JPH03501862A - アミンのアリールオキシ‐、アリールチオ‐、ヘテロアリールオキシ‐、ヘテロアリールチオ‐アルケニレン誘導体 - Google Patents
アミンのアリールオキシ‐、アリールチオ‐、ヘテロアリールオキシ‐、ヘテロアリールチオ‐アルケニレン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アミンのアリールオキシ−、アリールチオ−、ヘテロアリールオキシ−、ヘテロ
アリールチオ−アルケニレン誘導体本発明はアミンのアリールオキシ−及びヘテ
ロアリールオキシ−アルケニレン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有す
る医薬組成物に関する。
本発明は次の一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩を提
供する。
上記式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に式（ｉ）〜（ｉｉｉ）の基であり、
Ｙは一〇−１−８−又は−ＮＲ−（Ｒは水素又は０１〜Ｃ６アルキル）であり、
同じか又は異なり得るＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に下記である；
ａ） 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ、ｂ） 非置換若しくは
ハロゲン置換のＣｔ ””’ Ｃ６アルキル、Ｃ） ０１〜Ｃ６アルコキシ又は
０１〜Ｃ６アルキルチオ、ｄ） Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ｅ） −ＮＲ
Ｒ基（Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に水素又はＣ−Ｃアルキルであるか、又はＲ
）及びＲ８の一方が水素又はＣ−Ｃアルキルで他方は−ＣｏＲ９基（Ｒ９は水素
、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６乙ルコキシ又は−ＮＲ１ｏＲ１１であって、
Ｒ及びＲはそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）である）、
ｆ） −ＣＯＲ基（Ｒｌｔｃ −Ｃアルコキシ、０１〜Ｃアルキル又は−ＮＲ１
ｏＲ１１（Ｒｌｏ及びＲ１１は前記定義と同じ）である）、又は
ｇ）ＲＳＲＳＲ及びＲ６のうち隣接する２つが一緒になってＣ１〜Ｃ４アルキレ
ンジオキシ基を形成する］ ；Ｒ及びＲ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ３〜Ｃ６ア
ルキニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル又は非置換若しくはフェニル置換のＣ１〜Ｃア
ルキルであるか、又はＲ及びＲ２はそれらが結合す６す
る窒素原子と一緒に、任意に酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有
する置換若しくは非置換の飽和複素単環を形成する。
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の考えられ得る全ての異性体、立体異性体
、特にＺ及びＥ（シス及びトランス）異性体とそれらの混合物、並びに代謝物質
及び代謝前駆物質又は生体前駆物質が包含される。式（Ｉ）中、記号（−一）は
炭素−炭素二重結合の周囲の置換基がＺ若しくはＥ立体配置にあるか又はその両
方、即ちＺ及びＥ異性体の混合物が存在することを示す。
ハロゲン原子はたとえば塩素、臭素又は弗素であり、好ましくは塩素又は弗素で
ある。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル及びアルコキシ基は分
校又は直鎖の基であり得る。
Ｃ−Ｃアルキル基は好ましくは０１〜Ｃ４アルキル基、たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ、ブチル又はｔｅ目、ブチルであり
、更に好ましくはメチル又はエチルである。
ハロゲン置換の０１〜Ｃ６アルキル基はジー又はトリーハロゲン置換のアルキル
基、特にトリハロー０１〜Ｃ６アルキル基であり得る。
トリハロー０１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはトリハロー０１〜Ｃ４アルキル基
、たとえばトリクロロ−０１〜Ｃ４アルキル又はトリフルオロ−０１〜Ｃ４アル
キルであり、更に好ましくはトリフルオロメチルである。
Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基は好ましくはＣ３〜Ｃ４アルケニル基、特にアリルであ
る。
Ｃ−Ｃアルキニル基は好ましくはＣ３〜Ｃ４アルキニル基、特にプロパルギルで
ある。
０１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくは０１〜Ｃ４アルコキシ基、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｊｅ目、ブトキシで
あり、更に好ましくはメトキシ又はエトキシである。
０１〜Ｃ６アルキルチオ基は好ましくは０１〜Ｃ４アルキルチオ基、特にエチル
チオ又はメチルチオであり、更に好ましくはメチルチオである。
Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基は特にＣｌ”” Ｃ２アルキレンジオキシ基、
好ましくはメチレンジオキシである。
Ｃ−Ｃアルキルスルホニル基は好ましくは０１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、特
にメチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
Ａ及びＢの一方又は両方がチェニルである場合、それはたとえば２−又は３−チ
ェニル、特に２−チェニルである。
Ａ及びＢの一方又は両方がフリルである場合、それはたとえば２−又は３−フリ
ル、特に２−フリルである。
Ａ及びＢの一方又は両方がピロリルである場合、それはたとえば２−又は３−ピ
ロリル、特に２−ピロリルである。
Ａ及びＢの一方又は両方がナフチルである場合、それはたとえば１−又は２−ナ
フチルである。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の一つ以上が上記ｅ）に定義した一ＮＲ７Ｒ８基であ
る場合、それは好ましくはｅｌ） アミへ〇１〜Ｃ４アルキルアミノ又はジ（０
１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、
Ｃ２） アセトアミド又はプロピオンアミド基、Ｃ３） −ＮＨＣ００Ｃ１〜Ｃ
４アルキル基、又はＣ４）・ ウレイド又はＮ’、Ｎ’ −ビスジ（０１〜Ｃ４
アルキル）ウレイド基、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の一つ以上が、上記ｆ）項に記定義した一ＣＯＲ１，
，基である場合、それは好ましくはｆ ’） −ＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、特に
アセチル、プロピ第ニル又はブチリル、
ｆ ’） −ＣＯＯＣ１−Ｃ４アルキル、特にメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル又はプロポキシカルボニル、ｔ ） −ＣＯＮＨ２、メチルアミノ−、
エチルアミノ−若しくはプロピルアミノ−カルボニル基又はジメチルアミノ−、
ジエチルアミノ−若しくはジプロピルアミノ−カルボニル基、である。
Ｒ及びＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒に前記定義の複素単環を形成
する場合、それは典型的には５−又は６員環である。このような環はたとえばピ
ペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジンを含むグルー
プから選ばれる環であり得、その環は非置換であるか、或いは炭素原子又はピペ
ラジンの場合には窒素原子が下記を含むグループから独立に選ばれる置換基によ
り置換されていても良い。０１〜Ｃアルキル；ベンジル；非置換若しくはハロゲ
ン、０１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル及びヒド
ロキシ−０１〜Ｃ６アルキルから独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換さ
れたフェニル。
Ｒ及びＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒に前記置
定義の複素環を形成゛する場合、それは好まし゛くは下記を含むグループから選
ばれる：
ａ′） 非置換のモルホリン及びピペリジン、並びにｂ’） 非置換のピペラジ
ン、ヒドロキシ−０１〜Ｃ４アルキル置換のピペラジン、又は非置換若しくはハ
ロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ−Ｃアルキル及び０１〜Ｃ４アルコキシから独
立に選ばれた１個又は２個の置換基により置換されたフェニルで置換のピペラジ
ン。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、無機酸（たとえば塩酸若しくは
硫酸）又は有機酸（たとえばくえん酸、酒石酸、りんご酸、マレイン酸、マンデ
ル酸、フマル酸若しくはメタンスルホン酸）により形成される塩類を包含する。
前記のように、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る生
体前駆物質（プロドラッグとしても知られる）、即ち前記式（Ｉ）と異なる式を
有するがヒトへ投与するとインビボで直接又は間接に式（Ｉ）の化合物に変換さ
