JPH03501737A

JPH03501737A - 低温融解性の成形可能な医薬品賦形剤及びこれを用いた投与剤形

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Publication number: JPH03501737A
Application number: JP1511063A
Authority: JP
Inventors: スナイプス，ウォーレイス，シー．
Original assignee: ゼタクロン，インコーポレイテッド
Priority date: 1988-10-14
Filing date: 1989-10-12
Publication date: 1991-04-18
Anticipated expiration: 2013-08-06
Also published as: DE68921463D1; CA2000697A1; JP2782693B2; AU4422889A; DE68921463T2; AU625683B2; EP0390911B1; EP0390911A4; KR900701241A; WO1990003776A1; US5004601A; EP0390911A1; ATE119044T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】低温融解性の成形可能な医薬品賦形剤及びこれを用いた投与剤形発明の背景発明の分野本発明は、医薬品賦形剤に関し、より特徴的には、投与剤形として好適な成形可能な賦形剤に関する。また、本発明は薬剤の経粘膜投与に用いる網形を提供するのに好適な賦形剤に関する。

″の　な日医薬品化合物は、通常、投与量の測定に都合が良いように、製剤が容易で、形状、大きさ、溶解速度その他所望の物理的性質を有する網形を得るために、他の成分を含む混合物の形態で投与されている。賦形剤として知られるこの化合物の非薬理活性成分は、しばしば特殊な網形を形成するために化合物の大部分を占めることがある。

特殊網形を形成する際に、薬理活性剤は、至適な大きさ及び形状で、所望の単位投与量となるよう計算された比で賦形剤と混合される。

例えば、薬剤は混合物を圧縮することにより、至適な大きさで薬物の一投与量を含有する錠剤となるような比の錠剤成形用の混合物を内包できる。同様に、局所適用軟膏剤の場合、軟膏ベースと混合される活性成分の比は、治療部位に有効量の薬剤を送達するのに至適量の軟膏剤を適用できるように選択される。薬物の投与量の測定手段を提供することに加え、賦形剤はまた、薬物の内包及び治療部位への放出のための基剤を提供する。こうして、小腸カプセルは胃腸管内に存在する間に薬剤を徐放させることができ、あるいは経皮基剤は基剤を経由して拡散することにより皮膚表面に薬剤を連続的に供給できる。

こうして、薬物送達の形態及びその部位に応じた適切な賦形剤の適用は、循環面内の薬物を所望レベルにし、あるいは、所望組織への薬剤の有効投与を保証するのに重要である。

賦形剤の選択が重要な特殊な薬物送達形態は、経粘膜投与であり、特に口腔粘膜を介する投与である。

医薬品化合物を口腔粘膜を介して投与することは、患者の循環血に直接有効投与量を供給する効果的な手段であることが判明している。経粘膜投与経路により、薬理活性化合物が胃腸管内で吸収される前に破壊される可能性が回避でき、また、吸収後肝臓内で初回通過により失活化する危険性を無くすことができる。投与剤形は口腔内での経粘膜吸収に依存し、一般にバッカルあるいは舌下型が用いられている。典型的なバッカル投与形態は、薬物を頬腔内の歯肉と頬の間に配置するもので、薬物はこの場所で患者の唾液中に溶解し、口腔粘膜の毛細血管床に極めて接近した頬腔内に放出される。次いで、薬理活性化合物は、粘膜組織を介して拡散されて毛細血管床の血液中に入り、循環血を介して全身に分布する。薬剤が体内に供給される速度は、他の種々の因子のうち、口内でのバッカル投与剤形の溶解度に依存する。特に、しばしば高齢者や、唾液流量を減少させる傾向のある薬剤を服用している患者に見られるような唾液流量の少ない患者においては、投与剤形はゆっくり溶解し、所望の速度より低速度で薬剤を供給する。このような患者はまた、頬腔内の、しばしば頬と歯肉の間に、患者の予想以上に長期間異物が残存する不快感に耐えなければならない。

舌下投与においては、投与剤形は、舌近傍に配置され、そこで唾液中に溶解して薬物を経粘膜吸収させるために放出される。本投与形態の欠点は、多くの場合において、網形から放出される薬物の著明量が、舌下粘膜に吸収されるだけの時間接触残存せずに、絶え間無い唾液の分泌により胃腸管へと洗い流されてしまうことにある。

このように、舌下薬剤は経粘膜及び胃腸経路の双方の投与形態をとる傾向がある。

また、その他の薬剤投与法は、粘膜を介した送達に依存する。例えば、直腸全網及び膣坐剤あるいはペッサリーが経粘膜吸収により循環血に薬物を送達するのに使用できる。投与剤形の物理的性質は、粘膜組織との接触程度と、その結果としての薬剤吸収の有効性を決定する。

