃ）　メタノール１２０ＩＩＩＱ中の３−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチルピリジン−１−オキシド３９．３９の溶液及び３０％ナトリトリメタル−ト溶液１００ｍ４を、環流下に２４時間加熱煮沸し、溶剤をウォータージェット真空で除去し、残留物に水４００ｍ１２を加え、各４００＋ｉ（ｌの塩化メチレンを用いて４回抽出を行なう。集めｔ；有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、完全に蒸発濃縮する。融点８６〜８８℃の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ− ２−メチルピリジン−１−オキシド３２．２ｇ（理論値の８５％）が得られるｄ）　３−ベンジルオキシ−４−クロル−２−メチルピリジン４５ｇを、９０℃で、酢酸２００ｍ１２中で濃硫酸０．１ｍＩ２を加えつつ３０％過酸化水素９０ｍ１２と一緒に２０時間撹拌する。１０３パスカルで完全に蒸発濃縮し、各３０ｍＱの酢酸を２回添加して過酸を蒸留によて除去する。次に酢酸残分をドルオール３０ｍＱと一緒に共沸蒸留し、残留物をジエチルエーテルから結晶化する。融点８２〜８４℃の３−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチルピリジン−１−オキシド４１．３９（理論値の８７％）が無色固体として得られる。

ｅ）　３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピリドン５０ｇを、５０℃でオキシ三塩化燐５００ｍ１２中で２０時間撹拌し、過剰の試薬を４０〜５０℃で真空で留去し、残留物を水冷却した２Ｎ苛性ソ一ダ液２５０ｍ１２中で、ｐＨが常に９を越えているように撹拌し、各２００ｍＱのドルオールで３回抽出を施こし、集めた有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、溶剤を１０３パスカルで完全に除去し、残留物をエーテル中に溶かし、エーテル性塩酸を用いて無色固体を沈殿させる。濾過及び乾燥後に、融点１５０〜５１’Ｏの３−ベンジルオキシ−４− クロロ−２−メチルピリジニウムクロリド（無色結晶）５５９（理論値の８８％）が得られる。

ｆ）　３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン１２６．１ｇ塩化ベンジル１４６ｇを、アセトン４．０Ｑに溶かし、沃化カリウム２．０ｇを加え、粉砕しｔ；炭酸カリウム２２８ｇを５分して２時間以内に加える。環流下にさらに２４時間撹拌し、濾過して無機塩を除去し、完全に蒸発濃縮する。黄色の油状残留物に２５％水性アンモニア溶液４００ｍ＋２を加え、８０℃に加熱する。

４時間以内に別のアンモニア溶液１４００ｍ１２を７分して撹拌下に加える。さらに２４時間８０℃で撹拌し、２０℃に冷却してから各７００ｍＱの塩化メチレンを用いて３回抽出を施こし、集めた有機相を濃縮して容積５００ｍ１ｌとなし、酢酸エチルエステル２Ｑを撹拌下に加える。沈殿した固体を濾取し、酢酸エチルエステルで洗浄し、乾燥後に３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピリドン１６４ｇ（理論値の７０％）が得られる；融点１６９〜７１’Ｏ０Ｂ、４−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリドａ）　例Ａａ）で記載した作業法により、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジニウムクロリド４．８６９を、＋５℃で塩化メチレン５０＋ｍｃｔ中で塩化チオニル３ｇと反応させ、標題化合物５．１９（理論値の８５％）が融点１１７〜１１８℃（分解）の無色固体として得られる。

ｂ）　例Ａｂ）で記載した作業法により、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ− ２−メチルピリジン−１−オキシド５０９を先づ無水酢酸１０４ｇと反応させ、次に６Ｎ苛性ソーダ液７４ＩｌＩＱでケン化し、塩化メチレンで抽出を施こし、溶剤を除去して黄色の固体残留物が得られる。加熱ジイソプロピルエーテルで撹拌することによりて４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン３７．２ｇ（理論値の７５％）が得られる：融点６８〜７０℃の黄褐色粉末。

Ｃ）　脱水ジメチルスルホキシド１００ｔＱ中の８０％水素化ナトリウム（パラフィン中）１１ｇの懸Ｓ　液＋：、５〜ｌＯ℃で３０分以内にベンジルアルコール４０．５９を滴加し、ガス発生の終了後に４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド３２．４９を５分して加え、室温で２０時間撹拌する。水４００ＩＩ１１２を加えた後、各２００１１（ｌの塩化メチレンを用いて４回抽出を行ない、集めた有機相を水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、６０℃、１０３パスカルで溶剤を留去する。４−ベンジルオキシ−３− メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド４２ｇを褐色油状物として収得し、このものを、Ｂｂ）で記載したように直接さらに反応させる。