れる化合物り枦包含される。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）［式中、Ａ及びＢがそれぞれ独立に式（ａ
）〜（ａ ａ ａ）の基であり、Ｒ、ＲＳＲ及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シア八Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、０１〜Ｃ
４アルキル、トリハローＣ１−Ｃ４アルキル、０１〜Ｃアルコキシ、−ＮＲＲ基
（Ｒ７及びＲ８は独立に水素又はＣ−Ｃアルキルであるか、又はＲ及びＲ８の一
方が水素又はＣ−Ｃアルキルで他方は一〇ＯＲ９基（Ｒ９は水素、Ｃ−Ｃアルキ
ル、０１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＮＲＲであって、Ｒｌｏ及びＲ１１はそれぞれ
水素又はＣ１〜Ｃアルキルである）である） 、−ＣＯＲ１２基（Ｒ１２はｃ
−ｃ アルコキシ、ｃ −ｃ アルキル又は−ＮＲ１ｏＲ１１（Ｒ及びＲ１１は
前記定義と同じ）である）であるか、又はＲ、Ｒ、Ｒ及びＲ６のうち隣接する２
つが一緒になってＣ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成する］ ；Ｒ及びＲ２
はそれぞれ独立に水素、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキニル又は非置
換若しくはフェニル置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２はそ
れらが結合する窒素原子と一緒になって非置換のピペラジン環、非置換若しくは
ヒドロキシ置換のＣ１〜Ｃ４によりＮ−置換のピペラジン環、又はピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン及びピロリジンから選ばれる環を形成する］
の化合物及びその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の更に好ましい化合物は、式（１）［式中、Ａ及びＢが式（ｂ）の基であ
り、
（式中、同じか又は異なり得るＲ３及びＲ４はそれぞれ水素、ハロゲン、０１〜
Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ
メチル、０１〜Ｃ４アルキルスルホニル、０２〜Ｃ５アルカノイルであるか、又
はＲ３及びＲ４の隣接する２つが一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）
；Ｒ及びＲはそれぞれ独立に水素又は０１〜Ｃ４アルキルである］の化合物及び
その薬学的に許容され得る塩である。
本発明の特に好ましい化合物の例は
α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン、
α−（２−エトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（２−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
（Ｅ）−α−（２，６−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノ
メチル−エチレン、
α−（３，４−ジクロロフニノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル
−エチレン、
α−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−〇−フェニルーβ−メチルアミノ
メチル−エチレン、
α−（２−ニトロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（２−アミノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（２−ウレイドフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（２−チェニルオキシ）−α−フェニル」β−メチルアミノメチル−エチレ
ン、
α−（１−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレ
ン、
α−（２−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレ
ン、
α−（４−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（３−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（４−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（２−メチルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
（Ｅ） −α−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチル
アミノメチル−エチレン、
（Ｅ）−α−（４−ニトロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン、
α−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン、
α−（２−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（４−アセチルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（３−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（４−エトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミ
ノメチル−エチレン、ａ−（２−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチ
ルアミツメチル−エチレン、
α−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメ
チル−エチレン、
α−フェノキシ−α−（２−チェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン、
α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−α−（４−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチルーエチ
゛レン、
α−フェノキシ−α−（２−ヒドロキシフェニル）−β−メチルアミノメチル−
エチレン、
α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−β−メチルアミ
ノメチル−エチレン、
α−フェノキシ−α−（３−メトキシフェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
（Ｅ）−α−（３−ヒドロキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノ
メチル−エチレン、
α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミ
ノメチル−エチレン、
α−フェノキシ−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチレン、
α−（２−エトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−
エチレン、
α−（２−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（３，４−ジクロロフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチ
ル−エチレン、
α−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミ
ノメチル−エチレン、
α−（４−ニトロフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（２−アミノフニノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（２−ウレイドフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−
エチレン、
α−（２−チェニルオキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（ｌ−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（２−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−α−（２−チェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エチレン
、
α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−フェノキシ−α−（４−クロロフェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−β−ジメチルア
ミノメチル−エチレン、
α−フェノキシ−α−（３−メトキシフェニル）−β−ジメチルアミノメチル−
エチレン、
α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルア
ミノメチル−エチレン、及びα−フェノキシ−α−フェニル−β−プロパンギル
アミノメチル−エチレン、特＝；椿記しない限り単一の２及びＥ異性体とそれら