投与剤形が影響するその他の投与形態としては、軟膏内の薬剤局所投与がある。

抗微生物剤、抗生物質、抗炎症剤及びにきび治療に使用されるような皮膚用薬物は本方法で投与される。正確な投与量の決定は、薬物が軟膏として投与されているため困難で、従って、薬物は通常十分に多数回投与できる量を含有するチューブあるいはびんの形で供給され、患者はどの程度の愈を適用するか判断せねばならない。臨界量を投与したある適用例では、この適用量が少なすぎると結果的に効果がなくなり、多すぎると結果的に望ましくない経皮あるいは経粘膜吸収による副作用が起こっている。目あるいは膣等の部位では均一な軟膏剤の適用は困難である。

従って、所望の最大限の経粘膜吸収を保証する、治療部位と密接に接触可能で、単位投与剤形に成形可能で、流通時に取り扱われる温度条件下でその形状が保持されるような医薬品賦形剤が必要とされている。特に、口内で、知覚できる形状が迅速に崩壊あるいは消失するような、また、それにより、患者の唾液流量とは無関係に迅速かつ快適に薬剤が頬腔内で放出されるようなバッカル投与剤形の需要がある。

良肚二区！本需要は、薬理活性成分を含有するための水溶性基剤組成物であり、体温で十分Ｊこ軟化して容易に流動可能な物質となるが、薬物が通常の市販用の流通及び販売の過程で取り扱われる温度下で、その形状を保持するような単位投与剤形に成形可能な本発明の医薬品賦形剤によって、解決される。本発明の経粘膜的実施例は、薬剤を経粘膜投与するための、投与剤形の迅速な崩壊をもたらす。本発明の医薬品賦形剤は低温融解性の成形可能な、全パーセンテージが重量パーセントである以下の組成を有している：低分子量ポリエチレングリコール　７５−９０％（融点　約３７Ｇ”）中高分子量ポリエチｌノングリコール　０−　４％長鎖飽和カルボン酸　０−　４％ポリエチレンオキシド　０−４％（分子量　１００，０００−５，０００，０００）コロイドケイ酸　１０−２０％従って、本発明の目的は、医薬品賦形剤を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、経粘膜投与剤形のための基剤を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、バッカル投与剤形のための基剤を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、迅速に拡散されるバッカル投与剤形を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、体温で頬腔内で迅速に拡散されるバッカル投与剤形を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、体温で頬腔内で迅速に拡散されるが、保存中の温度上昇下でその形状を保持するバッカル投与剤形を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、局所投与剤形のための軟膏ベースを提供することにある。

本発明のその他の目的は、以下の本発明の説明から明らかとなる。

日の　な日　び　な投与剤形が接した粘膜組織から拡散し、密接した組織全体にわたって広がって迅速な薬剤吸収効果をもたらす経粘膜投与剤形が、薬剤の迅速な投与を実現するのに望ましいことが判明している。バッカル投与剤形の場合は、頬腔内で迅速に拡散して口粘膜の比較的広い領域をカバーする流量を得られる投与剤形が望ましい。従来のバッカル投与剤形は唾液中に溶解することにより拡散されている。溶解工程にはある程度時間がかかり、また、患者の中には、特に高齢患者は、投与剤形を十分迅速に溶解するだけの唾液を分泌できない患者がいる。溶解は、投与剤形の表面から、投与剤形がその一般的な初期形状を保持している間、進行しつづける。また、頬腔内の投与剤形の不溶部分の存在は、数例の患者を悩ましている。

本発明の賦形剤を用いたバッカル投与剤形は、体温で軟化あるいは融解して口粘膜の広い領域にわたって拡散できる軟ゲルを供給することにより、口内で迅速に拡散するように形成されている。また、投与剤形の成分は、大部分が水溶性であるため、可能な限り投与剤形の基剤は唾液に溶解する。口内に配置した際に、投与剤形が融解あるいは著しく軟化するため、基剤の口粘膜と接触し得る表面領域もまた増大し、これによって、投与剤形の薬理活性成分の口粘膜からの吸収を助ける。さらに、投与剤形が殆ど即時に融解するため、知覚できる異物が頬腔内に存在続けることにより数例の患者が感じていた不快感が無くなる。

同様の考察が薬物の舌下投与に用いるための本発明の投与剤形にも適用される。

唾液流によって医薬品化合物が食道に運ばれ経粘膜投与ができなくなるのを最小限に止どめるためには、投与剤形を迅速に拡散させ粘膜と密接に接触させることが望ましい。薬物の直腸及び膣内投与においてもまた、迅速に崩壊し、迅速な吸収を促進するために比較的広い領域にわたって粘膜と薬物が接触できるような投与剤形が望ましい。

抗微生物剤等の薬剤の局所投与においては、軟膏ベースが軟化されて容易に拡散することが望ましい。さらに、巧妙な取り扱いによりて均一に拡散させるのが困難な、目あるいは膣等へ塗布される軟膏剤においては、軟膏が体温で有効に融解し、治療組織全体に拡散することが望ましい。