ｄ）　酢酸１５００＋Ｑ中の４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン５１７ｇに、濃硫酸１ｍ１２を加え、７５℃で３０％過酸化水素１４００＋ｍｉ２を２時間以内で滴加し、次に９０℃でさらに２時間撹拌する。１００パスカルで溶剤を十分に留去し、その都度２５０峠の酢酸を加えて３回蒸留することによって過酸を除去する。次に酢酸残分をドルオールと一緒に共沸蒸留し、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化する。融点９３〜９６℃の４−クロル−３−メトキシ−２−メチルビリジン−１−オキシド４００ｇ（理論値の７０％）が得られる。

ｅ）　３−メトキシ−２−メチル−４−ピリドン６３５ｇを、８５°Ｃでオキシ三塩化燐２．８ａと一緒に２４時間撹拌する。過剰のオキシ三塩化燐を１０３パスカルで十分に留去し、残留物に氷３ｋｇを加え、苛性カリ液でｐＨ９，４に調節し、ジイソプロピルエーテルで数回抽出を施こす。集めた有機相を水で洗浄し、脱水し、十分に蒸発濃縮し、残留物をｌＯパスカルで蒸留する。４−クロル− ３−メｉ・キシ−２−メチルビリジン（沸点７５〜７８°Ｃ／１０２パスカル）５４８ｇ（理論値の７６％）が得られる。

ｆ）　アセトン１２４中の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン９００ｇに、粉砕した炭化カリウム２ｋｇを加え、次に加熱煮沸する。ジメチルスルフェート５７６鶏Ωを撹拌下に３０分以内で加え、還流温度でさらに２０時間撹拌する。２０℃に冷却した後、濃アンモニア溶液１００＋＋＋ｌ！を加え、２０℃で１時間撹拌し、濾過して無機塩を除き、完全に濃縮しく１０３パスカル）、油状残留物を濃アンモニア溶液１ａ中に取り、３時間以内に８０″Ｃに加熱し、この温度で撹拌する。１５時間後に別のアンモニア溶液２００ｍΩを加え、なお３時間撹拌し、十分に蒸発濃縮し、残留物をアセトン２ｇから結晶化する。３−メトキシ−２−メチル−４−ピリドン６４１９（理論値の８４％）を黄褐色結晶物質（融点１５８〜５９°Ｃ）として収得する。

ａ）　例Ａａ）で記載した作業法により、塩化メチレン３０＋＋＋Ｑ中の５−ペンシルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン２．３０ｇを、塩化チオニル１．３０ｍＱと反応させ、融点１５１〜５２℃（分解）の標題化合物２．７０ｇ（理論値の９９％）が得られる。

ｂ）　ｐＩ４ｂ）で記載した作業法により、先づ５−ペンシルオキシ−２−メチル−４−メトキシピリジン−１−オキシド３．０ｇを無水酢０３０ｍＱど反応させ、次に２Ｎ苛性ソ一ダ液４０ｍｆｆでケン化し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン２．６９（理論値の８７％）が、融点９９〜１００℃の′Ｒ褐色結晶粉末として得られる。

ｃ）　５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−メチルビリジン３．４９を、塩化メチ１２１００ｍ１２中に溶かし、８５％メタ−クロロペルオキシ安息香酸１０．５９を加え、２０℃で２０時間撹拌する。水、チオ硫酸ナトリウム溶液及び炭酸ナトリウム溶液で抽出を行ない、集めた有機相を濃縮し、アセトン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。５−ベンジルオキシ−２−メチル−４−メトキシピリジン−１−オキシドの収量＋２．７９（理論値の７４％）；融点１５３〜５５℃；無色結晶粉末。

ｄ）　ジメチルスルホキシド８０１１１Ｑ中の５−ヒドロキシ−４−メトキシ− ２−メチルビリジン２．７８９及び水酸化カリウム１．３５９の溶液に、塩化ベンジル２．８０９を加え、２０℃で２４時間撹拌する。氷水１５０ｍａを加え、塩酸で酸性化してｐＨ２とし、各２０１１１１２のジエチルエーテルで２回抽出を行ない、水相をｐＨ９に調節し、各５０＋１１１２の塩化メチレンを用いて５回抽出を行なう。溶剤を途去し、石油エーテルから結晶化すると、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−メチルビリジン３．１ｇ（理論値の６８％）が得られる；融点６９〜７１℃の無色結晶。