の混合物、並びにその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の化合物及びその塩は下記から成る方法により得ることができる；
（Ａ及びＢは前記定義と同じ）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ，−ＮＨ２（ＩＩＩ）
（Ｒ１は前記定義と同じ）のアミンと還元剤の存在下に反応させて、式（１）（
式中、Ｒ１が前記定義と同じでＲ２が水素であるソヒ合物を得る方法、又は
ｂ）式（ＩＶ）
（ＡＳＢ、Ｒ１及びＲ２は前記定義と同じ）の化合物を還元する方法、又は
Ｃ）式（Ｖ）
（Ａ及びＢは前記定義と同じでＺは離脱基である）の化合物を式（ＶＩ）
（Ｒ及びＲ２は前記定義と同じ）のアミンと反応させる方法。
所望により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換したり、及び／又は
所望により式ＣＩ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換したり、及び
／又は塩を遊離化合物に変換したり、及び／又は異性体の混合物を単一の異性体
に分離する。
前記方法ａ）〜Ｃ）は有機化学の分野でよく知られた反応に類似の方法である。
式（ＩＩ）の化合物と式（ｍ）のアミンとの反応は還元的アミノ化反応であり、
適当な還元剤、たとえばＮ ａ Ｂ Ｈ４又はＮ ａ Ｂ Ｈ３ＣＮのようなア
ルカリ性水素化硼素を用いて処理することにより実施される。反応は、たとえば
Ｉ、 Ｗｅｄ、 Ｃｈｔｍ、 １９Ｈ。
２３、 ７５０に記載のように、式（ＩＩ）のアミンを過剰に存在させ、約り℃
〜約２０℃の温度で、適当な有機溶媒、たとえば脂肪族アルコール、好ましくは
メタノール又はエタノールのような低級アルカノールの中で行なわれる。
式（ＴＶ）の化合物の還元は、一般には、アミドの還元に通常使用される方法に
より、たとえばＪ、Ｍｅｄ、Ｃｂｅｍ、１９１１１． ２４．９１１２に記載の
ように約り℃〜約２０℃の＃÷≠守÷温度で、不活性無水溶媒、好ましくはジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフランのような脂肪族エーテル、又はこれらの溶
媒混合物中でＬ １ＡＩｌＨ、Ａｌ１Ｈ又はＢＨ３を用いて処理するか、又はた
とえばＴｅ１ｒ、Ｌｅｊｔ、１９６９． ４５５５に記載のようにアルカリ金属
の存在下にアルカリ性水素化硼素、たとえばＮ ａ Ｂ Ｈ４を用いて処理する
ことによって実施できる。
式（Ｖ）の化合物のＺが離脱基である場合、その例は塩素又はメシルオキシ、ト
シルオキシ若しくはトリフルオロ酢酸基である。
式（Ｖ）の化合物と式（■）のアミンとの反応は文献に詳しく記載されている一
般的な核置換反応である。反応は、好ましくは約り０℃〜約１００℃の温度で、
適当な有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、０１
〜Ｃ４アルカノール、好ましくはメタノール若しくはエタノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン又はその混合物中で実施するのが好ましい。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は公知方法により式（Ｉ）の別の化合物に変換
され得る。たとえば、好ましくは約り℃〜約１５０℃の温度で、たとえばメタノ
ール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、水及びそれらの混合物から成るグル
ープから適宜選ばれる溶媒中で、Ｎａ０ＨＳＫＯＨ。
Ｎａ Ｃｏ ＳＫ Ｃｏ 、ＮａＨＳＮａＮＨ２、ナトリウムメトキシド又はナ
トリウムエトキシドのような塩基の存在下に。
＋ｔ％；Ｌ
適当なハロゲン化アルキルと≠呑妄芒キ７す、遊離ヒドロキシ基をエーテル化し
得る。
遊離アミノ基のアルキル化は公知方法により実施され得る。
たとえば、前記した如くＲ及びＲ２の１つが水素である式（Ｉ）の化合物をアル
キル化して対応するアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル誘導体を
得ることができる。
アルキル化反応は、たとえば好適なハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニ
ル又はアラルキルを用いるか又は好適なアルコールの反応性エステル、たとえば
トシラート若しくはメジラードを用いて処理することにより実施できる。アルキ
ル化は、たとえばＪ、ＯＢ、Ｃｂｅｍ、１９３Ｂ、 ２． １３９； Ｏｒｇ、
５７ｎｔ、 Ｃｏ１ｔ、第■巻、１９４Ｌ １８３； Ｊ、Ａｍｔｒ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、１９３２． ５４． ４４５７に記載の手順に従って室温から溶
媒の還流温度までの温度で、トリエチルアミン、アルカリ性炭酸塩若しくは重炭
酸塩、又は過剰のアミンのような酸受容体の存在下に、溶媒を存在させずに、又
はたとえばエチル若しくはメチルアルコールのような脂肪族アルコール、エチレ
ン若しくはプロピレングリコールのようなグリコール、ベンゼン又はジメチルホ
ルムアミドのような適当な溶媒又はこれら溶媒の混合物を存在させて行ない得る
。
モノアルキル化は、たとえばＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７５，４０． ３４５
３； Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 １９６９．２２２３； ＬＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９７４
．１７．６５４に記載の方法によって実施することもできる。
所要により、慣用の方法に従って、式（１）の化合物を塩化したり、塩を遊賂＃
＃化合物に変換したり、異性体の混合物を単一の異性体に分離することができる
。
幾何異性体混合物の分離は、たとえば分別結晶又はカラムクロマトグラフィーに
より行ない得る。
異性体、たとえばＺ及びＥ異性体の単一異性体への分離は、式（Ｉ）の最終生成
物又はその中間生成物に対して実施し得る。
本明細書に記載の方法では、所要により、反応性官能基を化学文献から周知の適
当な保護試薬により保護することができ、該保護試薬は公知方法によって反応後
に除去され得る。
式（Ｉ［）の化合物は、式（■）
（式中、Ａ及びＢは前記定義と同じでＷはたとえばハロゲン、特に塩素、又は低
級アルコキシである）の化合物を適当な選択性還元剤により還元することによっ
て得ることができる。
特に、Ｗが塩素である場合には、たとえばＥυｒ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｂｅｍ
。
１９８４．１９．２３５に記載のように水素化トリ＋ｅｒｔブトキシリチウムア
ルミニウムを使用することができ、Ｗが低級アルコキシである場合には、たとえ
ばＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７６、４１． ３５］２に記載のように水素化ジ
イソブチルアルミニウムを使用することができる。
反応は約−６０℃〜約２０℃の温度で、有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン
、ジグリム又はトルエンの中で実施することができる。別な方法として、式Ａ−
ＯＨ（Ａは前記定義と同じ）のヒドロキシ誘導体と式（■）
Ｂ−Ｃ”ＥＣ−ＣＨｏ
（Ｂは前記定義と同じ）の化合物を反応させて、式（１１）の化合物を得ること
ができる。反応は、たとえばＪ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ。
Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１９８１． ’１１０３に記載のように塩基性試薬、たとえ
ばピリジンの存在下に適当な０１〜Ｃ４アルカノール、たとえばメタノール又は
エタノール中か、又は非プロトン性双極性溶媒、たとえばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中
で実施することができる。
式（ＴＶ）の化合物は、室温で式ＨＮ ＲＩ Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は前記定義と
同じ）のアミンの水溶液と式（■）（Ｗがハロゲン、たとえば塩素）の化合物を
反応させることによって得ることができる。
同じ反応は、式（■）（Ｗが低級アルコキシ、たとえば０１〜Ｃ４アルコキシ、
好ましくはメトキシ又はエトキシ）の化合物及びアミンＨＮＲＩＲ２のＤＭＦ、
ＤＭＡ又はジオキサン溶液を使用することにより、約り０℃〜約１００℃の温度
で実施され得る。
式（Ｖ）の化合物１繻（Ｉ［）又は式（■）の化合物を還元して対応するアルコ
ールとし、次いでそのアルコール基を前記定義のＺ離脱基に変換することによっ
て得ることができる。式（ＩＩ）の化合物の還元は、好ましくは低級アルカノー
ル中でアルカリ性水素化硼素、たとえばＮ ａ Ｂ Ｈ４によって行なわれる。
同様に、式（■）の化合物の還元は、好ましくは約−１Ｏ°Ｃ〜約５０℃の温度
でジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中でＬ ｉ Ａ ＲＨｉ、により実
施する。続くアルコール基からＺ離脱基への変換は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのよう
な非プロトン性双極性溶媒中でアルコールのアルカリ塩に対してたとえばメシル
−若しくはトシルーク・リドを反応させるか又はトλフルオ・酢酸の反応性誘導
体、たとえば無水トリフルオロ酢酸を反応させることにより達成され、これによ
り（Ｚがメシル若しくはトシルオキシ又はトリフルオロ酢酸基である）式（Ｖ）