本発明の投与剤形の主成分は、融点が体温に近い約３７°Ｃであるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。分子量（ＭＷ）およそ１０００前後のポリエチレングリコールがおよそ３７°Ｃの融点を有していることが見いだされている。正確な融点は、以下により詳しく論じられているように、他の分子量を有するＰＥＧを少量混合することによって調整できる。ＰＥＧ基剤を大量に含有する投与剤形を投与部位、例えば、口、皮膚、目、膣あるいは直腸と接触させた時、網形は急速にその融点まで暖められて、融解し崩壊し、近傍の組織に薬剤を拡散させる。バッカル投与剤形の場合、投与剤形は頬腔内で急速に融けて崩壊し、口粘膜の比較的広い領域に接触するように薬剤を移送する。典型的な投与剤形では、その７５乃至９０重量％は分子量約１０００のＰＥＧである。ＰＥＧ１００Ｏの量はおよそ８２．５％とするのがより望ましい。

しかしながら、比較的低温の３７′″Ｃで融解する投与剤形は、温度が３７°Ｃ以上になる可能性のある船舶での輸送中及び貯蔵中に融解し軟化し、望ましからぬ変形を起こす危険性がある。この問題は、本発明の組成物を安定させるのに有効なコロイドケイ酸を内包する投与剤形によれば、投与剤形が３７°Ｃ以上の温度にさらされた時にその形状を維持できるため、克服できる。コロイドケイ酸は、溶融ＰＥＧ内に拡散する際に、立体的に安定なゲルを形成する。このゲルは成分の融点以上で透明であるが、適切な容器に個別に充填される際の通常の取り扱いでは、その形状を維持し変形に対して抵抗する。ゲルが成分の融点以下に冷却される際は、このゲルは再び硬化し、一般に不透明になる。本目的を達成するために、コロイドケイ酸の量をおよそ１０重量％乃至およそ２０重量％とするが、およそ１２重量％乃至およそ１８重量％とするのがより望ましく、その至適量は組成物のおよそ１６重量％とする。

本発明の低分子量のＰＥＧとコロイドケイ酸のみを含有する組成物は、使用上の取り扱いに際し十分に安定で、特に全開等の、型成形によって製造され、流通販売され、使用直前に型を除去するような投与剤形に適用される。しかしながら、網形が、内部で移動可能で、容器壁あるいは他の投与剤形と容器内で接触可能な型に充填されるため、少量の、およそｔｏｏ、ｏｏｏ乃至およそｓ、ｏｏｏ。

０００ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を添加することによって賦形剤の硬度を上げることが望ましい。高分子量のポリエチレンオキシドは、成形された網形の強度を上げ、破砕性を低減する。また、これは、網形の被射出成形能を改善する。このＰＥＯ成分はおよそＯ，１重量％乃至４重量％内包させるのが望ましい。好適には、分子量およそｓ、ｏｏｏ、ｏｏｏを宵するＰＥＯがおよそ０゜５重量％の比で存在することが望ましい。

その他の成分を本発明の組成物に添加して特性を出すようにする。

低分子量ＰＥＧの融点を正確に調整するために、高分子ＩＰＥＧは少量の割合で含まれていても良い。分子量３３５０乃至８０００の範囲のＰＥＧはこの目的としてふされしい。より高分子量のＰＥＧもまた好適であるが、食品医薬品局の医薬品としての使用承認の必要性がある。ＰＥＧ　８０００は高分子量ＰＥＧとして適当である。

その比は０乃至４重量％内で可変である。典型的には、融点を調整するために、およそ０．５重量％のＰＥＧ３０００を含有しているのが望ましい。

網形の吸湿性を低減するために、少量の長鎖カルボン酸の存在が望ましい。カルボン酸は、１２乃至１８の炭素原子からなる炭素鎖を有しても良く、直鎖飽和脂肪族カルボン酸がより望ましい。ミリスチン酸が、長鎖カルボン酸として好適である。長鎖カルボン酸の比は０乃至４重量％の範囲で可変である。長鎖カルボン酸の至適量はおよそ０．５重量％である。

本発明の基剤の至適組成物は、以下の成分を含有しており、ここでパーセンテージは重量パーセンテージである：ポリエチレングリコール（ＭＷＩ、０００）　８２．５％ポリエチレングリコール（ＭＷ８，０００）　０．５％ミリスチン酸　０．５％ポリエチレンオキシド　０．５％コロイドケイ酸　１６．０％本発明の賦形剤を用いて全開を製造する際、全開を使い捨ての型で成形し、型に入れたままの状態で流通させる時には、全開が盤内で動かないため、基剤内にＰＥＯを内包させる必要はない。しかしながら、慣習的に、例えば全開に薬剤を内包する際に、プラスチック型に移して全開を型及びそれが梱包されている容器、例えばホイルポーチから外して流通させても良い。このような例では、ＰＥＯを賦形剤に添加して前述のように強度を付加することが望ましい。

本発明の賦形剤に内包される薬理活性成分は、投与目的及び部位に依存して可変である。局所適用には、活性成分は抗生物質、抗微生物剤、ナイスクチン、ミコナゾール等の抗真菌剤、コルチコステロイド等の抗炎症剤、あるいはレチノール酸等の角質溶解剤でも良い。本発明の賦形剤を経粘膜投与剤形として用いる時は、経粘膜、特に頬粘膜吸収による投与に適当な従来の薬理活性化合物ならどんなものでも包含できる。このような薬剤としては、エストラジオール、合成エストロゲン及びプロゲスチン、ニコチン、プロクロルペラジン、ビタミンＢｉｔ、酒石酸エルゴタミン、スコポラミン、ニトログリセリン、ブプレノフィン、エピネフリン、メチルテストステロン、トリアゾラム、リドカイン、ドロナビノール、ナビロン、カルシトニン、ピロキシカム等が挙げられる。