ａ）　例Ａａ）で記載しｔ；作業法により、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチルビリジン２．６９から、塩化メチレン３０ｍＱ中の塩化チオニル１．５１を用いて融点１５５〜５６℃（分解）；無色結晶の標題化合物２．９９（理論値の９５％）が得られる。

ｂ）　例Ａｂで記載しｔ；作業法により、先づ５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド９．８ｇを、無水酢酸１００ｍ１２と反応させ、次に２Ｎ苛性ソーダ液７５＋ｉ１２でケン化し、塩化メチレンで抽出を行ない、ドルオール／石油エーテルからの結晶後に、融点９５〜９６℃の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３−メチルビリジン８．９ｇ（理論値の８９％）が得られる。

Ｃ）　例Ｃｃ）に記載しｔ；作業法により、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ −２，３−ジメチルピリジン１１．５９を、塩化メチレン２００＋ｌｌ＋２中の８５％のメタ−クロロペルオキシ安息香８２４９で酸化して、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド１０．３ｇ（理論値の８４％）が淡黄色油状物として得られる。

ｄ）　例Ｃｄ）で記載しｔ；作業法により、ジメチルスルホキシド８０ｍＱ中の５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジン７．７ｇを、水酸化カリウム３．２５９の添加下に塩化ベンジル６．７ｇでＯ−アルキル化することによって、融点６３〜６４℃の５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジン１２．０ｇ（理論値の９８％）が無色粉末として得式Ｉで示される本発明による化合物及びその塩は、これらの化合物を産業上利用可能にする重要な薬理学的特性を有している。該化合物及び塩は、温血動物の胃酸分泌を明らかに抑制し、さらに温血動物における優れた胃及び腸保護作用も有する。この胃及び腸保護作用は、酸分泌抑制用量を下回る用量の投与ですでに部分的に観察される。さらに本発明による化合物は、著しい副作用のないこと及び治療範囲の広いことによって優れている。本発明の他の重要な点は、式Ｉの化合物がその都度の所望のＰＨ範囲において高い化学的安定性及び顕著な最大効果を宵することである。

ここで“胃及び腸の保護”とは、胃腸疾患、特に、例えば微生物、細菌毒、薬剤（例えば消炎剤及びリウマチ治療剤）、薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス情況によって惹起されうる炎症性胃腸疾患及び病変（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、過酸症又は薬物中毒による刺戟胃）の予防及び治療を意味する。

本発明による化合物は、その抜群の特性に関して、従来技術から公知の化合物よりも明らかに優れていることが判っｔ；。本発明による化合物及びその薬理学的認容性塩は、それらの特性によりヒト医学及び獣医学で使用するのに好適であり、特に胃腸疾患及び胃酸分泌の増大に基くような疾患の治療及び予防のために使用される。本発明による化合物の高い貯蔵安定性は、これらの化合物を薬剤学的製剤として容易に使用することを可能にする。

本発明の他の対象は、前記の疾患の治療及び予防の際に使用するｔ；めの本発明による化合物である。

また本発明は、前記疾患の治療及び予防のために使用される薬剤の製造の際に本発明による化合物を使用することも包含する。

本発明の他の対象は、式Ｉで示される本発明による化合物の１種以上及び／又はその薬理学的認容性塩を含有する薬剤である。

上記薬剤は、当業者に周知の公知方法により製造する。本発明による薬理学的作用化合物（−作用物質）は、薬剤としてはそのままか又は有利には、錠剤、糖衣丸、カプセル、生薬、膏薬（例えばＴＴＳとして）、エマルジョン、懸濁液又は溶液の形の適当な薬剤学的助剤と組合せて使用し、作用物質含分は有利には０．１〜９５％である。

所望の製剤にとって如何なる種類の助剤が適当なのかは、当業者にはその専門知識より周知である。溶剤、ゲル形成剤、生薬原料、錠剤の助剤及びその他の作用物質キャリヤーの他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚矯正剤、防腐剤、可溶化剤、着色剤又は特に透過促進剤及び錯形成剤（例えばシクロデキストリン）も使用することができる。