の化合物が得られる。Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｃｍ、１９７２． ３７． ＩＬ６６に
記載のようにアルコールをトリフェニルホスフィン及びＣＣｌ４と反応させるこ
とにより、式（Ｖ）（Ｚが塩素）の化合物を得ることができる。
式（■）（Ｗが低級アルコキシ、たとえばＣ１−Ｃ４アルコキシ）の化合物は、
たとえばフランス特許第２４８０２８３号に記載の手順に従って、式（ＩＸ）
（Ａ及びＢは前記定義と同じ）の化合物とウィッティッヒ試薬、たとえば式（Ｘ
）
■ ｅ
（Ｑ） ３Ｐ−ＣＨ−ＣＯＷ’ （Ｘ）（式中、Ｑは０１〜Ｃ４アルキル又はア
リールたとえばフェニルであり Ｗ＋ は低級アルコキシである）の燐イリドと
の反応により得ることができる。
式（■）（Ｗがハロゲン、たとえば塩素）の化合物は、たとえばＢ ｅ ｒ、１
９６９． ９２． Ｆｌ ３に記載のように、たとえば１）対応する式（■）の
カルボン酸エステルを、たとえばアルコール性又は含水アルコール性媒質中での
塩基性加水分解により遊離カルボン酸に加水分解し、次いで２）そのカルボン酸
のナトリウム塩及びジクロロメチル−メチルエーテルを約５０’Ｃ〜約１００℃
の温度で加熱することにより得ることができる。
式（ｍ）、（ＶＩ）、（■）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は公知か又は下記の
有機化学の公知方法により得られる。
の化合物も本発明の目的物質である。上記式中Ａ及びＢはそれぞれ独立に、式（
ｉ）〜（ｉｉｉ ）Ｙは一〇−１−８−又は−ＮＲ−（Ｒは水素又は０１〜Ｃ６
アルキル）であり、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ６はそれぞれ独立に下記である；
ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ、ｂ）非置換若しくはハロ
ゲン置換の０１〜Ｃ６アルキル、ｃ）Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ又は０１〜Ｃ６アル
キルチオ、ｄ）Ｃ，〜Ｃ６アルキルスルホニル、
ｅ）−ＮＲＲ基（Ｒ及びＲ８はそれぞれ独立に水素又はＣ−Ｃアルキルであるか
、又はＲ及びＲ８の一方が水素又はＣ−Ｃアルキルで他方は一〇〇Ｒ基（Ｒ９は
水素、ｃ −ｃ アルキル、ｃ −ｃ アルコキシ又は−ＮＲ１０Ｒ１１であっ
て、Ｒｌｏ及びＲ１１はそれぞれ独立に水素又は０１〜Ｃ６アルキルである）で
ある）、
ｆ）−ＣＯＲ基（Ｒ１２は０１〜Ｃ６アルコキシ、０１〜Ｃ６アルキル又は−Ｎ
ＲｌｏＲｌｌ（Ｒｌｏ及びＲ１１は前記定義と同じ）である）、又は
ｇ）ＲＳＲＳＲ及びＲ６のうち隣接する２つが一緒になってＣ１〜Ｃ４アルキレ
ンジオキシ基を形成する］の基であって、Ａ及びＢの両方が（ｉ）の定義と同じ
場合でＡが非置換若しくはｐ Ｎ０２置換のフェニル環である場合には、Ａ又は
Ｂのどちらかの環上の残余の置換基の少なくとも１つは水素以外である。前記化
合物は新規であり、上記方法ａ）の有用な中間体である。
薬理作用
本発明化合物は医薬、特に中枢神経系に作用する医薬として、就中、抗うつ薬、
肥満防止薬、嫌煙薬（ａｎｔｉ−ｓｍｏｋｉｎｇ Ｂ！ｎｔ）及び嫌酒薬（ａｎ
日−２１ｃｏｈｏｌ ａｂｕｓｅ ａｇｅｎｔ）として使用することができる。
抗うつ活性は、たとえばレセルピン誘発による眼瞼痙翠及び低体温の防止に基い
てマウスで評価した。２．４■／ｋｇのレセルピンを腹膜内投与し、レセルピン
の投与の３０分前に試験化合物を経口投与した。眼瞼症１１ ［Ｒｕｂｉｎ Ｂ
、等が］、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 。
１９５７、 １２９． １２５に記載の方式による評点での評価］及び（直腸熱
電対による）体温の測定を、夫々レセルピンの投与後１時間口及び４時間口に行
なった。
本発明の代表的な化合物の活性データを、基準化合物と対比表
ＢＬＥＰＨ−眼瞼痙章
ＨＹＰＯＴＨ＝ 低体温
本発明化合物は、たとえばノルアドレナリン及び／又はドパミン及び／又はセロ
トニンの再吸収の抑制により、生体アミンの均衡を調整する作用を有することが
認められた。従って、本発明化合物は生体アミンの均衡の変化に敏感な多数の疾
患の軽減、治療及び回復に使用することができる。本発明化合物はその活性のた
め、抗うつ薬としてのみならず肥満防止薬、嫌煙薬及び嫌酒薬としても使用する
ことができる。
本発明化合物の毒性は低く、従って治療に安全に使用することができる。９時間
欠食したマウスに投与量を増加させながら１回経口投与して処置し、次いで小屋
に入れて通常の飼育を行なった。予測的（ｏ山ｎｊａｌｉｎ）急性毒性（Ｌ Ｄ
５０）を処置後７白目に評価した。
的には錠剤、カプセル剤、糖衣錠若しくはフィルムコーティング錠、液剤若しく
は懸濁剤の形で、直腸的には全開の形で、非経口的にはたとえば筋肉内又は静脈
注射、注入（点滴）により多
投与される。投与量は患者の年齢、体重、病状並びに投薬経路にキキ依存し、た
とえば化合物（Ｚ）α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチルエ
チレンの成人に対する経口投与量は１回当り約２〜約１００■、１日１〜５回で
ある。本発明は本発明化合物と薬学的に許容され得る賦形剤（担体又は希釈剤で
あり得る）とから成る医薬組成物を包含する。本発明化合物を含有する医薬組成
物は通常慣用方法に従って製造され・薬学的に適当な形態で投与される。
たとえば、固形の経口的形態は有効化合物と一緒に希釈剤、たとえば乳糖、デキ
ストロース、蔗糖、セルロース、とうもろこしでんぷん又は馬鈴薯でんぷん；滑
沢剤、たとえばシリカ、ば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；凝集防止剤、たとえば
澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はでんぷんグリコール酸ナトリウム；飽和剤
；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸エステルのような湿
潤剤；並びに一般的には、医薬組成物に使用される無毒性で薬理的に不活性の物
質を含有し得る。前記の医薬製剤は公知の仕方で、たとえば混合、顆粒化、打錠
、糖衣又はフィルムコーティングの方法によって製造し得る。
経口投与用分散液剤はたとえばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤であり得る。シロッ
プ剤は、担体としてたとえば蔗糖、又は蔗糖とグリセリン及び／又はマンニトー
ル及び／又はソルビトールを含有し得る。
懸濁剤及び乳剤は、担体としてたとえば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム
、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルア
ルコールを含有し得る。
筋肉内注射用懸濁剤又は液剤は有効化合物と一緒に薬学的に許容され得る担体、
たとえば滅菌水、オリブ油、オレイン酸エチル、グリコールたとえばプロはレン
ゲリコール、及び所望により適量の塩酸リドカインを含有し得る。
静脈注射又は点滴用水剤は、担体としてたとえば滅菌水を含有し得るか、又は好
ましくは滅菌等張食塩水溶液の形であり得る。
全開は有効化合物と一緒に薬学的に許容され得る担体、たとえばカカオバター、
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤又はレシチンを含有し得る。
以下の実施例により本発明を説明するが、実施例は本発明を限定す宵ではない。
実施例 １
８ｍ１のメタノール中の（Ｅ）３−フェノキシ−３−フェニルプロペナール１．
１２ｇ （５Ｘ １０’モル）及び３６％メチルアミン水溶液２ｍｌ （２Ｘ５
Ｘ１０−２モル）の溶液に、温度を１０℃以下に保ちながら撹拌下に４５分にわ
たりＮ ａ Ｂ Ｈ４０，４９ｇ （５Ｘ １０モル）を少量ずつ添加して処理
する。
反応物を室温に昇温しで１時間後に水に注入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ４上で蒸発乾固する。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相コクロロホルム／メタノール／
３０％水酸化アンモニウム＝ １９０／１０／ １ ’）により精製して２．７
３ｇの遊離塩基を得、これをメタノール／ジエチルエーテル中でフマル酸０．１
７６ｇで処理して（Ｅ）α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン半フマル酸塩（融点１２１〜１２４℃）０．６８ｇを得る。
使用して、下記の化合物を得ることができる。
（２） α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半
フマル酸塩 融点１４０〜１４４℃、α−フェノキシ−α−フェニルーβ−プロ
パルギルアミツメル−エチレンフマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１３１〜１３６℃
、（Ｚ）異性体 融点１２６〜１２７℃、
α−（２−エトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１６５〜１６７℃、 （２）異性体 融
点１４０〜１４１℃、α−（２−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチ
ルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１５２〜１５５℃、
（Ｘ）異性体 融点１７７ 〜ｆｉｌｌ ℃、α−（３−ヒドロキシフェノキ
シ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ
）異性体 融点１９Ｌ ５〜１９８℃、