本発明を、本発明の実施を示す目的で記載され、添付された請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲においていかなる限定も意味するものでない以下の実験例によってより詳細に説明する。

裏狡江−１・本例は、比較実験に用いるための本発明のブラセボバッヵル投与網形の調製を示すものである。

ブラセボバッカル錠を以下の手法にて調製した。全量３３０ｇのポリエチレングリコール（ＭＷｌｏｏＯ）を融解し、およそ７５゜Ｃに維持した。これに２ｇのポリエチレングリコール（ＭＷ８０００）と２ｇ−のミリスチン酸を添加した。

この混合物をおよそ５分間撹拌した。次いで、２ｇのポリエチレンオキシド（ＭＷ５，０００゜０００）をゆっくり添加し、およそ４５分間混合して溶解した。

次に６４ｇのコロイドケイ酸を添加し、この混合物を滑らかで均一になるまで混合した。このようにして調製した基剤を薄層に分散させ、室温にて固化した。硬化した基剤の一部を顆粒化し、射出成形機に導入した。本工程により、弁型を延ばした形状のプラセボバッヵル錠が調製された。

Ｘ鼠五−１・本例は、本発明のバッカル網形の調製を示している。

メチルテストステロン含有バッカル錠を実験例１と同様の手法にて調製した。射出成形された各バッカル錠の組成は以下のとおりである：ｔＬｉ　ｔエニＬΣ ポリエチレングリコール（ＭＷＩ、０００）　３１　、２５ポリエチレングリコール（ＭＷ８，０００）　０１２５ミリスチン酸　０．２５ポリエチレンオキシド　０．２５メチルテストステロン　１０．０コロイドケイ酸　８．０Ｘ敗五−１゜本例は、本発明のバッカル網形の溶解速度を市販のバッカル綻と比較するものである。

実験例２のメチルテストステロンバッカル錠を、同量の薬物を含有する市販のメチルテストステロンバッカル錠と比較した。試験は、頬腔内での各バッカル錠の消失の速さを測定して行った。６名の男子健常人の口の片側の下前頬腔に実験例２のメチルテストステロンバッカル綻を配置し、従来の市販のメチルテストステロンバッカル錠を口の反対側の対応位置に配置した。これらの錠剤は、下唇の内側の歯列の外側に配置した。経過時間ごとに下唇を前方に引き出し、モニターが頬腔を検視してバッカル錠の消失を調べた。本手法により、各健常人における各バッカル錠の溶解時間を評価した。結果を表１に示す。

従来の市販バッカル錠　実験例２のバッカル錠１　＞６０　１２５　＞６０　３６　＞６０　９平均　＞５０．５　６．５これらのデータは、実験例２のメチルテストステロンバッカル錠の方が従来の市販メチルテストステロンバッカル錠よりも速く消失することを示している。加えて、実験例１のブラセボバッカル錠と他の実験室で開発された従来のブラセボバッカル錠を比較したところ、実験例１のプラセボバッカル錠の方が従来の開発錠よりも速く消失した。これらの試験結果をまとめると、本発明のバッカル錠は従来のバッカル錠に比べて頬腔内からの消失が迅速であると結論される。

去１漬Ｌエト本例は、エストラジオールを活性成分として含有する本発明のバッカル錠の調製を示すものである。

エストラジオール含有バッカル錠を実験例１と同様の手法にて調製した。各々の弁型バッカル錠は１．０ｍｍ、５．０ｍｍ、１０゜０ｍｍのサイズを有し、重量５４ｍｇで、０．２ｍｇのエストラジオールを含有していた。基剤調製の際、薬物はコロイドケイ酸を添加する直前に添加した。以下に、その組成を成分添加の順に示す：区−立　！１１ポリエチレングリコール（Ｍｌｌｏｏｏ）　８２．　１３ポリエチレングリ：ｌ　−ル（ＭＶ８０００）　０　、　５０ミリスチン酸　０．５０ポリエチレンオキシド（ＭＹ５．ＯＯｏ、０００）　０　、５０１７−ベーターエストラジオール　Ｕ、Ｓ、Ｐ　０．３７コロイドケイ酸　１６．００Ｘｋ性−１・本例は、本発明のバッカル錠を用いた血液レベルの治療の迅速な達成を示すものである。

実験例４のエストラジオールバッカル錠を用いて生体内利用率を試験した。閉経後の６名の女性の健常人が試験に協力した。各健常人の頬腔内に、エストラジオールバッカル錠をゼロ時間において配置した。適当な経過時間ごとに血液サンプルを採取し、次いでこれの血清エストラジオール濃度の分析を行った。表２に各６例における、最大エストラジオールレベル（Ｔｍａｘ）及び最大エストラジオール濃度（Ｃｍａｘ）到達までの経過時間を示す。