該作用物質は経口、非経口又は皮下的に適用することができる。

一般に、ヒト医学では、作用物質を、経口投与の場合には所望の効果を達成するｌ；めに、日用量約０，０５〜約５０　ｍｙ／ｈｇ（体重）、有利には０．２５〜２０ｍｅ／に９、特に０．５〜ｌ１０ｌｌ１／ｋｇで、場合によっては数回量、有利には１〜４回量の形で投与するのが有利であると判明しｔ；。非経口治療の場合には、同様な用量及び（特に作用物質の静脈内投与の場合には）一般により低い用量を使用することができる。作用物質のその都度必要な最適用量及び適用法は、当業者によってその専門知識に基き、容易に確定される。

本発明による化合物及び／又はその塩を前記疾患の治療のために使用しようとする場合には、薬剤学的製剤はまｔ；、他の薬剤群の薬理学的活性成分：制酸剤例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；精神安定剤、すなわちベンゾジアゼピン例えばジアゼパム；鎮座剤例えばビエタミベリン、カミロフィン；コリン抑制剤例えばオキシ７エンシリミン、フェンカルバミド；局所麻酔剤例えばテトラカイン、クロ力イン；場合によっては酵素、ビタミン又はアミノ酸の一種以上も含有していてもよい。

これに関しては特に、主作用を付加的又は過付加的意味で強化しかつ／又は副作用を除くか又は低減する目的で、本発明による化合物と、別の酸分泌抑制性薬物、例えばＨ２−遮断剤（例えばシメチジン、ラニチジン）、との組合せ、又所謂末梢性コリン抑制剤（例えばピレンゼピン、テレンゼピン、ゾレンゼピン）との組合せ、及びガストリン拮抗物質との組合せを挙げることができる。

本発明による化合物の薬理学的特性は、種々の動物実験のモデルにより証明することができる。調製したシェイラッテ（５ｈａｙ　−Ｒａｔｔｅ）について、例えば２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−５−ジフルオロメトキシ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール３０　ｕ　ｍｏｌ／ｋｇ（ｉ、ｄ、）の投与後には、病変指数の９１％の抑制及び胃酸分泌の８０％抑制が観察される。