（Ｅ）−α−（２．６−ジクロロフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチル
アミノメチル−エチレン、
α−（３．４−ジクロロフェノキシ）−α−（フェニル）−βーメチルアミノメ
チルーエチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１３７〜１４１℃、 （Ｘ）異
性体 融点１５９〜１６２℃、α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン、α−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン
半フマル酸塩（Ｅ）異性体融点１４４〜１４８℃、 （２）異性体 融点１３５
〜１４０℃、α−（２−ニトロフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルア
ミノメチル−エチレン、
α−（２−アミノフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−
エチレン、
α−（２−ウレイド−フェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン、。
α−（２−チェニルオキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（１−ナフチルオキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（２−ナフチルオキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（４−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１５９〜１６３℃、 （２）異性体 融点
１３０ 〜１３６℃、α−（３−クロロフェノキシ）−αーフェニルーβーメチ
ルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１２３℃、（２）異
性体 融点１７４ 〜１７８℃、α−（４−クロロフェノキシ）−α−フェニル
−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１４７〜
１５０℃、 （２）異性体 融点１３６〜１３８℃、α−（２−メチルアミノキ
シ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異
性体 融点１３９． ５〜１４０℃、 （２）異性体 融点１７９〜１８２℃、
α−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１８１、５〜１８４℃、
α−（４−ニトロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１５３．５℃、α−（３．４−ジメトキシ
フェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩
（Ｅ）異性体 融点１００〜１０５℃、 （２）異性体（半フマル酸塩） 融点
１４５〜１４９℃、
α−（２−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１４５．５〜１４９、 ５℃、 （Ｚ）
異性体 融点１８５〜１９１ ℃、α−（４−アセチルフニノキシ）−α−フェ
ニル−β−メチルアミノメチル−エチレンフマル酸塩（Ｅ）異性体 融点７７〜
８７℃、（４）異性体 融点１１８ 〜１２２℃、α−（３−メトキシフェニル
）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン、
α−（４−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（４−シアノ−３−メトキシ−フェノキシ）−α−フェニル−β−メチルア
ミノメチル−エチレン、α−（２−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メ
チルアミノメチル−エチレン、
α−（３−シアノフェノキシ）−ａ−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメ
チル−エチレン、
α−フェノキシ−α−（２−チェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン、
α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−ａ−（４−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−α−（２−ヒドロキシフェニル）−β−メチルアミノメチル−
エチレン、
α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−β−メチルアミ
ノメチル−エチレン半フマル酸塩 （Ｅ）異性体 融点１４５〜１４９℃、 （
２）異性体 融点１４７〜１５１℃、α−フェノキシ−α−（３−メトキシフェ
ニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１
３５．５〜１３８、５℃、 （２）異性体 融点１４４．５〜１４８．５℃。
実施例 ２
７５ｍ１の無水テトラヒドロフラン及び３０ｍ１のエーテル中の水素化アルミニ
ウムリチウム１．２ｇ （３Ｘ １０−２モル）の撹拌懸濁液に、エーテル３０
ｍ１中の塩化アルミニウム１．３ｇ （Ｉ Ｘ １０−２モル）の溶液を１０〜
１５℃で添加して、水素化アルミニウム懸濁液をその場で調製する。
１５ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の（Ｅ）Ｎ−メチル−ａ−フェノキシ−シ
ンナモイルアミド２．５３ｇ （Ｉ Ｘ １０’モル）の溶液番前に調製した懸
濁液中に滴下する。反応混合物を３０〜３５℃で４時間撹拌し、次いで冷却し、
８２０３ｍｌ、 ２０％ＮａＯＨ３ｍ１及び８２０５ｍｌを加えて分解する。
混合物を濾過し、濃縮乾固する。
残留物をフラッシニクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール／
３０％水酸化アンモニウム＝ＩＨ： １０： １）により精製して１．０５ｇの
遊離塩基を得、これをメタノール／ジエチルエーテル中でフマル酸０．２５ｇで
処理して（Ｅ） α−フニノキシーα−フェニルーβ−メチルアミノメチル−エ
チレン半フマル酸塩（融点１２１−１２４°Ｃ）０．９０ｇを得る。
同様にして、所望により適当な塩化剤を使用して、下記の化合物を得ることがで
きる。
［２］ α−（フェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン半フマル酸塩 融点１４０．〜１４４℃、α−（２−エトキシフェノキシ
）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性
体 融点１６５〜１６７℃、（２）異性体 融点１４０〜１４１℃、α−（２−
クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマ
ル酸塩（Ｅ）異性体 融点１５２〜１５５℃、（２）異性体 融点１１１〜１８
１０Ｃ。
α−（３，４−’）クロロフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノ
メチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１３７〜１４１℃、（２）異
性体 融点１５９〜１６２℃、α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン、α−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン
半フマル酸塩（Ｅ）異性体融点１４４〜１４８℃、（２）異性体 融点１３５〜
１４０℃、α−（１−ナフチルオキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノ
メチル−エチレン、
α−（２−ナフチルオキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−α−（４−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−β−メチルアミ
ノメチル−エチレン、及びα−フェノキシ−α−（３−メトキシフェニル）−β
−メチルアミノメチル−エチレン。
実施例 ３
５ｍ１の無水ＤＭＦ中の６０％Ｎ ａ ＨＯ，１９ｇ （４，７７Ｘ １０−”
モル）の撹拌懸濁液に、１０ｍ１の無水ＤＭＦ中の（Ｅ）３−フェノギシシンナ
ミルアルコール１．０８ｇ （４，７７Ｘ １０−３モル）を１０℃で添加する
。
室温で１時間後に、７ｍｌの無水ＤＭＦ中のｐ−）ルエンスルホニルクロリド０
．８５ ｇ （４，５Ｘ １０−”、モル）の溶液を滴下して添加し、４時間４
０℃で加熱する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽ａし、水洗し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥して蒸発乾固する。
粗製油状残留物（１，７ｇ ）を更に精製することなく次のステップに使用する
。
３０ｍ１の塩化メチレン中の粗製トシルエステル１．７ｇ （４，４ｘｌｏ−３
モル）の溶液に、室温で撹拌しながらプロパルギルアミン０、９０ｍ１ （１３
，２Ｘ ＩＮ”ミリモル）を添加する。
１時間後、反応物を３時間５０〜６０℃で加熱する。処理後、得られた残留物を
フラッシニクロマトグラフィ−（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝ １００／Ｉ
ｎ’）により精製して０．２ｇの遊離塩基を得、これをメタノール／ダニチルエ