五−１ｔｌＬｔ　Ｔｍａｘ（時）　Ｃｍａｘ　（ｐｇ／ｍ１）１　０．５　１１８０２　０．７５　８８４３　０．５　１２４８４　１、０　９２５５　１、０　８１７６　０．５　８２９平均　０．７１　９８０これらの結果は、本発明のエストラジオールバッカル錠の投与によって、エストラジオールが迅速に有効に循環皿内に吸収されることを示している。

Ｘ艮笠−１・本例は、ニコチンを活性成分として含有するバッカル錠の調製を示すものである。

禁煙プログラムに用いるニコチン含有バッカル錠を以下の手法にて調製した。全量８２ｇのポリエチレングリコール（ＭＷｌｏｏＯ）を融解し、７５°Ｃに維持した。これに０．５ｇのポリエチレングリコール（ＭＷ８０００）、０．５ｇのミリスチン酸、１．Ｏｇのクエン酸及び０．５ｇのポリエチレンオキシド（ＭＷ５，０００゜０００）を添加した。混合物は、完全に溶解した後、６０°Ｃまで冷却した。次に、１．０ｇのニコチンを２．０ｇのコロイドケイ酸に混入し、さらに他の成分とゆっくり混合した。最後に、１２．５ｇのコロイドケイ酸を添加し、融解組成物が滑らかで均一になるまで混合を続けた。この基剤を冷却し、顆粒化し、０．５ｍｇのニコチンを含有する５０ｍｇの単位剤形を射出成形した。

Ｘ狡匹−二・本例は、本発明のバッカル錠を用いたニコチン投与を示すものである。

喫煙者、非喫煙者を含む６名の男女の健常人の頬腔内に、実験例６のバッカル錠を配置した。２乃至５分以内に、喫煙時に見られるような軽度の頭痛、頻脈、末梢端の刺痛感等と同様の生理作用が各々報告された。これらの結果は、本発明のニコチンバッカル錠の投与によって、ニコチンが迅速に吸収されることを示している。

Ｘ隨五−１・本例は、コロイドケイ酸成分を含有しない比較バッカル錠の調製を示すものである。

コロイドケイ酸を含有しないプラセボバッカル錠を実験例１と同様の手法にて調製した。錠剤の組成は以下のとおりである二区−立　！１五ポリエチレングリコール（ＭＶｌｏｏＱ）　９８．　５ポリエチレングリコール（ＭＶ８０００）　０．　５ミリスチン酸　０．５ポリエチレンオキシド（ＭＹ５，０００，０００）　０．　５Ｘ艮江−１・本例は、本発明のバッカル錠の温度上昇下での形状維持能を示すものである。

実験例８の射出成形プラセボ錠を実験例１のものと以下の手法により比較した。

同一サイズで同一形状の実験例８の錠剤と実験例１の錠剤を平板な表面上に配置し、この試料を４０°Ｃのインキュベータ内に配置した。数分内で、コロイドケイ酸を欠く実験例８の錠剤は融解し、面上に広がり、原型を全く失った。しかしながら、実験例１の錠剤は、４０°Ｃで視覚的には透明になったが、原型を留どめ、重力下で変形しなかった。射出成形機のエジェクタピンによって形成されたような微細構造は、４０°Ｃにおいて、錠剤が軟ゲルになり容易につぶれる状態になっても保持された。実験例１の錠剤は室温に冷却した際に、再度硬化し、高温にさらされなかった錠剤と実質的に同様なものになった。これらの実験を、加熱時間をより長くして、より高温で繰り返した。ある実験においては、実験例１の錠剤は４５°Ｃで４８時間、原形を維持した。これらの結果は、溶融状態でバッカル錠がその形状を維持するためには、コロイドケイ酸が不可欠な成分であることを証明している。この特性により、バッカル錠は個別にブリスター充填でき、また輸送、貯蔵時に直面する好ましくない温度影響下で、その一体性を維持できる。

Ｘ致区−１１・本例は、本発明の好適実施例のうち、ポリエチレンオキシド成分を付加されていないバッカル錠の調製を示すものである。

ポリエチレンオキシドを含有しないプラセボバッカル錠を実験例１と同様の手法にて調製した。基剤の組成は以下のとおりである二Ｌｕ　ＵＬ五ポリエチレングリコール（ＭＷｌｏｏＯ）　８３　、０ポリエチレングリコール（ＭＶ８０００）　０．５ミリスチン酸　０．５コロイドケイ酸　１６．００！鼠氏１１・本例は、本発明の好適実施例による、ポリエチレンオキシド内包の利点を示すものである。

実験例１０の射出成形ブラセボ錠を実験例１のものと、溶融状態におけるその形状維持能について比較した。実験例１０の錠剤は４０°Ｃあるいは４５°Ｃで、実験例１と同様にその形状を維持できなかったが、その差異は、コロイドケイ酸を欠いたもの（実験例８の錠剤）程は大きくなかった。これらの結果は、実験例９の結果と併せ、ポリエチレンオキシドとコロイドケイ酸の双方が、溶融状態で至適形状を維持するのに極めて重要であることを示している。