国際調査報告匡際調介報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はベンゾイミダゾールのベンゾ部分の任意の位置にあってよくかつＲ１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ− アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、フエニル、フエノキシ、フエノキシ−１−４Ｃ−アルキル、フエノキシ−１ −４Ｃ−アルコキシ、フエン−１−４Ｃ−アルキル又はフエン−１−４Ｃ−アルコキシを表わし、Ｒ２は水素、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、完全に又は主としてフッ素によって置換された１−４Ｃ−アルコキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ又はＲ３と一緒に所望には完全に又は部分的にフッ素によって置換された１−２Ｃ−アルキレンジオキシ又はクロロトリフルオロエチレンジオキシを表わし、Ｒ３は水素、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、完全に又は主としてフッ素によって置換された１−４Ｃ−アルコキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ又はＲ２と一緒に所望には完全に又は部分的にフッ素によって置換された１−２Ｃ−アルキレンジオキシ又はクロロトリフルオロエチレンジオキシを表わす、Ｒ４は水素又は生理学的条件下で容易に脱離可能の基を表わし、Ｒ５は水素又は１−６Ｃ−アルキルを表わし、Ｒ６は水素又は１−６Ｃ−アルキルを表わし、Ｒ７は１−６Ｃ−アルコキシ、２−５Ｃ−アルキレンオキシ、２− ５Ｃ−アルキニルオキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−１−４Ｃ−アルコキシを表わし、Ｒ８はアリールオキシ又はアリール−１−４Ｃ−アルコキシを表わし、この際アリールは式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される環を表わし、同環中Ｒ９及びＲ１０は同じか又は異なっていて、水素（Ｈ）、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを表わし、ｎは０又は１の数を表わす］で示される化合物及びこれらの化合物の塩。
２．式Ｉにおいて、Ｒ１は水素、トリフルオロメチル又はメトキシを表わし、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は水素を表わし、Ｒ６は水素又はメチルを表わし、Ｒ７はメトキシを表わし、Ｒ８はベンジルオキシを表わし、ｎは０又は１の数を表わす請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
３．式Ｉにおいて、Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２及びＲ３は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素を表わし、Ｒ６は水素又はメチルを表わし、Ｒ７はベンジルオキシを表わし、ｎは０又は１の数を表わす請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
４．式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は水素又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ３はジフルオロメトキシ又はＲ２と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素を表わし、Ｒ６は水素又はメチルを表わし、Ｒ７はメトキシを表わし、Ｒ８はベンジルオキシを表わし、ｎは０又は１の表わす］で示される化合物及びこれらの化合物の塩。
５．式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は水素又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ３はジフルオロメトキシ又はＲ２と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素を表わし、Ｒ６は水素又はメチルを表わし、Ｒ７はメトキシを表わし、Ｒ８はベンジルオキシを表わし、ｎは０又は１の数を表わす］で示される化合物及びこれらの化合物の塩。
６．式Ｉｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）［式中Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は水素又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ３はジフルオロメトキシ又はＲ２と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素を表わし、Ｒ６は水素又はメチルを表わし、Ｒ７はメトキシを表わし、Ｒ８はベンジルオキシを表わし、ｎは０又は１の数を表わす］で示される化合物及びこれらの化合物の塩。
７．式Ｉｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）［式中Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は水素又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ２は水素又はＲ３と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ３はジフルオロメトキシ又はＲ２と一緒にジフルオロメチレンジオキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素を表わし、Ｒ６は水素又はメチルを表わし、Ｒ７はメトキシを表わし、Ｒ８はベンジルオキシを表わし、ｎは０又は１の数を表わす］で示される化合物及びこれらの化合物の塩。
８．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びｎが請求項１で記載したものを表わす、式Ｉで示される化合物を製造するに当り、ａ）式ＩＩのメルカプトベンゾイミダゾールとピコリン誘導体ＩＩＩを反応させ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）又はｂ）式ＩＶのべンゾイミダゾールとメルカプトピコリンＶを反応させ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ）又はｃ）式ＶＩのＯ−フエニレンジアミンと蟻酸誘導体ＶＩＩを反応させ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）（所望の目的生成物がｎ＝１を表わす式Ｉの化合物である場合には）次に、ａ）、ｂ）又はｃ）により得られた、式ＩＩＩで示される２−ベンゾイミダゾール−２−ピリジルメチル−スルフイド（ｎ＝０を表わす式Ｉの化合物）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）を酸化しかつ／又は所望ならば塩に変え、又はｄ）式ＩＸのベンゾイミダゾールをピリジン誘導体と反応させ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ）又はｅ）式ＸＩのスルフィニル誘導体を２−ピコリン誘導体ＸＩＩと反応させ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸＩＩ）所望の場合には次に塩に変え、又はｆ）−製造すべき方法生成物が、式ＩにおいてＲ４が生理学的条件下で容易に脱離可能の基を表わす化合物である場合には−Ｒ４が水素を表わす式Ｉの化合物を、式Ｒ４′−Ｙ′（ＸＩＩＩ）［式中Ｒ４′は生理学的条件下で容易に脱離可能の所望の基又はＹ′と一緒に前記基の先駆体である］で示される化合物と反応させ、所望ならば次に塩に変え、又はｇ）−製造すべき方法生成物が、式ＩにおいてＲ４が水素を表わす化合物である場合には−Ｒ４が生理学的条件下で容易に脱離可能の基を表わす式Ｉの化合物を、加溶剤分解し、得られた生成物を所望の場合には塩に変え、又はｈ）−製造すべき方法生成物が、式ＩにおいてＲ５が１−６Ｃ−アルキルを表わす化合物である場合には、Ｒ５が水素を表わす式Ｉの化合物を、式Ｒ５−Ｙ′′ （Ｘ　ＩＶ）［式中Ｒ５が１−６Ｃ−アルキルを表わす］の化合物でアルキル化し、所望の場合には次に塩に変える［この際Ｙ，Ｙ′′，Ｚ，Ｚ′及びＺ′′は出発基を表わし、Ｙ′は出発基又は反応性基を表わし、Ｍはアルカリ金属原子（Ｌｉ，Ｎａ又はＫ）を表わし、Ｍ′ は当量の金属原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びｎは（別の記載をしない限り）、請求項１で記載したものを表わす］ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
９．請求項１から請求項７までのいずれか１項又は数項記載の１種以上の化合物及び／又はその薬理学的認容性塩を含有する薬剤。
１０．胃及び／又は腸の疾患及び胃酸分泌の増大に基くような疾患の治療及び／又は予防の際に適用するための請求項１から請求項７までのいずれか１項又は数項記載の化合物。