ーテル中でフマル酸０、ＯＨｇで処理して（Ｅ） ａ−フェノキシ−α−フェニ
ル−β−−プロパルギルアミノメチル−エチレンフマル酸塩（＠、点１３１〜１
３６℃）０．２２ｇを得る。
同様にして、所望により適当な塩化剤を使用し、下記の化合物を得ることができ
る：
（２） α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半
フマル酸塩 融点１４０〜１４４℃、α−（２−ニドキシフェノキシ）−α−フ
ェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル酸塩（Ｅ）異性体 融点１
６５〜１６７ ”Ｃ１Ｃ２）異性体 融点＋ １４０〜１４１℃、α−（２−ク
ロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半フマル
酸塩（Ｅ）異性体 融点１５２〜１５５℃、（２）異性体 融点１７７〜１８１
℃、α−（３−ヒドロキシフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノ
メチル−エチレン、
α−（４−ヒドロキシフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン、
α−（３，４−ジクロロフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメ
チル−エチレン半フマル酸塩、（Ｅ）異性体 融点１３７〜１４１℃、（２）異
性体 融点１５９〜１６２℃、α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン、α−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン
半フマル酸塩、 （Ｅ）異性体 融点１４４〜１４８℃、（２）異性体 融点１
３５〜１４０℃、α−（２−ニトロフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチ
ルアミノメチル−エチレン、
α−（２−アミノフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−
エチレン、
α−（２−ウレイド−フェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン、
α−（２−チェニルオキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（２−ナフチルオキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチル−エ
チレン、
α−フェノキシ−α−（２−チェニル）−β−メチルアミノメチル−エチレン、
α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−α−（４−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ
レン、
α−フェノキシ−α−（２−ヒドロキシフェニル）−β−メチルアミノメチル−
エチレン、
α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−β−メチルアミ
ノメチル−エチレン、及びα−フェノキシ−α−（３−メトキシフェニル）−β
−メチルアミノメチル−エチレン。
実施例 ４
３５ｍ１のジオキサン中の （Ｅ）３−フェノキシケイ皮酸メチル（Ｇｘｘｘ、
Ｃｂｉｍ、Ｈａｌ、１９Ｂ１． １１１． ２４９） Ｌ［１ｇ （１，］８８
１１０２２モル及び３６％メチルアミン水溶液１５ｍ１の混合物を２４時間８０
℃でボンベに入れておく。
冷却後、溶液を濃縮して水中に注ぎ、酢酸エチルで抽８して水洗し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥して蒸発乾固する。
粗製残留物（Ｅ） Ｎ−メチル−α−フェノキシ−シンナモイルアミドを更に精
製することなく次のステップに使用する。
同様にして、下記の化合物を得ることができる。
（Ｅ）Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−フェノキシ−シンナモイルアミド、
（Ｅ）Ｎ−エチル−α−フェノキシ−シンナモイルアミド、及び
（Ｅ）Ｎ、Ｎ−ジエチル−α−フェノキシ−シンナモイルアミド。
実施例 ５
１Ｇｍｌのメタノール中の（２） α−フェノキシ−α−フェニル−α−メチル
アミノメチル−エチレン０．３ｇ （２，５Ｘ １０’モル）及び３７％ホルム
アルデヒド水１．６５ｍ１の溶液を４５分間還流下に加熱する。
溶液を冷却し、撹拌下に３０分にわたり１０℃でＮ ａ Ｂ Ｈ４０、１６５ｇ
（４，３７ｘ ＩＯＴ”モル）を少しずつ添加する。１時間後、溶液を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出して水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して蒸発乾固して０
．５６ｇの遊離塩基を得、これをメタノール／ジメチルエーテル中でフマル酸０
．２１ｇで処理して（２）α−フェノキシ−α−フェニル−β−ジメチルアミノ
メチル−エチレンフマル酸塩（融点１３８〜１４０℃）０．６ｇを得る。
同様にして、所望により適当な塩化剤を使用して、下記の化合物を得ることがで
きる。
（Ｅ）−α−フェノキシ−ａ−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチレン
フマル酸塩 融点１６８〜１７０℃、α−（２−エトキシフェノキシ）−α−フ
ェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチレン、
α−（２−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−（３，４−ジクロロフェノキシ）−α−（フェニル）−β−ジメチルアミノ
メチル−エチレン、
α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−α−（フェニル）−β−ジメチ
ルアミノメチル−エチレン、α−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−α−
（フェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エチレン、α−（２−ニトロフェノ
キシ）−α−（フェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エチレン、
α−（２−ウレイド−フェノキシ）−α−（フェニル）−β−ジメチルアミノメ
チル−エチレン、
α−（２−チェニルオキシ）−α−（フェニル）−β−ジメチルアミノメチル−
エチレン、
α−（１−ナフチルオキシ）−α−（フェニル）−β−ジメチルアミノメチル−
エチレン、
α−（２−ナフチルオキシ）−Ｑ−（フェニル）−β−ジメチルアミノメチル−
エチレン、
α−フェノキシ−ａ−（２−チェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エチレン
、
α−（２−アミノフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−泊−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−フェノキシ−α−（４−クロロフェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エ
チレン、
α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−β−ジメチルア
ミノメチル−エチレン、及びα−フェノキシ−α−（３−メトキシフェニル）−
β−ジメチルアミノメチル−エチレン。
実施例 ６
２０ｍ１のメタノール中の（Ｅ） α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチル
アミノメチル−エチレン２．３９ｇ （１ｘｌＯ−２モル）の溶液に、メタノー
ル１０ｍ１中のフマル酸０．５８ｇ （５ｒＸ１（１−”モル）を添加し、完全
に溶液とし、これを濃縮乾固する。残留物をジエチルエーテル中で磨砕し濾過し
て（Ｅ） α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン
半フマル酸塩（融点１２１〜１２４℃）２．５０ｇを得る。
同様にして、下記の化合物を半フマル酸塩として得ることができる。
（２） α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン
融点１４０〜１４４℃、
（Ｅ） α−（２−エトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメ
チル−エチレン 融点１６５〜１６７℃、（２） α−（２−エトキシフェノキ
シ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン 融点１４０〜１４１
℃、（Ｅ） α−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−α−（フェニル）−
β−メチルアミノメチル−エチレン 融点１４４〜１４８℃、（２） α−（４
−トリフルオロメチルフェノキシ）−α−（フェニル）−β−メチルアミノメチ
ル−エチレン 融点１３５〜１４０℃。
実施例 ７
それぞれ重量が１５０■で５００■の有効物質を含有する錠剤を次のように製造
することができる。
組 成（１０，０００錠当り）
（Ｅ） α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチル ５００ｇアミノメチル−
エチレン半フマル酸塩
乳 糖 ７１０ｇ
トウモロコシデンプン ２’３７．５ ｇタ ル り 粉 末 ３７．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ ｇ