寒凱九１２・本例は、本発明のバッカル綻のミリスチン酸成分を含有しないバッカル錠の調製を示すものである。

ミリスチン酸を欠くプラセボバッカル錠を実験例１と同様の手法にて調製した。

錠剤の組成は以下のとおりである：腹−立　１１ｉポリエチレングリコール（ＭＷｌｏｏＯ）　８３．　０ポリエチレングリコール（ＭＷ８０００）　０゜５ポリエチレンオキシド（ＮＹ５，０００，０００）　０　、　５０コロイドケイ酸　１６．００１隨匹−１１・本例は、本発明の投与剤形の吸湿性をミリスチン酸を欠いたものと比較するものである。

実験例１２の射出成形ブラセボ錠を、以下の手法にて実験例１のものと比較した。実験例１２の錠剤と実験例１の錠剤を慎重に計量し、相対湿度既知のチャンバ内に配置した。適当な時間経過後、試料を一旦取り出し、計量して水分の取り込みを測定した。それぞれ相対湿度４２％、７９％で測定したこれらのデータを表３及び表４に示す。

晟−１相対湿度４２％における水分取り込み時間（時）　重量増加（％）Ｘ層丘しユ晩笠　Ｘ旌厩上止ユ晩級０．５　０．４３　０．５９１　０．７６　０．８８２　０．８８　１．５１３　１．１７　１．５３４　１．３８　２．０７２４　２．１４　２．４８腹−上相対湿度７９％における水分取り込み時間（時）　重量増加（％）Ｘ狡匹しユ級剋　Ｘｋ匹り止二肢虱０．５　０．８２　１．３７１　１．４１　２．１９２　２．３４　３．７９３　３．２８　４．９１４　４．１０　６．２７２４　１７．５２　１９．３２これらの結果は、本発明のミリスチン酸含有７（ツカル錠の組成によって、吸湿性の低い製品が得られることを示している。この特性は、本発明のバッカル錠の製造及び充填において重要である。

亙狡虱−１４・本例は、分子量ｓ、ｏｏｏのポリエチレングリコールを含有するバッカル錠と含有しないバッカル錠の調製を示して０る。

ポリエチレングリコール（ＭＷ８．ｏｏｏ）を欠いたブラセボノ（ツカル基剤と、２％のポリエチレングリコール（ＭＷ８．０００）を含有するものを実験例１の基剤調製に用いたのと同様の手法にて調製した。これら二基剤の組成は以下のとおりである：成　分　％（重量）五赳五　１剋１ポリエチレングリコール（ｎｌＧ（ｔｏ）　８３　８１ポリエチレングリコール（Ｍ１８０００）　０　２ミリスチン酸　Ｏ１５０，５ポリエチレンオキシド（ＭＷ５．Ｇｏｏ、Ｇｏｏ）　０．５　０．５コロイドケイ酸　・　１６　１６Ｘ鼠匹−工ｌ・本例は、実験例１４で調製した組成物の融点を比較したしのである。

実験例１４の基剤と実験例１の基剤の融点を決定した。結果を表５に示す。

盈−１基　剤　Ｐ　Ｅ　Ｇ　（ＭＹ８，０００）　融解範囲一〇と二りととと　−」こｍ実験例　１４Ａ　０　３５．５−３６．０実験例　１　０，５　３６．０−３６．５実験例　１４Ｂ　２，０　３８．５−３９．０これらの結果は、少量のポリエチレングリコール（ＭＷ８，０００）を、体温範囲でのバッカル基剤の融点を調整するのに使用できることを示している。

Ｘ狡五−１６・本例１よ、本発明の賦形剤を用いた全網の調製を示すものである。

実験例１の一般的手法によって調製された組成物の組成は以下のとおりである：区−立　１１莢ポリエチレングリコール（ＭＶｌｏｏＯ）　８４．９９５７ミリスチン酸　１．００鮭カルシトニン　０．００４３鮭カルシトニンは、ＰＥＧとミリスチン酸の溶融混合物に水溶液として添加した。

さて、本発明の詳細な説明してきたが、本発明の趣旨あるいは本質的な特性の範囲内でのその他の特殊な形状や変形は可能である。

従って、上記した実施例は総ての点から限定上のものでなく説明上のものであり、前述の説明によるよりは、むしろ添付された請求の範囲により示された本発明の範囲内に、請求の範囲と均等な総ての変形を包含するものである。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．低分子量ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｐ．およそ３７℃）中高分子量ポリエチレングリコール長鎖飽和カルボン酸ポリエチレンオキシド（ＭＷ１００，０００−５，０００，０００）コロイドケイ酸を含有する低温融解性医薬品賦形剤。７５−９０％０−４％０−４％０−４％１０−２０％
２．前記低分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧｌ０００である請求項第１項の組成物。
３．前記中高分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧ８０００である請求項第１項の組成物。
４．前記長鎖飽和カルボン酸が鎖中に１２乃至１８の炭素原子を、有する請求項第１項の組成物。
５．前記長鎖カルボン酸がミリスチン酸である請求項第３項の組成物。
６．前記ポリエチレンオキシドがおよそ５．０００，０００の分子量を有する請求項第１項の組成物。
７．前記低分子量ポリエチレングリコールがおよそ８２．５重量％の比で存在する請求項第１項の組成物。
８．前記低分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧｌ０００である請求項第７項の組成物。
９．前記中高分子量ＰＥＧがおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第１項の組成物。
１０．前紅中高分子量ＰＥＧがＰＥＧ８０００である請求項第９項の組成物。
１１．前記長鎖飽和カルボン酸がおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第１項の組成物。
１２．前記長鎖飽和カルボン酸が鎖中に１２乃至工８の炭素原子を有する請求項第１１項の組成物。
１３．前記長鎖カルボン酸がミリスチン酸である請求項第１２項の組成物。
１４．前記ポリエチレンオキシドがおよそ０．１電量％乃至およそ４重量％の比で存在する請求項第１項の組成物。
１５．前記ポリエチレンオキシドがおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第１４項の組成物。
１６．前記ポリエチレンオキシドがおよそ５０００，０００の分子爵を有する請求項第１項の組成物。
１７．前記コロイドケイ酸がおよそ１２重量％乃至１８重量％の比で存在する請求項第１６項の組成物。
１８．前記コロイドケイ酸がおよそ１６重量％の比で存在する請求項第１７項の組成物。
１９．低分子量ポリエチレングリコール７５−９０％（Ｍ．Ｐ．およそ３７℃）中高分子量ポリエチレングリコール０−４％長鎖飽和カルボン酸０−４％ポリエチレンオキシド０．１−４％（ＭＷ１００．０００−５．０００，０００）コロイドケイ酸１０−２０％を含有する基剤内に分散されて、頬粘膜を介した拡散による投与に好適な薬理活性化合物を有する、バッカル投与剤形のための組成物。
２０．前記低分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧ１０００である請求項第１９項の組成物。
２１．前記中高分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧ８０００である請求項第１９項の組成物。
２２．前記長鎖飽和カルボン酸が鎖中に１２乃至１８の炭素原子を有する請求項第１９項の組成物。
２３．前記長鎖カルボン酸がミリスチン酸である請求項第２１項の組成物。
２４．前記ポリエチレンオキシドがおよそ５．０００．０００の分子量を有する請求項第１９項の組成物。
２５．前記低分子量ポリエチレングリコールがおよそ８２．５重量％の比で存在する請求項第１９項の組成物。
２６．前記低分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧ１０００である請求項第２５項の組成物。
２７．前記中高分子量ＰＥＧがおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第１９項の組成物。
２８．前記中高分子量ＰＥＧがＰＥＧ８０００である請求項第２７項の組成物。
２９．前記長鎖飽和カルボン酸がおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第１９項の組成物。
３０．前記長鎖飽和カルボン酸が鎖中に１２乃至１８の炭素原子を有する請求項第２９項の組成物。
３１．前記長鎖カルボン酸がミリスチン酸である請求項第３０項の組成物。
３２．前記ポリエチレンオキシドがおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第１９項の組成物。
３３．前記ポリエチレンオキシドがおよそ５，０００，０００の分子量を有する請求項第３２項の組成物。
３４．前記コロイドケイ酸がおよそ１２重量％乃至１８重量％の比で存在する請求項第３３項の組成物。
３５．前記コロイドケイ酸がおよそ１６重量％の比で存在する請求項第３４項の組成物。
３６．ポリエチレングリコール（ＭＷ１，０００）８２．５％ポリエチレングリコール（ＭＷ８，０００）０．５％ミリスチン酸０．５％ポリエチレンオキシド０．５％コロイドケイ酸１６．０％を含存する経粘膜投与剤形のための基剤組成物。
３７．ポリエチレングリコール（ＭＷ１，０００）８２．５％ポリエチレングリコール（ＭＷ８，０００）０．５％ミリスチン酸０．５％ポリエチレンオキシド０．５％コロイドケイ酸１６．０％を含存する基剤内に分散されて粘膜粗織を介する拡散による投与に好適な薬理活性化合物を含有する経粘膜投与剤形のための組成物。