（Ｅ） α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン半
フマル酸塩、乳糖及びトウモロコシデンプンの半量を混合し、次いで混合物を０
．５ｍｍ目の篩に通す。トウモロコシデンプン（１８ｇ）を温水（１８０ｍｌ）
中に懸濁させる。
得られたペーストを使用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、１．４ｍｍサイ
ズの篩で細粉化し、次いで残量のデンプン、り直径８ｍｍのきねを使用して錠剤
とする。
田ぬ挿査報告
１ＭＩＩｎＪ１＋６Ｒ１１＆６１１４＋１１＋１ＩＬ）、−＋ノ＝＝Ｅロ／ｎコ
”−一国際調査報告
Claims (10)
- １．下記の式（Ｉ）を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立に 式（ｉ）〜（ｉｉｉ）の基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）〔式中、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−（Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、 同じか又は異なり得るＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に下記である； ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ、ｂ）非置換若しくはハロ ゲン置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アル キルチオ、ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、 ｅ）−ＮＲ７Ｒ８基｛Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキ ルであるか、又はＲ７及びＲ８の一方が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルで他方は− ＣＯＲ９基（Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又は−Ｎ Ｒｌ０Ｒ１１であって、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ６ アルキルである）である｝、 ｆ）−ＣＯＲ１１基｛Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は −ＮＲｌ０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は前記定義と同じ）である｝、又は ｇ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち隣接する２つが一緒になってＣ１〜Ｃ４ア ルキレンジオキシ基を形成する］；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ３〜 Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル又は非置換若しくはフェニル置換のＣ１ 〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒 に、任意に酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を含有する置換若しくは 非置換の飽和複素単環を形成する。
- ２．式（Ｉ）［式中、Ａ及びＢがそれぞれ独立に式（ａ）〜（ａａａ）の基であ り、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ａａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ａａａ）［式中、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シア ノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリハロ− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８基｛Ｒ７及びＲ８は 独立に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又はＲ７及びＲ８の一方が水素又 はＣ１〜Ｃ４アルキルで他方は−ＣＯＲ９基（Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル 、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＮＲ１０Ｒ１１であって、Ｒ１０及びＲ１１はそ れぞれ水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）である｝、−ＣＯＲ１２基｛Ｒ１２ は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０ 及びＲ１１は前記定義と同じ）である｝であるか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ ６のうち隣接する２つが一緒になってＣ１〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を形成す る］；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４ アルキニル又は非置換若しくはフェニル置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又 はＲ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって非置換のピペラジン 環、非置換若しくはヒドロキシ置換のＣ１〜Ｃ４によりＮ−置換のピペラジン環 、又はピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピロリジンから選ばれる環 を形成する］ の請求項１の化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
- ３．式（Ｉ）［式中、Ａ及びＢが式（ｂ）の基であり、▲数式、化学式、表等が あります▼（ｂ）（式中、同じか又は異なり得るＲ３及びＲ４はそれぞれ水素、 ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ、アミ ノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノ イルであるか、又はＲ３及びＲ４の隣接する２つが一緒になってメチレンジオキ シ基を形成する）； Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の請求項１ の化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
- ４． α−フェノキシ−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレン、 α−（２−エトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ チレン、 α−（２−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−（２，６−ジクロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル −エチレン、 α−（３，４−ジクロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル −エチレン、 α−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノ メチル−エチレン、 α−（２−ニトロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−（２−アミノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−（２−ウレイドフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ チレン、 α−（２−チエニルオキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレ ン、 α−（１−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレ ン、 α−（２−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチレ ン、 α−（４−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−（３−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−（４−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−（２−メチルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 （Ｅ）−α−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルア ミノメチル−エチレン、 （Ｅ）−α−（４−ニトロフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチ ル−エチレン、 α−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチ ル−エチレン、 α−（２−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ チレン、 α−（４−アセチルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ チレン、 α−（３−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ チレン、 α−（４−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エ チレン、 α−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミ ノメチル−エチレン、α−（２−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチ ルアミノメチル−エチレン、 α−（３−シアノフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノメ チル−エチレン、 α−フェノキシ−α−（２−チエニル）−β−メチルアミノメチルーエチレン、 α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−フェノキシ−α−（４−クロロフェニル）−β−メチルアミノメチル−エチ レン、 α−フェノキシ−α−（２−ヒドロキシフェニル）−β−メチルアミノメチル− エチレン、 α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシブユエル）−β−メチルアミ ノメチル−エチレン、 α−フェノキシ−α−（３−メトキシフェニル）−β−メチルアミノメチル−エ チレン、 （Ｅ）−α−（３−ヒドロキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミノ メチル−エチレン、 α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−α−フェニル−β−メチルアミ ノメチル−エチレン、 α−フェノキシ−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチレン、 α−（２−エトキシフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル− エチレン、 α−（２−クロロフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ チレン、 α−（３，４−ジクロロフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチ ル−エチレン、 α−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミ ノメチル−エチレン、 α−（４−ニトロフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ チレン、 α−（２−アミノフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エ チレン、 α−（２−ウレイドフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル− エチレン、 α−（２−チエニルオキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチ レン、 α−（１−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチ レン、 α−（２−ナフチルオキシ）−α−フェニル−β−ジメチルアミノメチル−エチ レン、 α−フェノキシ−α−（２−チエニル）−β−ジメチルアミノメチルーエチレン 、 α−フェノキシ−α−（３−クロロフェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エ チレン、 α−フェノキシ−α−（４−クロロフェニル）−β−ジメチルアミノメチル−エ チレン、 α−フェノキシ−α−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−β−ジメチルア ミノメチル−エチレン、 α−フェノキシ−α−（３−メトキシフェニル）−β−ジメチルアミノメチル− エチレン、 α−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−α−フェニル−β−ジメチルア ミノメチル−エチレン、及びα−フェノキシ−α−フェニル−β−プロバンギル アミノメチルーエチレン からなるグループから選択される請求項１の化合物、特記しない限り単一のＺ及 びＥ異性体とそれらの混合物、並びにその薬学的に許容され得る塩。
- ５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（Ａ及びＢは請求項１の定義と同じ ）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ１−ＮＨ２（ＩＩＩ） （Ｒ１は請求項１の定義と同じ）のアミンと還元剤の存在下に反応させて、式（ Ｉ）（式中、Ｒ１が請求項１の定義と同じでＲ２が水素である）の化合物を得る 方法、又はｂ）式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（Ａ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は請求項１ の定義と同じ）の化合物を還元する方法、又は ｃ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（Ａ及びＢは請求項１の定義と同じで Ｚは離脱基である）の化合物を式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（Ｒ１及びＲ２は前記定義と同じ） のアミンと反応させる方法であり、所望により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別 の化合物に変換したり、及び／又は所望により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に 許容され得る塩に変換したり、及び／又は塩を遊離化合物に変換したり、及び／ 又は異性体の混合物を単−の異性体に分離する前記方法。
- ６．適当な担体及び／又は希釈剤、並びに有効成分として請求項１に記載の式（ Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物。
- ７．抗うつ薬として使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその塩 。
- ８．肥満防止薬、嫌煙薬及び嫌酒薬として使用される、請求項１に記載の式（Ｉ ）の化合物及びその塩。
- ９．うつ病患者を治療したり、ヒトの肉体的外観を良くしたり、ヒトが喫煙若し くは飲酒するのを抑制する方法であって、請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物 又はその薬学的に許容され得る塩を有効量ヒトに投与することから成る前記方法 。
- １０．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物。 上記式中Ａ及びＢはそれぞれ独立に、式（ｉ）〜（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表 等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ）▲数式、化学 式、表等があります▼（ｉｉｉ）［式中、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−（Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に下記である； ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ、ｂ）非置換若しくはハロ ゲン置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アル キルチオ、ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、 ｅ）−ＮＲ７Ｒ８基｛Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキ ルであるか、又はＲ７及びＲ８の一方が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルで他方は− ＣＯＲ９基（Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又は−Ｎ Ｒ１０Ｒ１１であって、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ６ アルキルである）である｝、 ｆ）−ＣＯＲ１２基｛Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は −ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は前記定義と同じ）である｝、又は ｇ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち隣接する２つが一緒になってＣ１〜Ｃ４ア ルキレンジオキシ基を形成する〕の差であって、Ａ及びＢの両方が（ｉ）の定義 の場合でＡが非置換若しくはＰ−ＮＯ２置換のフェニル環である場合には、Ａ又 はＢのどちらかの環上の残余の置換基の少なくとも１つは水素以外である。
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