３８．前記薬理活性化合物がエストラジオールである請求項第１９項の組成物。
３９．前記薬理活性化合物が合成エストロゲン及び合成プロゲスチンを含む群から選択される請求項第１９項の組成物。
４０．前記薬理活性化合物がニコチンである請求項第１９項の組成物。
４１．前記薬理活性化合物がプロクロルペラジンである請求項第１９項の組成物。
４２．前記薬理活性化合物がビタミンＢ１２である請求項第１９項の組成物。
４３．前記薬理活性化合物が酒石酸エルゴタミンである請求項第１９項の組成物。
４４．前記薬理活性化合物がスコポラミンである請求項第１９項の組成物。
４５．前記薬理活性化合物がニトログリセリンである請求項第１９項の組成物。
４６．前記薬理活性化合物がブプレノフィンである請求項第１９項の組成物。
４７．前記薬理活性化合物がエピネフリンである請求項第１９項の組成物。
４８．前記薬理活性化合物がメチルテストステロンである請求項第１９項の組成物。
４９．前記薬理活性化合物がトリアゾラムである請求項第１９項の組成物。
５０．前記薬理活性化合物がリドカインである請求項第１９項の組成物。
５１．前記薬理活性化合物がドロナビノールである請求項第ｉ９項の組成物。
５２．前記薬理活性化合物がナビロンである請求項第１９項の組成物。
５３．前記薬理活性化合物がピロキシカムである請求項第１９項の組成物。
５４．前記薬理活性化合物が抗微生物剤である請求項第１９項の組成物。
５５．前記薬理活性化合物が抗生物質である請求項第１９項の組成物。
５６．前記薬理活性化合物が抗真菌剤である請求項第１９項の組成物。
５７．低分子量ポリエチレングリコール７５−９０％（Ｍ．Ｐ．およそ３７℃）中高分子量ポリエチレングリコール０−４％長鎖飽和カルボン酸０−４％ポリエチレンオキシド０．１−４％（ＭＷ１００，０００−５，０００，０００）コロイドケイ酸１０−２０％を含有する基剤内に分散される薬理活性化合物を含有する投与剤形。
５８．前記低分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧ１０００である請求項第５７項の投与剤形。
５９．前記中高分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧ８０００である請求項第５７項の投与剤形。
６０．前記長鎖飽和カルボン酸が鎖中に１２乃至１８の炭素原子を有する請求項第５７項の投与剤形。
６１．前記長鎖カルボン酸がミリスチン酸である請求項第６０項の投与剤形。
６２．前記ポリエチレンオキシドがおよそ５，０００，０００の分子量を有する請求項第５７項の投与剤形。
６３．前記低分子量ポリエチレングリコールがおよそ８２．５重量％の比で存在する請求項第５７項の投与剤形。
６４．前記低分子量ポリエチレングリコールがＰＥＧ１０００である請求項第６３項の投与剤形。
６５．前記中高分子量ＰＥＧがおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第５７項の投与剤形。
６６．前記中高分子量ＰＥＧがＰＥＧ８０００である請求項第６３項の投与剤形。
６７．前記長鎖飽和カルボン酸がおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第５７項の投与剤形。
６８．前記長鎖カルボン酸が鎖中に１２乃至１８の炭素原子を存する請求項第６７項の投与剤形。
６９．前記長鎖カルボン酸がミリスチン酸である請求項６８項の投与剤形。
７０．前記ポリエチレンオキシドがおよそ０．５重量％の比で存在する請求項第５７項の投与剤形。
７１．前記ポリエチレンオキシドがおよそ５．０００，０００の分子量を存する請求項第７０項の投与剤形。
７２．前記コロイドケイ酸がおよそ１２重量％乃至１８重量％の比で損じする請求項第５７項の投与剤形。
７３．前記コロイドケイ酸がおよそ１６重量％の比で存在する請求項第７２項の投与剤形。
７４．ポリエチレングリコール（ＭＷ１，０００）８２．５％ポリエチレングリコール（ＭＷ８，０００）０．５％ミリスチン酸０．５％ポリエチレンオキシド０．５％コロイドケイ酸１６．０％を含有する基剤内に分散されて粘膜組織を介した拡散による投与に好適な薬理活性化合物を含有する経粘膜投与剤形。
７５．前記投与剤形がバッカル投与剤形である請求項第７４項の投与剤形。
７６．前記投与剤形が舌下投与剤形である請求項第７４項の投与剤形。
７７．前記投与剤形が坐剤である請求項第７４項の投与剤形。
７８．前記投与剤形がペッサリーである請求項第７４項の投与剤形。
７９．前記薬理活性化合物がエストラジオールである請求項第７項の投与剤形。
８０．前記薬理活性化合物が合成エストロゲン及び合成プロゲスチンを含む群から選択される請求項第７４項の投与剤形。
８１．前記薬理活性化合物がニコチンである請求項第７４項の投与剤形。
８２．前記薬理活性化合物がプロクロルペラジンである請求項第７４項の投与剤形。
８３．前記薬理活性化合物がビタミンＢ１２である請求項第７４項の投与剤形。
８４．前記薬理活性化合物が酒石酸エルゴタミンである請求項第７４項の投与剤形。
８５．前記薬理活性化合物がスコポラミンである請求項第７４項の投与剤形。
８６．前記薬理活性化合物がニトログリセリンである請求項第７４項の投与剤形。
８７．前記薬理活性化合物がププレノフィンである請求項第７４項の投与剤形。
８８．前記薬理活性化合物がエピネフリンである請求項第７４項の投与剤形。
８９．前記薬理活性化合物がメチルテストステロンである請求項第７４項の投与剤形。
９０．前記薬理活性化合物がトリアゾラムである請求項第７４項の投与剤形。
９１．前記薬理活性化合物がリドカインである請求項第７４項の投与剤形。
９２．前記薬理活性化合物がドロナビノールである請求項第７４項の投与剤形。
９３．前記薬理活性化合物がナビロンである請求項第７４項の投与剤形。
９４．前記薬理活性化合物がビロキシカムである請求項第７４項の投与剤形。